Upload
ana-maria-anghel
View
241
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
1/29
CAPITOLUL 6
VARIABILITATEA GENETIC
Transmiterea informaiei genetice la o generaie la alta se face cu mare exactitate,determinnd asemnrile dintre prini i copii; variabilitatea este cea care creaz diferenele
dintre generaii. Aceste diferene fenotipice sunt datorate modificrii materialului ereditar, dar
i factorilor de mediu. Astfel, variabilitatea geneticreprezint totatilitatea fenomenelor care
produc diferenele geneticedintre indivizii unei populaii i dintre diferite populaii.
Modificarea informaiei ereditare permite pe de o parte, diversificarea ei variaiile
fenotipice normale!, o adaptare mai bun a indivizilor la condiiile de mediu, dar poate
produce direct i o stare de boal."iversificarea informaiei ereditare este realizat prin recombinare genetic i
mutaii. #ecombinrile din gametogenez i fecundare produc un amestec al genelor
parentale, realiznd combinaia nou a descendentului, iar mutaiile produc modificri ale
structurii materialului genetic.
6.1. Rec!binarea genetic
$enomenul recombinrii genetice conduce la apariia unor combinaii genetice noirecombinani! prin rearan%area reasortarea i redistribuirea! materialului genetic de la doi
genitori diferii. &rocesul este foarte larg rspndit, asigurnd, 'n limite naturale, variabilitatea
informaiei ereditare.
#ecombinarea genetic are loc 'n
perioadele preconcepional i concepional i
este de dou tipuri( cromozomial i genomic.
1. Rec!binarea cr!"!ial areloc 'n gametogenez i poate fi intra) i
intercromozomial.
Recombinarea intracromozomial
(omoloag)este reprezentat prin procesul de
crossing-overcromozomial, care se realizeaz
'n profaza primei diviziuni meiotice vezi
*ametogeneza!, 'n urma cruia are loc un amestec de gene 'ntre cromozomii omologi paterni
i materni. Aceast recombinarea intragenic produce o gen +ibrid fuziune genic! ce
conine fragmentul terminal dintr)o alel i restul de secven din cealalt alel fig. .-.!.
-
#ig. 6. 1. *en +ibrid fuziune genic! prin
crossing)over egal intragenic
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
2/29
Recombinarea intercromozomialse realizeaz ca urmare a segregrii bivalenilor
din tetrad 'n anafaza meiozei primare, repartizarea unei perec+i de omologi 'n celulele)fiice
fiind 'ntmpltoare i independent de celelalte perec+i. onsecina segregrii 'ntmpltoare
i independente o reprezint faptul c fiecare gamet dobndete o combinaie diferit de
cromozomi paterni i materni.$. Rec!binarea gen!ic are loc 'n fecundare prin reasortarea amestecarea!
cromozomilor genomilor! din cei doi gamei de la doi indivizi diferii!, determinnd apariia
unor descendeni care difer genetic att de cei doi genitori, ct i 'ntre ei( pentru fiecare
gamet exist //01 2.022.32 variante de combinaii cromozomiale, iar pentru fiecare zigot
exist /4posibiliti /4 1 53.02.544.-55.4!.
ele trei tipuri de recombinare au loc secvenial, permind amplificarea diversificrii
genetice a indivizilor dintr)o specie.#ecombinarea genetic duce, 'n timp, la diversificarea fondului genetic al speciei prin(
creterea spectrului de genotipuri individuale, creterea gradului de +eterozigoie i apariia
indivizilor mai viabili i mai fertili.
$iecare individ este un unicat genetic la nivel molecular, celular, fiziologic,
morfologic i psi+o)comportamental!. 6ndividualitatea genic explic, printre altele,
capacitatea difereniat de adaptare, predispoziia diferit la diversele boli, rspunsul diferit al
indivizilor la administrarea unui medicament, compatibilitatea sau incompatibilitatea grefelor
etc.
6.$. %&ta'iile%&ta'iile sunt modificri accidentale (nenaturale), permanente i ereditare
transmisibile 'n succesiunea generaiilor! ale secvenei de nucleotide din AD! Aceste
modificri produc variante aleliceale secvenei de A"7 genic sau extragenic!.
6.$.1. Cla(i)icarea !&ta'iilr
a*+n )&nc'ie ,e !ri!ea !aterial&l&i genetic intere(at, se deosebesc trei categorii
de mutaii(genice, cromozomiale i genomice.
"utaiile genice intereseaz secvena de nucleotide a unei gene. "utaiile
cromozomialeproduc modificri ale structurii cromozomilor i, implicit ale ordinii genelor 'n
cromozomi rearanjrisau remanieri cromozomiale!."utaiile genomicesunt modificri ale
numrului diploid al cromozomilor( aneuploidie 8 cnd sunt afectate -)/ perec+i, saupoliploidie8 cnd sunt afectai toi cromozomii.
/
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
3/29
b* -& ti&l cel&lar a)ectat/mutaii somatice i germinale."utaiile somaticesunt
mai frecvente; nu se transmit la urmai, ci numai de la o celul la alta, formnd o clon
celular populaie celular! anormal 8 mozaicism somatic; sunt rspunztoare de apariia
cancerului i de accelerarea procesului de 'mbtrnire."utaiile germinalesunt mai rare i
nu afecteaz individul, dar se transmit la urmai sunt ereditare!;.c*+n )&nc'ie ,eca&", mutaiile se clasific 'n spontane i induse."utaiile spontane
sunt mutaii ale cror factori cauzali de cele mai multe ori naturali! nu pot fi identificai se
consider adesea a fi rezultatul unor erori de copiere 'n cursul procesului de replicare!.
"utaiile indusesunt mai frecvente i sunt produse sub aciunea unor factori fizici radiaii
ionizante!, c+imici sau biologici.
Modificarea informaiei genetice nu este, obligatoriu, 'nsoit de modificarea
fenotipului. Ma%oritatea mutaiilor germinale ale A"7 extragenic nu se exprim fenotipic, elefiind neutre; sunt responsabile de producerea unor variante alelice care formeaz
polimorfismul ADN. Mai rar, mutaiile pot avea efecte benefice (avanta#oase),determinnd o
adaptare mai bun la mediu, la diferite agresiuni din mediul extern sau creterea fitness)ului.
Alterori ele suntdezavanta#oase (detrimentale,patogene),implicate 'n producerea unor boli;
mutaiile reprezint, de altfel, cea mai important cauz de boal la om.
6.$.$. %&ta'iile geniceMutaiile genice sunt mutaii care afecteaz regiuni mici din genom. Mutaiile genicesunt 'mprite 'n dou mari clase(
Macroleziuni, rearanjri genice sau mutaii extinse 9lengt mutations!!, care
intereseaz secvena de nucleotide a unei gene ) o parte din gen sau 'ntreaga gen;
Microleziuni sau mutaii punctiforme (point mutations), care intereseaz una sau
cteva nucleotide.
Mutaiile pot interesa secvenele codante exoni! sau necodante introni, secvene
reglatoare! ale genei.
A* %ecani(!ele ,e r,&cere a !&ta'iilr genice
:e deosebesc trei mari categorii de producere a mutaiilor genice( substituii, deleii i
inserii de nucleotide.
1. 0&b(tit&'ia "nlocuireaunei singure baze azotate ) reprezint cel mai frecvent tip
de mutaie la om i poate fi de dou tipuri(
tran"i'ia2 constnd 'n 'nlocuirea unei baze purinice A sau *! sau pirimidinice
sau T! cu o baz de acelai tip;
0
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
4/29
tran(ver(ia, mai rar 'ntlnit, 'n care o baz purinic A sau *! este 'nlocuit
cu o baz pirimidinic sau T! i invers.
Cn(ecin'ele (&b(tit&'iei a(&ra in)r!a'iei genetice
:ubstituia unui nucleotid poate avea consecine diferite 'n funcie de localizarea
mutaiei( secvene codante, necodante sau secvene reglatoare ale genei.31* +n regi&nile c,ante 3e4ni*, substituia poate interesa un codon sens sau non#
sens.
