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USO DE MEDICAMENTOS
ANTIEPILPTICOS EN EPILEPSIA
WILLY REWALZ ZAPATA LUYO INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS
NEUROLGICAS
DEPARTAMENTO DE EPILEPSIA
Lima, 10 de Enero del 2013
DEFINICIN
Desorden cerebral caracterizado por una predisposicin permanente
para generar crisis epilpticas y sus consecuencias neurobiolgicas, cognitivas,
psicolgicas y sociales de esta condicin.
ILAE 2005
3
EPIDEMIOLOGA DE LA EPILEPSIA EN EL MUNDO
Poster ILAE / IBE / WHO Campaa Global Contra la Epilepsia: Fuera de las Sombras
ETIOLOGA DE LA EPILEPSIA
Epilepsia
Monognico
(canalopatas)
Polignico
(Herencia compleja)
Idio
ptic
o
Sintomtico
Gen 1
Gen 2
Gen 3
Gen N-1
Gen N
Trauma cerebral
Crisis epilpticas
previas
Infecciones del SNC
Tumores
Trastornos del
desarrollo
Ictus
Injuria perinatal
Mut
acio
nes
y va
rian
tes
epile
ptog
nic
as
Fact
ores
epi
lept
ogn
icos
adq
uiri
dos
Epilepsy Research 2011; article in press
Clasificacin de las crisis epilpticas
BASES FISIOPATOLGICAS DE LA EPILEPSIA
Poblacin neuronal
Incremento de la excitabilidad x alteraciones de la funcin neuronal y glial
Red neuronal
Ambiente neuronal
Cambios en canales inicos
Cambios en sustancias inicas
Cambios en receptores
Cambios en corrientes inicas
Cambios en NT excitadores
Cambios en NT inhibidores
Cambios en conexiones excitadoras
Cambios en conexiones inhibidoras
Cambios en transportadores gliales
Neuronas aferentes
Neuronas eferentes
Interneuronas
Clulas gliales
Neuronas a distancia
Hendidura sinptica
Propagacin /
Epileptognesis 2
Su
stra
to G
en
tic
o
ELECCIONES DE TRATAMIENTO
Fenobarbital
Mefobarbital
Fenitona
Mefenitona
Primidona
Metosuximida
Etotona
Etososuximida
Diazepam
Carbamazepina
Clonazepam
Valproato
Clorazepato
24 opciones de
Monoterapia
552 opciones de Poli (duo) terapia
?? Opciones de Poli (triple) terapia
Felbamato
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramato
Tiagabina
Zonisamida
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalina
Rufinamida
Lacosamida
PRINCIPALES MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAE Mecanismo molecular de accin Frmacos Consecuencias de la accin
Bloqueadores de canales de Na+ V-D CBZ, PHT, VPA, FBM, LTG, OXC, TPM, ZNS, Lacosamida, Rufinamida, Eslicarbacepina, Licarbacepina, Carisbamato
Bloquean la propagacin del potencial de accin Estabilizan las membranas neuronales liberacin de neurotransmisores descarga focal propagacin de la crisis
Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (tipo T)
ESM, VPA, LTG, ZNS despolarizacin lenta descargas punta-onda
Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (Tipo L, N, P/Q y R)
CBZ, FBM, TPM, GBP, PGB, LTG, OXC, ZNS, LEV, Carisbamato
liberacin de neurotransmisores
Moduladores alostricos del receptor GABAA BZD, PB, FBM, TPM, LEV, Ganaxolona, Retigabina
hiperpolarizacin de la membrana umbral convulsivo Atena las descargas punta-onda (BZD) Agrava las descargas punta-onda (PB) descarga focal
Inhibidores del catabolismo y recaptacin del GABA
VPA, VGB, GBP, TGB, Retigabina, Estiripentol
niveles de GABA en la sinapsis hiperpolarizacin de la membrana descarga focal Agrava las descargas punta-onda
Antagonistas del receptor NMDA FBM la neurotransmisin excitatoria lenta la neurotoxicidad de aminocidos excitatorios Retarda la epileptognesis
Antagonistas del receptor AMPA/KA PB, TPM, Talampanel, Parampanel la neurotransmisin excitatoria rpida Atena la descarga focal
Fijacin a la protena SV2A LEV, Brivaracetan, Seletracetan liberacin de neurotransmisores
Epilepsia 2005; 46(4S):31-7 / Epilepsy Research 2006; 68S:S21-S37 / Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAEs
Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAEs
Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82
ESPECTRO DE EFICACIA DE LOS PRINCIPALES MAEs
Crisis generalizadas Crisis parciales (incluye secundariamente
generalizadas) Ausencia Mioclnica Tnico Atnica Tnico-clnicos
Frmacos de espectro restringido
Etosuximida
(ESM)
Carbamacepina (CBZ), Fenitoina (PHT)
Gabapentina (GBP), Oxcarbacepina (OXC),
Pregabalina (PGB), Tiagabina (TGB),
Vigabatrina (VGB)
Lacosamida, Eslicarbacepina
Frmacos de amplio espectro
Acido valproico (VPA), Benzodiacepinas (BZD), Fenobarbital (PB)
Lamotrigina (LTG), Levetiracetan (LEV), Topiramato (TPM), Zonisamida (ZNS), Felbamato (FBM)
Rufinamida
Lancet Neurol 2011; 10: 446-56 POLITERAPIA RACIONAL
FARMACOCINTICA
Por qu nos debe importar?
Se utiliza para definir esquemas iniciales de dosis.
Optimizacin de la terapia (la mxima eficacia y mnimos efectos adversos).
Predecir el impacto del medicamento, cuando se produce un cambio fisiolgico.
Predecir / prevenir las interacciones medicamentosas y los efectos adversos.
