Tri Murini, Rul AfiyahBagian Farmakologi dan Terapi

Fakultas Kedokteran -UGM

1. Mengetahui efek samping obat herbal/ fitofarmaka

2. Memahami resiko interaksi antara obat modern dan herbal/ fitofarmaka

3. Mengetahui mekanisme interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik antara obat modern dan herbal/fitofarmaka

TUJUAN PEMBELAJARAN

Hebal digunakan sekitar 65-80% dari populasi dunia sebagai perawatan kesehatan, terutama di negara berkembang

Dirasakan bahwa produk alami aman tetapi bukti menunjukkan OH bukanlah tanpa risiko: 82% pasien RA telah mencoba lebih dari 1

bentuk pengobatan alternatif (n = 90), 31% dari mereka mengalami setidaknya satu efek samping

OBAT HERBAL (0H)

16% resep mengkonsumsi suplements herbal (Izzo, 2005)

salah satu perhatian keamanan khusus adalah potensi interaksi produk pengobatan alternatif dengan resep obat.

Masalah ini penting terutama,sehubungan dengan obat dengan indeks terapi sempit, seperti warfarin.

OBAT HERBAL (0H)

Obat herbal

Campuran yang terdiri lebih dari satu bahan aktif

kemungkinan interaksi obat herbal-obat

modern secara teori lebih tinggi

dibandingkan interaksi obat-obat

Interaksi obat herbal-obat modern

secara farmakokinetik

maupun farmakodinamik

risiko dan keparahan, tergantung pada: Usia pasien Genetik: G6PD defisiensi (anemi

hemolitik) Status Nutrisi Kompleksitas penyakit Penggunaan obat yang bersamaan Mengkonsumsi jumlah yang besar Mengkonsumsi bemacam-macam OH

EFEK SAMPING OBAT HERBAL (0H)

Kulit : reaksi hipersensitif Liver : efek hepatotoksik, elevasi enzim

hepatik GI tract : mual, muntah, diarrhea Neurologik : pusing, sakit kepala, insomnia Cardiovascular: pingsan, hipotensi Renal : kegagalan, retensi K-Na, retensi

urinari Pulmo : bronkhiolitis dll

EFEK SAMPING PADA SISTEM ORGAN

1. IntrinsiKa. Reaksi type A :tergantung dosis, prediksi

toksisitas , dosis berlebih, interaksi dengan bahan farmasi

b. Reaksi type B : tidak dapat diramalkan, reaksi idiosinkratik (mis. allergy, anaphylaxis)

2. EkstrinsikKegagalan Good Manufacturing Practicea. Misidentifikasib. Kurangnya standardisasic. Kontaminasid. Substitusie. Pemalsuan

(Source: Drew and Myers, 1997)

f. Preparasi yang tidak betul dan/atau sediaan

g. pelabelan dan/atau pemasaran

KLASIFIKASI EFEK SAMPING OBAT 0H

Yohimbine (alkaloid yang ada di kulit kayu Pausynistalia yohimbe ) Aktifitas antagonis α2-adrenoreceptor , impotensi pada pria Reaksi type A reaction: hipertensi,

anxiety Reaksi type B ; bronchospasm,

menaikkan produksi mucus ketika minum pada dosis normal pada pasien yang allergic dermatitis parah

EFEK INSTRIKSIK

1. Misidentifikasimenggunakan nama binomial Latin untuk genus

dan species tanaman lain yang digunakan

2. Kurangnya standardisasipengujian pada 50 sediaan paten ginseng yang

dijual di 11 negara,1 pada 44 produk, konsentrasi ginsenoside antara 1.9% - 9% w/w; enam produk tidak mengandung ginsenoside

3. KontaminasiTerkontaminasi oleh residu pestisida,

mikroorganisme, aflatoxins, bahan radioaktif dan logam berat; pb, cadmium, merkuri, arsen

EFEK EKSTRIKSIK

4. SubstitusiUntuk terapi Belgian slimming, Stephania

tetrandra diganti dengan Aristolochia fangchi, yang berisi komponen nefrotoksik yaitu aristolochic acid, yang menyebabkan kerusakaan parah pada ginjal

5. PemalsuanProduk herbal berisi steroids (e.g. prednisolone,

dexamethasone), mengurangi rasa sakit (aminopyrine, acetaminophen), relaksan otot skeletal muscle (e.g. chlorzoxazone), minor tranquilizer (e.g. diazepam) dan glibenklamide.

