7 Macrolidos. Dra. Raquel

CLASIFICACIÓN DE ANTIMICROBIANOS

III. ACTÚAN EN EL CITOPLASMA:

A. INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS.

1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICÓSIDOS.

2. REVERSIBLES:

a) MACRÓLIDOS

b) CETÓLIDO

c) LINCOSAMIDAS

d) TETRACICLINAS

e) GLICILGLICINA

f) CLORANFENICOL

g) OXAZOLIDINONAS

h) ESTREPTOGRAMINAS

Macrolidos

• Eritromicina: Descubierta en 1953 por

McGuiere a partir del Estreptomyces

erythreus

• Contienen un anillo lactonico unido a uno o

mas desoxiazucares.

• Las modificaciones estructurales mejoran

estabilidad en acido, penetración en tejidos

y espectro antimicrobiano

MACROLIDOS

CLASIFICACIÓN

14 ATOMOS 15 ATOMOS 16 ATOMOS

ERITROMICINA

CLARITROMICINA AZITROMICINA ESPIRAMICINA

ROXITROMICINA

TELITROMICINA

CETÓLIDO

Menos susceptibles a mec

de resistencia

Eritromicina

Azitromicina

Telitromicina

Sitio de unión adicional

A752, H35, DII.

No es sustrato para la bomba

de eflujo de Macrólidos

Ausencia de Cladinosa:

No inductora de

metilasas MLSB

TELITROMICINA

MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO MECANISMO DE ACCIÓN:

• Efecto: Bacteriostático, bactericida a altas concentraciones contra algunos microrganismos

• Actividad máxima contra cocos y bacilos gram+. Los Gram + acumulan 100 veces más que los Gram –

• En Gram -: la membrana externa de la mayoría de los bacilos entéricos es impermeable (RESISTENCIA). En algunos Gram- sensibles, no entéricos, el paso es por difusión pasiva a través de las porinas

Difusión pasiva facilitada

por pH alcalino

Gram +

Acumulan 100

veces más que

los Gram -

Difusión pasiva

en Gram- por

porinas

MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO


• Espacio periplásmico: Inactivadas por Hidrolasas de Bacilos Gram -

• Membrana citoplásmica: Difusión pasiva

facilitada por: pH alcalino.


Hidrolasas

difusión pasiva

facilitada por pH

alcalino



• Citoplasma: Unión reversible a sub-unidad 50S del ribosoma Interferencia de la translocación del tRNA del sitio A al P Inhibición de síntesis proteica.

Cambio de conformación que

concluye la síntesis de proteínas

interfiriendo la transpeptidacion

y translocación

• El sitio de unión a la sub-unidad 50S es el

mismo para: Lincosamidas (Clindamicina),

Streptogramina B (Quinupristin) y

Cloranfenicol. No deben usarse

conjuntamente

• La forma no ionizada es la mas permeable

(mayor actividad a pH alcalino)


MECANISMO DE ACCIÓN:

MECANISMO DE

RESISTENCIA BACTERIANA • Bomba de eflujo: codificada por genes mrsA, mefA o mefE,

en estafilococos, estreptococos grupo A o S. pneumoniae

• Protección ribosómica por producción inducible o constitutiva de metilasas, mediadas por la expresión de genes ermA, ermB y ermC que modifican el punto ribosómico de acción y < la unión al fármaco

• Hidrolisis por esterasas producidos por Enterobacteriaceas

• Mutaciones cromosomales que alteran la sub-unidad 50S ribosomal (Campylobacter, micobacterias y cocos gram+)

MECANISMO DE

RESISTENCIA BACTERIANA • Los genes erm median el fenotipo MLSB (Macrólidos,

Lincosamidas, y Streptogramina B)

• Macrólidos, Lincosamidas, Streptogramina B y Telitromicina se unen al mismo sitio en el ribosoma

• Expresión de erm constitutiva: resistencia cruzada para M, L, SB, y T

• Expresión inducible de erm: resistencia solo a MACRO. L, SB, T no son inductores de MLSB.

MECANISMO DE

RESISTENCIA BACTERIANA

• Telitromicina:

– No es inductora de erm y es menos susceptible a las

MLSB y a la bomba de eflujo

– Tiene un sitio adicional de unión al 23S ARN

ribosomal (Adenosina 752 de la horquilla 35 del

dominio II) lo que le confiere al Cetólido una

interacción extra con el ribosoma.

– S. pneumoniae productor de metilasa inducible y

constitutiva es sensible. S. aureus y S. pyogenes

productoras constitutivas son resistentes

Telitromicina

No hay molécula inductora

S. pneumoniae con el

gen erm inactivado

Azitromicina

Activa el gen de resistencia

S. pneumoniae con el

gen erm activado

Molécula inductora

• La bomba de eflujo es específica para cada

grupo de antimicrobianos.

• No existe resistencia cruzada mediada por

la bomba de eflujo

MECANISMOS DE

RESISTENCIA BACTERIANA


Bomba de eflujo


ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Espectro antimicrobiano • Cocos y bacilos gram+ aerobicos

• Cocos gram-: gonococo, moraxella

• Bacilos gram - entéricos: alta resistencia

• Otros gram-: H. influenzae, Pasteurella,

Borrelia, Bordetella, Campylobacter

• C. difficile y B. fragilis: resistente

• Otros: Mycoplasma, Legionella,

Chlamydias, Micobacterias, Helicobacter

pylori, Toxoplasma


AEROBIOS Y

FACULTATIVOS

S. aureus (Met-S)

Str. pyogenes

Str. pneumoniae (Pen-S, Pen-R)

B. Anthracis (Claritromicina)

C. diptheriae

E. rhusiopathiae

M. catarrhalis

H. influenzae

H. ducreyi

C. jejuni

L. Pneumophila

B. pertusis


B. burdorgferi

B. recurrentis

U. urealyticum

M. pneumoniae

Ch. trachomatis (L.G.V.)

Ch. pneumoniae

Myc. avium IC (+ Etambutol)

Myc. leprae

T. gondii

ESPIROQUETAS:

OTROS:

MYCOBACTERIAS:

TOXOPLASMA:

ANAEROBIOS

ACTINOMICETOS:

Streptococos

Peptoestreptococos

Cl. perfringes

Cl. tetanis

F. nucleatum

P. melaninogénicus

Eikenella

Capnocitofaga

A. israeli


• Cocos Gram +:

–S. aureus (met-S)

–Str. pyogenes.

–Str. pneumoniae.

• Bacilos Gram +:

–C. diphtheria (Eritro+

antitoxina)

ERITROMICINA-AZITROMICINA

•Cocos Gram -:

–M. catarrhalis.

•Bacilos Gram -:

–H. influenzae

–C. jejuni (Eritromicina).

–Legionella (Eritro+ Rifampicina, azitro).

–B. pertussis.(Eritro o azitro)

–H. ducreyi (Azitro o Ceftriaxona).

–Helicobacter (Claritro+amoxi)


• Anaeróbicos gram+: Eritro (excepto C. difficile)

• Anaeróbicos gram-: Fusobacterium

• Actinomicetos (Eritro)

• Borrelia Burgdorferi , Borrelia recurrentes (Eritro)

• Mycoplasma pneumoniae .

• Ureaplasma urealyticum

• Chlamydia pneumoniae ( Azitro).

• Chlamydia trachomatis ( Eritro-Azitro)

• Rickettsias



CINÉTICA • Absorción:

– Eritromicina: incompleta, en duodeno y

yeyuno, inactivado por acides gástrica (cubierta

entérica, en forma de esteres: estearato, estolato

y etilsuccinato). Alimentos retardan absorción.

– Claritromicina: metabolismo de 1er paso, <50%

biodisponible, alimentos no interfieren

– Azitromicina y Telitromicina: buena absorción.

Alimentos interfieren

– Parenteral: IM No (dolorosa). EV

Cinética • Distribución: Amplia, cruzan placenta

– LCR: Ninguna

– Eritro: no en exudado de oído medio. Bien en

próstata

– Claritro, Azitro y Telitro: Altas []

intracelulares, > que en suero, particularmente

en fagocitos.

• Eliminación:

– Eritro y Azitro: > biliar

– Claritro: renal-hepatico. Saturable


CINÉTICA VIA ORAL Biodisponibilidad

(%)

T½ (h)

ERITROMICINA (500 mg)

Variable

2

CLARITROMICINA** (500 mg)

55

4.3

OH-Claritro: 9.O

AZITROMICINA** (500 mg)

37 35-40

Goodman:40-68

ROXITROMICINA

(500 mg) 72-85 10.5

TELITROMICINA (400 MG)

60

10.0

** Oral e I.V.


CINÉTICA VIA ORAL Metabolismo Excreción

ERITROMICINA Hepático: CYP3A4 Biliar 95-98%

CLARITROMICINA Hepático: CYP3A4 Biliar 60-80% Orina 20-40% (DM)

AZITROMICINA No metabolizada Biliar 88-94% (DM)

ROXITROMICINA

Hepático: CYP3A4 Biliar 85%

TELITROMICINA Hepático: CYP3A4

85%

Macrolidos. Usos terapéuticos • Infecciones de vías respiratorias: neumonias,

bronquitis, otitis media, faringitis, sinunitis.

(S.pneumoniae, Haemophylus, Mycoplasma,

Legionella, Clamidia: Azitro o Claritro).

• Infecciones de piel y partes blandas: alternativa en

alergias a penicilinas

• Infecciones por Clamidias, particularmente en

embarazo

• Difteria

• Tos ferina

• Diarrea por Campylobacter

• Ulcera gastroduodenal por H. pylori

• Infecciones por micobacterias: Azitro o claritro en

pacientes con SIDA, profilaxis y tratamiento de

infección por M. avium-intracellulare.

Mycobacterium leprae +minociclina

• Profilaxis de fiebre reumática en alergias a

penicilina

Macrolidos. Usos terapéuticos


EFECTOS ADVERSOS

• G.I.: Hepatitis colestásica (estolato de Eritromicina).

Hepatotoxicidad grave con Telitromicina (ha limitado su

uso)

• Nauseas, vómitos y diarrea (irritación y aumento de la

motilidad gastrointestinal).

• Hipersensibilidad: fiebre, eosinofilia, erupciones cutáneas

• Prolongación del QT y taquicardia ventricular.

• Telitromicina: empeora sintomas de miastenia gravis.

Alteraciones visuales.

• Deficiencia auditiva transitoria (eritromicina en altas dosis)


INTERACCIONES • Quinidina

• Teofilina

• Triazolam

• Midazolam

• Fenitoína

• Carbamazepina

• Corticosteroides

• Ciclosporina

• Terfenadina

• Astemizol

• Alcaloides del cornezuelo

• Digoxina

• Warfarina

CYP3A4

Unión a P.P.

Eritro, claritro y telitro inhiben

son inhibidores enzimáticos del

citocromo y > [] de fármacos

Adicionalmente

MUCHAS GRACIAS POR SU

ATENCION!!!

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