5$ubstituia %ntr-un codon senspoate produce(
a* un codon sens sinonim, care codific acelai aminoacid; poplipeptidul codificat
rmne nesc+imbat, deci mutaia este neutr din punct de vedere fenotipic i evolutiv i se
numete !&ta'ie (ilen'ia(mut!(silent mutation) sau (inni!; circa /< din mutaiile
punctiforme sunt silenioase.*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala
*== AAA *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala
b* un alt codon sens care va codifica un aminoacid diferit; aceste mutaii sunt
ne(inni!e, deoarece modific sensul unui codon i sunt denumite !&ta'ii c& (en( greit
(missense mutations).
:ubstituiile cu sens greit pot fi clasificate 'n(
# conservative) cnd aminoacidul este 'nlocuit cu altul similar din punct de vedere
c+imic i funcional de exemplu, arginina i lizina!, astfel c efectul asupra funciei proteinei
este minim;
# neconservative #'nlocuirea unui aminoacid cu un altul diferit din punct de vedere
c+imic i funcional i care modific funcia proteinei; aceste mutaii sunt cele mai frecvente
'n patologia uman 3
*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala
*== AA* *A= *= > ?al 8 @s 8 Asp 8 Ala
ex. Bb: din anemia drepanocitar mutaia *A*>*T* duce la 'nlocuirea acidului
glutamic cu valina!.
c* un codon non#sens sau stop, care nu codific nici un aminoacid; urmarea o
constituie terminarea prematur a procesului traducerii, cu formarea unui A#7m mai scurt,
iar dac acesta este stabil, va rezulta o protein de dimensiuni mai reduse, nefuncional de
obicei instabil, mai alesa dac mutaia se produce la 'nceputul genei!; aceste mutaii, numite
!&ta'ii )r (en((nonsens mutation),reprezint circa -/< din mutaiile produse la om; de
exemplu 'n talasemii anemii +emolitice datorate producerii insuficente fie de lanuri C, fie de
lanuri D ale globinei!.
4
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
5/29
5$ubstituia %ntr-un codon nonsenspoate produce(
a* un codon sens, care codific un aminoacid; astfel transcripia va continua pn laurmtorul codon stop, formndu)se un A#7m i un poplipeptid anormal de lungi.
b*un alt codon stop foarte rar!, mutaia fiind fr efect asupra proteinei.
3$* +n regi&nile nec,ante intragenice mutaia intereseaz cel maifrecvent intronii
-3)-< din mutaii!. :ubstituia se produce la nivelul situsurilor de clivare (splicing) a
intronilor (splice site mutation), adic situsul donor )*T sau acceptor A*)0E; mutaia acestor
situsuri poate avea urmtoarele efecte(
) a$olirea (pierderea) situsurilor de clivare a unui intron; clivarea se produce laurmtorul exon i astfel 'n A#7m matur se va gsi o secven intronic sau va lipsi un exon
(exon s%ipping), 'n funcie de situsul afectat;
) activarea unor situsuri criptice de clivare secvene similare unui situs autentic!; 'n
A#7m matur va fi prezent un fragment de intron sau va lipsi o parte din exon.
Fn ambele situaii produsul matisrii este nefuncional.
37* %&ta'iile (ecven'elr reglatare conduc la o funcionare anormal a
mecanismelor de control ale expresiei unei gene normale. Astfel, gena se poate exprima 'ntr)
unesut neadecvatunde 'n mod normal gena ar trebui s fie represat 8 exprimare ectopic!
sau la un moment nepotrivit. Aceste mutaii afecteaz cantitatea de protein sintetizat.
Mutaiile promotorului modific rata transcripiei, iar cele ale situsului de poliadenilare
influeneaz stabilitatea moleculei de A#7m.
$. -ele'ii i in(er'ii !ici 3!icr,ele'ii2 !icrin(er'ii*
"eleia pierderea! sau inseria introducerea! unuia sau a mai multor nucleotide
reprezint circa /< din totalul mutaiilor la om.
8 "ac deleiile sau inseriilesunt un multiplu de trei nucleotide, se produce pierderea
sau adugarea unor aminoacizi 'n protein.
*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala
*== *= *= > ?al 8 Ala 8 Ala
"e exemplu, la europeni, circa 53< din cazurile de fibroz c+istic sunt produse de
mutaia $32del prin deleia a trei nucleotide din gena $ se pierde fenilalanina din poziia
32 a proteinei $T#!
*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala
*== =A* *A= *= > ?al 8 stop
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
6/29
8 "ac deleiile sau inseriile nu sunt un multiplu de trei nucleotide, se produce o
decalare a cadrului de citire al genei de la locul 'n care s)a produs deleia sau inseria. Aceste
mutaii, numite!&ta'ii c& !,i)icarea ca,r&l&i ,e citire(framesift mutations),altereaz
'ntreaga secven de aminoacizi 'n aval de locul mutaiei.
*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala*== 9A** =* = > ?al 8 Arg 8 @eu
7. Le"i&ni e4tin(e 3re!anieri genice aberante*
@eziunile extinse se produc prinscim$uri "ntre dou secvene alelice sau nealelicede
A"7 i sunt mai rare 'n patologia uman. el mai important mecanism este recom$inarea
omoloag nealelic (&'N) produs 'ntre secvene similare situate 'n regiuni diferite ale
cromozomilor. Ga se produce cel mai frecvent 'n profaza meiozei primare cnd are loc'mperec+erea omologilor! i const 'ntr)un sc+imb reciproc inegal ) cr((ingver inegal fig.
./.!, prin care se modific ambele cromatide unul dintre cromozomi va avea o duplicaie a
unei secvene, iar cellalt o deleie a aceleiai secvene!.
:. %&ta'ii ,ina!ice 3in(tabile*
onform conceptului clasic, mutaiile sunt modificri permanente, stabile, care se
transmit nemodificate la descendeni. "up -HH- a fost descoperit o nou clas de mutaii,
complet diferit de mutaia clasic, denumit !&ta'ie ,ina!ic 3in(tabil2 e4ten(ia sau
a!li)icarea reetrilr trin&cleti,ice*
Mutaiile dinamice sunt reprezentate de creteri ale numrului unor secvene repetitive
trinucleotidice A*, T*, ** sau *AA! dispuse 'n tandem 'n exoni, introni sau la
capetele genei. aracteristica fundamental a acestor mutaii o constituie instabilitatea lor,
1 $ 7
1 $ 7
1 $ 7
1 $ 7
11 $ 7
$ 7
#ig. 6.$. rossing)over inegal
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
7/29
exprimat prin creterea, cu ocazia diviziunilor celulelor purttoare, a numrului de copii ale
respectivelor secvene repetitive. &n a deveni manifeste, se numesc re!&ta'ii,
caracterizate doar prin instabilitate; odat depit numrul critic de repetri, !&ta'ia este
c!let, se manifest fenotipic i se accentueaz pe msura creterii repetrilor.
a urmare a extensiei creterii! progresive a repetrilor pe msura diviziunii celulelorliniei sexuale, bolile produse de mutaii dinamice, transmise de obicei dominant, se
caracterizeaz prin fenomenul de anticia'ie( debuteaz mai precoce i prezint
simptomatologie mai sever 'n succesiunea generaiilor. $ormele cele mai severe se transmit
mai des prin unul din prini 8 e)ect arental.
Fn ma%oritatea lor, variaiile numerice ale repetrilor trinucleotidice sunt lipsite de
efecte fenotipice. :unt cunoscute, pn 'n prezent, mai multe excepii, reprezentative fiind(
) expansiunea la nivelul promotorului genei $M#- *rax Mental &etardation!de pe cromozomul I IJ/5.0! )3 repetri 'n gena normal, 3)/33 'n premutaie! de la
/03 la peste -333. Mutaia produce o metilare anormal a repetiiilor ** i apariia situsului
fragil pe IJ, asociat cu in+ibarea expresiei genei $M#- i instalarea sindromului I fragil,
transmis I#.
) expansiunea Ala nivelul exonului - al genei umane B" codific +untingtina! de
pe cromozomul 4p-.0; gena normal conine un numr de repetri mai mic de /; o cretere
a repetrilor peste 05 la nivelul genei produce boala Buntington, transmis A"; expansiunea
modific funcia proteinei, genernd o secven poliglutamic anormal
) repetarea 'ntre 3 i cteva mii de ori a secvenei +din regiunea 0E netradus a
genei "M&K codific o protein)Linaz! alela normal conine 'ntre i 03 de repetri!
determin apariia distrofiei miotonice :teinert, transmis A".
Mecanismul de producere a expansiunii nu este cunoscut exact; se presupune c este
rezultatul alinieri greite i 'mperec+eri decalate a repetrilor trinucleotidice # glisare
replicativ.
B. Cn(ecin'ele !&ta'iilr genice
Ma%oritatea mutaiilor genice intereseaz A"7 nuclear, mai ales cel extragenic, i
producpolimorfismele ADN, lipsite de efecte fenotipice.
Totui, nici mutaiile A"7 mitocondrial A"7mt! nu sunt rare i pot avea urmtoarele
explicaii(
) lipsa 'nveliului protector +istonic face ca A"7mt s fie deosebit de sensibil la
aciunea agenilor mutageni, mai ales a radicalilor liberi de oxigen foarte agresivi!, care sunt
produi 'n cantiti mari c+iar 'n matricea mitocondrial;
5
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
8/29
) A"7)polimeraza enzima replicrii A"7mt, localizat 'n mitocondrie! acioneaz
cu fidelitate inferioar celei a A"7)polimerazelor nucleare C i D!, acceptnd 'mperec+eri
greite sau alunecnd peste unul sau mai multe nucleotide;
) datorit lipsei eficienei sistemelor de reparare, erorile de replicare 'mperec+ere! i
leziunile produse de ageni genotoxici se fixeaz sub form de mutaii.
a* Cn(ecin'ele a(&ra in)r!a'iei i e4re(iei genice depind de tipul mutaiei i de
localizarea mutaiei 'n structura genei.
(&) 'fectul %n funcie de tipul de mutaievezi Mecanisme de producere a mutaiilor
genice!.
() 'fectul %n funcie de localizarea intragenic a mutaiei
8Mutaiile "n regiunile codante determin sinteza unei proteine cu structur anormal,a crei funcie este redus sau c+iar pierdut rar crescut sau diferit de funcia iniial!.
8Mutaiile care afecteaz matisarea A&Nm precursor determin sinteza unei proteine
anormale, iar cele care afecteaz sta$ilitatea A&Nm maturproduc modificarea catitii de
protein normal sintetizat.
8Mutaiile care afecteaz dozajul genic (deleii, duplicaii) sau reglarea procesului de
transcripie determin scderea sau creterea sintezei de proteine sau o expresie inadecvat ca
timp i spaiu.
b* Cn(ecin'ele )entiice ale !&ta'iilr atgene
Mutaiile reprezint cea mai frecvent cauz de boal sau predispoziie la boal.
Mutaiile patogene pot avea urmtoarele efecte asupra funciei proteinei codificate de gena
mutant(
31* Pier,erea )&nc'iei st la baza producerii ma%oritii bolilor recesive, dar i a unor
boli dominante 'n care +eterozigoii sunt mai puin sever afectai dect +omozigoii de
exemplu, +ipercolesterolemia familial!, la care pierderea a 3< din funcia genei este
suficient pentru a produce boala.
3$* C;tig&l ,e )&nc'ie este mult mai rar i se manifest fie prin creterea expresiei
proteinei de exemplu, prin creterea doza%ului genic!, fie prin creterea capacitii acestei de
a efectua funcia ei normal de exemplu, activarea permanent a unui receptor 'n absena
ligandului!.
37* -b;n,irea &nr rriet'i ni(
) modificarea proprietilor structurale i tendina de polimerizare sau agregare de
exemplu, mutaia genei D)globinei 'n anemia drepanocitar!;
2
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
9/29
) dobndirea unor funcii noi de exemplu, varianta &ittsburg a C -)antitripsinei nu mai
acioneaz ca un in+ibitor al elastazei, ci ca in+ibitor al factorilor de coagulare!;
) producerea unei proteine toxice de exemplu, mutaia genei care codific precursorul
amiloidului produce forme precoce de boal Alz+eimer!.
3:* E4re(ia ina,ecvat a genei ca timp sau spaiu de exemplu, persistena ereditara +emoglobinei fetale!.
C. Ca&"ele !&ta'iilr genice
Mutaiile genice se pot produce spontan, natural cel mai frecvent prin erori ale
procesului de replicare! sau pot fi induse de ageni din mediul extern sau intern numii
mutageni. Aceste cauze, spontane sau induse, determin leziuni ADN, definite ca fiind orice
modificare a structurii normale a A"7. @eziunile A"7 reprezint semnalul pentru intrarea 'nactivitate a mecanismelor reparatorii; 'n lipsa refacerii structurii normale reparrii!,
respectivele modificri se fixeaz sub form de mutaii. &rincipalele tipuri de leziuni A"7
sunt(
) modificri ale bazelor purinice sau pirimidinice( dezaminri spontane, metilri,
adiii, substituii sau pierderi de baze i crearea de situsuri abazice apurinice sau
apirimidinice!;
) formarea de puni intracatenare sau intercatenare;) rupturi monocatenare i bicatenare.
%&ta'ii (ntane. ele mai importante mecanisme de producere a mutaiilor
spontane sunt(
31* Erri ale rce(&l&i ,e relicare
N Modificri spontane de tipul formelor tautomere ale bazelor. $ormele cetonic
1O! i aminic )7B/! sunt mai stabile, adic mai 9normaleP din punct de vedere genetic,
dar pentru perioade scurte de timp bazele pot exista i 'n formele enolic )OB!, respectiv
iminic 17B!, mult mai instabile; de exemplu,
forma imino a adeninei nu formeaz legturi de
+idrogen cu timina, ci cu citozina.
3$* Le"i&ni (ntane pot apare prin
dezaminare sau depurinare a bazelor.
N itozina sufer adesea o dezaminare
spontan, transformndu)se 'n uracil baz
anormal pentru A"7! i astfel perec+ea de baze
* este transformat 'ntr)o perec+e AT = se
H
"ezaminarea
#eplicare
AT
*
*U
*
#ig. 6.7. "ezaminareacitozinei
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
10/29
aseamn structural cu T!, deci s)a produs tranziia >T fig. .0.!. Aceast tranziie este
frecvent la nivelul dinucleotidul * din regiunea promotoare a genelor. "ezaminare
spontan poate suferi i adenina, guanina sau )metilcitozina, transformndu)se 'n
+ipoxantin, xantin, respectiv timin.
N @a temperaturi crescute sau scderea pB)ului celular, legtura 7)glicozidic dintre obaz purinic i dezoxiriboz poate fi scindat prin +idroliz ) depurinare spontan, rezultnd
unsitus apurinic.
%&ta'ii in,&(e
Mutaiile induse sunt produse de ageni mutageni din mediul extern sau intern.
31* #actrii !&tageni ,in !e,i&l e4tern radiaii ultraviolete, radiaii ionozante,
ageni c+imici! produc diferite alterri ale structurii A"7.N ele mai frecvente sunt radiaiile ultravioletecomponente ale radiaiei solare! care
produc dimerizarea pirimidinelor adiacente'n special a
timinelor adiacente! fig. .4.!.
N Agenii carcinogeni ) fum de igar, poluani
atmosferici ageni alc+ilani sau metilani, +idrocarburi
policiclice 'n produii de combustie!, gudroane,
medicamente antitumorale, difeite metale 8 produc adiii
ale unor radicali c+imici.
N &adiaiile ionizante cuprind undele
elecromagnetice cu lungime de und foarte mic raze I i raze gama! i particule cu energie
'nalt particule alfa i beta, neutroni!. :ursele de radiaii la care sunt expuse populaiile
umane sunt naturale radiaii cosmice, materiale radioactive! i artificiale radiologie
diagnostic sau terapeutic, expunere profesional, expunere accidental!. antitatea de
radiaii ptruns 'n esut se numete doz de radiaii i se msoar 'n doz absorbit de
radiaii 8 radradiation absorbed dose!. "eoarece oamenii sunt expui la mai multe surse, se
folosete unitatea remroentgen eJuivalent for man!. =n rem de radiaie este doza absorbit
ce produce acelai efect biologic ca - rad de raze I. -33 rem ec+ivaleaz cu - ievert :v!.
"oza medie de radiaii primit de gonade este de $2: 0v e an i = re! e 7= ,e ani.
#adiaiile ionizante I, gama! produc mai ales rupturi mono) sau bicatenare ale
A"7)ului, dar dozele sunt foarte sczute, permind sistemelor de reparare s remedieze
leziunile. =neori, acestea sunt lipsite de eficien, putnd aprea mutaii, care sunt, de obicei,
sub form recesiv.
-3
* Q R RT 1 AR RT 1 AR RA 1 T
* Q R RT AR RT AR RA 1 T
=?
#ig&ra 6.:."imer de timin
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
11/29
#adiaiile ionizante au efect cumulativ 'n timp, care depinde de doza total 'ncasat.
#iscul este mic la nivelul populaiei generale, dar mai crescut la persoanele expuse
profesional.
N O serie desu$stane cimiceau efect mutagen prin(
) interferare cu sinteza A"7( analogii $azelor azotate au structur similar bazelornormale, putnd fi 'ncorporate accidental 'n A"7!( de exemplu )bromouracil, cofeina
analogi ai timinei!, /)aminopurina analog al adeninei!
) alterarea structurii A"7( azot iperita, acridinele, epoxizii
N "intrefactorii $iologici, cei mai importani sunt virusurile(
) virusurile oncogene produc modificri structurale la nivelul cromozomilor sesizat
pentru viruii rubeolei, parotiditei epidemice, +erpetici!.
) la unii virui, efectul mutagen const 'n inseria lor 'n genomul celulei gazd idecalarea cadrului de citire.
3$* #actrii !&tageni ,in !e,i&l intern. ei mai importani suntspeciile reactive de
oxigen peroxizi de +idrogen, radicali +idroxil! i produ-ii de peroxidare a lipidelor
acroleina, malodialde+ida!. "ac sistemele antioxidante de reparare nu sunt eficiente, aceti
ageni produc substituii de baze i rupturi monocatenare.
-. #recven'a !&ta'iilr geniceRata !&ta'iei unei gene se exprim ca numr de mutaii noiSlocusSgeneraie 'ntr)opopulaie dat. $recvena mutaiilor variaz 'n limite foarte largi( 1=?: 1=?
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
12/29
acondroplazie sau +emofilie U. "e asemenea, metilarea citozinei din dimerul * este mai
frecvent 'n celulele germinale masculine, determinnd transversiile >T sau *>A.
Gxpansiunea repetrilor trinucleotidice este, de asemenea, mai frecvent la sexul masculin.
E. %ecani(!ele rearrii le"i&nilr A-N:upravieuirea unei specii pe termen lung este favorizat de modificrile survenite 'n
materialul genetic; supravieuirea pe termen scurt necesit, 'ns, meninerea exact a
informaiei genetice.
@eziunile A"7 au drept consecin alterarea informaiei genetice; 'n marea lor
ma%oritate, leziunile sunt tranzitorii, fiind 'nlturate printr)un proces de corectare denumit
reparare AD,care asigur conservarea informaiei i stabilitatea celulei.
&rocesul de reparare poate fi definit, astfel, prin procesele celulare implicate "n
refacerea -i meninerea integritii structurale -i funcionale a ADN. :istemele de reparare nu
sunt specifice unui anumit tip de leziune, ci recunosc numeroase tipuri de anomalii structurale
ale moleculelor de A"7; acestea reprezint semnale pentru intrarea 'n activitate a
mecanismelor reparatorii, care implic interaciunea mai multor gene cu funcii diverse.
"ecanisme de reparare al AD nuclear
1. Reararea errilr ,e !erecere
Obinuit, 'n cursul procesului de replicare A-Nli!era"ele poziioneaznucleotide activate pe baza complementaritii. =neori, 'ns, se produce o 'mperec+ere
greit, necomplementar mai ales *)T! cu o probabilitate de -(-3.333!, care creaz
distorsiuni ale du$lului elix, acestea acionnd casemnal pentru "ndeprtarea $azei inserate
gre-it.
A"7)polimerazele pot interveni i printr)un alt mecanism important 8 de
autocorectare (proofreading). Gnzimele verific dac la captul 0EOB nu s)a produs o
'mperec+ere greit; dac a aprut o eroare, 'ndeprteaz nucleotidul necomplementar princapacitatea /#0/ exonucleazic ruperea legturii fosfodiester de la captul 0E! pe care o
posed A"7)polimerazele V i W.
&uinele erori care apar 'n ciuda acestor mecanisme sunt supuse dup replicare unor
mecanisme de rearare a errilr ,e !erecere %%R mismatc repair!. ele mai
importante enzime din sistemul MM# sunt codificate de geneleMut 1, Mut 2 -i Mut la om
M@B-, M:B/, M:B, &M:- i &M:/!. &roduii acesor gene recunosc 'mperec+erile greite
care produc o distorsiune a catenei nou sintetizate!; procesul de reparare const 'n clivarea i
degradarea exonucleazic a fragmentului de peste -)/ Kb! ce conine eroarea i refacerea
-/
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
13/29
secvenei normale 'n care sunt implicate A"7)polimerazele V i W!. Mutaiile genelor din
sistemul MM# sunt implicate 'n producerea cancerului non#polipozic colorectal ereditar.
$. Reararea ba"elr !,i)icate ,& relicare
Uazele azotate pot fi modificate postreplicativ sub aciunea unor ageni exogeni sau
endogeni.31*Mecanismul de rearare rin e4ci"ia ba"ei $ase excision repair8 UG#! figura
.!intervine 'n cazul leziunilor produse de
ageni endogeni. O baz modificat c+imic
cel mai frecvent prin dezaminare spontan!
este 'ndeprtat sub aciunea unei ADN#
glicozilaze, care cliveaz legtura 7)glicozil
dintre baza azotat i dezoxiriboz. :eproduce astfel un situs a$azic
apurinicSapirimidinic! care este recunoscut
de ctre endonucleaza A345
(apurinic6ap7rimidinic endonuclease 5),
enzima esenial pentru acest tip de reparare
la om. Gnzima cliveaz catena A"7 la
captul E al situsului abazic, dup care
intervine ADN#polimeraza 8 care
'ndeprteaz reziduul E)dezoxiribozo)
fosfat, introduce nucleotidul corespunztor,
iar continuitatea catenei este refcut de
ctre o ligaz.
3$*Rearare )r e4ci"ia ba"ei sau
reararea ,irect !nen"i!atic $ase
excision repair8 UG#! figura .! intervine
'n cazul leziunilor produse de ageni
alc+ilani endogeni sau exogeni!. Agenii
alc+ilani transfer gruparea metil 'n
situsurile reactive ale bazelor azotate, de
exemplu 'n cel al guaninei rezultnd o guanin metilat care se poate 'mperec+ea cu timina!.
Modificrile produse de agenii alc+ilani sunt reparate direct, fr a 'ndeprta bazele azotate,
de o enzim specific numit metilguanin metil#transferaza M*MT!; aceasta transfer
gruparea metil de la nivelul metilguaninei pe un reziduu propriu de cistein formnd
-0
#ig&ra 6. . #eparare prin excizia bazei UG#!
DA
DT
DC
DG
DT
UU
DA
7
TD
GD
GD
CD
AD
AD
TD7
TD
GD
GD
CD
AD
AD
TD7
DA
DT
DC
DG
DT
DA
7
AD - glicozilaz
endonucleazA*'&
AD - polimeraz +AD - ligaz
TD
GD
GD
CD
AD
AD
TD7
DA
DT
DC
DG
DT
DA
7
TD
GD
GD
CD
AD
AD
TD7
DA
DT
DC
DG
DT
C
DA
7
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
14/29
metilcisteina care inactiveaz enzima!. Astfel la
fiecare reparare este distrus o 'ntreag enzim,
iar mecanismul de reparare nu poate face fa
atunci cnd leziunile sunt produse de ageni
alc+ilani exogeni.37* Rearare rin e4ci"ia n&cleti,elr
nucleotide excision repair 8 7G#! figura .5!.
Aceast cale este utilizat pentru corectarea
leziunilor care produc distorsiunea dublului +elix,
ca de pild dimerii de pirimidin produi de
radiaiile ultraviolete sau modificrile c+imice
produse de aflatoxin sau benzpiren. :istemul dereparare este complex i cuprinde mai multe gene
ale cror mutaii au fost identificate 'n dou
afeciuni rare(9eroderma pigmentosum isindromul oc%a7ne!.
Modul de localizare a leziunii nu este pe deplin cunoscut. "up recunoatere, este
blocat activitatea +elicazelor i se formeaz un complex mare proteic care va produce incizia
dubl a catenei ce conine leziunea; dup 'ndeprtarea fragmentului cu leziune, este
resintetizat A"7)ul cu a%utorul A"7)polimerazei V sau W! i sunt legate capetele de ctre
ligaz.
Mecanismele MM#, UG#, 7G# reprezint variante ale unui mecanism general de
rearare rin e4ci"iere(inte" figura .2!, care difer prin tipul leziunii, modul de
recunoatere i prin moleculele reparatoare, i care se realizeaz 'n mai multe etape(
) recunoaterea leziunii de ctre enzime specifice;
) desfacerea dublului +elix de ctre o elicaz;
) excizia fragmentului lezat i a unui segment 'nvecinat sub aciunea unei
endonucleaze;
) 'ndeprtarea i degradarea fregmentului de ctreexonucleaze;
) resinteza componentelor lacunei, folosind ca matri catena complementar de
A"7, de ctreADN#polimeraze;
) formarea legturii fosfodiester 'ntre fragmentul nou sintetizat i capetele libere ale
catenei de A"7 de ctre oADN#ligaz.
-4
7
!eO6
FG
C
!e
G
C
#ig&ra 6. 6. #eparare fr excizia bazei
reparare direct monoenzimatic!
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
15/29
7. Reararea r&t&rilr
A-N
&upturile monocatenare
single strand $rea%! ale
A"7)ului sunt produse deradiaii I, radicali ai
oxigenului, in+ibitori ai
topoizomerazei 6 i sunt
reparate de ctre enzimele
care intervin 'n etapele finale
ale reparrii prin excizia
bazei.&upturile $icatenare
dou$le strand $rea%! ale
A"7)ului sunt mai rare i
pot s apar spontan 'n
cursul proceselor de
replicare sau recombinare!
sau pot fi induse de radiaii
gama, in+ibitori ai
topoizomerazei 66. #upturile
bicatenare sunt reparate 'n
mai multe etape(
) recunoaterea
rupturii
) activarea unor proteine importante pentru repararea propriu)zis sau blocarea
ciclului celular 'n punctul de restricie
) reararea rin rec!binare !lag2 care folosete o caten de A"7 intact
de pe cromatida sor sau de pe cromozomul omolog.
Mutaiile genelor care codific proteine care intervin 'n repararea rupturilor A"7 sunt
implicate 'n producerea unor boli(sindromul :loom, ataxia teleangiectazia, anemia *anconi,
cancerul mamar ereditar.
Fn general, leziunile A"7 sunt reparate rapid i eficient. Orice defect sau saturare a
mecanismelor de reparare face ca modificarea s devin permanent, rezultnd o mutaie.
-
#ig&ra 6.
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
16/29
III. ANO%ALIILE CRO%OO%IALE
nd modificrile cantitative sau calitativeale materialului genetic implic regiuni
cromozomiale suficient de mari pentru a fi vizi$ilela microscopul optic de rutin folosind
te+nici de analiz citogenetic cariotiparea, bandarea, autoradiografia etc.!, ele sunt denumite
!&ta'ii sau an!alii cr!"!iale.
Anomaliile cromosomialesunt modificri ale structurii sau numrului cromozomilor.
-
A-Nbicatenar
A-N ,e)r!at,e ,i!er&l ,e
ti!in
En,n&clea"
+nce&t(inte"
A-N
E4n&clea"
Liga"
#ig&ra 6. >. #eparare prin excizie ) resintez
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
17/29
1. Cla(i)icarea an!aliilr cr!"!iale
a* "up !!ent&l r,&cerii lor, se 'mpart 'n constituionale i dob/ndite.
Anomaliile constituionale se produc 'n cursul gametogenezei unuia din prini sau 'n primele
etape ale embriogenezi, fiind prezente la na-tere. Anomaliile dobndite apar "n cursul vieii,
sub form de clone celulare anormale.b*"up !,&l ,e a)ectare a cr!"!ilr, se 'mpart 'n structurale i numerice!
Anomaliile cromozomiale structurale se caracterizeaz prin modificarea structurii
normale a cromozomilor. Fn funcie de efectul lor fenotipic, sunt 'mprite 'n anomalii
structurale ecili$rate i neecili$rate. Anomaliile ec+ilibrate translocaii i inversii! sunt
caracterizate prin modificarea poziiei unuia sau a mai multor segmente cromozomiale, deci
fr afectarea cantitii de material genetic i fr efecte fenotipice 'n ma%oritatea cazurilor!.
Anomaliile neec+ilibrate deleii, duplicaii, cromozomii inelari, cromozomii dicentrici iizocromozomii! sunt caracterizate prin prezena suplimentar trisomie parial! sau absena
monosomie parial! a unei pri din cromozom.
Anomaliile cromozomiale numericesunt modificri ale numrului de cromozomi fa
de numrul normal diploid /n 1 4!. Gle se clasific 'npoliploidii8 prezena 'n plus a unuia
sau mai multor seturi +aploide de cromozomi 8 i aneuploidii8 prezena 'n plus sau absena
unuia sau a mai multor cromozomi.
c* Fn funcie den&!r&l ,e cel&le a)ectate, se 'mpart 'n omogene i %n mozaic!Anomaliile omogene se caracterizeaz prin prezena anomaliei 'n toate celulele individului,
iar cele 'n mozaic prin prezena a dou sau mai multe linii celulare diferite prin numrul de
cromozomi provenite din acelai zigot!.
,* Fn funcie de ti&l ,e cr!"!a)ectat, se clasific 'n autozomaleintereseaz
cromozomii somatici!,gonozomaleintereseaz cromozomii sexuali I sau X! i mite sunt
implicai i autozomi i cromozomi sexuali!!
e* Fn funcie de ti&l ,e cel&l a)ectat, se 'mpart 'n somatice care modific
fenotipul individului afectat! igerminale care nu modific fenotipul individului afectat, dar
se pot transmite prin gamei la descendeni!.
$. An!aliile cr!"!iale (tr&ct&rale 3!&ta'ii cr!"!iale*
Modificrile structurale sunt consecina ruperii cromozomilori reunirii anormale a
capetelor cromozomiale.
-5
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
18/29
a* An!alii (tr&ct&rale intracr!"!iale
31* -ele'iiile (del) sunt anomalii cromozomiale neec+ilibrate, care constau 'n
pierderea unui fragment cromozomial.
N &rezena unei singure rupturi determin apariia
unei deleii terminalefigura .Ha!; fragmentul acentric sepierde, iar la captul rupt se formeaz un nou telomer;
deleia terminal poate fi observat doar prin te+nici de
bandare deleie microscopic! sau de citogenetic
molecular $6:B! deleie submicroscopic sau
microdeleie!
N Deleia interstiial figura .Hb! se produce 'n
prezena a dou rupturi pe acelai bra cromozomial, cueliminarea segmentului intermediar i reunirea
extremitilor; deleiile interstiiale sunt mai frecvente
dect deleiile terminale, deoarece nu implic formarea de
noi telomere necesare pentru stabilizarea cromozomului!.
Toate deleiile produc o !n(!ie ar'ial
+aploinsuficien! pentru genele situate 'n regiunea cromozomial absent. Fn funcie de
dimensiunea fragmentului absent, deleia permite sau nu supravieuirea. Atunci cnd
fragmentul absent depete /< din mrimea setului +aploid, monosomia este incompatibil
cu viaa postnatal. "eleiile submicroscopice microdeleiile! determin (in,ra!e ale
genelr cntig&e, 'n care manifestrile fenotipice sunt datorate pierderii mai multor gene
'nvecinate.
ele mai frecvente deleii 'ntlnite 'n practic sunt sindromul ;olf#1irscorn
del4p!, sindromul cri du cat delp!, sindromul velo)cardio)facial Dieorge del//J--!,
sindroamele3rader#;illi -i Angelmandel -J--)-/! .a.
3$* Cr!"!ii inelari(r)sunt consecina a dou rupturi produse pe brae diferite ale
cromozomului; prin reunirea extremitilor fragmentului cu centromer centric! se formeaz
un cromozom inelar figura .-3.!, iar fragmentele
acentrice terminale! se vor pierde. Aceast anomalie
realizeaz o deleie i monosomie parial a segmentelor
terminale cromozomiale; cromozomii inelari, de exemplu
r/-!, rI!, sunt mai rari 'n practic, deoarece sunt
instabili.
-2
a.
b.
#ig. 6. J. "eleie(
terminal a! i intercalar b!
#ig. 6. 1=. romozom inelar
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
19/29
37* Inver(iile(inv) sunt determinate de prezena a dou rupturi; 'nainte ca procesul de
reunire s aib loc, segmentul dintre cele dou puncte de ruptur sufer o rotaie de -23 o.
Atunci cnd ambele rupturi sunt localizate pe acelai bra al cromozomului, iar fragmentul
rotit nu conine centromerul, inversia este denumitparacentric figura .--a!. 6nversiile
pericentriceinclud i centromerul, fiind produse prin rupturi pe ambele brae figura .--b!.6nversiile paracentrice nu pot fi recunoscute cu a%utorul te+nicilor clasice de coloraie,
deoarece nu modific forma cromozomului; ele pot fi 'ns identificate prin metodele de
bandare, deoarece succesiunea benzilor este evident alterat. 6nversiile pericentrice pot fi
detectate i cu a%utorul te+nicilor uzuale, atunci cnd rupturile sunt localizate la distane
diferite fa de centromer, deoarece se modific poziia centromerului.
6nversiile sunt anomalii cromozomiale ec+ilibrate, care nu determin modificri ale
cantitii de material genetic, ci doar 'n ordinea genelorde pe segmentele cromozomiale
inversate. Gle produc, 'n sc+imb, tulburri ale procesului de crossing)over, gameii formai
fiind neec+ilibrai.
3:* -&lica'ia (dup) reprezint dublarea unui segment
cromozomial, care se poate ataa %n tandempstrnd succesiunea
genelor! sau se rotete cu -23Y inversnd ordinea genelor
duplicaie %n tandem invers!. onsecina o reprezint apariia unei
tri(!ii ar'ialepentru segmentul duplicat."uplicaia poate avea
ca origine un crossing)over inegal cel mai frecvent!, o translocaie
ec+ilibrat sau un izocromozom.
@a om, duplicaia este mai frecvent 'ntlnit comparativ cu
deleia, iar consecinele sale fenotipice sunt mai puin severe;
duplicaiile produse la nivel molecular pot avea un important rol 'n
evoluie, prin diversificarea genic. ele mai frecvente duplicaii
-H
#ig. 6. 11. 6nversie( paracentric a! i pericentric b!
ba
#ig. 6.1$.6zocromozomi
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
20/29
sunt( dup5=,care producsindromul 3allister, respectivsindromul arcot#Marie#
+oot.
3* I"cr!"!&l (i) se formeaz prin clivarea anormal, transversal a
centromerului. 6n acest caz, rezult un cromozom telocentric instabil, care poate fi transformat
'ntr)un cromozom metacentric, ale crui brae au un coninut genetic identic, denumitizocromozom alctuit numai din brae scurte sau numai din brae
lungi! figura .-/!.
&rezena unui izocromozom presupune existena unei
monosomii pentru braul pierdut i a unei trisomii pentru braul
implicat 'n formarea izocromozomului. el mai frecvent,
izocromozomul a fost identificat la circa /3< din cazurile de
sindrom Turner iIJ!( pacientele prezint, alturi de un cromozom Inormal, un izocromosom pentru braul lung al celuilalt cromosom I
figura .-0!.
b* An!alii (tr&ct&rale intercr!"!iale
31* Tran(lca'iiile constau 'n transferul unui fragment cromozomial 'ntre doi
cromozomi. Translocaiile pot fi reciproce, robertsoniene i nereciproce inserii!.
0 1ranslocaia reciproc(t)se caracterizeaz printr)un sc+imb reciproc de segmente
cromozomiale 'ntre doi cromozomi neomologi, care au suferit rupturi figura .-4a!. 6n
funcie de lungimea segmentelor cromosomiale sc+imbate, translocaiile reciproce pot fi
egalesau inegale. Translocaiile reciproce au o importan deosebit pentru patologia uman,
deoarece purttorii unei translocaii ec+ilibrate, normali fenotipic, pot da natere unor
descendeni cu o constituie cromozomial anormal translocaie, trisomie sau monosomie
parial!.
/3
#ig. 6.17.:indrom
Turner iIJ!
H HH H
#ig. 6.1:. Translocaie( reciproc a! i robertsonian b!
a b
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
21/29
0 1ranslocaia robertsonian (rob)saufuziunea centriceste o translocaie reciproc
'ntre doi cromozomi acrocentrici excepie cromozomul X!, omologi sau neomologi, care
sufer rupturi la nivelul braelor scurte. 6n ma%oritatea cazurilor, rupturile se produc la nivelul
centromerelor sau pe braele scurte, foarte aproape de centromer, rezultnd un cromozom
monocentric sau dicentric i dou fragmente acentrice ce conin ambele brae scurte, care sepierd! figura .-4b!; pierderea braelor scurte conin genele pentru A#7 ribozomal! este
lipsit de efecte fenotipice, deoarece sunt suficiente genele rmase pe cromozomii
acrocentrici normali. 7umrul de cromozomi din celul se reduce de la 4 la 4.
$uziunea centric a cromozomilor -0 i -4 8 rob-0J-4J! este cea mai frecvent de
translocaie la om, fiind urmat, ca frecven, de fuziunea centric a cromozomilor -4 i /- )
rob/-J-4J!. &urttorii unei translocaii robertsoniene sunt normali fenotipic, dar pot da
natere unor descendeni anormali; de exemplu, 'n cazul translocaiei rob/-J-4J!, prinfecundare cu gamei normali pot rezulta ase tipuri de zigoi( normal, cu translocaie
robertsonian, cu trisomie -4, cu monosomie -4, cu trisomie /- i monosomie /-.
0 2nseria (ins) este o translocaie
nereciproc ce const 'n inseria unui segment
cromozomial 'n regiunea interstiial a unui
cromozom neomolog; este condiionat de prezena a
trei rupturi dou pe un cromozom i una pe cellalt
cromozom! figura .-.!, fiind astfel o anomalie
rar. "in nou, purttorul inseriei este sntos, dar
descendenii si pot fi neec+ilibrai genetic cu
monosomie sau trisomie parial!.
3$* Cr!"!ii ,icentrici (dic) rezult din deleia regiunilor telomerice de la doi
cromozomi, urmat de fuzionarea lor
telomeric figura .-.!. 7umrul de
cromozomi din celul se reduce la 4. "ac
cei doi centromeri sunt suficient de
'ndeprtai unul de cealalt, unul dintre ei se
inactiveaz rezultnd un cromozom
pseudocentric, care se poate menine pe
parcursul a mai multe generaii celulare.
romozomul dicentric cu ambele
centromere active este instabil i va fi
eliminat 'n timpul diviziunii.
/-
H H
#ig. 6.1.6nserie
H H
#ig. 6.16.romozom dicentric
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
22/29
$. An!alii cr!"!iale n&!erice
@a om, celulele somatice normale sunt diploide /n 1 4 de cromozomi!, iar celulelesexuale normale sunt +aploide n 1 /0 de cromozomi!. Anomaliile numrului de cromozomi
sunt de dou tipuri(poliploidiii aneuploidii, care pot fi omogenesau "n mozaic.
a* Plili,ia reprezint multiplicarea setului aploid (n) de cromozomi, de exemplu
0n, 4n, n etc. :ingurele poliploidii identificate la om sunt triplodia i tetraploidia.
31*=n set +aploid de cromozomi suplimentari determin apariia unei celule trili,e
0n 1 H cromozomi!; formula genetic pentru o astfel de celul este H,III, H,IIX cea
mai frecvent! sau H,IXX.Triploidia este incompatibil cu viaa postnatal, fiind observat frecvent la embrionii
avortai 'n primele sptmni de sarcin. Ma%oritatea produilor de concepie triploizi care au
supravieuit o anumit perioad de timp au avut o constituie cromozomial 'n mozaic 0nS/n,
cu prezena unui numr mare de celule diploide.
Triploidia poate fi consecinaunor defecte din timpul(
Z meiozei( lipsa diviziunii unuia din precursorii celulelor sexuale, ducnd la apariia
unui gamet diploid; este frecvent lipsa eliminrii globulului polar din ovocitul 66, urmat defecundarea cu un spermatozoid normal diginie!.
Z mitozei( 'n cazul mozaicurilor 0nS/n!
Z fecundrii( fertilizarea ovulului de ctre doi spermatozoizi dispermie!;
ercetrile efectuate cu a%utorul te+nicilor de bandare sugereaz c factorii paterni, i
'ndeosebi dispermia, sunt sursa predominant a triploidiei la specia uman.
3$* Tetrali,ia 4n 1 H/ cromozomi!, multiplicarea de 4 ori a numrului +aploid de
cromozomi H/,IIII, H/,IIXX etc.!, este extrem de rar i 'ntotdeauna letal. &oate fi
consecina fuzionrii a doi gamei anormali, neredui /n!, dar acest mecanism este
improbabil sunt menionate doar cteva cazuri 'n literatur!. Gste mai plauzibil ipoteza
suprimrii primei diviziuni de clivare a unui zigot diploid, dup diviziunea cromozomilor, dar
'nainte de diviziunea citoplasmei absena citoLinezei!.
&oliploidia poate apare i 'n decursul vieii adulte, datorit unui accident mitotic )
a$senacito%inezei (endomitoza)( cromozomii se comport normal pn 'n stadiul de telofaz,
dar citoLineza nu se produce, rezultnd o celul tetraploid cu 4n cromozomi
monocromatidieni.
//
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
23/29
elule poliploide se 'ntlnesc 'n unele esuturi i 'n condiii normale; astfel,
megacariocitele din mduva osoas au de 2)- ori numrul +aploid de cromozomi. elule
tetraploide sunt prezente, de asemenea, i la nivelul ficatului 'n regenerare, ca urmare a
absenei citoLinezei.
b* Ane&li,iileAneuploidiaeste modificarea numrului de cromozomi din una sau mai multe pereci;
pot exista unul sau mai muli cromozomi 'n plus sau 'n minus fa de numrul normal.
Aneuploidia este 'nregistrat 'n populaia uman mai frecvent comparativ cu
poliploidia, iar consecinele sale sunt importante pentru patologia uman. Aneuploidia implic
modificri numerice att la nivelul autozomilor, ct i a cromozomilor sexuali I sau X!.
Z N&li(!ia8 este anomalia 'n care ambii cromozomi ai unei perec+i sunt abseni
/n/!; nulisomia este incompatibil cu viaa postnatal, fiind 'ntlnit doar la embrionii
umani avortai timpuriu.
Z Tri(!iile se caracterizeaz prin prezena 'ntr)o celul a unui cromozom
suplimentar la o perec+e de omologi /n[-!. Ma%oritatea trisomiilor complete sunt neviabile
la specia uman, 'ntlnite doar printre produii de concepie avortai spontan cel mai frecvent
sunt avortai spontan embrionii cu trisomie autozomal -!; singurele excepii sunt trisomiile
autozomale 2, -0, -2, /- i gonozomale III, IIX, IXX!
Z %n(!iile constau 'n lipsa cromozomului unei perec+i /n)-!. :ingura
monosomie complet viabil la om este monosomia I
Z Fn cazul gonozomilor sunt posibile i tetra(!ii42,IIII; 42,IIXX; 42,IIIX!
sau c+iar enta(!ii4H,IIIII; 4H,IIIIX!.
Ca&"ele ane&l,iei
1. auzele principale ale aneuploidiei omogenesunt erori produse "n cursul meiozei(
nn,i(K&nc'ia 3ne,i(K&nc'ia*i pierderea de cromozomi datorit procesului de retar,areana)a"ic figura .-5.!.
a*Nn,i(K&nc'ia !eitic
7on)dis%uncia reprezint lipsa separrii cromozomilor unei perec+i de omologi 'n
anafaza meiozei 6 non#disjuncia cromozomial! sau a cromatidelor surori ale unui
cromozom meioza 66 non#disjuncia cromatidian!; datorit acestei erori, ambele elemente
cromozomul sau cromatida! trec 'n una din celulele)fiice i vor lipsi 'n cealalt celul)fiic.
7on)dis%unciapoate interesa cromozomii somatici sau cromozomii sexuali.
/0
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
24/29
7on)dis%uncia
din gametogenez
determin apariia
unor gamei anormali,
avnd consecinediferite la brbai i la
femei, din cauza
particularitilor
gametogenezei la cele
dou sexe figura
.-2!. Astfel, la
brbat, dintr)unspermatocit primar
rezult patru spermatozoizi funcionali figura .-2!.
"in acest motiv, la brbat, nondis%uncia 'n decursul primei meioze va determina apriia unor
spermatozoizi disomici n[-! i nulisomici n)-!, 'n timp ce nondis%uncia care survine 'n
decursul meiozei 66 va produce i gamei normali, alturi de gamei disomici i nulisomici
figura .-H.!.
3a femeie, dintr)un ovocit
primar rezult un singur ovul
funcional, fiecare diviziune
meiotic fiind 'nsoit de
eliminarea unui globul polar;
non)dis%uncia survenit fie 'n
decursul primei, fie a celei de
a doua meioze, nu poate
produce dect ovule
anormale, disomice sau
nulisomice figura ./3.!.
"up fecundarea cu un
gamet normal, gameii
disomici i nulisomici vor
forma un zigot trisomic sau
monosomic. &osibilitatea ca
un zigot anormal s fie
/4
#ig. 6.1>. :permatogeneza i ovogenezanormal
%EIOA II
%EIOA I
0er!at"i"i
0er!ati,e
0er!atcite II
0er!atcit IIX
X
X
I
II X
I I X X
Prev&l iglb&li lari
%EIOA I
%EIOA II
Ov&l
Ovcit II iglb&l lar
Ovcit III
II
II
I
I I
%eta)a"
-i(K&nc'ieana)a"ic
Retar,areana)a"ic
Nn ,i(K&nc'ie
#ig. 6.1
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
25/29
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
26/29
b* Retar,area 3nt;r"ierea* ana)a"ic fig. .-5.! const 'n deplasarea cu "nt?rziere a
unui cromozom cromatid! 'n cursul anafazei meiozei 6 sau 66 i care, 'n momentul refacerii
membranelor nucleare, va rmne 'n afara celulelor)fiice. Fn consecin, apar gamei
nulisomicicare, prin fecundare, vor forma zigoi monosomici.
$.Aneuploidiile %n mozaic sunt de obicei consecina unei erori produse "n cursul
mitozei zigotului.
a* Nn,i(K&nc'ia "igtic. #ezultatul non)dis%uniei zigotice este apariia unui
mozaicmioploid), a crui constituie cromozomial depinde de momentul 'n care a avut loc
accidentul mitotic. Astfel, dac non)dis%uncia intereseaz prima diviziune de clivare a unui
zigot normal, va rezulta un produs de concepie care prezint dou linii celulare anormale( una
monosomic i una trisomic pentru cromozomul 'n cauz figura ./-a!. "ac non)dis%unciaintereseaz a doua diviziune de clivare a zigotului va rezulta un blastocist mixoploid alctuit
din trei linii celulare( una normal disomic!, una trisomic i una monosomic fig. ./-b!
b* Retar,area ana)a"ic are drept rezultat apariia unor clone celulare cu /n)-S/n
cromozomi.
7. An!aliile cr!"!iale ,b;n,ite
"up natere, spontan sau sub aciunea unor ageni mutageni, 'n celulele somatice pot
apare anomalii cromozomiale dobndite.
/
#ig. 6.$1. onsecinele unei non)dis%uncii zigotice interesnd prima a! sau a doua
diviziune b! de clivare a zigotului
3a*
3b*
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
27/29
Fn funcie de durata expunerii i de eficiena mecanismelor reparatorii, agenii
mutagenipot produce rupturi cromozomiale sau cromatidiene! i uneori deleii, translocaii
sau cromozomi inelari.
O serie de afeciuni monogenice ereditare cu risc de cancerizare Ieroderma
pigmentosum, anemia $anconi, ataxia teleangiectazia .a.! sunt caracterizate prin instabilitatecromozomialrupturi, sc+imburi de fragmente sau alte defecte!; modificrile nu sunt 'ns
clonale.
"iferite anomalii cromozomiale sunt prezente i 'n celulele maligne(
) cromozomii minusculidou$le minutes! sau regiunile cromozomiale omogen colorate
omogenousl7 stained regions @ 1&! sunt manifestri citologice ale amplificrii genice
creterea accentuat a numrului de copii ale unor protooncogene!;
) 'n anumite tipuri de cancer se 'ntlnesc anomalii cromozomiale clonale, destul despecifice; de exemplu, cr!"!&l Pila,eliaeste rezultatul unei translocaii tH;//! i
este specific leucemiei mieloide cronice dei a fost descris i 'n unele leucemii acute!.
:. Cn(ecin'ele )entiice ale an!aliilr cr!"!iale
Fn funcie de consecinele fenotipice, anomaliile cromozomiale se 'mpart 'n(
) anomalii ec+ilibrate, 'n care cantitatea de material genetic rmne nemodificat ifenotipul este normal;
) anomalii neec+ilibrate, 'n care cantitatea de material genetic se modific 'n plus
sau minus! i fenotipul este anormal;
1* Cn(ecin'ele an!aliilr cr!"!iale ecilibrate
Anomaliile ec+ilibrate translocaii reciproce, inversii! determin, 'n general, un
fenotip normal, dar au consecine asupra reproducerii(
) datorit prezenei anomaliei structurale, sinapsa 'ntre cromozomii omologi esteanormal i produce $locarea gametogenezei;
) producerea de gamei anormali care, dup fecundare, formeaz embrioni cu
monosomii sau trisomii pariale uneori complete!, care de multe ori sunt eliminai prin avort
spontan circa - din /3 de persoane aparent sntoase are o anomalie cromozomial
ec+ilibrat care poate da tulburri ma%ore de reproducere!.
$* Cn(ecin'ele an!aliilr cr!"!iale neecilibrate
Anomaliile neec+ilibrate poliploidii, aneuploidii, deleii, duplicaii, cromozomi
inelari, izocromozomi! sunt modificri cantitative ale materialului genetic anomalii de dozaj
/5
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
28/29
genic!; 'ntruct informaia genetic din cromozomii anormali nu este modificat calitativ,
fenotipul anormal este consecina excesului sau lipsei unei gene normale.
Anomaliile de doza% genic se caracterizeaz printr)o serie de modificri comune(
tulburri de cretere pre) i postnatal, dismorfie facial, anomalii congenitale ma%ore
multiple, alterri ale structurii i funciei sistemului nervos central manifestate prin 'ntrzieri'n dezvoltarea psi+o)motorie!, modificri ale dermatoglifelor, anomalii ale funciei gonadelor.
$actorii care influeneaz gravitatea afectrii fenotipice sunt(
(a) "rimea dezec5ilibrului genetic. &oliploidiile, trisomiile cromozomilor mari i
monosomiile autozomale sunt incompatibile cu viaa; cu ct dimensiunea cromozomului este
mai mare, cu att gravitatea trisomiilor autozomale este mai mare tri -0 ] tri -2 ] tri /-!.
(b) 1ipul de anomalie. Monosomiile sunt mai grave dect trisomiile i sunt letale
pentru toi autozomii, dar i a ma%oritii cromozomilor I. Aneuploidiile cromozomilorsexuali sunt mai puin grave dect cele ale autozomilor, datorit inactivrii pariale a
cromozomilor I suplimentari.
(c) 6oninutul genic i cantitatea de eucromatin75eterocromatin a cromozomului
implicat. Anomaliile care intereseaz regiunile eucromatice sunt mai grave dect cele care
intereseaz regiunile bogate 'n +eterocromatin.
(d) umrul celulelor afectate. Aneuploidiile omogene sunt mai grave dect cele 'n
mozaic.
. #recven'a an!aliilr cr!"!iale
Anomaliile cromozomiale sunt frecvente la specia uman(
) circa -3< din gameii persoanelor normale;
) 3)3< dintre avorturile spontane precoce;
) -3< dintre nou)nscuii mori;
) 3,5)-< dintre nou)nscuii vii;
) /< dintre sarcinile femeilor 'n vrsta de peste 0 de ani.
6. Ca&"ele an!aliilr cr!"!iale
auzele aneuploidiilor produse prin non)dis%uncie sau retardare anafazic sunt
'nc neelucidate. Gste 'ns cert asocierea dintre v?rsta "naintat a mamei 'n
momentul concepiei i incidena mare a trisomiilor la copii corelat probabil cu
particularitile meiozei materne 8 mai ales blocarea ovocitelor 'n profaza meiozeipentru cteva zeci de ani!. "e exemplu, riscul de non)dis%uncie este de(
/2
7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA
29/29
) -(-.333 8 pentru femeile cu vrsta sub / de ani;
) -(-33 8 pentru femeile 'n vrst de 05 de ani;
) -(-3 8la vrsta de 4 de ani.
#olul posibil al factorilor externi radiaii, infecii virale, +ormoni, medicamente,
contraceptive, cafea, fumat etc! nu a fost dovedit tiinific. "e asemenea, non)dis%uncia pares fie supus unui control genetic( existena unei predispoziii la non)dis%uncie este sugerat
de concentrarea familial a unor aneuploidii de exemplu, sindrom Klinefelter, sindrom
Turner i trisomie I la diferii membri ai unei anumite familii!.
Fntruct numrul descendenilor normali este mai mare dect cel al descendenilor
purttori de anomalii cromozomiale, se poate presupune c 'n decursul vieii intrauterine are
loc o selecie care favorizeaz supravieuirea produilor de concepie cu o constituie
cromozomial normal. Aceast ipotez este susinut de faptul c produii de avort prezint'n mod frecvent anomalii cromozomiale. O alt explicaie a predominanei indivizilor normali
printre descendenii purttorilor de anomalii cromozomiale este aceea c ovocitul secundar
anormal disomic! poate fi supus unei nondis%uncii 9de normalizareP, rezultnd un ovul
normal i un globul polar trisomic nefuncional!.