EFEK EKSTRIKSIK

6. reparasi/dosage yang tidak tepat

7. Pelabelan/pemasaran

EFEK EKSTRIKSIK

MACAM INTERAKSI

1. Berdasarkan perubahan efek - adisi 1 + 1 = 2 - inhibisi antagonisme (1 + 1 = < 1) - potensiasi sinergisme ( 1 + 1 =3)

2. Berdasarkan tempat terjadinya : - in vitro - in vivo3. Berdasarkan mekanisme - interaksi farmasetik - interaksi farmakokinetika (ADME) - interaksi farmakodinamika

Prinsip sama dengan obat modern Interaksi farmakokinetik (ADME)

a. Metabolisme obat (cytochrome P450) 1) St John’s wort, echinacea, kava, garlic2) Flavonoids, coumarins, furanocoumarins,

anthraquinon, caffeine. Terpene

b. Metabolism obat adanya P-glycoprotein : Curcumin, ginsenosides, piperines, sylimarin, catechins

MEKANISME INTERAKSI

OBAT HERBAL-MODERN

PROSES METABOLISMEPROSES METABOLISME

CYP Substrate

CYP Inhibitor

CYP Substrate

CYP Inducer

konsentrasi substrate Toxicity

Efficacy konsentrasi substrate

2.Interaksi farmakodinamik a. Adisi/sinergistik:

aksi OH menghasilkan potensiasi pada obat sintetis : anticoagulant warfarin berinteraksi dengan antiplatelet herbal

b. Antagonis: OH mengurangi kemanjuran dari obat sintetis

Kava (Piper methysticum) memiliki sifat antagonis

dopaminergik, mengurangi aktivitas farmakologi

levodopa

MEKANISME INTERAKSI

OBAT HERBAL-MODERN

Interaksi yang mungkin terjadi antara obat modern dan 7 OH populer:

ginkgo, St John’s wort, ginseng, garlic, echinacea, saw palmetto dan kava

INTERAKSI OBAT

HERBAL-MODERN

untuk meningkatkan fungsi kognitif pada orang dengan penyakit Alzheimer dan demensia

untuk meningkatkan aliran darah pada orang dengan penyakit pembuluh darah perifer, tinitus, atau gangguan memori.

Bahan utama: ginkolides, flavonoid Ginkgolide B, salah satu komponen

ginkgo, menghambat platelet-activating factor dengan menggeser tempat ikatan receptor, sehingga agregasi trombosit berkurang.

Beberapa kasus perdarahan telah dilaporkan selama mengkonsumsi ginkgo

Obat Hasil Mekanisme

Aspirin hyphemaspontan

efek adisi pada agregasi platelet (ginkgolides inhibitor kuat atau mempunyai aktivitas antiplatelet)

NSAID perdarahan

Paracetamol dan ergotamine/caffein

hematomabilateral subdural

Komponen utama: hypericine, hyperforin, flavonoids

Untuk mengatasi depressi. sebagai MAO inhibitor, tetapi hipotesis ini

belum pernah dikonfirmasi. Hasil riset :

1. Aksinya sebagai selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). Penggunaan bersamaan SSRIs dengan St John’s wort adalah kontraindikasi

2. dapat bertindak dalam sistem sitokrom P-450 di hati. 3. Bekerjanya tidak seperti menghambat sistem enzim

hati CYP2D atau CYP3A4. Penelitian lebih lanjut diperlukan.

Obat hasil mekanisme komentar

Digoxin mengurangi konsentrasi plasma pada digoxin

St John’s Wort memacu P-glycoprotein sehingga absorpsinya berkurang

Digoxin mempunyai indek therapy sempit

warfarin berefek mengurangi antikoagulan

Warfarin dimetabolisme oleh enzim CYP yang diinduksi oleh St John’s Wort

komplikasi potential thrombotic

Simvastatin

mengurangi konsentrasi plasma simvastatin

Simvastatin adalah substrate P-glycoprotein dan dimetabolisme oleh enzim CYP P-glycoprotein dan enzim CYP diinduksi oleh St John’s Wort

obat hasil mekanisme komentar

Verapamil berkurangnya bioavailabilitasverapamil

diinduksi oleh intestinal CYP3A4 oleh St John’s Wort

Theophylline mengurangi konsentrasi theophylline dalam plasma

St John’s Wort memacu enzim hepatik

Cyclosporin (immunnosupressant)

mengurangi konsentrasi Cyclosporin dalam plasma

St John’s Wort mengurangi absorbsi intestinal dan meningkatkan metabolism Cyclosporin

kombinasi oralkontrasepsi (ethinyloestradiol dan desogestrel)

perdarahan Induksi intestinal enzim CYP3A4 oleh St John’s Wort

berkurangnya konsentrasi ethinyloestradiol dandesogestrel

Tiga spesies ginseng :1.American ginseng (Panax quinquefolius)

: polysacharides2.Oriental ginseng (Panax ginseng):

ginsenosides3.Siberian ginseng (Eleutherococcus

senticosus) : eleutherosidestelah dipromosikan sebagai peningkat energi, mengurangi stres, dan meningkatkan suasana hati yang tidak nyaman (Panax

quinquefolius)

(Panax ginseng

Dipasarkan untuk berbagai indikasi: Disfungsi erektif, mencegah kanker,

meningkatkan fungsi fisik dan fungsi kognitif. Komponen aktif : ginsenosides

Aktivitas farmakologi dari ginsenosida bervariasi tergantung di mana tanaman tumbuh dan teknik ekstraksi yang digunakan.

Data juga menunjukkan bahwa komposisi ginsenosida bervariasi di antara produk ginseng yang tersedia secara komersial (1,9-9%).

Variabilitas yang besar, hal ini membuat sulit untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran produk ginseng.

Efek farmakologi dari ginsenosides: dapat meningkatkan sintesis hormon adrenalin, menurunkan konsentrasi glukosa darah, dan meningkatkan immunomodulasi.

Oriental ginseng (Ginsana) berperan sebagai antagonis efek antikoagulan dari warfarin.

Obat Hasil Mekanisme Komentar

Warfarin efek antikoagulan berkurang

tidak diketahui komplikasi thrombotic kuat

Alkohol meningkatkan klirens alkohol

Ginseng meningkatkan aktivitas alkoholdehydrogenase dan aldehyde dehydrogenase

Komposisi utama: polisacharides, phenol, alkamides

Echinacea meningkatkan sistem kekebalan tubuh dan membantu melawan pilek dan flu. Membantu penyembuhan luka .

Digunakan untuk pencegahan dan pengobatan saluran pernafasan

Diolah dari akar dan atau bagian lain dari tanaman: E. purpurea, E. angustifolia, E. pallida

Interaksi obat: penyebab radang hati jika digunakan dengan steroid anabolik, metotreksat

Tersedia: Imboost

Obat Hasil mekanisme Komentar

Caffeine mengurangi klirens caffeine oral

Caffeine substrat CYP1A2 yang dihambat oleh echinacea

secara klinik tidak ada hubungan interaksi

Midazolam meningkatkan (oral midazolam) atau mengurangi ( klirens systemik midazolam)

Midazolam adalah subtrat CYP3A4, Echinacea menghambat enzim CYP3A4 intestinal, yang dipacu oleh enzim hepatic

manifestasi terapi tidak terlihat

Komponen utama: aliin Mempunyai beberapa keuntungan

efek kardiovascular:Tekanan darah rendah dan serum lipid,

hypercholestrolemia, mencegah atherosclerosis dan aktivitas antithrombotik .

Garlic oil telah dilaporkan mengganggu sintesis tromboksan, sehingga menghambat fungsi platelet

Obat Hasil Mekanisme Komentar

Warfarin antikoagulasi berlebihan

efek adisi pada mekanisme pd koagulasi

Risiko perdarahan.

Chlorpropamide menurunkan kadar glukosa darah

efek Adisi

Paracetamol mengubah variable farmakokinetik paracetamol

tidak diketahui

Ritonavir toksisitas GI yang berat

Ritonavir menghambat metabolism bahan aktif yg terdapat pada garlih

Buah masak kering masalah buang air kecil di BPH stadium I dan

II Ekstrak lipophilic extract dari herbal

menghambat ikatan dihydrotestosterone (DHT) pada reseptor androgenic cytosolic dan alpha 1-adrenoceptor pada prostat, jadi mencegah akumulasi steroid, yang dapat menyebabkan hiperplasia prostat

Tidak ada bukti klinis untuk toksisitas yang serius

Tidak ada bukti interaksi herbal- obat Tersedia : Bioprost, Lanaprost

Akar dan rhizoma Komponen utama:Kavapyrones Anxiolitics Efek samping :hepatotoksik

= curcuma Komponen: Curcuminoids (0.8 - 2%), termasuk

curcumin, demethoxycurcumin Indikasi dan penggunaan

Keluhan di hati dan kandung empedu Kehilangan nafsu makan

Peringatan dan efek samping

Keluhan Perut: dalam kasus overdosis. Merangsang saluran empedu, itu tidak boleh

diberikan jika ada penyumbatan saluran empedu

Kolik dapat terjadi ketika pasien menderita batu empedu.

=turmerik Komponen: Curcuminoids (3-5%), termasuk

curcumin, demethoxy curcumin, bidemethoxy curcumin

Indikasi/pemakaian : Keluhan dispepsia , Hilang nafsu makan

Interaksi: turmerik menghambat agregasi

platelet,meningkatkan risiko perdarahan

Efek samping: Keluhan di perut: dalam kasus overdosis.

Koponen utama: gingerols, zingerone Penggunaan sebagai antinausea dan

antispasmodik inhibitor poten sintetase tromboksan,

sehingga mengurangi agregasi platelet dan memperpanjang perdarahan waktu.

dapat menyebabkan peningkatan risiko pendarahan saat bersamaan minum dengan

warfarin.

Jahe

Komponen utama: asam triterpene Efek:

Anti-inflamasi (pengurangan reaksi radiasi akut pada tikus), antineoplastic (termasuk aksi langsung pada sintesa DNA),

ulcer-protective (mengurangi terbentuknya stressinduced ulcers)

penyembuhan luka (peningkatan kadar hidroksiprolin peptidic, sintesis kolagen, angiogenesis dan epitelisasi)

Peringatan dan efek samping Allergic Contact Dermatitis

Papain adalah campuran enzim proteolytiK Papain sebagai antimicrobial, anthelmintic

dan berefek anti-ulcerative , mengurangi edema

Penggunaan: mengurangi edema, inflamasi, gejala herpes zoster, diarrhea, dan gejala psoriasis.

dikontraindikasikan pada kehamilan, karena efek embriotoksik dan teratogenik

Mekanisme farmacologi dimana papain berefek sebagai koagulasi tidak diketahui.

Pasien yang menerima warfarin disarankan untuk menghindari suplementasi papain

Komponen: caffeine, saponin, flavonoid, mencegah berbagai macam kanker,

mengobati gangguan pencernaan, dan meningkatkan kognisi.

Daun kering teh hijau mengandung sejumlah besar vitamin K, teh hijau diseduh umumnya tidak dianggap sebagai sumber vitaminSejumlah besar teh hijau diseduh berpotensi sebagai efek antagonis warfarin.

Efek samping : orang yang memiliki perut sensitif, terutama

karena asam klorogenat dan kandungan tanin.

Hyperacidity, iritasi lambung, penurunan nafsu makan, serta kesulitan membuang air besar atau diare, merupakan hasil dari konsumsi secara intens.

Efek samping ini secara umum dapat dihindari dengan penambahan susu (pengurangan dari asam klorogenat dan tanin lainnya).

obat hasil mekanisme komentar

warfarin mengurangi efek antikoagulan

green tea berisi vit K , berefek antagonis warfarin

komplikasi thrombotik yang kuat

Meningkatkan produksi ASI selama periode menyusui

Meningkatkan ekspresi gen prolactine dan oksitosin tikus menyusui (BALB / C) dan diperkirakan berkorelasi dengan papaverin, yang hanya terdeteksi di S. androgynus daun tua

Drew, A.K. and Myers S.P. 1997. Safety Issues in Herbal Medicine: Implications for Health Professions. The Medical Journal of Australia. 166:538-541

2000. Physician Desk Reference for Herbal Medicine