RELACIN ENTRE FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA
Farmacocintica Farmacodinmica Dosis
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Concentracin srica total
Concentracin srica libre
Concentracin unida a protenas
Receptor en el cerebro
Respuesta farmacolgica
Resultado teraputico
(Libre de crisis epilptica)
Barrera hemato-
enceflica
Ther Drug Monit 2008;30:173-180
CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MAEs CLSICOS Frmacos Biodisponibilidad
por va oral (%)
Unin a protenas plasmticas
(%)
Eliminacin (% Heptico/Renal)
Vida Media (h)
Tiempo en alcanzar estado estacionario
(das)
cido valproico 90 90 >95 H 11 - 20 2 - 4
Carbamacepina 85 75 >95 H 8 20 * 2 4 *
Clobazan 95 85 >95 H 10 - 30 7 - 10
Fenitoina 80 90 >90 H 30 - 100 5 - 17
Fenobarbital 95 55 75 H/25 R 70 - 140 12 - 24
Etosuximida 90 0 65 H 40 - 60 7 - 10
The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76
Problemas con frmacos de 1ra generacin:
Pobre solubilidad en agua
Extensa unin a protenas
Extenso metabolismo oxidativo
Mltiples interacciones farmacolgicas
CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MAE MODERNOS Frmacos Biodisponibilidad
por va oral (%)
Unin a protenas plasmticas
(%)
Eliminacin (% Heptico/Renal)
Vida Media (h)
Tiempo en alcanzar estado estacionario
(das)
Gabapentina 90 25 50 H/50 R 16 - 22 3 - 4
Tiagabina 90 96 >90 H 5 - 9 1 - 2
Vigabatrina 60 0 100 R 5 - 8 1 - 2
Zonisamida 65 50 >90 H 50 - 70 9 - 12
The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76
Ventajas potenciales de los frmacos de 2da generacin:
Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible
Despreciable fijacin a protena .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia
Menos dependencia del metabolismo heptico (CYP) ... tal vez una menor variabilidad en el tiempo
Metabolismo heptico
Fase I: oxidacin: CYP450
Fase II: Conjugacin: UGT
Inductores
(3A4, 2C9, 2C19, UGT, EH)
Fenitoina
Carbamacepina
Fenobarbital
Inhibidores
(2C9, 2C19, UGT, EH)
cido valproico
Felbamato (2C19)
MAE INDUCTORES E INHIBIDORES HEPTICOS
Levemente inductores
Oxcarbacepina (3A4, UGT)
Topiramato, Felbamato (3A4)
Lamotrigina (UGT)
Levemente inhibidores (2C19)
Oxcarbacepina
Topiramato
Zonisamida
Clobazan
The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Semin Neurol 2008;28:305-316 / Neurol Clin 2010; 28:843-852
EPILEPSIA EN EL ADULTO MAYOR: COMORBILIDAD
Prevalencia de condiciones crnicas principales entre adultos
mayores, por grupo de edad, 2005
Rowan James. Geriatrics 2005 Volume 60: 30 34.
COMEDICACIONES DE INTERACCIN POTENCIAL USADAS POR ANCIANOS EN CASAS
DE REPOSO TRATADOS CON DAES
Lackner et al. Epilepsia 1998;39:1083-87
% usuarios de DAEs
30 25 20 15 10 5 0
Antidepresivos
Antipsicticos
Benzodiazepinas
Suplementos Tiroideos
Anticidos
AEDs
Bloquead. de Canales de Ca
Warfarina
Cimetidina
19%
12.7%
22%
14%
8%
12%
7%
5.9%
2.5%
Medicacin de mantenimiento
usado por ancianos en casas de
reposo
+ AED AED
6 meds 5 meds
n=4,291
DAE de 1 eleccin:
Levetiracetam
Oxcarbacepina
Lamotrigina
CBZ CR
GBP / PGB
DAE de 2 eleccin:
CBZ / PHT / AVP / TPM Departamento de Epilepsia - INCN
EPILEPSIA EN EL ADULTO MAYOR: ORIENTACIONES EN EL
TRATAMIENTO
Farmacocintica predecible.
No un inductor / inhibidor enzimtico.
Excelente tolerabilidad.
Alta eficacia.
Influencia en la comorbilidad.
Disponibilidad de una formulacin
parenteral.
Facilidad en el uso / implicancias en el
cumplimiento.
Bajo costo.
DOSIFICACIN Y PRESENTACIN DE LOS MAEs (ADULTOS)
Frmacos Presentacin Inicio
(mg/da) Intervalo de dosis diaria
Dosis de mantenimiento
(mg/da) Titulacin*
Primera generacin
cido Valproico Depakene 500mg 500 3 veces 1000-3000 Rpida
Clobazan Urbadan 10mg 10-15 3 veces 30-60 Lenta
Carbamazepina Tegretol 200 y 400mg 200 3 veces 800-1800 Lenta
Fenitona Epamin 100mg 300 3 veces 300-600 Rpida
Fenobarbital Luminal 100mg 100 1 vez 150-300 Lenta
Segunda generacin
Gabapentina Neurontin 300, 400 y 600mg 900 3 veces 2400 Rpida
Lamotrigina Lamictal 5, 25, 50,100mg 50 2 veces 200-500 Lenta
Levetiracetam Kepra 500 y 1000mg 1000 2 veces 1000-3000 Rpida
Oxcarbazepina Trileptal 150, 300 y600mg 150-300 2 veces 600-2400 Lenta
Pregabalina Lyrica 75,150 y 300 mg 150 3 veces 150-600 Rpida
Topiramato Topamac 25, 50, 100mg 25 2 veces 200-1000 Lenta
* Titulacin (velocidad para llegar a dosis teraputica): Rpida: