A 11–13+6 hetes ultrahang - Fetal Medicine

A 11–13+6 hetes ultrahang

Kypros H. Nicolaides

Fordította Csapó BenceFordítást lektorálta Török Olga

A 11–13

+6 hetes ultrahang

FMF-Hungary cover.indd 2-3 2005-9-16 20:04:22

A 11–13+6 hetes ultrahang

Fetal Medicine Foundation, London 2004

Herodotosnakés

Despinának

Tartalom

Bevezetés

1. Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterbenRosalinde Snijders, Victoria Heath, Kypros Nicolaides . . .

Kromoszóma-rendellenességek diagnózisa . . . . . . .Kromoszóma-rendellenességek sz yurése . . . . . . . . .Kromoszóma-rendellenességek egyéni kockázatszámítása . .Tarkóredyo mérése (NT – Nuchal translucency). . . . . .Terhesek véleménye az els yo illetve a második trimeszterisz yurésryol . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jeleiSimona Cicero, Kypros Nicolaides. . . . . . . . . . .

Ultrahangvizsgálat az els yo trimeszterben . . . . . . . .Ultrahangvizsgálat a második trimeszterben . . . . . . .

3. Kiszélesedett tarkóred yo és normál karyotípusAthena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides

Kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatok terhességeinekkimenetele . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Kiszélesedett tarkóred yovel társuló rendellenességek . . . .A kiszélesedett tarkóred yo pathophysiologiája . . . . . .Terhesgondozás megvastagodott tarkóredyo esetén . . . . .

4. Többes terhességNeil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . .

Prevalencia és epidemiológia. . . . . . . . . . . . .A zigozitás és chorionicitás vizsgálata. . . . . . . . . .Chorionicitás és terhességi komplikációk . . . . . . . .Többes terhességek és kromoszóma-rendelenességekkapcsolata. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

7111422

45

49

4962

77

78808595

103

104105107

114

Bevezetés

Langdon Down már 1866-ban leírta, hogy az általa megfigyelt 21-estriszómiában szenvedyo betegek közös jellemzyoje a b yor csökkent rugalmassága,amely azt a látszatot kelti, mintha a b yorük a test méreteihez képest túl nagylenne. Down azt is megfigyelte, hogy ezeknek a betegeknek az arcuk, éslegf yoképp az orruk lapos. Az 1990-es években kutatók felismerték, hogy aDown szindrómában szenvedyo betegek b yorének ezen jellegzetes elváltozásátultrahanggal már a terhesség harmadik hónapjában fel lehet ismerni megvas-tagodott tarkóred yo formájában. A terhesség 11–16+6 hetében elvégzetttarkóredyo mérés és anyai életkor kombinálásával a 21 triszómiás terhességek75%-a sz yurhet yo ki 5%-os invazív beavatkozási arány mellett. Amennyiben afenti adatokat a terhesség 11–13+6 hetében anyai szérumból történyo szabadb-humán chorio-gonadotropin és PAPP-A (pregnancy associated plasmaprotein-A) meghatározásával kombináljuk, a kromoszóma-rendellenességeksz yurésének hatékonyságát 85-90%-ra emelhetjük. 2001-ben felismerésrekerült, hogy a 21-es triszómiás esetek 60–70%-ában a 11–13+6 hetesultrahang során az orrcsont nem látható. A 11–13+6 hetes ultrahang során azorrcsont vizsgálata az anyai életkor, a és az anyai szérum biokémia alapjánszámított sz yurés pontosságát 95% fölé emeli.

A 21-es triszómia rizikóbecslésében játszott szerepén túl, a megvastagodotttarkóredyo ismerete lehet yové teszi számos egyéb kórkép és kromoszóma-rendellenesség felismerését. A kiszélesedett tarkóredyo szoros kapcsolatban álla szív és fyoerek major fejlyodési rendellenességeivel, valamint számos egyébgenetikai szindrómával.

A 11–13+6 héten végzett ultrahangvizsgálatnak további elyonyei is vannak:bizonyítékot szolgáltat arról, hogy a magzat él, lehetyoség nyílik a terhességikor pontos meghatározására, valamint lehetséges a súlyos magzati fejlyodésirendellenességek és a többes terhességek korai felismerése. A koraterhességiultrahang továbbiakban a placentáció biztos meghatározásban perdönt yojelentyoség yu, mivel ez a többes terhességek kimenetelének legfyobbmeghatározója.

Mint minden, a klinikai rutinba bevezetésre kerülyo új eljárás esetén,elengedhetetlen fontosságú, hogy a 11–13+6 hetes ultrahangvizsgálatot végzyoszakemberek megfelelyo képzést kapjanak és eredményeik szigorú auditonessenek át. A Fetal Medicine Foundation saját képzési és tanúsítási eljárást

honosított meg, amely ezen vizsgálatok, nemzetközi viszonylatban is hasonl-óan magas színvonalú kivitelezését teszi lehet yové. A “Jártassági Bizonyítványa 11–13+6 hetes ultrahangban” tanúsítványt azon szonográfusok kapják, akika vizsgálatokat megfelelyoen magas színvonalon tudják kivitelezni, valamintszükséges ismeretekkel rendelkeznek ezen vizsgálat által felismerhetyoállapotok diagnosztikai és kezelési lehetyoségeir yol.

71. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek felismerése az elsyo trimeszterben

1

KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK FELISMERÉSE AZELS yO TRIMESZTERBEN

Langdon Down 1866-ban beszámolt arról, hogy a kés yobb rólaelnevezett betegségben szenved yo betegek b yore látszólag túl nagya testük egyéb méreteihez képest, arcuk és orruk lapos, orrukkicsi. Az elmúlt évtizedben bekövetkezett fejl yodésnek köszön-het yoen, ezen jellegzetességek ultrahanggal történ yo észlelése már améhen belüli élet harmadik hónapjában lehetségessé vált.

A 21-es triszómiás magzatok közel 75%-ában látunk kiszé-lesedett tarkóredyot (NT = nuchal translucency), továbbá azorrcsont mintegy 60–70%-ban nem azonosítható (1. és 2. ábrák).

KROMOSZÓMA-RENELLENESSÉGEK DIAGNÓZISA

Nem invazív diagnózis

Az elmúlt 30 évben kiterjedt kutatások folytak olyan nem invazívprenatális diagnosztikai eljárás kifejlesztésére, amely az anyaivérben keringyo magzati sejtek elkülönítésén és vizsgálatán alapul.Az anyai vérben kering yo sejtek között a magzati eredetyu magvassejtek aránya 1:103–107. Különbözyo eljárásokkal, úgymintmágneses sejtszortírozás (MACS – magnetic activated cell sort-ing) illetve fluoreszcens sejtszortírozás (FACS – fluorescenceactivated cell sorting), a magzati sejtek arányát 1:10–100-ra

8 A 11–13+6 hetes ultrahang

lehet dúsítani. Ezen eljárások során a magzati sejtek felszíniantigénjeihez mágneses (MACS) illetve fluoreszcens (FACS)ellenanyagokat kapcsolnak. Az így nyert dúsított mintákbanazonban az anyai sejttartalom még mindig túl magas, ezértnem alkalmasak hagyományos cytogenetikai vizsgálatra.

1. ábra: Magzat kiszélesedett tarkótáji folyadékgyülemmel. Fotó Dr. Eva Pajkrt engedélyével, Universityof Amsterdam.

2. ábra: 21 triszómiás magzat ultrahang képe a 12. terhességi héten. Jól megfigyelhetyo a kiszélesedetttarkóredyo, valamint az orrcsont hiánya.


Kromoszóma-specifikus DNS-próbákkal azonban fluoreszcensin-situ hibridizáció (FISH) alkalmazásával magzati triszómiavalószínyusíthetyo, amennyiben a magzati sejtekkel dúsított anyaivérmintában látható sejtmagvak bizonyos hányadában háromazonos kromoszóma jele detektálható.

Az anyai vérkeringésben fellelhetyo magzati sejtek vizsgálata ajelenlegi technológiával inkább az egyéni kockázatbecslésbenjátszhatna szerepet, mintsem kromoszóma-rendellenességek neminvazív prenatális diagnosztikájában. A módszer érzékenységea biokémiai sz yurés pontosságához hasonlítható. A biokémiaisz yuréssel szemben, amely jellegénél fogva egyszer yuenkivitelezhetyo és ezáltal alkalmas populációs szyurésre, az anyaikeringésben fellehetyo magzati sejtek vizsgálata igen mun-kaigényes és magasan képzett szaktudást igényel. Az, hogy amagzati sejteket milyen mértékben lehet az anyai vérben dúsítani,és a folyamatot hogyan lehet úgy automatizálni, hogy nagy számúminta rutinszer yu kiértékelése lehetyové váljon, egyelyore továbbikutatás tárgya.

Az utóbbi idyoben a figyelem az anyai vérben szabadon keringyomagzati DNS-re irányult, amelynek mennyiségét fiú magzatokesetében real-time kvantitatív PCR (polimeráz láncreakció)segítségével meg lehet határozni. A 21 triszómiás terhességekesetében az anyai vérben kering yo szabad magzati DNSmennyiségét illetyoen az eredmények ellentmondásosak. Egyesmunkacsoportok szerint ilyen esetekben megemelkedik akering yo szabad DNS mennyisége, míg más munkacsoportoknem tudtak szignifikáns eltérést kimutatni a genetikailag normálterhességekhez képest. További kutatást igényel annak vizsgálata,hogy a szabad magzati DNS milyen körülmények közöttválhat a Down kór szyurésében alkalmazható újabb anyaiszérum-markerré.


Nem–invazív diagnózis• Az anyai keringésben fellehet yo magzati sejtek nagyobb

valószín yuséggel lesznek alkalmasak a kromoszóma-rendellenességek rizikóbecslésére, mint azok nem-invazívprenatális diagnosztikájára.

• A 21 triszómiás terhességekben kering yo szabad magzatiDNS koncentrációjára és annak jelent yoségére vonatkozóinformációk ellentmondásosak.

Invazív diagnosztika

Amniocentézis

Eddig egyetlen kontrollált randomizált tanulmány vizsgáltaaz amniocentézist követyo magzati veszteséget. Ebben atanulmányban Tabor és munkatársai (Tabor és mtsai 1986.)4,606 alacsony kockázati csoportba sorolható egészséges terhest(életkor 25–34 év) randomizáltak a terhesség 14–20. hete között.Az egyik csoportban amniocentézist végeztek, míg a másikcsoportot ultrahanggal követték. A teljes magzati veszteség azamniocentézis csoportban 1%-kal volt magasabb, mint a másikcsoportban. A tanulmány arról is beszámolt, hogy azamniocentézis csoportban nagyobb gyakorisággal fordult el yolégzési diszstressz szindróma (RDS), valamint pneumónia.

Noha korai amniocentézis technikailag már a 10–14. hét közöttis kivitelezhet yo, randomizált tanulmányok eredményei arrólszámolnak be, hogy ilyen esetekben a magzati veszteség kb.2%-kal, míg a dongaláb gyakorisága 1,6%-kal haladja meg azels yo trimeszteri chorionboholy mintavételt (CVS – chorionicvillous sampling), illetve a második trimeszterben kivitelezettamniocentézist követyoen megfigyelt arányokat.


Chorionboholy mintavétel – Chorionic villous sampling (CVS)

Randomizált tanulmányok eredményei alapján az els yo trimesz-terben végzett transzabdominális CVS után a vetélés kockázatanem magasabb, mint a második trimeszterben elvégzettamniocentézist követ yoen. Transzcervikális boholymintavételvetélési kockázatát illet yoen nem egységes a szakma véleménye.

Valószínyu, hogy azokban a központokban, ahol nagy gyakorlattalvégzik az ultrahang-vezérelt beavatkozásokat, ott az amnio-centézis és a CVS vetélési kockázata megegyezik, függetlenülattól, hogy CVS esetén melyik mintavételi utat alkalmazzák.

Bizonyítható összefüggés áll fent a 10. terhességi hét el yottelvégzett CVS és a magzati végtaganomáliák, micrognathiavalamint microglossia magasabb el yofordulási gyakorisága között.Ezért elengedhetetlen, hogy CVS-t kizárólag a 11. terhességihetet követ yoen és csak megfelel yoen képzett személy végezzen.

Invazív vizsgálatok• Magzati kromoszóma-rendellenességek diagnosztikája csak

invazív vizsgálómódszerekkel lehetséges.• Az els yo trimeszterben végzett CVS vetélési kockázata

megegyezik a második trimeszterben végzett amniocentézisvetélési kockázatával.

• Amniocentézist a 15. terhességi hét el yott nem ajánlottvégezni.

• CVS-t nem szabad a 11. terhességi hét el yott végezni.• Invazív beavatkozást csak megfelel yoen képzett és megfelel yo

gyakorlattal rendelkez yo személy végezzen.

KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK SZ yURÉSE

A Down kór prenatális szyurése során a kiemelt pozitív esetekaránya (screen positive rate), az invazív vizsgálati arányszám


(invasive testing rate) valamint a fals pozitív arányszámgyakorlatilag felcserélhetyo fogalmak, mivel a kiszyurt terhesektöbbsége aláveti magát valamelyik invazív tesztnek is,ugyanakkor ezen magzatok túlnyomó többségének nincs majorkromoszóma-rendellenessége.

A magasabb anyai életkor és a Down kór között megfigyeltszoros összefüggés vezetett az 1970-es években az anyai életko-ron alapuló els yo sz yur yomódszer bevezetéséhez. Az amniocentézisvetélési kockázata, valamint a beavatkozás költségvonzata miattnyilvánvaló volt, hogy a prenatális diagnosztika ezen formájátnem lehet a teljes terhes populációnak megajánlani, követ-kezésképpen amniocentézist kezdetben csak a 40 év felettiterheseknek ajánlották. Ahogy az amniocentézis kezdettfokozatosan elterjedni, és tapasztalati alapon “biztonságosnak”bizonyult, a “kromoszóma-rendellenességre magas kockázatú”csoportot kib yovítették, így az magába foglalta a minimum 35.életévüket betöltött terheseket. Ez az új csoport immár a terhesek5%-át jelentette.

Szyurés tekintetében az elmúlt 30 évben két dogmatikus gyakorlatterjedt el. Az els yo gyakorlat f yoként azokban az országokbanhonosodott meg, ahol a mangán-finanszírozású egészségügyiellátás dominál; itt megmaradt a 35 év vagy annak megfelel yorizikó, mint határérték. Mivel id yoközben a terhesek átlagéletkoraa fejlett országokban folyamatosan emelkedett, a sz yurt populációa terhesek immár kb. 15%-t foglalja magába. A másodikgyakorlat azokban az országokban honos, ahol az államiegészségügy látja el a szyurési feladatokat. Itt megmaradtak annálaz elvnél, amely szerint a terhesek legveszélyezettebb 5%-ánakajánlanak invazív diagnosztikát. Ezen gyakorlat alapján az elmúlt20 év során az életkori rizikó alapján számított életkorhatár35-r yol 38 évre emelkedett.

A 80-as évek végén egy új sz yur yomódszer került bevezetésre,amely az anyai életkoron túl már bizonyos, az anyai keringésb yol


kimutatható feto-placentáris anyagcseretermékek szérumszintjétis figyelembe veszi. A 21 triszómiás terhességek esetében az anyaiszérumban az a-fetoprotein (AFP), nem konjugált ösztriol(uE3), össz- és szabad humán choriogonadotropin (hCG),valamint Inhibin-A koncentrációinak medián értékei a normál éskóros terhességekben elegend yo mértékben eltérnek egymástólahhoz, hogy alkalmazásukkal kockázati csoportokat állítsunk fel.Az eltérések lehetyové teszik, hogy ezen szérumértékek különböz yocsoportosításával egy “magas kockázatú” csoportot azonosíthas-sunk. Az ezen az elven m yuködyo sz yur yomódszer hatékonyabb acsak anyai életkoron alapuló sz yurésnél, és azonos invazív arány(kb. 5%) mellett képes a 21-es triszómiát hordozó magzatokmintegy 50–70%-át azonosítani.

Az 1990-es években bevezetésre került a terhesség 11–13+6

hetében végzett anyai életkoron és magzati tarkóredyo mérésénalapuló szyurés. Ez a módszer alkalmas az ismert 5%-os invazívarány megtartása mellett az érintett magzatok kb. 75%-ának afelismerésére.

Rövid idyon belül az anyai életkor, tarkóredyo mérése és els yotrimeszteri anyai szérum biokémia (szabad ß-hCG és PAPP-A)kombinálásával az érintett magzatok 85–90%-a vált felismer-hetyové. További technológiai fejlesztések lehet yové tették, hogyegy költséghatékony módszerrel, a vérvételt yol számítva 30 percenbelül meghatározásra kerüljenek az anyai vérben mérhet yo szérumparaméterek, és ezáltal bevezetésre kerülhessen az “egy-lépcs yosrizikómeghatározás” az OSCAR (One-Stop Clinics forAssessment of Risk) (3. ábra).

2001-ben felismerték, hogy 21-es triszómiát hordozó magzatok60–70%-ában a 11–13+6 hetes ultrahangvizsgálat során nemlehet az orrcsontot azonosítani. Elyozetes adatok arra engednekkövetkeztetni, hogy ezen adatnak a sz yur yoprogramba történ yo


bevonásával az els yo trimeszteri ultrahang és anyai biokémiakombinációjának sz yurési pontosságát 95% fölé lehet emelni(1. táblázat).

KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK EGYÉNI KOCKÁZAT-SZÁMÍTÁSA

Minden terhességben fennáll annak a lehet yosége, hogy a magzatkromoszóma-rendellenességet hordoz. Az egyéni kockázatkiszámításához meg kell határoznunk a terhesség háttér-kockázati tényez yoit (a priori rizikó), amely az anyai életkor ésterhességi kor függvénye, majd ezt a háttér kockázatot szorozzuka terhesség során elvégzett újabb szyur yovizsgálatok eredményeialapján számított valószínyuségi arányokkal (likelihood ratios).

Egy bizonyos ultrahang marker vagy biokémiai eredményvalószínyuségi hányadosa egyenl yo az adott markert mutató,kromoszómaeltérést hordozó és az ugyanazon markert mutató,de kromoszómaeltérést nem hordozó magzatok százalékosarányának hányadosával.

3. ábra: Magzati kromoszóma-rendellenességek kockázatbecslése a terhesség 11–13+6 hetébenlehetséges egy ülésben, ha figyelembe vesszük az anyai életkort, az ultrahangvizsgálat során a magzatitarkóred yo vastagságát és az orrcsont jelenlétét, valamint meghatározzuk az anyai szérumból a szabadß-hCG és PAPP-A értékeit. A rizikóbecslést és megfelelyo felvilágosítást követ yoen a terhes maga dönthetiel, hogy kíván-e kromoszómavizsgálatot. Amennyiben igen, a karyotipizáláshoz szükségeschorionboholy-mintavételt ugyanezen látogatás során el lehet végezni.

•uSz rés

•Ultrahang•Biokémia

Chorion-boholy

mintavételFelvilágosítás


Egy-egy újabb teszt elvégzését követ yoen annak valószínyuségihányadosával módosítjuk az ismert háttér vagy a priorikockázatot. Az így számított új kockázat válik a következ yoszyur yovizsgálat számára az új háttér avagy a priori kockázattá.(Snijders és Nicolaides 1996). Ez a szekvenciális sz yurésfeltételezi, hogy a különböz yo tesztek egymástól függetlenek.Amennyiben a tesztek egymástól nem függetlenek, úgy akockázatszámításhoz bonyolultabb, többváltozós statisztikaielemzést is magába foglaló eljárást kell alkalmazni. Az OSCAReljárás bevezetésével a szekvenciális sz yurés a terhesség 12. hetekörül egy ülésben kivitelezhetyové vált (3. ábra).

Anyai életkor és korábbi terhességek száma

Számos kromoszóma-rendellenesség el yofordulási kockázata azanyai életkorral arányosan emelkedik. (4. ábra), ugyanakkor

1. táblázat: A Down kór szyurésére alkalmazott különbözyo módszerek felismerési arányai (DR=detectionrate) 5%-os fals pozitív arány mellett. Prenatális szyurés során a szyurt pozitív arány (screen positive rate),az invazív vizsgálati arányszám (invasive testing rate), valamint a fals pozitív arányszám, gyakorlatilagfelcserélhetyo fogalmak, mivel a kiemelt terhesek többsége aláveti magát egy invazív tesztnek is,ugyanakkor ezen magzatok túlnyomó többségének nincs major kromoszóma-rendellenessége.

Sz yurés módszere DR (%)

Anyai életkor (AÉ) 30

AÉ és anyai szérum biokémia a 15–18. héten 50–70

AÉ és magzati tarkóred yo a 11–13+6 héten 70–80

AÉ, magzati tarkóred yo és anyai szérum szabad 85–90b-hCG és PAPP-A a 11–13+6 héten

AÉ, magzati tarkóred yo és magzati orrcsont a 11–13+6 héten 90

AÉ, magzati tarkóred yo, magzati orrcsont és anyai szérum szabad 95b-hCG és PAPP-A a 11–13+6 héten

hCG: humán choriogonadotropin, PAPP-A: pregnancy-associated plasma protein-A


mivel az érintett magzatok nagyobb gyakorisággal halnak el inutero, a kockázat a terhességi korral arányosan csökken (5. ábra).

A Down kór anyai életkor függ yo születéskori kockázatáravonatkozó korábbi adatok a prenatális diagnosztika korszaka elyottvégzett tanulmányok eredményein alapultak. (Hecht és Hook

4. ábra: Kromoszóma-rendellenességek elyofordulási kockázata az anyai életkor függvényében.

5. ábra: Kromoszóma-rendellenességek elyofordulási kockázata a terhességi kor függvényében. A vonalaka 10. terhességi héten megfigyelt relatív kockázatot ábrázolják.

Anyai életkor (év)

20 25 30 35 40 44

a21-es triszómi

18-as triszómia13-as triszómia

XXX/XXY/XYY

45,XO

Triploidia

Kockázat %

0,0001

0,001

0,01

0,1

1

10

XXX/XXY/XYY

21-es triszómia

18-as triszómia13-as triszómia

45,XO

Triploidia

10 15 20 25 30 35 40

Terhességi kor (hét)

0

20

40

60

80

100

%


1994). Az elmúlt 15 évben a terhesség különböz yo szakaszaibanbevezetésre került anyai biokémia illetve ultrahang-vizsgálatokonnyugvó sz yur yovizsgálatok szükségessé tették, hogy meghatároz-zuk az egyes kromoszóma-rendellenességek anyai életkor- ésterhességi korfügg yo kockázatát. (Snijders és mtsai 1995, 1999).Ezek a becslések az azonos korú n yok Down kóros magzatainakszüléskor, valamint a második trimeszteri amniocentézis és els yotrimeszteri CVS során észlelt gyakoriságának összehasonlításávalkészültek.

21-es triszómia esetén a magzatoknak kb. 30%-a méhen belülelhal a terhesség 12. hete (a tarkóredyo sz yurés ideje) és a 40.terhességi hét között. Ugyanez az arány a 16. heti biokémiaisz yurés (2. trimeszteri biokémia) és terminus között kb. 20%.

Hasonló módszer alkalmazásával történt más kromoszóma-rendellenességek korspecifikus kockázatának meghatározása is.A 18-as és 13-as triszómiák esetén is igaz az a megállapítás, hogya rendellenességek el yofordulási gyakorisága az anyai életkornövekedésével arányosan emelkedik, ugyanakkor a terhességi kornövekedésével arányosan csökken. Mindkét esetben a vetéléskockázata a 12. hét és a terminus között kb. 80% (2. táblázat).Turner szindróma esetében általában az apai X kromoszómaelvesztése figyelhetyo meg, így ilyenkor, ellentétben triszómiákkal,a 45,X kromoszóma-állományú embriók gyakorisága függetlenaz anyai életkortól. A 12. héten a prevalencia 1:1500, míg a20. héten 1:3000, a 40. héten 1:4000. A nemi kromoszómákegyéb rendellenességei esetében (úgymint 47,XXX, 47,XXYés 47,XYY) nincs szignifikáns korreláció az anyai életkor ésaz elyofordulási gyakoriságok között. Ezekben a terhességekbena magzatok intrauterin halálozása nem gyakoribb, mint azegészséges terhességekben, így a terhességi kor el yorehaladtávalteljes prevalenciájuk (kb. 1:500) sem csökken. Polyploidia afelismerésre került terhességek kb. 2%-ában észlelhetyo, de


nagyon magas mortalitása miatt rendkívül ritkán lehetmegfigyelni élveszülések során. Prevalenciája a 12. terhességihéten 1:2000, a 20. héten 1:250 000.

A kromoszóma-rendellenességek anyai életkor és terhességi korfügg yo kockázata• A triszómiák kockázata az anyai életkorral arányosan

növekszik.• A Turner szindróma, valamint a triploidia kockázata nem

változik az anyai életkorral.• Minél fiatalabb egy terhesség, annál nagyobb a

kromoszóma-rendellenességek kockázata.• A 21-es triszómia esetén a terhesség 12. hete (a tarkóred yo

sz yurés ideje) és a 40. terhességi hét között a magzativeszteség aránya kb. 30%, míg ez az arány a 16. hetibiokémiai sz yurés (2. trimeszteri biokémia) és terminus közöttkb. 20%.

• 18-as és 13-as triszómia, valamint Turner szindróma esetén a12. hét és terminus között a magzati veszteség kb. 80%.

Kromoszóma-rendellenesség korábbi terhességben

Ha egy korábbi terhesség már kromoszóma-rendellenességgelszöv yodött, akkor a következ yo terhességek során a magzatikromoszóma-anomália elyofordulási gyakorisága meghaladja apusztán az anyai életkor alapján várt arányt. A 21-es triszómiávalszövyodött terhességet követ yo újabb terhességben a rendellenességismétlyodési kockázata a sz yur yovizsgálat idején 0,75%-kal haladjameg az anyai életkor és terhességi kor alapján számított kockázatmértékét. A fentiek alapján annak a 35 éves asszonynak, akinekmár volt egy 21-es triszómiával szöv yodött terhessége az újabbterhessége 12. hetében a számított kockázata megemelkedik1:249-r yol (0,4%) 1:87-re (1,15%), ugyanígy egy 25 éves asszonyesetében 1:946-ról (0.106%) 1:117-re (0,856%).


2. tá

bláza

t: 21

-es, 1

8-as é

s 13-a

s tris

zómi

ák b

ecsü

lt ko

ckáz

ata (1

/táb

lázati

ada

t form

ában

meg

adva

) az

anya

i élet

kor é

s terh

essé

gi ko

r füg

gvén

yébe

n.

Any

ai21

-es

trisz

ómia

18-a

s tri

szóm

ia13

-as

trisz

ómia

élet

kor

(év)

Terh

essé

gi k

or (

hét)

Terh

essé

gi k

or (

hét)

Terh

essé

gi k

or (

hét)

1216

2040

1216

2040

1216

2040

2010

6812

0012

9515

2724

8435

9048

9718

013

7826

1104

214

656

4242

3

2594

610

6211

4713

5222

0031

7943

3615

951

6930

9778

1297

837

567

3062

670

375

989

514

5621

0328

6910

554

4585

6470

8587

2485

6

3154

361

065

877

612

6318

2524

9091

6039

8056

1574

5321

573

3246

151

855

965

910

7215

4921

1477

7533

7847

6663

2618

311

3338

343

046

454

789

112

8717

5564

5828

0639

5952

5415

209

3431

235

037

844

672

510

4714

2952

5622

8432

2242

7712

380

3524

928

030

235

658

083

711

4242

0218

2625

7634

1998

76

3619

622

023

828

045

665

989

933

0714

3720

2726

9177

88

3715

217

118

521

835

451

269

825

6911

1615

7520

9060

50

3811

713

114

216

727

239

353

719

7485

812

1016

0646

50

3989

100

108

128

208

300

409

1505

654

922

1224

3544

4068

7682

9715

722

731

011

3949

569

892

726

83

4151

5762

7311

817

123

385

837

352

669

820

20

4238

4346

5589

128

175

644

280

395

524

1516


A megemelkedett kockázat hátterében feltételezhetyoen az áll,hogy az érintett párok egy kis hányadában (kevesebb, mint5%-ában) szül yoi mozaicizmus vagy olyan egyéb genetikai tényez yoigazolható, amely a felez yo osztódás normál menetét kórosanbefolyásolja. Ebben a csoportban a kromoszóma-rendellenességismétl yodésének kockázata jelentyosen megemelkedik. A pároktúlnyomó többségében (több, mint 95%-ában) a kockázat nemváltozik. A rendelkezésünkre álló irodalmi adatok alapján azismétl yodés kockázata kromoszómához kötött, így az esetektöbbségében feltételezhetyoen szül yoi mozaicizmus áll a hátterében.

Kromoszómarendellenesség ismétl yodési kockázata• Ha egy korábbi terhesség már triszómiával szöv yodött, akkor

a következ yo terhességek során az ismétl yodés kockázata0,75%-kal meghaladja a pusztán anyai életkor alapján vártháttérkockázat mértékét.

• Az ismétl yodés kromoszóma specifikus.

Magzati tarkóredyo

A magzati tarkóredyo (NT) vastagsága a terhességi korral (CRLhosszal) arányosan növekszik. Minden adott CRL hossz mellettmért tarkóredyo vastagság egy bizonyos valószínyuségi hányadostjelent, amelyet az anyai életkorból és terhességi korból számította priori kockázat mértékével megszorozva megkapjuk az új,számított kockázat mértékét. Minél nagyobb a tarkóred yo (NT)vastagsága, annál nagyobb a valószínyuségi hányados (likelihoodratio), így annál nagyobb lesz az NT mérés alapján számított újkockázat mértéke. Értelemszer yuen, minél kisebb az NT értéke,annál kisebb lesz az általa számítható valószínyuségi hányados,amely az új, számított kockázat csökkenését eredményezi(6. ábra).


Az orrcsont és egyéb ultrahang markerek az elsyo trimeszterben

A 21-es triszómiát hordozó magzatok 60–70%-ában a terhesség11–13+6 hetében a magzati orrcsont nem mutatható kiultrahangvizsgálat során, míg normál karyotípusú magzatokbanez az arány mindössze 2%. Ugyanígy a 21 triszómiás magzatokmintegy 80%-ában lehet a ductus venosusban kóros áramlásisajátosságokat megfigyelni, az egészséges magzatoknak azonbancsak mintegy 5%-ában.

Hasonlóképpen, további ultrahang markerek (exomphalos,megacystis vagy szinguláris köldökartéria) prevalenciájamagasabb bizonyos kromoszóma-rendellenességek esetén, minta kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatokban.Minden egyes ilyen ultrahang markerre számítható egymeghatározott valószínyuségi hányados, amellyel az a priorikockázatot megszorozva, megkapjuk az aktuális kockázatot.

6. ábra. A 21-es triszómia anyai életkorból számított (a priori) kockázata a 12. terhességi héten, és azNT mérés értékének hatása a kockázatra.

-

-

-

-

-

- - - - - -

5,0 mm3,5 mm

3,0 mm

2,5 mm

a priori

20 25 30 35 40 45

Anyai életkor (év)

0,01

0,1

1

10

100

aK

ocká

zt(

%)


7.ábra: A Down szindróma anyai életkor alapján számított kockázata (háttérkockázat) a terhesség 12. hetébenés ennek változása az anyai szérum b-hCG (bal oldal), valamint a PAPP-A szintek függvényében.

Anyai szérum biokémia az elsyo trimeszterben

Az anyai vér szabad b-hCG szintje élettani terhesség folyamáncsökken. A 21 triszómiás terhességekben azonban az anyai vérszabad b-hCG szintje megemelkedik. Élettani terhességekben azanyai vér PAPP-A szintje a terhességi korral emelkedik, míg a21 triszómiás terhességekben ennek szintje alacsonyabb. Mindenterhességi korban a szabad b-hCG és PAPP-A szintek alapjánmeghatározható egy valószínyuségi hányados. Ennek a hányados-nak és a háttérkockázatnak (a priori) a szorzata adja meg az új,korrigált kockázat mértékét. Minél magasabb a b-hCG és minélalacsonyabb a PAPP-A szintje, annál magasabb a 21-es triszómiakockázata (7. ábra).

TARKÓRED yO MÉRÉSE (NT)

Cystikus hygroma, tarkóödéma és tarkóredyo vastagság (NT)A terhesség második és harmadik trimeszterében a magzattarkóján megfigyelhetyo kóros mennyiségyu folyadékgyülemet

a priori

0,33 MoM

0,50 MoM

0,25 MoM

25 30 35 40 4520

0,1

1

10

100

0,01

0,1

1

10

100

0,0125 30 35 40 4520

Anyai életkor (év)Anyai életkor (év)

PAPP-AKockázat (%)Kockázat (%) ß-hCG

a priori

4,0 MoM

3,0 MoM2,0 MoM


nyaki cystikus hygromának illetve tarkóödémának nevezzük. Acystikus hygromák mintegy 75%-ának hátterében valamilyenkromoszóma-rendellenesség fedezhetyo fel és az esetek 95%-ábanez a rendellenesség Turner szindróma. A tarkóödéma etiológiájasokrétyu. A hátterében az esetek egyharmadában kromoszóma-rendellenesség áll, és ezen esetek 75%-ában 21-es illetve 18-astriszómiát találunk. Ugyancsak jól megfigyelhetyo összefüggésáll fent a tarkóödéma és egyes cardiovascularis, ill. pulmonálisanomáliák, skeletális dysplasiák, congenitalis fertyozések valamintmetabolikus és haematológiai rendellenességek között. Ezért akiszélesedett tarkóredyot mutató normál karyotípusú magzatokprognózisa szintén rossz.

Az angolszász irodalomban az els yo trimeszterben a nyakitranslucencia (áttetszyoség) NT (tarkóredyo) kifejezés használatosfüggetlenül attól, hogy az szeptált-e vagy sem, illetve, hogy csaka tarkó területére korlátozódik vagy a teljes testet körbeveszi.A második trimeszterben a tarkóredyo az esetek többségébenfelszívódik, néhány esetben azonban átalakul nyaki ödémává vagycystikus hygromává, esetenként generalizált hydropsszal társulvavagy anélkül. Az elváltozás ultrahang sajátosságai alapján sema kromoszóma-rendellenességek incidenciája, sem a prognózisnem ítélhetyo meg.

A kiszélesedett tarkóredyo nem csupán Down kórral, Turnerszindrómával és egyéb kromoszóma-rendellenességekkel hozhatóösszefüggésbe, hanem egy sor magzati malformációval ésgenetikai szindrómával is. Ezen rendellenességek incidenciájainkább a tarkóredyo vastagságától, mint annak morfológiaimegjelenési formájától függ. Ennek értelmében a tarkóredyovastagságának mérését lehet standardizálni és ezáltal auditálni,míg annak szubjektív alaki megjelenését nem.


Tarkóred yo – definíció• Az els yo trimeszterben a magzati tarkó régiójában megfigyel-

het yo subcutan folyadékgyülem ultrahangképét nuchalis trans-zlucenciának (nyaki áttetsz yoség), továbbiakban magyarultarkóred yonek nevezzük.

• A tarkóred yo kifejezés használatos, amely nem tükrözi aképlet szeptáltságát, illetve hogy a folyadékgyülem az egészmagzatot körbeöleli-e vagy sem.

• A kromoszóma-rendellenességek és egyéb eltérésekincidenciája a folyadékgyülem vastagságával, és nem annakmegjelenésével mutat szoros összefüggést.

• A második trimeszterben a tarkóred yo általában felszívódik,esetenként átalakul vagy nyaki ödémává vagy cystikushygromává, amely utóbbihoz generalizált hydrops társulhat.

A tarkóredyo mérése

A tarkóredyo megbízható méréséhez elengedhetetlen a célirányosképzés és a standardizált vizsgálati módszer szigorú betartása,mert csak így biztosítható a különböz yo vizsgálók között azeredmények egységessége és összehasonlíthatósága.

Terhességi kor és fejtetyo-far távolság (CRL)

A magzati tarkóredyo mérésének optimális ideje a terhesség 11.hetétyol a 13. hét +6. napig terjedyo idyoszak. A legkisebb magzatifejtetyo-far távolság 45 mm, míg a legnagyobb 84 mm lehet.

Két magyarázata van annak, hogy a 11. hét a legkorábbi idyo,amikor a tarkóredyo mérés javasolt. Egyrészt egy szyur yovizs-gálatnak csak akkor van értelme, ha pozitív szyurési eredményesetén rendelkezésre áll egy diagnosztikus teszt, márpedigtudjuk, hogy a 11. hétnél korábban elvégzett CVS emeli avégtag-amputációk gyakoriságát. Másrészt, számos major


magzati anomália is felismerhetyo, ha a terhességi kor legalább 11hét. Például az acrania és az anencephalia diagnózisa nemállítható fel biztonsággal a 11. terhességi hét el yott, mert akoponya csontosodása ennél korábban még nem ítélhet yo meg. Anégyüreg yu szív és a fyo ver yoerek vizsgálata csak a 10. hét utánlehetséges. A 8–10. hetek között minden magzatbanmegfigyelhetyo a középbél élettani herniációja, ami a köldökzsinóreredésénél elhelyezkedyo hyperechogén terimeként ábrázolódik.Ebben a terhességi korban tehát az exomphalos diagnózisa vagykizárása sem végezhetyo el biztonsággal. A 10. héten csak amagzatok felében ábrázolható a húgyhólyag, míg a 11. hétenugyanez már 80%-ban, a 12. héten pedig csaknem 100%-banlehetséges.

A tarkóredyo mérésének fels yo határa 13 hét és 6 nap, és enneka korlátnak szintén számos magyarázata van. Egyfelyol a betegmagzatot hordozó terhesek számára ezáltal lehetyové válik aterhesség els yo trimeszterben történ yo befejezése, a nagyobb fizikaiés lélektani megterhelést jelentyo második trimeszter helyett.Másfelyol, a kóros folyadékgyülem gyakorisága az aneuploidmagzatokban kisebb a 14–18. terhességi hetek között, mint a14. hetet megelyozyoen. További magyarázat, hogy a tarkóredyosikeresen mérhetyo a 10–13. hetek között az esetek 98–100%-ában, a 14. héttyol viszont már csak 90%-ban, mert ebben korbana magzatok egyre nagyobb hányada helyezkedik el függ yolegesenaz anyaméhben, ami korlátozza a megfelelyo síkban történ yo méréskivitelezését.

Kép és mérés

A magzati tarkóredyo mérésére során használt ultrahangkészüléklegyen alkalmas jó min yoségyu, nagy felbontású képalkotásra,rendelkezzen video-loop (kép-visszapörgetési) funkcióval, éslegyen alkalmas felnagyított képen tizedmilliméter pontosságú


mérésre a kaliperek (mér yokeresztek) megfelel yo helyezésével. Amagzati tarkóredyo az esetek kb. 95%-ában sikeresen megmérhetyohasi fejjel; a maradék 5%-ban hüvelyi ultrahangvizsgálatszükséges. A hasi és hüvelyi ultrahangvizsgálatok eredményeihasonlóak.

A tarkóred yo mérésére használt képbeállítás csak a magzati fejetés a mellkas fels yo részét ábrázolja (8a. ábra). A nagyítás a lehetyolegnagyobb mérték yu legyen, legalább akkora, hogy a kalipereklegkisebb elmozdulása legfeljebb 0.1 mm változást jelentsen. Anagyítás akár a kép kimerevítését megelyozyoen, akár azt követyoentörténik– fontos, hogy a gain (képeryosítés) mértékét csökkentsük.Ez segít elkerülni, hogy a tarkóredyo nagyságát kisebbnek mérjük,mivel a határoló vonalak szélén jelentkezyo (magas képeryosítésb yolszármazó) fátyolos zóna vastagságát csökkenti.

A magzati CRL méréshez hasonlatosan, tökéletes median-sagittalis képen, nyugalmi testhelyzet yu magzaton végezzük ela tarkóredyo mérését. Hátrafeszített nyaki helyzetben akár0,6 mm-rel nagyobb, míg er yosen a mellkasra hajtott fej eseténa valóságosnál akár 0,4 mm-rel kisebb értékeket mérhetünk.

Nagy körültekintéssel kell elkülöníteni a magzat b yorét és azamniont, ugyanis ebben a terhességi korban mindkét képletvékony membránként ábrázolódik (8a. ábra). Ez lehetyové válik,ha várakozunk a spontán magzati mozgásra, amikor a magzatelemelkedik az amnionról. Hasonló hatást érhetünk el, hamegkérjük a terhest, hogy köhintsen vagy szabad kezünkkelfinoman megkopogtatjuk a terhes hasát.

A tarkóredyo vastagságának meghatározásához a magzat b yore és anyaki gerincet határoló lágyrész között elhelyezkedyo subcutanfolyadékgyülem legnagyobb vastagságát mérjük a median-sagittális síkban (8a. ábra). A kalipereket úgy kell elhelyezni,hogy azok egymás felé tekintyo határoló felszínei a tarkóredyot


határoló képletek felszíneivel egybeessenek – ezáltal alig láthatóklegyenek-, és ne szabadon ússzanak a tarkótáji folyadékgyülem-ben. A vizsgálat során több mérés végzendyo, amelyek közül atechnikailag tökéletes, legnagyobb értéket mutató mérést kell akockázatszámításhoz alapul venni.

Az esetek mintegy 5–10%-ában a köldökzsinór a magzat nyakakörül látható, ami tévesen nagy tarkóred yo vastagságot eredmé-nyezhet. Ilyen esetekben a köldökzsinór alatt és felett elvégzettmérések eltér yo értékeket mutatnak, ezért a kockázatszámoláshozezen értékek átlagát vesszük számítási alapul (8f. ábra).

A tarkóredyo vastagságát nem befolyásolja szignifikánsan azetnikai hovatartozás, a korábbi terhességek vagy szülésekszáma, a dohányzás, a diabetes, a fogamzás módja (valamilyenasszisztált reprodukciós technika alkalmazásával), hüvelyi vérzéskoraterhességben, illetve a magzat neme.

A tarkóredyo mérése során az intra és interobserver különbségekaz esetek 95%-ában 0,5 mm-nél kisebbek.

A normálistól eltéryo mérések

A tarkóredyo a fejtetyo-far (CRL) hosszal arányosan változik,ezért annak eldöntésében, hogy egy adott NT érték nagyobb-e,elengedhetetlen a terhességi kor figyelembe vétele. Egy 96,127terhesség adatait feldolgozó tanulmány szerint a tarkóredyo45 mm-es CRL-hez tartozó középértéke 1,2 mm, a 95-öspercenti 2,1 mm, ugyanakkor a 84 mm-es CRL-hez tartozóhasonló határértékek 1,9 mm és 2,7 mm. (Snijders és mtsai1998).

Kromoszóma-rendellenességek sz yurése során a terhes egyénikockázatának kiszámításához az anyai életkorból és a terhességi


korból levezethet yo alap (a priori) kockázatot megszorozzuk egyvalószínyuségi hányadossal, amely az adott magzatnál mért tarkó-redyo vastagságának az adott CRL–hez tartozó NT középértéktyolvaló eltérésétyol függ (delta eltérés mm-ben) (9–11. ábrák).

(a) (b)

(c) (d)

(e) (f)

8.ábra: 12 hetes magzat ultrahangképe. Mind a hat képen megfelel yo sagittális metszetet láthatunk. Az(a) kép alkalmas a tarkóredyo mérésére, mert csak a magzati fej és mellkas felsyo része látható, valaminta vékony nyaki membrán az amniontól jól elkülönülve ábrázolódik. A (b) képen a nagyítás mértéke túlkicsi a tarkóred yo pontos méréséhez. A (c) képen a magzat nyaka túlságosan hátrafeszített, míg a (d)képen túlságosan elyorehajtott helyzetben van. Az (e) képen a tarkóred yo maximális értékét kell mérni.Az (f) képen a köldökzsinór látható a magzat nyaka körül. Ilyen esetben a köldökzsinór fölött és alattvégzett két mérés átlagát vesszük alapul kockázatszámoláshoz.


Az anyai szérum markerekkel történ yo biokémiai sz yurés során azegyes markerek szintjének terhességi kortól függ yo változását másmódszerrel értékelik. Az eljárás során a mért koncentráció azazonos korú élettani terhességek középértékének többszöröseként(MoM – Multiple of Median) kerül megadásra. Valójában a21-es triszómiás és élettani terhességek szérum paramétereinek

10. ábra: A tarkóredyo vastagság adott CRL-re vonatkozó normál medián értéktyol való eltérésénekeloszlása normál terhességekben (fekete oszlopok) és 326 Down kóros magzatban (szürke oszlopok)

9. ábra: 21-triszómiás magzatok tarkóredyo vastagságának eloszlása 326 eset mérése alapján az adottCRL-hez tartozó normál értékekhez viszonyítva (95-ös és 5-ös percentiek).

35 45 55 65 75 850,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

CRL (fejteto-far távolság mm-ben)

Tar

kóre

dova

stag

ság

(mm

)

0

5

10

15

20

25

-1 0 1 2 3 4 5 6

Tarkóredo vastagságának eltérése (mm)

Gya

kori

ság

(%)


log10(NT MoM) Gauss eloszlása kerül meghatározásra, majdegy adott MoM értékhez tartozó eloszlások magasságával(ami megfelel a 21-es triszómia valószínyuségi hányadosának)módosítjuk az anyai életkorból levezethetyo háttér (a priori)kockázatot, és így kapjuk meg az aktuális egyéni kockázatot.

Amennyiben az NT-n alapuló sz yurésre a Delta módszert alkal-mazzuk, úgy pontos, egyénre szabott kockázatok számíthatók(Spencer és mtsai 2003). Ezzel ellentétben a MoM módszerutólagos elemzése bebizonyította, hogy erre a MoM mórszeralkalmatlan, mert a módszer kidolgozásához felhasznált háromalaphipotézis közül egyik sem érvényes. El yosorban, a normálpopulációban sem az NT MoM értékek, sem a log10(NTMoM) eloszlások nem mutatnak Gauss eloszlást. Másodsorbana standard deviációk (SD) nem maradnak állandóak a terhességfolyamán, harmadszor; a 21 triszómiás terhességek MoMközépértéke a normál terhességek mediánjának nem egy állandórésze. Ezért a MoM módszer alkalmazása az egyéni kockázatotjelent yosen túlbecsüli a 11. terhességi héten, míg a 13. terhességihéten jelentyosen alábecsüli.

11. ábra: 21-es triszómia valószínyuségi hányadosai az adott CRL-hez tartozó tarkóredyo vastagságközépértékt yol való eltérés függvényében.

0

10

20

30

40

50

60

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5

Tarkóredo vastagságának eltérése (mm)

Val

ószí

nusé

gi h

ánya

dos


Tarkóred yo mérése• A terhességi kor a 11. hét és 13. hét 6 nap között, a CRL 45

és 84 mm között legyen.• A tarkóred yo vastagságát median-sagittalis metszetben, a

magzat neutrális helyzetében kell megmérni.• A tarkóredyo mérésére használt kép nagyítása olyan mérték yu

legyen, melyen csak a magzati fej és mellkas láthatók. Anagyítás mértéke a lehet yo legnagyobb legyen, így a kalipereklegkisebb elmozdulása 0,1 mm-nek felel meg.

• A b yor alatti laza köt yoszövetnek a legnagyobb vastagságátkell mérni a b yor és a nyaki gerinc feletti lágyrészek között.Elengedhetetlen a magzati b yor és az amnion biztonságoselkülönítése.

• A kalipereket a tarkóredyot határoló vonalak felszínére kell tennioly módon, a kaliperek vízszintes vonala alig legyen látható,mert azok egymás felé tekint yo felszí szinte egybeolvadnak ahatároló vonalakkal, és nem a folyadékban vannak.

• A vizsgálat során egynél több mérést kell végezni, majd atechnikailag tökéletes mérések közül a legnagyobb értéket kella tarkóred yo vastagságának venni.

A tarkóredyo mérésének tréningje és min yoségbiztosításaA jó klinikai gyakorlatnak alapfeltétele a szonográfusok megfelelyoképzése és a standard vizsgálati protokoll szigorú betartása. Ezentúlmen yoen a sz yur yoprogram sikere feltételezi egy, az eredményeketés a képek min yoségét auditáló rendszer meglétét.

Minden szonográfusnak, aki magzati ultrahangvizsgálatot végeztudnia kell megbízhatóan mérni a magzati CRL-t és megfelel yosagittalis síkban ábrázolni a magzati gerincet. Mindazok, akikképesek erre, néhány óra gyakorlással a tarkóredyo mérésénekhelyes technikáját is elsajátíthatják. Ugyanakkor a tarkóredyomérésének készsége gyakorlással tovább javítható. Jó eredményekvárhatóak legalább 80 hasi illetve 100 hüvelyi ultrahangvizsgálatsorán elvégzett tarkóredyo mérést követyoen.


Számos tanulmány igazolta, hogy a mérések és a képekrendszeres auditálása szükséges minden centrum munkájánakmin yoségi ellen yorzéséhez, és ez lehetyoséget ad azon szonográfusokazonosítására, akiknek az eredményei eltérnek az átlagtól. Avizsgálati eredmények szórása (inter-examination variation) akezdeti tanulási idyoszakot és a szonográfusok egyéniteljesítményének visszajelzését követyoen jelentyosen csökken.

A Fetal Medicine Foundation (FMF – Fetal MedicineAlapítvány) egy Angliában bejegyzett alapítvány, amelykidolgozta a tarkóredyo mérésén alapuló sz yurés klinikaibevezetését, és az eljárás minyoség-ellen yorzését. A képzés egyelméleti kurzusból, a tarkóredyo mérésének gyakorlati képzéséb yol,valamint a méréseket igazoló napló készítéséb yol áll. Ezeket aképeket az alábbi kritériumok szerint értékelik: megfelel yo-e anagyítás mértéke, valamint az ábrázolt sagittális sík, a fej neutrálishelyzetben van-e, az amnion elkülönül-e a magzati b yortyol,valamint a kaliperek megfelelyo helyen vannak-e. A folyamatosmin yoség-ellenyorzés a tanúsított operátorok NT méréseinekszórása és a benyújtott mintaképek értékelése révén valósul meg.

A tarkóred yo mérés oktatása és min yoség-ellen yorzése• A jó klinikai gyakorlat (GCP – Good Clinical Practice)

alapfeltétele a szonográfusok megfelel yo képzése, valamint azNT mérés standard módszerének szigorú betartása.

• A sz yur yoprogram sikeres meghonosításának feltétele arendszeres audit és a mérésre használt fotódokumentációfolyamatos ellenyorzése.

• A képzés egy elméleti kurzusból, az NT mérésére alkalmasbeállítások gyakorlati oktatásából, valamint mintaképekbenyújtásából áll.

• A folyamatos minyoség-ellen yorzés alapja az NT mérésekeloszlásának, valamint a sz yurésben részt vev yo szonográfusokáltal készített fotódokumentációból származó mintáknak azellenyorzése.


12. ábra: A magzati NT vastagság eloszlása. Az (a) ábra a helyes eloszlást mutatja, a (b) ábránalulbecsült méréseket láthatunk, míg a (c) ábrán túlbecsült mérések láthatók.

(a)

(b)

(c)

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

45 50 55 60 65 70 75 80 85

45 50 55 60 65 70 75 80 85

45 50 55 60 65 70 75 80 85

t -fCRL (fej eto ar távolság mm-ben)



Tar

kóre

do(m

m)

Tar

kóre

do(m

m)

Tar

kóre

do(m

m)


NT vastagság és a kromoszóma-rendellenességek kockázata

Egy 1992-ben megjelent tanulmány beszámolt arról, hogy akaryotipizálás céljából végzett CVS (chorionboholy mintavétel)el yott végzett NT mérések során a kromoszóma-rendellenességethordozó magzatok jelentyos hányadában nagyobb NT értékeketmértek (Nicolaides és mtsai 1992).

Az 1990-es évek elején a fenti megfigyelést számos tanulmánymeger yosítette. A 17 tanulmány összesen 1690 esetében, amelybena tarkóredyo kiszélesedett volt, a kromoszóma-rendellenességekel yofordulási gyakorisága 29%-nak bizonyult (Nicolaides 2004).Ugyanakkor a kromoszóma-rendellenességek incidenciája meg-lehetyosen széles határok között mozgott, (11% és 88% között),aminek oka egyrészt a vizsgált populációk eltéryo anyai életkoreloszlása, és a kóros NT határérték (2 mm és 10 mm között)definíciójának különböz yosége.

Az 1990-es évek közepén végzett tanulmányok három fontostényt tártak fel: els yoként azt, hogy élettani terhességekben az NTvastagsága a terheségi korral arányosan növekszik; másodikkéntazt, hogy 21-es triszómia és más major kromoszóma-rendellenességek esetén az NT vastagabb; és harmadikként azt,hogy a triszómiák kockázata kiszámítható, ha az anyai életkorbólés terhességi korból származtatható háttérkockázat (a priori)mértékét megszorozzuk egy valószín yuségi hányadossal, amelyattól függ, hogy az NT mért vastagsága milyen mértékben tér elaz adott CRL-nek megfelelyo normál medián NT értékt yol(Nicolaides és mtsai 1994, Pandya és mtsai 1995).

Úgy becsülték, hogy ezek alapján egy 28 év átlagéletkorúterhespopuláció esetén, 1:300 rizikó-határértéket alkalmazvaa módszer a 21 triszómiás magzatok mintegy 80%-ánakkiemelésére alkalmas (5% fals pozitív arány mellett).


Tarkóred yo – egyéni kockázat számítása• Triszómiák kockázata kiszámítható, ha az anyai életkorból és

terhességi korból származtatható háttérkockázat (a priorikockázat) mértékét megszorozzuk az NT mérés alapjánszámított valószín yuségi hányadossal (likelihood ratio – LR).

• Az NT valószínyuségi hányadosa (LR) a CRL alapján számítottterhességi korhoz tartozó átlag NT értékt yol való eltérésmértékét yol függ.

A tarkóredyo (NT) szyurés alkalmazása a rutin klinikaigyakorlatban

Számos prospektív intervenciós tanulmány vizsgálta a tarkóredyomérésén alapuló szyur yomódszer rutin klinikai alkalmazását(Nicolaides 2004).

A tanulmányok egy részében a kiemelt populációt (amelyneka szyuryotesztje pozitív – screen positive), egy bizonyos NThatárérték alapján, más esetekben az anyai életkor valamint amért tarkóredyo vastagságnak (NT) az adott CRL-hez tartozóátlag NT értékt yol való eltérés mértékéb yol számított kombináltkockázat alapján határozták meg.

A tanulmányok legfontosabb eredményeit az alábbiakban lehetösszefoglalni: 1. Az esetek több, mint 99%-ában lehetséges volt atarkóredyo megmérése; 2. A fals pozitív ráta és a detekciós ráta(felismerési arány) között jelentyos eltérések voltak, ami a vizsgáltpopulációk eltéryo életkor eloszlásával, valamint eltéryo rizikóhatárértékek alkalmazásával magyarázható; 3. 200000 terhesség– közöttük több mint 900 eset 21 triszómiás magzat – összesítettadatai alapján, a NT mérés (5%-os fals-pozitív arány mellett) a21 triszómiás és egyéb major kromoszóma-rendellenességethordozó magzatok magzatok több, mint 75%-át kiemelte, illetve1%–os fals pozitív arány mellett a detekciós arány elérte a60%-ot. (Nicolaides 2004).


Az eddig legnagyobb esetszámú, az FMF által koordinálttanulmányban az Egyesült Királyságban üzemel yo 22 centrum306 szonográfusa 100311 szinguláris terhesség adatit tanul-mányozta (Snijders és mtsai 1998). Minden esetben sikerenmérték a magzati CRL-t és tarkóred yot, majd az anyai életkor,terhességi kor és NT érték alapján egyéni kockázatszámítástvégeztek. A terhességek kimenetele 96127 esetben ismert,közöttük 326 Down kór és 325 egyéb kromoszóma-rendellenesség fordult elyo (3. táblázat). Az átlag terhességi kor12 hét, míg az átlag anyai életkor 31 év volt.

A 21 triszómia számított kockázata elérte, vagy meghaladta az1:300 arányt az élettani terhességek 8%-ában, a 21 triszómiásterhességek 82%-ában és az egyéb kromoszóma-rendellenességet

3. táblázat: A Fetal Medicine Foundation által koordinált multicentrikus tanulmány. Azon terhességekszáma, amelyekben a tarkóred yo (NT) nagysága meghaladta a 95-ös percentit és a 21-es triszómiaszámított kockázata, az anyai életkor, NT és CRL alapján számítva elérte, illetve meghaladta az 1:300-at (Snijders és mtsai 1998).

Magzati karyotipus n NT >95-ös perceti Rizikó ≥1:300

Normál 95476 4209 (4,4%) 7907 (8,3%)

21-es triszómia 326 234 (71,2%) 268 (82,2%)

18-es triszómia 119 89 (74,8%) 97 (81,5%)

13-as triszómia 46 33 (71,7%) 37 (80,4%)

Turner szindróma 54 47 (87,0%) 48 (88,9%)

Triploidia 32 19 (59,4%) 20 (62,5%)

Egyéb* 64 41 (64.1%) 51 (79,7%)

Összesen 96127 4767 (5,0%) 8428 (8,8%)

*Deléciók, részleges triszómiák, kiegyensúlyozatlan transzlokációk, szexkromoszómaaneuploidiák


hordozó magzatok 78%-ában. 5%-os fals pozitív arány melletta detekciós (felismerési) arány 77% volt (95%-os konfidenciatartomány 72–82%).

A spontán magzati veszteség kérdése

A kromoszóma-rendellenességek els yo trimeszteri sz yuréseszemben a második trimeszteri sz yuréssel, magában hordozza akorai diagnózis el yonyét, ami egyúttal a terhességmegszakításkevésbé traumatikus módszerének alternatíváját biztosítja a párokszámára. A módszer egy lehetséges hátránya azonban, hogyels yosorban azokat a kromoszóma-rendellenességeket hordozóterhességeket ismeri fel, amelyek természetszer yuen egyébként isnagyobb valószínyuséggel végzyodnének vetéléssel, spontánmagzati veszteséggel. Az érintett magzatok mintegy 30%-a elhalméhen belül a terhesség 12. és a 40. hete között. A kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok fokozott halandóságaminden terhességi sz yur yomódszer értékelését befolyásolja, így amásodik trimeszterben végzett biokémiai sz yurését is, hiszen a16. és 40. hét közötti magzati halálozás mintegy 20%.

A prenatális sz yur yovizsgálatokat végz yo tanulmányok alapján nemlehetséges meghatározni, hogy a 21-es triszómia miatt befejezésrekerült terhességek mekkora hányada végzyodött volnaélveszüléssel. Meg lehet azonban becsülni, hogyan változtatjameg a módszer alkalmazása a 21 triszómiás élveszülésekprevalenciáját. Ehhez össze kell hasonlítani a 21 triszómiásévleszületések számát az anyai életkor alapján várhatóprevalenciával, valamint a szyurt populáció anyai életkoreloszlásával. Az FMF tanulmányában az anyai életkor és magzatitarkóredyo vastagság alapján számított 1:300 kockázati határértékmellett a detekciós arány 82% volt 8%-os fals pozitív ráta mellett(Snijders és mtsai 1998). Ez alapján az várható, hogy a


sz yur yomódszer alkalmazását követyo invazív diagnosztika, majd azérintett terhességek szelektív terminálása a Down kór élveszülésiprevalenciáját 78–82%-kal csökkentené.

Tarkóred yo – 21-es triszómia sz yurés hatékonysága• Több mint 200,000 terhesség, közöttük mintegy 900 eset

21 triszómiás terhesség adatait feldolgozó prospektív tanul-mányok bizonyították, hogy a magzati NT mérésén alapulósz yuréssel a Down kórt hordozó terhességek több mint75%-ának felismerése lehetséges 5% fals pozitív aránymellett.

• A kiszélesedett tarkóred yo alapján nem lehet elkülöníteni,hogy melyek azok a terhességek, amelyek spontán magzativeszteséggel végz yodnének.

• Az elsyo trimeszteri NT sz yurés során észlelt 21 triszómiásesetek felismerési aránya csak 2–3%-kal magasabb annál adetekciós rátánál, amit akkor kapnánk, ha csak a valóbanélve-születéssel végz yodyo eseteket vennénk számításba.

Megfigyelésen alapuló tanulmányok

A megbízható NT mérés feltétele a megfelel yo képzés, astandardizált vizsgálómódszer szigorú betartása, valamint aszonográfus motiváltsága. Mind a három feltétel jól demon-strálható azon intervenciós és obszervációs tanulmányokeredményeinek különböz yoségével. Az obszervációs tanulmányok-ban a szonográfusok feladata csak az NT mérési eredményekrögzítése volt, és a kiemelt terhesekkel a továbbiakban nemtörtént semmi (Nicolaides 2004). Míg az intervencióstanulmányok feldolgozott eseteinek mintegy 99%-ában sikerültmegmérni a tarkóred yo vastagságát, míg ugyanez az aránycsak 75% volt az obszervációs tanulmányokban. Ezentúlmen yoen, az intervenciós tanulmányokban a 21 triszómiásterhességek 76,8%-ában és a normál terhességek 4,2%-ában


mértek vastagabb NT értéket, ugyanakkor az obszervációstanulmányokban ezek az arányok 38,4% illetve 5% voltak.

Az obszervációs tanulmányokban a vizsgálatok egy részét nem amegfelel yo terhességi korban végezték, valamint a vizsgálatotvégzyo szonográfusoknak nem volt megfelelyo képesítésük az NTmérések kivitelezéséhez. Az egyik tanulmányban például aszonográfusok nem kaptak több idyot, mint amennyi a CRLméréshez szükséges, így a magzati NT-t csak az esetek mintegy66%-ában sikerült megmérni (Roberts és mtsai 1995). Egymásik tanulmányban az esetek 54%-ában a fejtetyo-far távolságkevesebb volt, mint 33 mm és a szonográfusok, akik 3 percetkaptak az NT megmérésére, a terhesek 42%-ánál nem tudtaksikeres mérést végezni (Kornman és mtsai 1996). Ezenmódszertani problémák különösen jól demonstrálhatók abbana tanulmányban, amelyben 47,053 szinguláris terhességbenvégeztek ultrahangvizsgálatot a 6–16. terhességi hetekben (Waldés mtsai 2003). A vizsgálatok 23%-ában nem született érvényesNT mérés, mert a vizsgálatokat nem a megfelel yo terhességikorban végezték, vagy a vizsgáló személy nem volt képes a mérésmegfelel yo kivitelezésére, vagy a rögzítésre került képek egyikesem volt megfelel yo minyoség yu.

Az obszervációs és intervenciós tanulmányok közötti jelentyoskülönbségekre szolgáltat további bizonyítékot Crossley és mtsai.(2002) tanulmánya. Ebben az obszervációs tanulmányban 17229 terhesség vizsgálata során 73%-ban mérték meg sikeresen azNT-t. Egy további tanulmányban, amelyben a vizsgálateredményét a terhesek meg is kapták, az esetek 99,8%-ábansikerült megmérni az NT vastagságot.

Tarkóredyo és anyai szérum biokémia

A triszómiás terhességekben az anyai szérum bizonyosfetoplacentáris termékeinek, többek között az AFP-nek, szabad


b-hCG-nek, uE3-nak, inhibin A-nak és PAPP-A-nak akoncentrációja eltér a normálistól. A második trimeszterben5%-os fals pozitív ráta mellett, az anyai életkor és a fentiszérummarkerek különbözyo kombinációjával a 21 triszómiásmagzatok 50–75%-a szyurhetyo ki. Az els yo trimeszterben szintén5%-os fals pozitív ráta mellett az anyai életkor, szérum szabadb-hCG és PAPP-A kombinálásával az érintett terhességekmintegy 60%-a ismerhetyo fel. Ugyanakkor a biokémiai sz yurésszerves része a terhességi kor pontos meghatározásaultrahanggal, ugyanis ennek elmaradása a szyurés detekciós rátájátmintegy 10%-kal csökkenti.

Magzati NT és anyai szérum sz yurés az elsyo trimeszterben

A 12. terhességi héten a 21 triszómiás terhességekben az anyaiszabad b-hCG koncentrációja a normál kromoszóma-összetételyumagzatokhoz képest emelkedett (kb. 2,0 MoM), míg a PAPP-Aértéke alacsonyabb (kb. 0,5 MoM). A terhesség el yorehaladtával a21 triszómiás és a normál terhességekben mérhetyo szabad b-hCGértékek egyre fokozódó különbséget mutatnak, míg a PAPP-Aesetében a különbség csökkenését figyelhetjük meg. A szérum-markereknek ezen id yobeli variációját, egymással valamint azanyai testsúllyal mutatott kapcsolatukat, mind számba kell venniaz egyéni kockázat helyes kiszámítását célzó algoritmusokkidolgozása során.

Mivel nincs szignifikáns kapcsolat az NT és az anyai szérumszabad b-hCG vagy PAPP-A értékek között sem a 21 triszómiás,sem a normál karyotípusú magzatot hordozó terhességekben,az ultrahang- és biokémiai markerek kombinációjávalhatékonyabb szyur yomódszer áll rendelkezésünkre, mintha azokatönmagukban alkalmaznánk (Spencer és mtsai 1999). Hatprospektív tanulmány bizonyította a magzati NT és anyai szérumszabad b-hCG és PAPP-A kombinációján alapuló szyurés


megvalósíthatóságát és hatékonyságát. Az összesített adatbázis-ban 38,804 terhesség, közöttük 182 Down kóros szerepelt, és5%-os fals pozitív arány mellett a 21 triszómia detekciós aránya86% volt (Nicolaides 2004).

A 18-as és 13-as triszómia esetében mind a szabad b-hCG, minda PAPP-A szintje csökken, míg a szexkromoszómákrendellenességeiben az anyai szabad b-hCG szintje a normáltartományban van, de a PAPP-A alacsony. Apai eredetyutriploidiák esetében az anyai szérum szabad b-hCG jelentyosenmegemelkedik, a PAPP-A szintje viszont csak mérsékeltencsökken. Ezzel szemben az anyai eredet yu triploidia esetén minda szabad b-hCG, mind pedig a PAPP-A koncentrációjajelentyosen csökkent. Az anyai életkor, magzati tarkóredyo,valamint az anyai szérum PAPP-A és szabad b-hCG-n alapulósz yur yomódszer a fenti kromoszóma-rendellenességek mintegy90%-át képes felismerni a 21-es triszómia sz yuréséhez szükséges5%-os screen pozitív arány mindössze további 1%-os növeléserévén.

A biokémiai vizsgálatok területén jelentyos el yorelépést jelentett egyúj módszer bevezetése (random access immunoassay analyzertime-resolved-amplified-cryptate-emission alkalmazásával), amelya mintavételtyol számított 30 percen belül pontos és reprodukálhatóautomatizált eredményt szolgáltat. Ez a módszer tette lehetyové abiokémiai és ultrahangszyurés kombinálását, és ezzel egyidejyulega magzati kockázatbecslést és terhességi tanácsadást (OSCAR =One Stop Clinic for the Assessement of Risk) (Bindra és mtsai2002, Spencer és mtsai 2003b).

Magzati NT és anyai szérum szyurés a második trimeszterben

Azoknál a terheseknél, akik az els yo trimeszteri NT sz yuréstkövetyoen a második trimeszteri biokémiai sz yurést kérik, a


kockázatszámítás során az a priori háttérkockázat megállapí-tásánál figyelembe kell venni az els yo trimeszterben végzett sz yuréseredményét. Az els yo trimeszteri magzati NT mérés és a másodiktrimeszteri anyai szérum biokémián alapuló kombinált sz yuréshatékonyságát vizsgáló prospektív tanulmányok adatai szerint5%-os fals pozitív arány mellett a módszer (hasonlóan az els yotrimeszteri kombinált sz yuréshez) a 21 triszómiás terhességek85–90%-át képes kisz yurni (Nicolaides 2004).

Az elsyo- és második trimeszteri sz yurés integrálása

Egy statisztikai modell alapján, amely az els yo trimeszteri magzatiNT-t és az anyai szérum PAPP-A-t a második trimeszteri szabadb-hCG-vel, uE3-vel és inhibin A-val kombinálta, 5%-os falspozitív arány mellett a 21-es triszómia szyurési hatékonysága eléria 94%-ot (Wald és mtsai 1999). Ez a javasolt sz yur yomódszerfeltételezi a terhes n yo teljes együttmyuködését. Eszerint egyrészthajlandó egy olyan kétlépcs yos sz yurésben részt venni, amelyben akét vizsgálati id yopont között átlag egy hónap telik el. Másrészttörténik egy ultrahangvizsgálat, amelynek során semmiféleinformációt nem kap a magzatáról. Harmadrészt elfogadja, hogya diagnózis felállítása és az esetleges következményes terhesség-megszakítás csak a második trimeszterben történhet. Ezekalapján feltételezhetyo, hogy még abban az esetben is, ha a kés yobbiprospektív tanulmányok meger yosítik ezen feltételezett modellszámításait, széles kör yu klinikai elterjedése és bevezetése akkorsem várható.

Az integrált teszt logisztikai nehézségeire világít rá az amulticentrikus obszervációs tanulmány (SURUSS), amely a21-es triszómia els yo és második trimeszteri szyurését vizsgálta(Wald és mtsai 2003b). A tanulmány célja a magzati tarkóred yo


mérése volt az els yo trimeszterben, illetve anyai szérum ésvizeletminták vizsgálata az els yo és második trimeszterekben. Abeavatkozás indikációját a második trimeszteri szérum vizsgálateredménye alapján állították fel, és minden adatot retrospektívmódon értékeltek. A tanulmányban résztvevyo 47,053 terhesnekazonban csak 60%-a vett részt a protokoll szerinti valamennyivizsgálaton. A tanulmányban 101 Down kóros magzat volt, decsak 75 esetben készítettek megfelelyo min yoség yu NT képet atarkóred yor yol. Az adatokat egy statisztikai modell kidolgozásáhozhasználták fel, amely szerint 5%-os fals pozitív arány mellett azintegrált teszt képes lenne a 21 triszómiás magzatok 93%-ánakkiszyurésére. Feltételezhetyo azonban, hogy a modell pontatlan. Ígypéldául 5%-os fals pozitív arány mellett a kettyos, hármas illetvea négyes teszt detekciós arányait 71%-ban, 77%-ban illetve83%-ban adják meg, amely értékek jelent yosen magasabbak amunkacsoport korábbi publikációjában közölt prospektív sz yurés61%, 66%, illetve 75%-os értékeinél (Wald és mtsai 2003b).

Az USA-ban végzett hasonló tanulmány (FASTER tanulmányMalone és mtsai 2004), 33,557 terhesség, közöttük 84 Downkóros eset komplett els yo és második trimeszteri adatai alapján azttalálta, hogy a 21 triszómiás magzatok 90%-a kisz yurhetyo 5,4%-osfals pozitív arány mellett.

Más prospektív tanulmányok bebizonyították, hogy ezek adetekciós arányok az els yo trimeszteri magzati NT mérés és anyaibiokémia (szabad b-hCG és PAPP-A) sz yurés kombinációjával iselérhetyok (Bindra és mtsai 2002, Spencer és mtsai 2003b). Afentiek alapján nyilvánvaló tehát, hogy a szyurés folyamán sokkalinkább a kromoszóma-rendellenességek korai felismerésétszolgáló ultrahang és biokémiai vizsgálómódszerek magasszínvonalának biztosítására kell fokozott figyelmet fordítani,mintsem olyan elméleti modellek kifejlesztésére, amelyek a


második trimeszterre tolják ki a diagnózist, és mindezek mellett aklinikai gyakorlatba történ yo bekerülésük valószínyusége kicsi.

Sz yurés tarkóred yo mérés és anyai szérum biokémiai vizsgálatalapján• A 21 triszómiás terhességekben összehasonlítva az élettani

terhességekkel, a terhesség 11–13+6 hetében az anyai szérumszabad b-hCG koncentrációja magasabb (kb. 2 MoM), míga PAPP-A szintje alacsonyabb (kb. 0,5 MoM).

• Nincs szoros összefüggés a magzati NT és az anyai szérumszabad b-hCG illetve PAPP-A szintje között sem a 21 trisz-ómiás, sem a normál karyotípusú magzatot hordozó terhessé-gekben. Az ultrahang és biokémiai markerek kombinálásávalhatékonyabb sz yurés érhet yo el, mint az egyik vagy másikmódszer önálló alkalmazásával.

• Több mint 50000, közöttük több, mint kétszázötven 21triszómiás terhesség adatit feldolgozó prospektív tanulmánybizonyította, hogy a magzati NT mérés akár az els yo, akára második trimeszteri anyai biokémiai vizsgálat kombiná-ciójával, 5%-os fals pozitív arány mellett a 21 triszómiásmagzatok 85–90%-át képes kisz yurni.

• A 18-as és 13-as triszómia esetében mind a szabad b-hCG,mind a PAPP-A szintje csökkent. A szexkromoszómák rendel-lenességei esetén az anyai szabad b-hCG szintje normáltartományban van, míg a PAPP-A alacsony. Apai eredet yutriploidia esetén az anyai szabad b-hCG szintje jelent yosenmegemelkedik, míg a PAPP-A csak enyhén csökken. Anyaieredet yu triploidia mind az anyai szabad b-hCG, mind aPAPP-A szintjének jelent yos csökkenésével jellemezhet yo. Amagzati NT mérésen és az anyai szérum szabad b-hCGés PAPP-A szintjén alapuló kombinált sz yurés a 21 triszómia5%-os fals pozitív rátájának további 1%-os növelésével ezenkromoszóma-rendellenességek mintegy 90%-ának felismerésétteszi lehet yové.


TERHESEK VÉLEMÉNYE AZ ELSy0 ILLETVE A MÁSODIK TRIMESZTERISZ yURÉSRy0L

Azok a tanulmányok, amelyek azt vizsgálták, hogy a terhesekaz els yo illetve a második trimeszteri sz yurést preferálják, arra akövetkeztetésre jutottak, hogy az érintettek túlnyomó többségeaz els yo trimeszteri sz yurést részesíti el yonyben. A magzati NTmérésen alapuló sz yurés egyik kritikája szerint a kisz yurt terhesekegy része feleslegesen kényszerül invazív diagnosztikára, és végüla terhesség megszakításáról történ yo döntéshozatalra azokban aterhességekben, amelyek kés yobb úgyis spontán vetélésselvégz yodnének. Egy tanulmány adatai szerint a n yok 70%-a aztállította, hogy még abban az esetben is az NT-mérésen alapulóels yo trimeszteri sz yurést választaná, ha minden, ezen módszerrelfelismert 21 triszómiás magzatot hordozó terhesség spontánvetélés áldozata lenne még a második trimeszter el yott (Mulveyand Wallace 2000). A n yok a terhesség kimenetelétyol függetlenültudni akarták, hogy a magzatuk Down szindrómás-e, és eztnagyra értékelték egy esetleges spontán vetélés esetén is, úgyminta vetélés okára vonatkozó háttérinformációt.

Az autonómia tiszteletben tartásának klinikai jelentyosége

Az autonómia tiszteletben tartása mind a medicinában, mind ajoggyakorlatban központi alapelv. Ezen etikai elv kötelezi azorvost, hogy megismerje és végrehajtsa a páciens kívánságát. Azels yo trimeszteri sz yurés választásának autonómiája kettyosjelentyoséget hordoz. Els yoként, a magzati rendellenesség koraifelismerésének és a terhesség korai terminálásának lehetyoségenagy fontosságú sok terhes számára. Másodsorban, az els yotrimeszteri sz yurés meger yosítést nyújt a terhesek döntyohányadának, akik, ha a sz yurés eredménye alacsony kockázatotmutat, nem kívánnak invazív diagnosztikát igénybe venni.


Mindezek következményként, a magas színvonalú els yotrimeszteri sz yurés jelentyosen el yosegíti a terhesek önrendelkezésijogának érvényesítését (Chasen és mtsai 2001).

A n yok választása• A terhesek túlnyomó többsége az els yo trimeszteri sz yurést és

prenatális diagnosztikát részesíti el yonyben a másodiktrimeszterivel szemben.


IRODALOM

Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessmentof risk for trisomy 21 at 11–14 weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies.Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:219–25.

Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consentfor sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J UltrasoundMed 2001;20:1147–52.

Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasoundand biochemical screening for Down’s syndrome in the first trimester: a Scottishmulticentre study. BJOG 2002;109:667–76.

Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports,London Hospital 1866;3:259–62.

Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternalage intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn1994;14:729–38.

Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A.Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormali-ties in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn1996;16:797–805.

Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, ésmtsai. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results ofthe NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1.

Mulvey S, Wallace EM. Women’s knowledge of and attitudes to first and secondtrimester screening for Down’s syndrome. BJOG 2000;107:1302–5.

Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency:ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ1992;304:867–89.

Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screen-ing for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101:782–6.

Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers ofchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(1):45–67 Review

Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetaltrisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeksof gestation. BJOG 1995;102:957–62.

Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translu-cency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102:381–5.


Snijders RJM, Sebire NJ, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age and gestationalage-specific risks for chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10:356–67.

Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultra-sound markers for fetal chromosomal defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing,1996, pp109–13.

Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre projecton assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.

Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age andgestation- specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167–70.

Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program fortrisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum freeß-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231–7.

Spencer K, Bindra R, Nix ABJ, Heath V, Nicolaides KH. Delta- NT or NT MoM: whichis the most appropriate method for calculating accurate patient-specific risks fortrisomy 21 in the first trimester? Ultrasound Obstet GynecoI 2003a;22:142–8.

Spencer K, Spencer CE, Power M, Dawson C, Nicolaides KH. Screening for chromo-somal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serumbiochemistry in a one stop clinic: A review of three years prospective experience.Br J Obstet Gynaecol 2003b;110:281–6.

Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomisedcontrolled trial of genetic amniocentesis in 4,606 low-risk women. Lancet1986;1:1287–93.

Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on thebasis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med1999;341:461–7.

Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM; SURUSSResearch Group.First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome:the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). HealthTechnol Assess 2003a;7:1–77.

Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK. Antenatal screening for Down’s syndrome withthe quadruple test. Lancet 2003b;361:835–6.

492. Fejezet • Kromoszóma-rendellenességek ultrahang jelei

2

KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK ULTRAHANG JELEI

Minden kromoszóma-rendellenesség egy sor sajátos, ultrahang-gal detektálható eltéréssel, szindrómajeggyel jellemezhetoy. Eza fejezet a 21-es triszómia és más major kromoszóma-rendellenességek elsoy és második trimeszteri ultrahang-jellemzoy itmutatja be.

ULTRAHANGVIZSGÁLAT AZ ELSOy TRIMESZTERBEN

A terhesség 11–13+6 hetében minden major kromoszóma-rendellenességre jellemzoy a kiszélesedett magzati tarkóredoy(Snijders és mtsai 1998). A 21-es, 18-as and 13-as triszómiákesetében a tarkóredoy megvastagodása hasonló mértéket mutat.Az ezen kromoszóma-rendellenességekre jellemzoy NT átlaga anormál terhességek megfeleloy CRL méretéhez tartozó NT edián-ját átlagban 2,5 mm-rel haladja meg. Turner szindróma esetébena tarkóredoy vastagsága a normál mediánt kb. 8 mm-rel lépi túl.

A fokozott NT vastagság mellett, 21-es triszómia esetében 60–70%-ban hiányzik a magzatok orrcsontja, 25%-ban rövid amaxillájuk és kb. 80%-uknál kóros áramlás detektálható a ductusvenosusban. 18-as triszómiában korai növekedési retardációtfigyelhetünk meg, ezek a magzatok hajlamosak bradycardiára,továbbá az esetek 30%-ában exomphalos, 55%-ában hiányzóorrcsont és 75%-ában csak egy köldökartéria figyelhetoy meg.13-as triszómia esetén a magzatok 70%-a tachycardiás, korai


növekedési retardáció és megacystis észlelhetoy, továbbá az esetekmintegy 40%-ában holoprosencephalia vagy exomphalos látható.Turner szindróma esetén a magzatok 50%-a tachycardiás és korainövekedési retardáció jelentkezik. Triploidiára jellemzoy a korai,aszimmetrikus növekedési retardáció, az esetek 30%-ában brady-cardia, 40%-ában holoprosencephalia, exomphalos vagy hátsókoponyagödör-cysta, és 30%-ában a placenta molás elfajulásafigyelhetoy meg.

Hiányzó magzati orrcsont

1866-ban Langdon Down írta le, hogy a 21 triszómiás betegekközös jellemzoy je a kis orr. A Down szindrómások antropometriásvizsgálata alapján ezen személyek orrgyöke az esetek 50%-ábankórosan rövid (Farkas és mtsai 2001). Hasonlóképpen a 21triszómiás abortumok post mortem radiológiai vizsgálata azesetek 50%-ában az orrcsont csontosodásának elmaradásáról,illetve hypoplasiajáról számol be. A terhesség 15–24. hete közöttvégzett ultrahang tanulmányok szerint a 21 triszómiás magzatokmintegy 65%-ának az orrcsontja hypoplasiás vagy hiányzik.

A terhesség 11–13+6 hetében végzett ultrahangvizsgálat során amagzati orrcsont jól ábrázolható (Cicero és mtsai. 2001) (1. és2. ábra). Számos, a kérdéssel foglalkozó tanulmány, szoroskapcsolatot tárt fel a 21-es triszómia illetve más kromoszóma-rendellenességek és a terhesség 11+13+6 hetében végzett ultra-hangvizsgálat során a magzati orrcsont hiánya között (Nicolaides2004). Ezen tanulmányok összesített adatai szerint összesen15822 terhesség ultrahangvizsgálata során a magzati profil azesetek 97,4%-ában sikeresen ábrázolható. A kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok 1,4%-ában, míg a 21triszómiás magzatok 69%-ában hiányzott az orrcsont.

A fenti tanulmányok fontos tanulsága volt, hogy az orrcsonthiányának incidenciája a CRL növekedésével arányosan csökken,míg a kiszélesedett tarkóredoy arányosan gyakoribb, továbbá


gyakrabban figyelhetoy meg az afro-karib, mint a kaukázusipopulációban. Következésképpen a 21-es triszómia kockázat-számítása során ezeket a társult faktorokat figyelembe kell venni(Cicero és mtsai. 2004.).

Elsoy trimeszteri ultrahang és biokémiai integrált szûrés

Egy eset-kontroll tanulmány száz eset 21 triszómiás valamint 400eset kromoszóma-rendellenességet nem hordozó egyes terhességadatait dolgozta fel a 11–13+6 héten, és a magzati NT,az orrcsont jelenléte vagy hiánya, valamint az anyai szabad b-hCG-n és PAPP-A-n alapuló szuyroymódszer hatékonyságátvizsgálta a 21-es triszómiára vonatkozóan (Cicero és mtsai 2003).Számításaik alapján a fenti kombinált módszerrel 5%-os falspozitív ráta mellett a 21 triszómia felismerési aránya 97% volt.

1. ábra: Triploidiás magzatok CRL hossza egészséges magzatok referencia/tartományának függvényében(átlag, 95-ös és 5-ös percentiek).

70 75 80 85 90 95 100

30

40

50

60

70

80

90

100

20

t-f

CR

L (

fej

eto

artá

vols

ágm

m-b

en)

Terhességi kor (nap)


Az orrcsont vizsgálata• A terhességi kor 11–13+6 hét között, a magzati CRL 45 és

84 mm között legyen.• Az ultrahang kép nagyítása akkora legyen, hogy azon csak a

magzat feje és a mellkas felsoy része legyen látható.• A magzati profilt median-sagittalis metszetben ábrázoljuk, a

transzducer párhuzamos a magzat orrával.• Az orr ábrázolása során három határozott vonal látható.

A felsoy vonal a boyrnek felel meg, az alsó, vastagabb ésechogénebb vonal maga az orrcsont. Egy harmadik vonal,amelyik a boyr folytatásaként mutatkozik csak annálmagasabban helyezkedik el, az orr hegyét jelzi.

• A 11–13+6 hét között a magzati profil az esetek 95%-ábansikeresen vizsgálható.

• A kaukázusi populációban, kromoszóma-rendellenességetnem hordozó magzatokban az orrcsont kevesebb, mint 1%-ban, míg az afro-karib populációban kb. 10%-ban hiányzik.

• A 21 triszómiás magzatok 60–70%-ában, a 18 triszómiásmagzatok 50%-ában és a 13 triszómiás magzatok 30%-ábanhiányzik az orrcsont.

• 5%-os fals pozitív arány mellett a tarkóredoy és az orrcsontultrahang-vizsgálatának valamint az anyai szérum PAPP-A ésszabad b-hCG szérumszintjének kombinációjával elméletilega 21 triszómiás magzatok több mint 95%-a kiszuyrhetoy.

• Elengedhetetlen, hogy a fenti kockázatszámítási módszertalkalmazó szonográfus a vizsgálat kivitelezéséhez megfeleloyépzésben részesüljön és rendelkezzen erroy l szóló megfeleloytanúsítvánnyal.

Fejtetoy-far távolság

Mind a 18-as triszómiára, mind a triploidiára közepes súlyosságúnövekedési retardáció jellemzoy, ugyanakkor 13- as triszómia ésTurner szindróma esetében csak enyhe retardációt figyelhetünkmeg, ugyanakkor a 21 triszómiás magzatok növekedése közelnormál ütemet mutat (1. ábra; Nicolaides és mtsai. 1996).


Fejtetoy -far távolság és kromoszóma-rendellenességek• Mind a 18-as triszómiára, mind a triploidiára közepes

súlyosságú növekedési retardáció jellemzoy.• A 13-as triszómia és Turner szindróma esetében enyhe

retardációt figyelhetünk meg.• A 21-es triszómia esetében a növekedési ütem közel normális.

Maxilla hosszLangdon Down megfigyelte, hogy a késoybb róla elnevezettbetegségben szenvedoyk “arca lapos”. Ez a felsoy állkapocscsontcsökkent fejloydésének lehet a következménye. Down szindrómásszemélyek antropometriás és radiológiai vizsgálata bizonyította,hogy az esetek kb. 50%-ában a maxilla hypoplasiás (Farkas ésmtsai 2001).

Megfeleloy gyakorlattal a magzati maxilla vizsgálata könnyenkivitelezhetoy a terhesség 11–13+6 hetében (Cicero és mtsai2004). A vizsgálat során a magzati profil beállításából atranszducert enyhén oldalra billentve látótérbe hozzuk a maxillátés a mandibulát úgy, hogy egyszerre legyenek láthatók a proces-sus condylaris és a ramus mandibulae (2. ábra). Kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok esetén a maxilla aterhességi korral lineárisan noy , a CRL minden 1 mm-esnövekedésével a maxilla hossza kb. 0,1 mm-rel. A 21 triszómiásmagzatok esetén a maxilla hosszméretének mediánja jelentoy sen,0,7 mm-rel marad el az egészséges magzatok adott CRL-heztartozó mediánjától. Mindezek mellett szignifikáns összefüggésfigyelhetoy meg a maxilla hossza és az NT vastagsága között,továbbá hiányzó orrcsont esetén a maxilla rövidebb, mintazokban a magzatokban, amelyekben az orrcsont jól látható. Amaxilla méretének a Down kór szuy résében játszott szerepe mégtovábbi vizsgálatokat igényel. Más kromoszóma-rendellenességethordozó magzatok esetén a maxilla mérete nem tér el jelentoy sen anormál magzatokétól.


Fül hossz

A postnatalis életben a Down kóros újszülöttek egyiklegjellemzoybb és egyben legállandóbb klinikai jegye a kicsi fül.A magzati fülek megfeleloy gyakorlattal ultrahangvizsgálat soránkönnyedén megmérhetoyk már a terhesség 11–13+6 hetében(Sacchini és mtsai 2003). Noha a Down kóros magzatok fülejelentoy sen kisebb az egészséges magzatok adott CRL-jéheztartozó medián értékénél, az eltérés mértéke túl kicsi ahhoz, hogya 21-es triszómia szuy résében szerepet játsszon.

Femur és humerus hossz

Down kórra szintén jellemzoy az alacsony növés, ami a másodiktrimeszterben a femur és még kifejezettebben a humerus relatívmegrövidülésében nyilvánul meg. A terhesség 11–13+6 hetébena Down kóros magzatok femur és humerus hosszai jelentoy senelmaradnak az adott CRL-hez tartozó mediántól, azonban azeltérés mértéke nem elegendoy ahhoz, hogy a 21-es triszómiakockázatbecslésében szerepet játsszon (Longo és mtsai 2004).

2. ábra: A maxilla mérése 12 hetes magzaton.


Szinguláris köldökartéria

Az élveszülések kb. 1%-ában észlelhetoy szinguláris köldökartériakapcsolatba hozható minden szervrendszer malformációjával ésa gyakoribb kromoszóma-rendellenességekkel. A köldökartériáka terhesség elsoy trimeszterében color flow mapping (CFM)alkalmazásával jól vizsgálhatók a magzati alhas ferde har-ántmetszetében, a köldökzsinór beszájazás folytatásaként amagzati hólyag két oldalán. A 11–13+6 héten a kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok kb. 3%-ában, míg a 18triszómiás magzatok 80%-ában hiányzik az egyik köldökartéria(Rembouskos és mtsai 2003). Az egy köldökartériát mutatómagzatok esetében a 21-es triszómia eloy fordulási gyakoriságanem tér el jelentoy sen az anyai életkor és NT mérés alapján vártmértéktoy l. Ugyanakkor a szinguláris köldökartéria jelenléte a18-as triszómiára nézve hétszeres kockázatemelkedést jelent.Ezek a magzatok azonban többnyire egyéb major eltéréseket ishordoznak, amelyek jól felismerhetoyk a 11–13+6 hetes vagykésoybb, a 16–20. héten végzett ultrahangvizsgálat során. Ezentapasztalatok alapján a szinguláris köldökartéria izolált jelenléteper se nem indokol magzati karyotipizálást.

Megacystis

A magzati hólyag a 11. héten kb. 80%-ban, majd késoybb a 13.héten csaknem minden esetben látható. Ebben a terhességikorban a hólyag hosszátméroy je általában 6 mm-nél kisebb, így a7 mm-t meghaladó hosszátméroy esetén magzati megacystisroy lbeszélünk, amely minden 1500 terhességboy l egy esetben forduleloy (3. ábra). 7–15 mm között a kromoszóma-rendellenességek,foyként a 13-as és 18-as triszómiák incidenciája 20%. Ugyanak-kor a kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatokesetében az esetek kb. 90%-ában a megacystis spontánvisszafejloydését látjuk (Liao és mtsai 2003). Ezzel szemben


15 mm-t meghaladó hólyagátméroy esetén a kromoszóma-rendellenességek eloy fordulási gyakorisága mindössze 10%, ésa kromoszóma-rendellenességet nem hordozó csoportban szintekivétel nélkül progresszív obstruktív uropathia alakul ki.A megacystis szoros összefüggést mutat a kiszélesedett NT-vel,amit a kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok 75%-ában, míg a normál karyotípusú magzatoknak mindössze kb.30%-ában figyelhetünk meg. A 13-as és 18-as triszómiák anyaiéletkor és magzati NT alapján számított kockázatát a megacystismintegy 6,7-szeresére emeli.

Exomphalos

A 11–13+6 héten az exomphalos prevalenciája 1:1000, ami azélveszüléseknél észlelhetoy gyakoriság négyszerese. A társulókromoszóma-rendellenességek (foyként 18-as triszómia) inci-denciája kb. 60%, szemben a középidoy s terhességekbenmegfigyelhetoy 30%-kal és az újszülöttekben észlelhetoy 15%-kal.A 18-as triszómia kockázata az anyai életkorral arányosanemelkedik, és mivel ezen triszómia esetén magas a méhen belüli

3.ábra: Megacystis 12 hetes magzatban.


elhalás gyakorisága, így prevalenciája a terhesség eloy rehaladtávalcsökken. Megfigyelések ugyanakkor azt mutatják, hogy azexomphalost mutató normál karyotípusú magzatok intrauterinhalálozása nem magasabb, mint az ezen rendellenességet nemmutató magzatoké. Következésképpen, az exomphalos prevalen-ciája és a társuló kromoszóma-rendellenességek kockázata azanyai életkorral arányosan emelkedik, ugyanakkor a terhességikor eloy rehaladtával csökken (Snijders és mtsai 1995).

Plexus choroideus cysta, pyelectasia és echogén intracardialis fókuszA 11–13+6 héten a plexus choroideus cysta, pyelectasia ésintracardialis echogén fókusz prevalenciája 2,2%, 0,9% és 0,6%(Whitlow és mtsai 1998). Eloyzetes eredmények azt mutatják,hogy csakúgy, mint a második trimeszterben, ezen ultrahang-markerek prevalenciája az elsoy trimeszterben is magasabb akromoszóma-rendellenességet hordozó magzatokban, mint azegészségesekben. Az egyes markerek valószínuy ségi hányado-sainak (LR) a meghatározása azonban a jelenleginél sokkalnagyobb számú kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatvizsgálatát teszi szükségessé.

4. ábra: Exomphalost és kiszélesedett tarkóredoy t mutató 18-as triszómiát hordozó, 12 hetes magzatultrahangképe.


Placentatérfogat

A terhesség 11–13+6 hetében 3 dimenziós ultrahang segítségévelmaghatározott placentatérfogat a magzati CRL-lel arányosannövekszik. A 21 triszómiás magzatoknál a placentatérfogat nemtér el jelentoysen a normáltól, míg 18-as triszómiában a térfogatjelentoysen csökkent.

Magzati szívfrekvencia

Normál terhességekben a magzati szívverés átlagos üteme(FHR=fetal heart rate) az 5. héten megfigyelhetoy kb. 100-asfrekvenciától 170/min-ig fokozatosan emelkedik a 10. hétig,majd a 14. hétre lassan lecsökken 155/min-re. A 11–13+6 héten a

5. ábra: 13-as triszómiát hordozó magzatok szívfrekvenciája a kromoszóma-rendellenességet nemhordozó normál magzatok fejtetoy-far hosszának megfeleloy refenciatatományához viszonyítva (átlag,95-ös és 5-ös percentik).

40 50 60 70 80110

120

130

140

150

160

170

180

190

200


Szí

vfre

kven

cia

/per

c


13-as triszómiára, valamint a Turner szindrómára tachycardia,míg a 18-as triszómiára és a triploidiára magzati bradycardiajellemzoy (5. ábra; Liao és mtsai. 2001). A 21 triszómiásmagzatok esetén a magzati szívfrekvencia kismértékuy emelkedésefigyelhetoy meg. A magzati szívfrekvencia meghatározása az elsoytrimeszterben a 21-es triszómia szuy rési hatékonyságát nemvalószínuy , hogy emelné, de a 13-as triszómiát hordozó magzatokszuy résében hasznos.

Ductus venosus Doppler

A ductus venosus egy különleges összeköttetés, amely aköldökvéna jól oxigenizált vérét a foramen ovale-n és a balpitvaron át direkt a coronariákba és az agyi keringésbe irányítja.A ductus venosus jellegzetes áramlási mintája magas áramlásisebességet mutat a kamrai systole (S-hullám) és diastole (D-hullám) alatt, valamint folyamatos eloyreáramlást a pitvarikontrakció alatt (a-hullám). A terhesség második és harmadiktrimeszterében fenyegetoy vagy kialakult magzati szívelégtelenségesetén a ductus venosusban kóros áramlás figyelhetoy meg.Ilyenkor az a-hullám jellemzoyen pozitív áramlása megszuynik,súlyos esetben negatív (reverse) irányú áramlást láthatunk.

A terhesség 11–13+6 hetében a ductus venosusban észlelt kórosáramlás (6. ábra) szoros kapcsolatot mutat kromoszóma-rendellenességekkel, cardialis rendellenességekkel és a terhességkóros kimenetelével (Matias és mtsai 1998, Borrell és mtsai2003). Specializált centrumokban végzett tanulmányok többmint 5000 terhesség, közöttük mintegy 280 Down kóros magzatvizsgálatával igazolták, hogy a 21 triszómiás magzatok kb. 80%-ában a terhesség 11–13+6 hetében kóros áramlás igazolható aductusban. Ugyanakkor a kromoszóma-rendellenességet nemhordozó magzatoknak csak 5%-ában figyelhetoy meg hasonlóankóros áramlás (Nicolaides 2004). Kiszélesedett magzati NT és a


ductus venosusban mérhetoy kóros áramlás között semmilyenvagy csak nagyon csekély összefüggés figyelhetoy meg. Ezeneredmények alapján a ductusban megfigyelhetoy áramlás jólkombinálható a NT méréssel a 21-es triszómia korai ultrahangosszuy rési hatékonyságának javítására.

A ductusban mérhetoy áramlás vizsgálata idoy igényes, és jólképzett vizsgálószemélyt igényel. Jelenleg még nem egyértelmuy ,hogy a vizsgálat részét fogja-e képezni a rutin elsoy trimeszteriszuyrésnek. Ugyanakkor a vizsgálat jól alkalmazható specializáltcentrumokban, ahol a kockázat ismételt értékelésében játszhatszerepet olyan terhességekben, amelyekben az NT mérés és abiokémiai szuyrés alapján a kockázat határértéket mutat.

6. ábra: Az a-hullám normál (felsoy ábra) és kóros (alsó ábra) áramlásmintái a ductus venosusban12hetes magzatban.


Kromoszóma-rendellenességek és kóros ductus venosus áramlás• A terhesség 11–13+6 hetében a kromoszóma-rendellenességet

nem hordozó magzatok 5%-ában, míg a 21 triszómiásmagzatok 80%-ában figyelhetoy meg kóros áramlás a ductusvenosusban.

• A Down kór hatékonyabb ultrahangszuyrése érdekében a duc-tus venosus áramlásmintájának értékelése jól kombinálható amagzati NT méréssel.

• A ductus áramlásvizsgálata idoy igényes és magasan képzettszakembert igényel, ezért nem valószínuy, hogy részét fogjaképezni az elsoy trimeszteri rutin szuyrésnek. Jól alkalmazhatóazonban specializált centrumokban a tarkóredoy mérés és azanyai biokémiai szuyrés alapján határértéket mutató kockázatesetében a kockázat újra értékelésére.

További Doppler vizsgálatok

Arteria uterina

A terhesség 11–13+6 hetében az arteria uterina pulzációsindexének vizsgálata nem mutatott szignifikáns eltérést a normálilletve a kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok között.Következésképpen, nem valószínuy , hogy a major kromoszóma-rendellenességek esetén észlelt magas magzati halálozás ésnövekedési retardáció a koraterhességi kóros placentáció követ-kezménye lenne. Az arteria uterina áramlásvizsgálata nemalkalmas a kromoszóma-rendellenességek szuy résére.

Köldökartéria

A köldökartéria Doppler vizsgálata nem alkalmas a 21-estriszómia ultrahangszuy résére. A 18-as triszómiás esetekben


azonban az áramlás impedanciája emelkedett és az esetek kb.20%-ában perzisztáló reverse end-diasztolés (REDF) áramlásfigyelhetoy meg.

Köldökvéna

A második és harmadik trimeszterben megjelenoy pulzatilisáramlás a köldökvénában a fenyegetoy magzati dekompenzációkésoy i jele. A 11–13+6 héten a normál magzatok kb. 25%-ában,míg a 18-as triszómiás és 13-as triszómiás magzatok 90%-ábanfigyelhetoy meg pulzatilis áramlás a köldökvénában. Ugyanakkora 21-es triszómiás magzatokban a pulzatilis vénás áramlásprevalenciája nem tér el szignifikáns mértékben a kromoszóma-rendellenességet nem hordozó egészséges magzatokbanmegfigyelhetoy toy l.

Vena jugularis és arteria carotis

A vena jugularis és az arteria carotis communis pulzációsindexe és a magzati NT között nincs szignifikáns kapcsolat, ésnincs szignifikáns különbség a normál, illetve kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatokban.

ULTRAHANGVIZSGÁLAT A MÁSODIK TRIMESZTERBEN

Az elsoy trimeszterhez hasonlóan minden kromoszóma-rendellenesség sajátos, a szindrómára jellemzoy tünetegyüttestmutat a terhesség második trimeszterében is. (1. táblázat;Snijders and Nicolaides 1996, Nicolaides és mtsai 1992). Ezértamennyiben bármilyen marker kerül felismerésre a rutinultrahangvizsgálat során, további részletes vizsgálat indokolt azadott markerrel társuló kromoszóma-rendellenesség(ek) bármely


további jellemzoy inek kimutatására. Abban az esetben, ha továbbimarkerek is felismerésre kerülnek, úgy az adott rendellenességkockázata drámaian megemelkedik. Látszólag izolált markerekjelenléte esetén diagnosztikus invazív teszt kivitelezése az adottmarker jellegétoy l teendoy függoyvé.

1. táblázat: Ultrahang eltérések és gyakori kromoszóma-rendellenességek összefoglaló táblázata.

21-es 18-as 13-as Triploidia Turnertriszómia triszómia triszómia szindróma

Ventriculomegalia + + + +

Holoprosencephalia +

Plexus choroideus cysta +

Dandy-Walker komplex + +

Archasadék + +

Micrognathia + +

Orr hypoplasia +

Nyaki ödéma + + +

Cystikus hygroma +

Rekeszsérv + +

Szívrendellenesség + + + + +

Exomphalos-köldöksérv + +

Duodenum atresia +

Oesophagus atresia + +

Veserendellenesség + + + + +

Rövid végtagok + + + +

Clinodactylia +

Átfedoy ujjak +

Polydactylia +

Syndactylia +

Dongaláb + + +

Növekedési retardáció + + +


Ultrahang a második trimeszterben: kromoszóma-rendellenességek fenotípusos megjelenése• 21-es triszómia esetén megfigyelhetoy rendellenességek:

orrcsont hypoplasia, kiszélesedett tarkóödéma, szívfejloydésirendellenességek, intracardiális echogén fókusz, duodenumatresia és echogén belek, enyhe hydronephrosis, rövid femurés még fokozottabban rövid humerus, szandál jel és clino-dactylia, vagy kéz kisujj középsoy phalanxának hypoplasiája.

• 18-as triszómia esetén megfigyelhetoy rendellenességek:eperformájú fej, plexus choroideus cysták, hiányzó corpus callo-sum, megnagyobbodott cisterna magna, archasadék, micro-gnathia, kiszélesedett tarkóödéma, szívrendellenességek,rekeszsérv, nyeloycsoy atrézia, általában csak belet tartalmazóexomphalos, arteria umbilicails singularis, vesefejloydési endel-lenességek, echogén belek, myelomeningocele, növekedésiretardáció és rövid végtagok, radius aplasia, egymást fedoy ujjakés dongaláb, vagy hintalótalp (rockerbottom feet).

• 13-as triszómia esetén megfigyelhetoy rendellenességek: holo-prosencephalia, microcephalia, arc rendellenességei, szívfe-jloydési rendellenességek, megnagyobbodott és echogén vesék,exomphalos és postaxialis polydactylia.

• Triploidia esetén, ahol a számfeletti kromoszómák apaieredetuyek a méhlepény molás elfajulását figyelhetjük meg.Ezekben az esetekben a terhesség ritkán fejloydik tovább a 20.terhességi hétnél. Ahol azonban anyai eredetuy számfelettikromoszómák találhatók, ott a terhesség akár a harmadiktrimeszterig is eljuthat. A méhlepény általában normálkonzisztenciájú, de vastagsága messze elmarad az átlagostól ésa magzat minden esetben súlyos aszimmetrikus növekedésiretardációt mutat. Gyakran látható enyhe ventriculomegalia,micrognathia, szívrendellenességek, myelomeningocele,syndactylia, és “stoppos” lábujjdeformitás.

• Turner szindróma esetén nagy kiterjedésuy cystikus nyakihygromát, generalizált ödémát, kismértékuy pleurális folya-dékgyülemet és ascitest, szívrendellenességeket és kétoldalienyhe hydronephosist láthatunk. Ez utóbbi lelet patkóveselehetoységét veti fel.


Ventriculomegalia

A ventriculomegalia születési prevalenciája kb. 1:1000. A kiváltóokok között kromoszóma- és genetikai rendellenességek,agyvérzés, vagy intrauterin fertoyzések szerepelnek, de számosesetben az etiológia nem határozható meg egyértelmuyen.Ventriculomegalia hátterében mintegy 10%-ban fordulnakeloy kromoszóma-rendellenességek, leggyakrabban 21-es, 18-as,13-as triszómia és triploidia. A kromoszóma-rendellenességekprevalenciája magasabb az enyhe és közepes mértékuykamratágulat, mint a súlyos dilatációk esetén.

Holoprosencephalia

A holoprosencephalia születéskori prevalenciája kb. 1:10000.Noha számos esetben kromoszóma-rendellenesség vagy valami-lyen genetikai rendellenesség a kiváltó ok, mégis az esetektöbbségében az etiológia ismeretlen. Magzati holoprosencephaliaesetében a kromoszóma-rendellenességek teljes prevalenciájakb. 30%, amelyeknek a döntoy hányadát 13-as és 18-as triszómiákalkotják. A kórkép gyakran társul az arc változatos középvonalbelifejloydési rendellenességeivel, de kromoszóma-rendellenességekcsak azokban az esetekben gyakoribbak, ahol a holoprosen-cephaliához extrafaciális rendellenességek is társulnak. Nemgyakoribbak azonban azokban az esetekben, ahol csak izoláltholoprosencephalia észlelhetoy , vagy ahhoz legfeljebb az arcfejloydési rendellenessége társul.

Plexus choroideus cysta

A 16–24. hetek között a magzatok 2%-ában láthatók plexuscysták, amelyek az esetek 95%-ában a 28. terhességi hétigfelszívódnak és nincs patológiás jelentoységük. Ismert kapcsolatáll fent azonban a chorioid plexus cysták és a kromoszóma-rendellenességek között, foyként 18-as triszómia esetén. A 18


triszómiás magzatok döntoy hányada azonban számos egyébrendellenességet is mutat, így chorioid plexus cysta felismerése aszonográfust arra kell hogy ösztönözze, hogy a 18-as triszómiaegyéb jellemzoy i után kutasson. Ha a cysták izoláltak, úgy a 18-astriszómia kockázata csak minimálisan emelkedik.

Dandy-Walker szindróma

Ez az elnevezés a kisagyi struktúrák elváltozásának egészspektrumát takarja. Jellemzoyen a cerebellum vermisének rendel-lenességei, a negyedik agykamra cystikus tágulatának és acisterna magna megnagyobbodásának variációi figyelhetoyk meg.Az állapot variációi alapján megkülönböztetünk Dandy-Walkermalformációt (a cerebellum vermisének teljes vagy részlegesagenéziája és a hátsó koponyagödör tágulata), Dandy-Walkervariánst (a cerebellum vermisének részleges agenéziája a hátsókoponyagödör tágulata nélkül) és mega-cisterna magnát (normálvermis és negyedik agykamra). A Dandy-Walker malformációszületéskori prevalenciája kb. 1:30000. A lehetséges etiológiaközött kromoszóma-rendellenességek, több mint 50 genetikaikórkép, congenitális fertoyzések vagy teratogén ártalmak (mintpl. warfarin) szerepelnek, de a jelenség lehet izolált is. Akromoszóma-rendellenességek teljes prevalenciája mintegy40% és leggyakrabban 18-as, 13-as triszómia vagy triploidiaigazolódik.

Ajak-archasadék

Minden 800. élveszülésre esik egy ajak és/vagy szájpadhasadék,melyek kialakulásában mind genetikai, mind környezeti okokszerepet játszhatnak. Születés után végzett vizsgálatok, azarchasadék hátterében kevesebb, mint 1%-ban igazolnakkromoszóma-rendellenességet, ugyanakkor prenatális vizsgálatoksorán a prevalencia kb. 20%, a leggyakrabban 13-as, vagy 18-as


triszómia. Ennek a látványos eltérésnek a magyarázata abbanrejlik, hogy a prenatális tanulmányok egy olyan eloyszuyrtpopulációt vizsgálnak, amely számos egyéb rendellenességet ishordozó magzatot tartalmaz.

Micrognathia

A micrognathia születéskori prevalenciája mintegy 1:1000-hez.Ez nem egy kórkép-specifikus elváltozás, így számos genetikaiszindróma és kromoszóma-rendellenesség (foyként 18-as triszómiaés triploidia) részjelensége. Két tanulmány, amelyek a microg-nathia prevalenciáját vizsgálták, arról számolt be, hogy ezen esetekkb. 60%-ában volt valamilyen kromoszóma-rendellenesség, deminden magzat további malformációkat is hordozott, és/vagynövekedési retardáció volt megfigyelhetoy .

Orr hypoplasia

Ultrahangos tanulmányok adatai alapján a 15–24. terhességihetek között a 21 triszómiás magzatok mintegy 65%-a mutatorrcsont hypoplasiát. Definíció szerint orrcsont hypoplasiánaknevezzük, ha ebben a terhességi korban végzett ultrahan-gvizsgálat során az orrcsont nem látható vagy a hossza nemhaladja meg a 2,5mm-t (Sonek and Nicolaides 2002, Cicero ésmtsai 2003). A kromoszóma-rendellenességet nem hordozómagzatok esetében az orrcsont hypoplasia eloyfordulása az anyaetnikai hovatartozása szerint változik, így a kaukázusi rassználkevesebb mint 1%, és akár 10%-ot is eléri az afro-karibtengerinépcsoportoknál. Korai lenne egyeloyre azon elmélkedni, hogymilyen detekciós arányokat lehetne elérni a második trimes-zterben az anyai életkor, szérum biokémia, az orrcsontultrahangvizsgálatának és egyéb ultrahangmarkereknek akombinációjával. Mindenesetre a jelenleg rendelkezésre álló


adatok alapján az orrcsont hypoplasia látszik a másodiktrimeszterben a Down kór legszenzitívebb és legspecifikusabbultrahagmarkerének.

Rekeszsérv

A rekeszsérv születéskori prevalenciája körülbelül 1:4000,és a rendellenesség általában szórványos eloy fordulást mutat.A kromoszóma-rendellenességek prevalenciája (foyként 18-astriszómia) mintegy 20%.

Szívfejlõdési rendellenességek

Minden 1000 élveszülésboy l 4–7 esetben fordul eloy a szív ésnagyerek fejloydési rendellenessége, míg 1000 halvaszülés közöttcsaknem 30 esetben. A szívfejloydési rendellenességek etiológiájaheterogén és nagy valószínuység szerint számos genetikai éskörnyezeti tényezoy együttes hatása játszik közre. A 18-as és 13-astriszómiát hordozó magzatok több mint 90%-ában találunkszívfejloydési rendellenességeket, míg a Down kóros vagy Turnerszindrómás magzatok kb. 40%-ában. Ultrahanggal detektálhatómagzati szívfejloydési rendellenességeket vizsgáló tanulmányokaz ilyen esetek kb. 25%-ában számoltak be társuló kromoszóma-rendellenességekroy l.

Exomphalos

Mintegy 4000 élveszülésre esik 1 exomphalos eset. A kórkép azesetek többségében szórványosan fordul eloy , de ritkán genetikaikórkép társulását figyelhetjük meg. Exomphalost mutatóközépidoys terhességek 30%-ában és újszülöttek 15%-ábantalálunk kromoszóma-rendellenességet, foyként 18 és 13triszómiát. Azokban az esetben, ahol a sérvzsák csak bélkacsokat


tartalmaz, kromoszóma-rendellenességek csaknem négyszergyakrabban fedezhetoyk fel, mint amikor a bélkacsok mellett amájnak egy része is a sérvzsákban helyezkedik el.

Nyelõcsõ atresia

A nyeloycsoy atresia születéskori prevalenciája 1:3000. Az esetek90%-ában tracheo-esophagealis sipoly is társul. Az állapotszórványos megjelenésuy . Az érintett újszülöttek 3–4%-ánálfedezhetünk fel társuló kromoszóma-rendellenességet. Prenatálisvizsgálatok az esetek 20%-ában azonosítanak kromoszóma-rendellenességet, foyként 18-as triszómiát.

Duodenum atresia

A duodenum szuykületének vagy atresiájának születéskoriprevalenciája 1:5000. Az kórkép többnyire sporadikus eloyfor-dulású, azonban néhány esetben autoszómális recesszívörökloydésmenetet figyelhetünk meg, míg 21-es triszómia40%-ban fordul eloy .

A húgyúti rendszer rendellenességei

A prenatális fejloydést kutató tanulmányokból régóta ismert,hogy kromoszóma-rendellenességekhez gyakran társulnak ahúgyúti rendszer fejloydési rendellenességei. Kromoszóma-rendellenességek hasonló gyakorisággal fordulnak eloy egy éskétoldali érintettség, valamint különbözoy vesefejloydési zavarok,az ureter és az urethra obstrukciója és olygohydramnion vagyakár átlagos magzatvízmennyiség esetén. Ugyanakkor jólmegfigyelhetoy , hogy leány magzatokban a kromoszóma-rendellenességek eloy fordulása mintegy kétszer gyakoribb, mintfiú magzatokban. A veserendellenesség típusa határozza meg,


hogy melyik kromoszóma-rendellenesség és egyéb fejloydési zavartársul egy adott kórképhez. Így enyhe hydronephrosis esetén aleggyakoribb kromoszóma-rendellenesség a 21-es triszómia, mígközepes/súlyos hydronephrosis, valamint multicystás vese vagyveseagenesia esetén a 18-as és a 13-as triszómia a leggyakoribb.

Végtag-rendellenességek

A 21-es, 18-as triszómia, triploidia és Turner szindróma mind ahosszú csöves csontok relatív megrövidülésével hozhatókkapcsolatba. Syndactyliát foyképpen triploidiában, míg clinodac-tyliát és szandál jelet 21-es triszómiában látunk. Polydactylia a13-as triszómiára jellemzoy , míg egymást fedoy ujjak, hintaló talp(rocker bottom) és a dongaláb 18-as triszómiára jellemzoy .

Magzati növekedési retardáció

Számos kromoszóma-rendellenesség közös jellemzoy je a kisszületési súly, azonban a SGA (small for gestational age)újszülöttek között a kromoszóma-rendellenességek prevalenciájamindössze 1% körül van. Ugyanakkor számos, a születésisúlyokkal foglalkozó tanulmány alulbecsüli a kromoszóma-rendellenességek és a növekedési retardáció kapcsolatát, mivelszámos, kromoszóma-rendellenességgel szövoydött terhességspontán vetéléssel illetve méhen belüli elhalással végzoydik. Aleggyakoribb növekedési retardációval társuló kromoszóma-rendellenességek a triploidia illetve a 18-as triszómia.

A kromoszóma-rendellenességek a legnagyobb aránybanazokban az esetekben fordulnak eloy , ahol a növekedésiretardációhoz magzati fejloydési rendellenességek társulnak,a magzatvíz mennyisége átlagos vagy fokozott, és ahol aköldökerek és az arteria uterinák normál áramlási sebességet és


hullámformát mutatnak. Mindezek miatt a kromoszóma-rendellenességek következtében kialakuló magzati növekedésiretardáció másként jelentkezik, mint a lepényi elégtelenségalapján kialakuló forma. Ez utóbbira a magzatvíz mennyiségénekcsökkenése, valamint a magzati keringés redisztribuciója, aköldökarteria és az arteria uterinák fokozott ellenállása jellemzoy .

Major rendellenességek

Abban az esetben, ha a második trimeszteri ultrahangszuyrésmajor rendellenességet igazol, mindenképpen javasolt a magzatkaryotipizálása, még akkor is, ha a rendellenesség izoláltelváltozásnak tuynik. Ezeknek a rendellenességeknek a pre-valenciája meglehetoysen alacsony, így ezen beavatkozásokköltségvonzata nem jelentoys.

Abban az esetben, ha a rendellenességek az élettel nemösszeegyeztethetoyk vagy súlyos fogyatékosságot vonnak magukután (mint pl. holoprosencephalia esetén), a magzat karyoti-pusának ismerete jelentoys szerepet játszik az eloy idézoy okokfeltárásában és az ismétloydés kockázatának meghatározásában.

Amennyiben a rendellenesség intrauterin vagy postnatalis sebészikorrekciója lehetséges, mint például veleszületett rekeszsérvesetében, célszeruy esetleges egyidejuy leg fennálló kromoszóma-rendellenesség kizárása, elsoysorban az ilyen rendellenességekhátterében gyakran felfedezhetoy 18-as és 13-as triszómiákgyakorisága miatt.

Minor rendellenességek és soft-markerek

Minor magzati rendellenességek és ultrahang soft-markerekgyakran fordulnak eloy , és általában nem eredményeznek semmi-lyen fogyatékosságot, hacsak nem kromoszóma-rendellenesség


jelei. Rutin kromoszómavizsgálat minden ilyen markert hordozóterhesség esetében nemcsak a magzati veszteség kockázata miatt,de gazdasági szempontokból is jelentoys következményekkel járna.Ezekben az esetekben a tanácsadás során egyedileg kellmérlegelni a kromoszóma-rendellenesség lehetséges kockázatát,nem pedig általánosságban kijelenteni, hogy a magzat kary-otipizálása javasolt a kromoszóma-rendellenesség “magas”kockázata miatt.

A kockázatot kiszámíthatjuk, ha az a priori (anyai életkor,terhességi kor, korábbi érintett terhességek, és ahol lehetséges azadott terhességben végzett korábbi szuyroyvizsgálatok –NT, anyaiszérum biokémia- adatai alapján számított) kockázat mértékétmegszorozzuk az adott rendellenesség vagy marker specifikusvalószínuységi hányadosával.

A 21-es triszómiára jellemzoy minden gyakori marker pozitív ésnegatív valószínuy ségi hányadosát foglalja össze a 2. táblázat(Nyberg és mtsai 2001; Bromley és mtsai 2002, Nicolaides2003).

A 21-es triszómiát hordozó magzatok mintegy 75%-ában talál-hatunk valamilyen major vagy minor rendellenességet, de azegészséges magzatok 10–15%-a is hordoz valamilyen eltérést.Ezen adatok alapján, ha a második trimeszteri szuy rés soránsemmilyen eltérés vagy marker nincs jelen, a Down kórvalószínuy ségi aránya 0.3-as szorzóval csökkenthetoy . Mindenesetben egy adott marker vagy rendellenesség valószínuy ségihányadosát az adott elváltozás 21 triszómiás és normál ter-hességekben megfigyelhetoy prevalenciáinak hányadosa adja. Ígypéldául intracardialis echogén fókuszt a 21 triszómiás magzatok28,2%-ában és a normál magzatok 4,4%-ában látunk, amely amarkerre nézve 6,41-es (28,2/4,4) pozitív valószínuységihányadost jelent, míg annak hiánya 0,75-ös (71,8/95,6) negatív


valószínuységi szorzót eredményez. Összességben az echogénfókusz jelenléte a 21-es triszómia háttérkockázatát 6,41-szereséreemeli, míg annak hiánya 25%-kal csökkenti.

A fenti elv alkalmazható a 2. táblázatban felsorolt hat markeresetén is. Ezek értelmében egy 25 éves noy a priori kockázata aterhesség 20. hetében kb. 1:1000-hez. Ha a 20 hetes szuyrésechogén fókuszt igazol, de a tarkóredoy nem vastagabb, sem afemur, sem a humerus nem rövid és nem igazolható hydroneph-rosis, hyperechogen belek vagy major rendellenesség, úgya kombinált valószínuységi kockázat 1.1 (6,41×0,67×0,68×0,62×0,85×0,87×0,79). Ennek értelmében a Down kór

2. táblázat: A második trimeszterben megfigyelhetoy major és minor rendellenességek prevalenciájátösszefoglaló táblázat 21 triszómiás és normál magzatoknál két átfogó tanulmány egyesített adataialapján (Nyberg és mtsai 2001; Bromley és mtsai 2002). Ezen adatokból minden marker pozitív ésnegatív valószínuységi hányadosa (LR) számítható (95%-os konfidencia intervallummal). Az utolsó oszlopmutatja az egyes markerek izolált jelenléte esetén azok valószínuységi hányadosát.

Ultrahangos 21-es Normál Pozitív Negatív LR izoláltmarker triszómia LR LR marker

esetén

Tarkó redoy 107/319 59/9331 53,05 0,67 9,8(33,5%) (0,6%) (39,37–71,26) (0,61–0,72)

Rövid humerus 102/305 136/9254 22,76 0,68 4,1(33,4%) (1,5%) (18,04–28,56) (0,62–0,73)

Rövid femur 132/319 486/9331 7,94 0,62 1,6(41,4%) (5,2%) (6,77–9,25) (0,56–0,67)

Hydronephrosis 56/319 242/9331 6,77 0,85 1,0(17,6%) (2,6%) (5,16–8,80) (5,16–8,80)

Echogén fókusz 75/266 401/9119 6,41 0,75 1,1(28,2%) (4,4%) (5,15–7,90) (0,69–0,80)

Echogén bél 39/293 58/9227 21,17 0,87 3,0(13,3%) (0,6%) (14,34–31,06) (0,83–0,91)

Major 75/350 61/9384 32,96 0,79 5,2rendellenesség (21,4%) (0,65%) (23,90–43,28) (0,74–0,83)

LR = Valószínuységi hányados


kockázata közel változatlan marad, 1:1000 érték körül. Ugyanezigaz, ha az egyetlen rendellenesség enyhe hydronephrosis(LR=1). Ezekkel ellentétben, ha a magzatban mind az echogénfókusz, mind az enyhe hydronephrosis jelen van, de másrendellenesség nem igazolható, az összesített valószínuy ségiarány 8,42 (6,41×6,77×0,67×0,68×0,62×0,87×0,79), azaz akockázat megemelkedik 1:1000-roy l 1:119-re.

Jelenleg nem állnak rendelkezésünkre adatok a másodiktrimeszteri ultrahang markerek és a 11–13+6 heti magzatitarkóredoy vagy anyai szérum szabad b-hCG és PAPP-A szintekkapcsolatáról. Mivel nincs tudomásunk ezen markerek közöttfennálló élettani kapcsolatról, megalapozott azon feltételezés, hogyezek a paraméterek egymástól függetlenek. Következésképpenpozitív ultrahangmarkert mutató terhesség kockázatszámításasorán logikus lépés a korábbi szuy rések eredményeinek figyelembevétele. Így például tekintsünk egy 32 éves noy t a terhessége 20.hetében. Az elsoy trimeszteri NT-n alapuló szuy rés a háttérkockázatot 1:559-roy l 1/7-re csökkentette (1:3913), majd a 20hetes ultrahangszuy rés során felismert echogén bél a kockázatot3x-ra (1:1304) emelte. Hasonló esetben, ahol nem állrendelkezésünkre elsoy trimeszteri szuy rés, a 20 hetesen felismertechogén belek a kockázatot 1:559-roy l 1:186-ra emelték volna.

Vannak azonban kivételek a fent részletezett szekvenciális szuy résalól, amelyek feltételezik a különbözoy szuy roymódszerek ered-ményeinek függetlenségét. A tarkóödémát és a másodiktrimeszterben észlelhetoy szívrendellenességeket nem lehet a11–13+6 héten történoy NT szuy réstoy l függetlenül értelmezni.


IRODALOM

Borrell A, Martinez JM, Seres A, Borobio V, Cararach V, Fortuny A. Ductus venosusassessment at the time of nuchal translucency measurement in the detection of fetalaneuploidy. Prenat Diagn 2003;23:921–6.

Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. The genetic sonogram. A methodof risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med2002;21:1087–96.

Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides KH. Absence of nasalbone in fetuses with trisomy 21 at 11–14 weeks of gestation: an observational study.Lancet 2001:358:1665–7.

Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Spencer K, Nicolaides KH. Integrated ultrasoundand biochemical screening for trisomy 21 at 11 to 14 weeks. Prenat Diagn2003;23:306–10.

Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bonehypoplasia in trisomy 21 at 15–22 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol2003;21:15–8.

Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides KH. Likelihood ratio fortrisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11–14 weeks scan. UltrasoundObstet Gynecol 2004; 23:218–23.

Cicero S, Curcio P, Rembouskos G, Sonek J, Nicolaides KH. Maxillary length at11–14 weeks of gestation in fetuses with trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol2004;24(1):19–22.

Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports,London Hospital 1866;3:259–62.

Farkas LG, Katic MJ,Forrest CR, Litsas L. Surface anatomy of the face in Down’ssyndrome: linear and angular measurements in the craniofacial regions. J CraniofacSurg 2001;12: 373–9.

Liao A W, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides KH. Fetal heart rate in chromo-somally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:610–3.

Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at 10–14weeks of gestation: Chromosomal defects and outcome according to bladder length.Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21:338–41.

Longo D, DeFigueiredo D, Cicero S, Sacchini C, Nicolaides KH. Femur and humeruslength in trisomy 21 fetuses at 11–14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol2004;23:143–7.


Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromo-somal abnormalities at 11–14 weeks: the role of ductus venosus blood flow.Ultrasound Obstet Gynecol 1998;2:380–4.

Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders JM. Crown rump length in chromosomally abnor-mal fetuses. In Nicolaides KH (Ed) The 11–14-week scan-The diagnosis of fetalabnormalities. New York: Parthenon Publishing, 1996, pp31–3.

Nicolaides KH, Snijders RJM, Gosden RJM, Berry C, Campbell S. Ultrasono-graphically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992,340:704–7.

Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol2003;21:313–21.

Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers ofchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(1):45–67 Review

Nyberg DA, Souter VL, El-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA. Isolatedsonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester ofpregnancy. J Ultrasound Med 2001;20:1053–63.

Rembouskos G, Cicero S, Longo D, Sacchini C, Nicolaides KH. Single UmbilicalArtery at 11–14 weeks: relation to chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol2003;22:567–70.

Sacchini C, El-Sheikhah A, Cicero S, Rembouskos G, Nicolaides KH. Ear length intrisomy 21 fetuses at 11–14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol2003;22:460–3.

Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre projecton assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.

Snijders RJM, Brizot ML, Faria M, Nicolaides KH. Fetal exomphalos at 11–14 weeksof gestation. J Ultrasound Med 1995;14:569–74.

Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultra-sound Markers for Fetal Chromosomal Defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing,1996, pp109–13.

Sonek J, Nicolaides KH. Prenatal ultrasonographic diagnosis of nasal boneabnormalities in three fetuses with Down syndrome. Am J Obstet Gynecol2002:186:139–41.

Whitlow BJ, Lazanakis ML, Kadir RA, Chatzipapas I, Economides DL. The significanceof choroid plexus cysts, echogenic heart foci and renal pyelectasis in the firsttrimester. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:385–90.

773. Fejezet • Kiszélesedett tarkóredoy és normál karyotípus

3

KISZÉLESEDETT TARKÓREDOy ÉS NORMÁL KARYOTÍPUS

A kiszélesedett tarkóredyo a Down kórnak és számos máskromoszóma-rendellenességnek gyakori fenotípusos jellemzyoje,ugyanakkor ezen elváltozás kapcsolatba hozható magzati elhalás-sal, illetve egyéb magzati rendellenességekkel, deformitásokkal,dysgenezisekkel és genetikai szindrómákkal is. Az alábbifejezet áttekinti a kiszélesedett tarkóredyot mutató, ám normálkaryotípusú magzatokat hordozó terhességek kimenetelét. Arendelkezésünkre álló adatok alapján megjósolható, hogy adotttartományokba es yo NT vastagság esetén az érintett magzatokmilyen valószínyuséggel maradnak életben, illetve születnekegészségesen, vagy hordoznak major rendellenességeket. Atovábbiakban bemutatásra kerülyo adatok segítséget nyújtanaka kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatot hordozó terhesektanácsadásában, valamint a terhesség folyamán esedékesvizsgálatok megtervezésében.

Egészséges magzatoknál az NT vastagsága a CRL övekedésévelarányosan növekszik. A tarkóredyo mediánja, valamint a 95-öspercenti határértéke 45 mm-es CRL esetén 1,2 mm és 2,1 mm,illetve 84 mm-es CRL esetén 1,9 mm és 2,7 mm (Snijders ésmtsai 1998). A 99-es percenti nem változik szignifikánsana CRL-lel, ennek értéke kb. 3,5 mm. Definíció szerintmegvastagodott tarkóredyoryol a 95-ös percentit meghaladó NTvastagság esetén beszélünk, továbbá a kifejezés attól függetlenülérvényes, hogy a folyadékgyülem csak a nyaki régióban figyelhetyomeg, szeptált megjelenést mutat vagy az egész magzatot


körbeöleli. A 14. terhességi hét után a tarkóredyo általábanfelszívódik, egyes esetekben azonban tovább fejlyodik és nyakiödéma, vagy cystikus nyaki hygroma alakul ki.

KISZÉLESEDETT TARKÓREDyOT MUTATÓ MAGZATOKAT HORDOZÓTERHESSÉGEK KIMENETELE

A tarkóredyo vastagsága és a kromoszóma-rendellenességek,vetélés, magzati halálozás, valamint major fejlyodései rendel-lenességek között fennálló összefüggéseket az 1. táblázat foglaljaössze (Souka és mtsai 2004).

Kromoszóma-rendellenességek

A kromoszóma-rendellenességek prevalenciája az NTvastagsággal arányosan, exponenciálisan emelkedik (1. táblázat;Snijders és mtsai 1998). A kromoszóma-rendellenességethordozó csoportban a magzatok kb. 50%-nál 21-es triszómia,

1. táblázat. Tarkóred yo vastagsága és kromoszóma-rendellenességek, vetélés, magzati halálozás,valamint major fejl yodési rendellenességek kapcsolata. Az utolsó oszlopban a major fejl yodésirendellenességet nem hordozó egészséges újszülött születésének százalékos valószín yusége szerepel.

Tarkóredyo Kromoszóma- Normál karyotípus Születéskorrendellenességek

Magzati Major fejlyodési él és

halálozás rendellenességegészséges

<95-ös percenti 0,2% 1,3% 1,6% 97%

95–99-ös percenti 3,7% 1,3% 2,5% 93%

3,5–4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70%

4,5–5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50%

5,5–6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30%

≥6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15%


25%-nál 18-as vagy 13-as triszómia, 10%-nál Turner szindróma,5%-nál triploidia, illetve a maradék 10%-nál egyéb kromoszóma-rendellenesség igazolható.

Magzati halálozás

Kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok intrauterinhalálozásának prevalenciája szintén az NT vastagsággalarányosan, exponenciálisan növekszik. Ennek mértéke a 95-99-espercenti közé esyo NT esetén 1,3% ami fokozatosan növekszik a6,5 mm-t meghaladó tarkóredyo vastagság esetén jellemzyo kb.20%-ig (1. táblázat; Souka és mtsai 2001, Michailidis ésEconomides 2001). A méhen belüli elhalás az érintett magzatokdöntyo többségénél még a 20. hétig bekövetkezik és legtöbbjükesetében a megvastagodott NT ezen idyo alatt súlyos hydropsszáalakul át.

MAGZATI RENDELLENESSÉGEK

Definíció szerint major magzati fejlyodési rendellenességekneknevezzük azokat az állapotokat, amelyek speciális orvosi ellátást,illetve sebészi kezelést igényelnek, vagy amelyek szellemifogyatékosságot eredményeznek. Számos tanulmány beszámoltarról, hogy kiszélesedett magzati tarkóredyo esetén jelentyosenmagasabb a major fejlyodési rendellenességek prevalenciája. Atémát vizsgáló 28 tanulmány összesített adatai alapján 6153kiszélesedett NT-t mutató, de normál karyotípusú magzat eseténa major fejlyodési rendellenességek prevalenciája 7,3%-nakbizonyult (Souka és mtsai 2004). Megjegyzendyo azonban, hogya különbözyo tanulmányok a major fejlyodési rendellenességekrevonatkozóan nagyon eltéryo prevalencia értékeket adtak meg(3%–50%-ig), mivel minden munkacsoport másként értelmezte alegkisebb kóros NT vastagság definícióját, amely így 2 és 5 mmközött változott.


A major magzati fejlyodési rendellenességek prevalenciája akromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok eseténaz NT vastagság függvényében emelkedik, így 95-ös percentialatt 1,6%, a 95-ös és 99-es percenti között már 2,5%, majdexponenciálisan emelkedik kb. 45%-ra a 6,5 mm-nél vastagabbtarkóredyojyu magzatok esetében (1. táblázat; Souka és mtsai 2001,Michailidis and Economides 2001).

Fejlyodési lemaradás

A kiszélesedett tarkóredyot mutató, ám kromoszómálisan normálmagzatok hosszútávú követéses vizsgálatai arról számoltak be,hogy ebben a csoportban az esetek 2-4%-ában fejlyodésivisszamaradás figyelhetyo meg (Souka és mtsai 2004). Ugyanak-kor rendkívül nehéz ezen eredmények valós jelentyoségének amegítélése, mert csak egyetlen tanulmányban volt megfelelyokontrollcsoport. Egy tanulmányban (Brady és mtsai 1998) aszerzyok 89 olyan gyermek klinikai követéses vizsgálatát végeztékel, akiknél a magzati életben az NT vastagsága meghaladtaa 3,5 mm-t, illetve 302 olyan gyermek utánkövetését, akiknél azNT vastagsága 3,5 mm alatt volt. Normális fejlyodési ütemtyol valóelmaradás mindkét csoportban csupán egy-egy gyermeknél voltmegfigyelhetyo.

KISZÉLESEDETT TARKÓREDyOVEL TÁRSULÓ RENDELLENESSÉGEK

Az irodalom számos magzati fejlyodési rendellenességryol számolbe, amelyek gyakran társulnak a kiszélesedett tarkóredyovel.Ezeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

A kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatoknál egyesrendellenességek, mint például az anencephalia, holoprosence-phalia, gastroschisis, vesefejlyodési rendellenességek vagy nyitottgerinc prevalenciája nem tér el az átlag populációban


2. táblázat. Kiszélesedett tarkóred yot mutató magzatok rendellenességeinek összefoglalása.Központi idegrendszerGastrointestinális Magzati anémiazavarai traktus zavarai

Acrania / anencephalia Crohn betegség Blackfan-Diamond anémia

Corpus callosum agenesia Duodenum atresia Congenitális erythropoietikus porphyria

Craniosynostosis Oesophagus atresia Dyserythropoietikus anémia

Dandy-Walker malformácó Vékonybél elzáródás Fanconi anémia

Diastematomyelia Parvovirus B19 fert yozés

Encephalocele Húgy-ivarrendszer zavarai a-Thalassémia

Fowler szindróma Kétes genitáliák

Holoprosencephalia Congenitális mellékvese Neuromuszkuláris zavarokhyperplasia

Hydrolethalus szindróma Congenitális nephrosis szindróma Magzati akinesis deformációszekvencia

Iniencephalia Hydronephrosis Myotoniás dystrophia

Joubert syndrome Hypospadiasis Spinalis muscularis atrophia

Macrocephalia Infantilis polycystás vesék

Microcephalia Meckel-Gruber szindróma Anyagcserezavarok

Spina bifida Megacystis Beckwith-Wiedemann szindróma

Trigonocephalia C Multicystás dysplasiás vesék GM1 gangliosidosis

Ventriculomegalia Vese agenesia 3-hydroxyacyl-koenzim hosszú lánc Adehydrogenáz hiány

Mucopolysaccharidosis (VII típus)

Arc fejl yodési zavarai Csontváz fejl yodési zavarai Smith-Lemli-Opitz szindróma

Agnathia/micrognathia Achondrogenesis Vitamin D rezisztens rachitis

Arcjasadék Achondroplasia Zellweger szindróma

Microphthalmia Asphyxiához vezetyo mellkasidystrophia

Treacher-Collins szindróma Blomstrand Egyéb zavarokosteochondrodysplasia

Camptomeliás törpeség Testnyél differenciálódási zavar

Tarkótáji zavarok Cleidocraniális dysplasia Brachmann-de Lange szindróma

Cystikus hygroma Hypochondroplasia CHARGE asszociáció

Nyaki lipóma Hypophosphatasia Immunrendszer elégtelensége

Jarcho-Levin szindróma Congenitális lymphödema

Szívfejl yodési zavarok Kyphoscoliosis EEC szindróma

Di-George szindróma Végtagredukciós zavarok Neonatális myoclonusosencephalopathia

Nance-Sweeney szindróma Noonan szindróma

Tüd yofejl yodési zavarok Osteogenezis imperfecta Perlman szindróma

Cystás adenomatoid Roberts szindróma Stickler szindrómamalformáció

Rekeszsérv Robinow szindróma Meghatározatlan szindróma

Fryn szindróma Rövid borda-polydactylia szindróma Súlyos fejlyodési lemaradás

Sirenomelia

Hasfali zavarok Talipes equinovarus (dongaláb)

Cloaca exstrophia Thanatophor törpeség

Exomphalos VACTER asszociáció

Gastroschisis


megfigyelhetyo értékektyol. Ugyanakkor számos rendellenességprevalenciája jelentyosen magasabb, mint az átlag populációrajellemzyo érték, így feltételezhetyo, hogy a kiszélesedett NT és ezenállapotok között valós összefüggés áll fenn. Ilyen, kiszélesedetttarkóredyovel összefüggést mutató rendellenességek például amajor szívfejlyodési rendellenességek, a rekeszsérv, az exomphalos,a test/nyél rendellenesség (body-stalk anomaly), a csontvázfejlyodési zavarai és egyes genetikai rendellenességek, úgymintcongenitális mellékvese hyperplasia, magzati akinézia deformációszekvencia, Noonan és Smith-Lemli-Opitz szindrómák,valamint spinális muscularis atrophia.

Szívfejlyodési rendellenességek

A kiszélesedett tarkóredyo szoros kapcsolatot mutat bizonyosszívfejlyodési rendellenességekkel mind az aneuploidiát mutató,mind a normál kromoszóma állományú magzatokban (Hyettés mtsai 1997, 1999). A tarkóredyo mérésének hatékonyságáta szívfejlyodési rendellenességek szyurésében nyolc különbözyotanulmány vizsgálta (Souka és mtsai 2004). Összesen 67256terhesség adatait elemezve a szív major fejlyodési rendel-lenességeinek prevalenciája 2,4/1000 terhesség volt, és 4,9%-osfals pozitív arány mellett a szívfejlyodési rendellenességekdetekciós aránya 37,5%-nak bizonyult.

Különbözyo szyuryomódszerek meta-analízise azt mutatta, hogy aszív fejlyodési rendellenességeinek szyurésére a tarkóredyo 95-ös és99-es percenti értékeit alkalmazva határértékként, a detekciósarány 37% illetve 31% (Makrydimas és mtsai 2003).Kromoszóma-rendellenességet nem hordozó magzatok eseténa szívfejlyodési rendellenességek prevalenciája a magzati NTmértékével arányosan emelkedik. Így 95-ös percenti alatti NTérték esetén 1,6/1000 terhesség, 2,5–3,4 közötti NT esetén már1%, 3,5–4,4 mm–es NT értékek esetében 3%, 4,5–5,4 mm NT


esetén 7%, 5,5–6,4 mm-es NT estében 20%, illetve a 6,5 mm-tmeghaladó tarkóredyo vastagság esetén 30% (Souka és mtsai2004).

A fenti eredmények klinikai jelentyosége abban rejlik, hogykiszélesedett tarkóredyo esetén kardiológus által végzett magzatiszív-ultrahangvizsgálat javasolt. Megvastagodott NT esetén amajor szívfejlyodési rendellenességek prevalenciája (1–2%),hasonló az anyai diabetes vagy korábbi, hasonló rendellenességgelsújtott utód miatt emelkedett kockázatú terhességekbenmegfigyelt arányokkal, amely állapotok szintén a magzatiechokardiográfia elfogadott javallatai közé tartoznak.

Feltételezhetyo, hogy a 95-ös NT percenti használata eseténjelentkezyo igénynövekedés kielégítésére jelenleg nem állrendelkezésre megfelelyo szakorvosi kapacitás a magzati szív-ultrahangvizsgálatok végzésére. A 99-es percenti határértékkéntvaló alkalmazása azonban csak minimális növekedést jelentenea magzati echokardiográfiás vizsgálatok számában, ugyanakkorebben a populációban a szívfejlyodési rendellenességekprevalenciája nagyon magas.

A tarkóredyo méréssel kiszyurt, szívfejlyodési rendellenességekrenézve magas kockázatú terheseknek nem kell a terhesség 20.hetéig magzati echokardiográfiás vizsgálatra várniuk. Azultrahangkészülékek felbontásának javulásával lehetyové vált amagzati szív részletes vizsgálata már az elsyo trimeszterben. Amagzati szív ultrahang-vizsgálatára specializált szakorvos már aterhesség 13. hetétyol meg tudja nyugtatni az érintett szülyokjelentyos hányadát arról, hogy magzatuk nem hordoz majorszívfejlyodési rendellenességet. Azokban az esetekben, ahol avizsgálat mégis major malformációt állapít meg, a magzatiechokardiográfia hozzájárulhat a helyes diagnózis felállításához,vagy a megalapozott gyanú alapján a megfelelyo nyomonkövetésmegtervezéséhez.


A kiszélesedett tarkóredyot mutató magzatok esetén, valamintazoknál a terheseknél, akiknél a rutin második trimeszteri ultra-hangvizsgálat során kóros négyüregyu szívmetszet ábrázolódik,javasolt a specialista által végzett magzati echokardiográfia a szívmajor malformációinak szyurésére. A két indikáció egymástkiegészíti, mivel a major rendellenességek közül pl. a Fallot-tetralógia, a nagyerek transzpozíciója vagy coarctatio aortaeritkán kerülnek felismerésre a négyüregyu szív rutin vizsgálatasorán. Ugyanakkor ezen rendellenességek jelentyos hányada társulkiszélesedett NT-vel.

Testnyél rendellenesség

Ez a letális, ám sporadikus elyofordulású rendellenesség a 11–13+6

héten kb. 10000 terhességbyol egy magzatban fordul elyo. Ultra-hangvizsgálat során major hasfali defektust, súlyos kyphosco-liozist és rövid köldökzsinórt láthatunk, valamint a köldökzsinóráltalában csak egy artériát tartalmaz (Daskalakis és mtsai 1997).A magzati test felsyo fele látszólag az amnionüregben helyezkedikel, míg az altest a coeloma yurben. Ennek az állapotnak egylehetséges magyarázata az amnion egy olyan korai sérülése,amikor a coeloma tér még nem obliterálódott. Noha ezen esetek85%-ában az NT nagyobb értéket mutat és a karyotípusáltalában normális.

Rekeszsérv

A tarkóredyo vastagsága a rekeszsérvvel szövyodött esetek mintegy40%-ában szintén nagyobb értéket mutat. Ez a csoport magábanfoglalja tüdyohypoplasia miatt csecsemyokorban elhalálozott magza-tok több, mint 80%-át, valamint a túlélyok kb. 20%-át (Sebireés mtsai 1997). Lehetséges, hogy a kiszélesedett tarkóredyo ésrekeszsérv együttes fennállása esetén a hasi zsigerek mellkasbatörtényo herniációja már a terhesség elsyo trimeszterében bekövet-kezik, így a tüdyok hosszabb ideig állnak kompresszió alatt, ami


hosszú távon a tüdyok hypoplasiájához vezet. A jó prognózistmutató estekben a hasi zsigerek herniációja feltételezhetyoenkitolódik a terhesség második vagy akár harmadik harmadába.

Exomphalos

A 11–13+6 héten az exomphalos prevalenciája 1:1000, és atársuló kromoszóma-rendellenességek (f yoként 18-as triszómia)incidenciája kb. 60% (Snijders és mtsai 1995). Exomphalostmutató magzatok esetén kiszélesedett tarkóredyot figyelhetünkmeg a kromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok kb.85%-ában és a normál karyotípusú magzatok 40%-ában.

Megacystis

Magzati megacystisryol beszélünk, ha a magzati hólyag longi-tudinális átmér yoje (median-sagittalis metszeten) a 11–13+6 hétenmeghaladja a 7 mm-t. A megacystis elyofordulási gyakorisága1:1500, továbbá ezen állapot gyakran társul kiszélesedett NT-vel,melyet a kromoszóma-rendellenességet (fyoként 13-as triszómiát)hordozó magzatok kb. 75%-ában, és a normál karyotípusúmagzatoknak mintegy 30%-ában figyelhetünk meg (Liao ésmtsai 2003).

Genetikai kórképek

A kiszélesedett NT-vel társuló genetikai kórképeket a 3.táblázatban foglaljuk össze.

A KISZÉLESEDETT TARKÓREDOy PATOPHYSIOLOGIÁJA

A kiszélesedett NT-hez kapcsolódó kórképek változatossága aztfeltételezi, hogy nem csak egyetlen mechanizmus felelyos a magzat


3.tá

bláza

t. Kis

zéles

edett

NT-v

el tár

suló

gene

tikai

szind

rómák

össz

efogla

ló táb

lázata

.

Gen

etik

ai sz

indr

óma

Örö

klyod

ésm

enet

Szül

etés

kori

Prog

nózi

s és

gya

kori

ultra

hang

os je

llem

zyok

prev

alen

cia

Ach

ondr

ogen

esis

AR

1 : 4

0000

Letá

lis s

kele

tális

dys

plas

ia. N

agyo

n rö

vid

végt

agok

, szyu

k m

ellk

as, a

csi

goly

ates

tek

hypo

min

eral

izác

iója

. A k

opon

ya m

iner

aliz

áció

ja k

ielé

gítyo

az

I-es

típus

ban,

míg

elég

tele

n a

II-es

típ

usba

n.A

chon

drop

lasi

a*A

D1

: 260

00N

orm

ál in

telli

genc

ia é

s át

lago

s vá

rhat

ó él

etta

rtam

. A 2

2. h

ét u

tán

álta

lába

nm

acro

ceph

alia

, mél

yen

ülyo

orrn

yere

g, lu

mba

lis lo

rdos

is é

s rö

vid

végt

agok

láth

atók

.

Mel

lékv

ese

hype

rpla

sia*

AR

1 : 5

000

A k

ortiz

ol b

iosz

inté

zis

egyi

k en

zim

ének

def

icie

nciá

ja a

kor

tizol

pre

kurz

orok

és

andr

ogén

ek tú

lterm

elés

ét o

kozz

a. K

iszé

lese

dett

NT

és le

ány

mag

zato

knál

két

es k

ülsyo

geni

tália

lát

ható

.

Asp

hyxi

ához

vez

etyo

AR

1 : 7

0000

Vál

tozó

pro

gnóz

is, a

cse

csem

oykor

i hal

áltó

l a n

orm

ál tú

lélé

sig.

Kes

keny

mel

lkas

és

am

ellk

asi d

ystro

phia

végt

agok

rhiz

omel

iás

meg

rövi

dülé

se, a

mel

y gy

akra

n cs

ak a

22.

terh

essé

gi h

ét u

tán

fede

zhet

oy fe

l.

Beck

with

–Wie

dem

ann

Spor

adik

us1

: 140

00Es

eten

ként

sze

llem

i ret

ardá

ció

jelle

mzi

, am

elye

t nem

meg

fele

lyoen

kez

elt

szin

dróm

ahy

pogl

ycae

miá

nak

tula

jdon

ítana

k. A

gye

rmek

ek k

b. 5

%-á

ban

daga

nato

sm

egbe

tege

dése

k je

lent

kezn

ek, l

eggy

akra

bban

nep

hrob

lasto

ma

és h

epat

obla

stom

a.Pr

enat

ális

ultr

ahan

gjel

ek k

özöt

t a m

akro

szóm

iát é

s az

exo

mph

alos

t em

lítjü

k.Bl

ackf

an-D

iam

ond

AD

, AR

1 : 2

0000

0C

onge

nitá

lis h

ypop

lasti

kus

anae

mia

, am

elyn

ek k

ezel

ése

szte

roid

okat

és

ism

étel

tan

aem

iavé

rtran

szfú

ziók

at ig

énye

l. H

emat

ológ

iai r

ossz

indu

latú

foly

amat

ok, fyok

ént a

kut

leuk

aem

ia v

alós

zínyu

sége

foko

zott.

Ultr

ahan

gon

a hü

vely

kujj

rend

elle

ness

égei

t,hy

perte

loriz

mus

t, va

lam

int s

zív

és h

úgyú

ti fe

jlyodé

si z

avar

okat

láth

atun

k.

Blom

stran

dA

RRi

tka

Letá

lis s

kele

tális

dys

plas

ia. N

agyo

n rö

vid

végt

agok

, szyu

k m

ellk

as, f

okoz

ott

oste

ocho

ndro

dysp

lasi

acs

ontsyuryus

ég.

Brac

hman

n-C

orne

liaA

D1

: 160

000

Szel

lem

i fog

yaté

koss

ág. M

agza

ti nö

veke

dési

ret

ardá

ció,

röv

id v

égta

gok,

Lang

e sz

indr

óma

szív

fejlyo

dési

ren

delle

ness

égek

, rek

eszs

érv.

Cam

pom

eliá

s dy

spla

sia

AR

1 : 2

0000

0Le

tális

ske

letá

lis d

yspl

asia

. Röv

id é

s m

egha

jló a

lsó v

égta

gok

kesk

eny

mel

lkas

sal.


3.tá

bláza

t. Fo

lytat

ásG

enet

ikai

szin

dróm

aÖ

röklyod

ésm

enet

Szül

etés

kori

Prog

nózi

s és

gya

kori

ultra

hang

os je

llem

zyok

prev

alen

cia

CH

ARG

E as

szoc

iáci

óSp

orad

ikus

Ritk

aA

kron

im, a

mel

y a

köve

tkezyo

rend

elle

ness

égek

et fo

glal

ja m

agáb

an: C

olob

oma,

Hea

rt ab

norm

ailty

(szí

vfej

lyodé

si re

ndel

lene

sség

), ch

oana

Atre

sia,

növ

eked

ési é

ssz

elle

mi R

etar

dáci

ó, G

onád

hyp

opla

sia,

fül/

halló

szer

vi r

ende

llene

sség

ek é

s/va

gysü

ketsé

g (E

ar).

Eset

enké

nt n

incs

terh

essé

g al

att f

elis

mer

hetyo

elv

álto

zás.

Cle

idoc

rani

alis

dys

plas

iaA

DRi

tka

Nor

mál

vár

ható

éle

ttarta

m. H

ypop

lasi

ás k

ulcs

cson

t és

orrc

sont

.

Di-G

eorg

e sz

indr

óma

Spor

adik

us1

: 400

0A

z es

etek

90%

-ába

n a

22q1

1 de

nov

o de

léci

ója.

Jel

lem

zyoi a

cse

csemyok

ori

hypo

kalc

émia

, am

i a m

ellé

kpaj

zsm

irigy

ek h

ypop

lasi

áján

ak k

övet

kezm

énye

,va

lam

int f

ertyo

zése

k irá

nti f

ogék

onys

ág a

thym

us h

ypo-

ill.

apla

siáj

a m

iatt.

Vál

toza

tos

szív

fejlyo

dési

ren

delle

ness

égek

ford

ulna

k elyo,

így

Fallo

t-tet

raló

gia,

aorta

ív in

terr

upci

ója,

köz

ös a

rtériá

s tö

rzs,

jobb

old

ali a

orta

ív é

s ab

errá

ns jo

bb a

rteria

subc

lavi

a. A

lacs

ony

term

et é

s en

yhe,

vag

y m

érsé

kelt

tanu

lási

neh

ézsé

gek

gyak

oria

k.

Dys

eryt

hrop

oiet

ikus

AD

, AR

Ritk

aC

onge

nitá

lis, á

ltalá

ban

enyh

e an

aem

ia. E

sete

nkén

t súl

yos

fokú

ana

emia

jele

ntke

zik,

anae

mia

amel

y m

agza

ti hy

rdop

sot o

koz.

Ectro

dact

ylia

-ect

oder

mál

isA

DRi

tka

Nag

yon

válto

zato

s fe

notíp

usos

exp

ress

zió.

Kéz

és

lábh

asad

ék, a

jak-

és/

vagy

dysp

lasi

a-sz

ájpa

dhas

adék

száj

padh

asad

ék.

szin

dróm

a

Eryt

hrop

oiet

ikus

AR

Ritk

aÁ

ltalá

ban

gyer

mek

korb

an j

elen

tkez

ik a

byor

súl

yos

fény

érzé

keny

ségé

vel,

amel

ypo

rphy

ria (

Gun

ther

kór

)bu

llás

lézi

ókho

z, v

alam

int

fertyoz

éshe

z, c

sont

reso

rptio

hoz,

byor

defo

rmitá

sokh

ozés

kró

niku

s ha

emol

itiku

s an

aem

iáho

z ve

zet.

Súly

os e

sete

kben

mag

zati

hydr

ops

képé

ben

jele

ntke

zik.

Fanc

oni

anae

mia

AR

1 :

2200

0Ko

ngen

itális

apl

astik

us a

naem

ia,

amel

yet

panc

ytop

enia

és

a kr

omos

zóm

ák s

pont

ánin

stabi

litás

a je

llem

ez.

A f

enot

ípus

, va

lam

int

a be

tegs

ég m

anife

sztá

ciój

ának

ide

jevá

ltozó

. Es

eten

ként

nin

cs t

erhe

sség

ala

tt fe

lism

erhe

tyo e

lvál

tozá

s.

Mag

zati

akin

esia

AR,

Ritk

aKü

lönb

özyo

elvá

ltozá

sok

hete

rogé

n cs

opor

tja,

amel

yek

több

ízü

let

kont

rakt

úráj

átde

form

áció

s sz

ekve

ncia

spor

adik

usgy

akra

n tá

rsítj

ák m

agza

ti m

yopa

thiá

val,

neur

opat

hiáv

al v

agy

vala

mily

enkö

tyosz

övet

i re

ndel

lene

sség

gel.

A s

úlyo

s es

etek

ben

arth

rogr

ypos

is é

s az

elsyo

trim

eszt

erbe

n ki

szél

esed

ett

NT

láth

ató.


3.tá

bláza

t. Fo

lytat

ásG

enet

ikai

szin

dróm

aÖ

röklyod

ésm

enet

Szül

etés

kori

Prog

nózi

s és

gya

kori

ultra

hang

os je

llem

zyok

prev

alen

cia

Fow

ler

szin

dróm

aA

RRi

tka

A k

özpo

nti i

degr

ends

zer

prol

ifera

tív v

ascu

lopa

thiá

ja, a

mel

y di

srup

cióh

oz,

dezo

rgan

izác

ióho

z és

a fe

jlyodyo

agy

hem

orrh

ágiá

s ne

cros

isáh

oz v

ezet

.Le

gfon

tosa

bb u

ltrah

angj

elek

a h

ydra

nenc

epha

lia v

alam

int a

rthro

gryp

osis

.

Fryn

szi

ndró

ma

AR

1 : 1

5000

Álta

lába

n ha

lálo

s ki

men

etelyu

kórk

ép. R

ekes

zsér

v, u

jjren

delle

ness

égek

és

rövi

dpt

eryg

ium

-sze

ryu n

yak

jelle

mzi

k.G

M1-

Gan

glio

sido

sis*

AR

Ritk

aPr

ogre

sszí

v ne

urol

ógia

i leé

pülé

s, a

mel

y m

ind

a m

otor

os, m

ind

a sz

elle

mi f

ejlyo

dés

kora

iés

súl

yos

reta

rdác

iójá

t oko

zza.

Exi

tus

10 é

ves

kor

elyot

t, ál

talá

ban

mel

lkas

i gyu

lladá

sok

mia

tt kö

vetk

ezik

be.

Pre

natá

lis u

ltrah

angj

elek

: vis

cero

meg

alia

és

gene

raliz

ált ö

dém

a.H

ydro

leth

alus

AR

1 : 2

0000

Letá

lis r

ende

llene

sség

, am

elyn

ek je

llem

zyoi h

ydro

ceph

alus

, hiá

nyzó

cor

pus

callo

sum

,sz

indr

óma

arch

asad

ék, m

icro

gnat

hia,

pol

ydac

tylia

, don

galá

b és

a s

zív

sept

um r

ende

llene

sség

ei.

Hyp

ocho

ndro

plas

iaA

D1

: 260

00H

ason

lít a

z ac

hond

ropl

asiá

ra é

s je

llem

zyoje

a r

övid

-vég

tago

kkal

járó

törp

eség

, am

ely

gyer

mek

korb

an a

laku

l ki.

Ultr

ahan

ggal

ese

tenk

ént r

övid

vég

tago

kat,

vagy

mac

roce

phal

iát l

átha

tunk

.H

ypop

hosp

hata

sia

AR

1 : 1

0000

0Pe

rinat

ális

, inf

antil

is, g

yerm

ekko

ri és

felnyot

t altí

puso

kra

oszt

ható

, a tü

nete

km

egje

lené

séne

k idyop

ontjá

tól f

üggyoe

n. A

per

inat

ális

form

ára

a ko

pony

a és

a g

erin

chy

pom

iner

alis

atio

ja, r

övid

vég

tago

k, v

alam

int k

eske

ny m

ellk

as je

llem

zyok.

Joub

ert s

yndr

ome

AR

1 : 1

0000

Perin

atál

is, n

eona

tális

, inf

antil

is é

s ju

veni

lis a

ltípu

sokr

a os

ztha

tó, a

tüne

tek

meg

jele

nésé

nek

idyop

ontjá

tól é

s a

bete

gség

súl

yoss

ágát

ól fü

ggyoe

n. P

rena

tális

ultra

hang

jelle

mzyo

k a

nagy

és

echo

gén

vesé

k, v

alam

int o

lygo

hydr

amni

on.

Jarc

ho–L

evin

szi

ndró

ma

AR

1 : 5

0000

0H

eter

ogén

meg

jele

nésyu

kór

kép

mel

yre

scol

iosi

s és

a g

erin

c vá

ltoza

tos

fejlyo

dési

rend

elle

ness

égei

jelle

mzyo

k. K

ét a

ltípu

sát k

ülön

bözt

etjü

k m

eg: a

spo

ndyl

otho

raca

lisdy

spla

sia

eset

ében

kes

keny

mel

lkas

jelle

mzyo

és

a ha

lál t

öbbn

yire

már

cse

csemyok

orba

nlé

gzés

i elé

gtel

ensé

g kö

vetk

ezté

ben

beál

l. Sp

ondy

loco

stalis

dys

plas

ia e

seté

n tú

lélé

s a

felnyot

tkor

ig le

hetsé

ges,

de

ilyen

kor

álta

lába

n va

lam

ilyen

fokú

testi

fogy

aték

ossá

ggal

társ

ul.

Joub

ert s

zind

róm

aA

RRi

tka

Súly

os fo

kú s

zelle

mi f

ogya

téko

sság

és

fejlyo

dési

ret

ardá

ció

jelle

mzi

k. A

bet

egek

álta

lába

n 5

éves

kor

ig m

egha

lnak

. A c

ereb

ellu

m v

erm

isén

ek r

észl

eges

, vag

y te

ljes

hián

ya je

llem

zi.


3.tá

bláza

t. Fo

lytat

ásG

enet

ikai

szin

dróm

aÖ

röklyod

ésm

enet

Szül

etés

kori

Prog

nózi

s és

gya

kori

ultra

hang

os je

llem

zyok

prev

alen

cia

3-hy

drox

yacy

l-koe

nzim

AR

Ritk

aLe

tális

ren

delle

ness

ég. I

zom

hyp

oton

ia, c

ardi

omyo

path

ia, h

ydro

ps.

A d

ehyd

roge

náz-

hoss

zúlá

nc d

efic

ienc

ia*

Lym

phoe

dem

aA

DRi

tka

Hyp

opla

stiku

s/ap

lasti

kus

nyiro

kere

k, a

mel

yek

álta

lába

n az

alsó

vég

tago

kat é

rintik

.H

árom

klin

ikai

altí

pusa

ism

ert:

cong

enitá

lis (M

ilroy

kór

, már

meg

szül

etés

kor

jele

nva

n), p

raec

ox (p

uber

tás

korb

an je

lent

kezi

k) é

s ta

rda

(felnyot

tkor

i meg

jele

nés)

. Aco

ngen

itális

form

a a

legr

itkáb

b és

egy

ben

legs

úlyo

sabb

form

a. U

ltrah

ang

vizs

gála

ttane

m m

indi

g is

mer

hetyo

fel.

Mec

kel–

Gru

ber

AR

1 : 1

0000

Letá

lis r

ende

llene

sség

. Tip

ikus

jelle

mzyoi

: enc

epha

loce

le, k

étol

dali

poly

cystá

ssz

indr

óma

vesé

k, p

olyd

acty

lia.

Muc

opol

ysac

char

idos

isA

RRi

tka

Szel

lem

i fog

yaté

koss

ág, a

lacs

ony

term

et, m

acro

ceph

alia

, sük

etsé

g, h

omál

yos

VII*

-es

típus

folto

k a

corn

eába

n és

rec

urre

ns a

lsó lé

gúti

fertyoz

ések

.D

ystro

phia

myo

toni

caA

D1

: 250

00A

gen

etik

ai r

ende

llene

sség

egy

, a 1

9-es

kro

mos

zóm

án ta

lálh

ató

prot

ein

kiná

z gé

ntkó

doló

gén

szak

aszb

an a

mpl

ifiká

lódó

ism

étlyo

dyo

trinu

kleo

tid s

zaka

sz. A

kór

kép

meg

jele

nésé

nek

idej

e va

lam

int s

úlyo

sság

a az

ism

étlyo

dyo

szak

aszo

k sz

ámáv

alar

ányo

san

válto

zik.

A m

utác

ió m

érté

ke s

úlyo

sbod

hat e

gym

ást k

övetyo

gene

ráci

ókba

nés

a le

gsúl

yosa

bb, c

onge

nitá

lis fo

rma

csak

nem

kiz

áról

ag m

ár é

rinte

tt as

szon

yok

mag

zata

iban

ford

ul e

lyo. P

rena

tális

ultr

ahan

gjel

ek a

csö

kken

t mag

zatm

ozgá

s és

a ha

rmad

ik tr

imes

zter

ben

meg

jele

nyo

poly

hydr

amni

on.

Nan

ce–S

wee

ney

AR

Ritk

aN

orm

ális

inte

llige

ncia

és

átla

gos

várh

ató

élet

tarta

m. R

övid

vég

tago

k és

a g

erin

csz

indr

óma

fejlyo

dési

ren

delle

ness

égei

.N

ephr

osis

szi

ndró

ma*

AR

1 : 8

000

Már

az

elsyo

nég

y él

etév

ben

trans

zpla

ntác

iót i

gény

lyo v

esee

légt

elen

ség.

Pre

natá

lisan

Finn

orsz

ágba

ntra

nzie

ns h

ydro

ps le

het a

z eg

yetle

n ul

traha

ng je

l.N

oona

n sz

indr

óma

AD

1 : 2

000

Azo

k, a

kikn

ek n

incs

en s

úlyo

s sz

ívfe

jlyodé

si r

ende

llene

sség

ük, á

tlago

s él

etta

rtam

rasz

ámíth

atna

k. A

z es

etek

min

tegy

egy

harm

adáb

an e

nyhe

sze

llem

i fog

yaté

koss

ágfig

yelh

etyo

meg

. Az

eset

ek d

öntyo

hán

yada

pos

tnat

ális

an k

erül

felis

mer

ésre

. Pre

natá

lisul

traha

ngje

lek

közö

tt a

byor

ödém

a, h

ydro

thor

ax, p

olyh

ydra

mni

on é

s sz

ívfe

jlyodé

si.

rend

elle

ness

égek

em

líthe

tyok.

A s

zívr

ende

llene

sség

ek k

özöt

t a je

llem

zyo p

ulm

onal

isszyuk

ület

és

hype

rtrop

hiás

car

diom

yopa

thia

gya

kran

csa

k a

harm

adik

trim

eszt

erbe

nvá

lnak

felis

mer

hetyo

vé.


3.tá

bláza

t. Fo

lytat

ásG

enet

ikai

szin

dróm

aÖ

röklyod

ésm

enet

Szül

etés

kori

Prog

nózi

s és

gya

kori

ultra

hang

os je

llem

zyok

prev

alen

cia

Oste

ogen

esis

AR

1 : 6

0000

Letá

lis s

kele

talis

dys

plas

ia. R

övid

vég

tago

k és

sor

ozat

töré

st m

utat

ó bo

rdák

, aim

perfe

cta

II*-tí

pus

kopo

nya

hypo

min

eral

isat

ioja

.Pe

rlman

szi

ndró

mA

RRi

tka

A B

eckw

ith–W

iede

man

n sz

indr

ómáh

oz h

ason

ló k

órké

p. A

mag

zati

és n

eona

talis

mor

talit

ás m

egha

ladj

a a

60%

-ot,

a tú

lélyo

k je

lentyos

hán

yadá

nál i

degr

ends

zeri

fejlyo

dési

zav

arok

figy

elhe

tyok

meg

. Ultr

ahan

gon

prog

ress

zív

mac

roso

miá

t és

a m

egna

gyob

bodo

tt ve

séke

t lát

hatu

nk.

Robe

rts s

zind

róm

aA

RRi

tka

A c

entro

mer

ek k

orai

szé

tvál

ását

és

felfú

jódá

sát (

puffi

ng) l

eíró

cyt

ogen

etik

ai le

lette

lho

zhat

ó ka

pcso

latb

a. J

elle

mzyo

i a v

álto

zó s

úlyo

sság

ú sz

imm

etrik

us v

égta

gano

mál

iák

(tetra

phoc

omel

ia),

arch

asad

ék, m

icro

ceph

alia

és

növe

kedé

si r

etar

dáci

ó.Ro

bino

w s

zind

róm

aA

RRi

tka

Rövi

d al

karo

kkal

, elyo

bolto

suló

hom

lokk

al, h

yper

telo

rism

ussa

l és

csig

olya

fejlyo

dési

rend

elle

ness

égek

kel j

elle

mez

hetyo

, a c

sont

váz

kóro

s fe

jlyodé

sét m

utat

ó kó

rkép

.Rö

vid

bord

a-A

RRi

tka

Letá

lis c

sont

vázf

ejlyo

dési

ren

delle

ness

ég. N

égy

altíp

usát

kül

önbö

ztet

jük

meg

. I-e

spo

lyda

ctyl

iatíp

usba

n (S

aldi

no–N

oona

n) k

eske

ny m

etap

hysi

seke

t tal

álun

k; II

-es

típus

(Maj

ewsk

i)sz

indr

óma

jelle

mzyo

i az

arch

asad

ék, v

alam

int a

z ar

ányt

alan

ul r

övid

tibi

ák; I

II-as

típu

s(N

aum

off)

eset

én s

zéle

s m

etap

hysi

sek

és s

arka

ntyú

képzyod

és je

llem

zyo; I

V-e

s típ

usra

(Bee

mer

–Lan

ger)

köz

épvo

nalb

eli a

jakh

asad

ék, n

agyo

n rö

vid

bord

ák, e

lyobo

ltosu

lóha

s és

köl

döks

érv

jelle

mzyo

k. P

rena

tális

ultr

ahan

gon

rövi

d vé

gtag

okat

, kes

keny

mel

lkas

t és

poly

dact

yliá

t lát

hatu

nk.

Smith

–Lem

li–O

pitz

AR

1 : 2

0000

Mag

as p

erin

atál

is é

s cs

ecse

myok

ori h

alál

ozás

, val

amin

t súl

yos

szel

lem

isz

indr

óma*

fogy

aték

ossá

g je

llem

zik.

Pre

natá

lis u

ltrah

ango

n po

lyda

ctyl

iát,

szív

fejlyo

dési

rend

elle

ness

égek

et, k

étes

vag

y fiú

k es

etén

elle

nkezyo

nem

re je

llem

zyo k

ülsyo

geni

táliá

t lát

hatu

nk.

Spin

alis

mus

cula

risA

R1

: 700

0Lé

gzés

i elé

gtel

ensé

g m

iatt

már

az

elsyo

két

éle

tévb

en h

alál

hoz

veze

tyo p

rogr

essz

ívat

roph

ia 1

*-es

típu

siz

omgy

enge

ség.

Jel

lem

zyo a

csö

kken

t mag

zatm

ozgá

s, a

tüne

tek

több

nyire

már

szül

etés

kor,

de

álta

lába

n az

elsyo

hat h

ónap

ban

jele

ntke

znek

.St

ickl

er s

zind

róm

aA

D1

: 100

00El

syo é

vtiz

edbe

n ke

zdyodyo

prog

ress

zív

myo

pia,

am

ely

retin

alev

álás

hoz

és v

aksá

ghoz

veze

t, va

lam

int é

rzyoi

deg

ered

etyu

süke

tség,

mar

fano

id te

stalk

at n

orm

álte

stmag

assá

ggal

és

bizo

nyos

ízül

etek

kor

ai d

egen

erat

ív e

lvál

tozá

sai j

elle

mzi

k. N

emfe

ltétle

nül v

anna

k je

len

ultra

hang

jele

k, b

ár s

zórv

ányo

san

arch

asad

ék, v

agy

mic

rogn

athi

a lá

that

ó.


3.tá

bláza

t. Fo

lytat

ásG

enet

ikai

szin

dróm

aÖ

röklyod

ésm

enet

Szül

etés

kori

Prog

nózi

s és

gya

kori

ultra

hang

os je

llem

zyok

prev

alen

cia

Stic

kler

szi

ndró

ma

AD

1 : 1

0000

Elsyo

évt

ized

ben

kezdyodyo

prog

ress

zív

myo

pia,

am

ely

retin

alev

álás

hoz

és v

aksá

ghoz

veze

t, va

lam

int é

rzyoi

deg

ered

etyu

süke

tség,

mar

fano

id te

stalk

at n

orm

álte

stmag

assá

ggal

és

bizo

nyos

ízül

etek

kor

ai d

egen

erat

ív e

lvál

tozá

sai j

elle

mzi

k. N

emfe

ltétle

nül v

anna

k je

len

ultra

hang

jele

k, b

ár s

zórv

ányo

san

arch

asad

ék, v

agy

mic

rogn

athi

a lá

that

ó.a-T

hala

ssae

mia

*A

RM

edite

rrán

és

A p

olyp

eptid

a-lá

ncot

az

alfa

gén

loku

sz k

ódol

ja. E

z a

poly

pepd

it je

len

van

aáz

siai

felnyot

t típ

usú

hem

oglo

binb

an (a

2/b2)

, mag

zati

hem

oglo

binb

an (a

2/c2)

popu

láci

ókba

nés

em

brio

nális

hem

oglo

binb

an is

(a2/d2)

. Nor

mál

ese

tben

az

alfa

gén

lóku

szgy

akor

iné

gy p

éldá

nyba

n va

n je

len.

Hom

ozyg

óta a-th

alas

sem

iába

n m

ind

a né

gya-g

én h

iány

a ál

talá

ban

a m

ásod

ik tr

imes

zter

ben

jele

ntke

zyo m

agza

ti hy

drop

sot o

koz.

Than

atop

hor

Spor

adik

us1

: 100

00Le

tális

cso

ntvá

zfej

lyodé

si r

ende

llene

sség

. Leg

fyobb

jelle

mzyo

i: na

gyon

röv

iddy

spla

sia*

végt

agok

, kes

keny

mel

lkas

és

nagy

fejk

örfo

gat e

lyobo

ltosu

ló h

omlo

kkal

.

Trea

cher

-Col

lins

AD

1 : 5

0000

Átla

gos

várh

ató

élet

tarta

m. M

icro

gnat

hia

és fü

ldef

orm

itáso

k.sz

indr

óma

Trig

onoc

epha

ly ‘C

’A

R1

: 150

00A

z ér

inte

tt eg

yéne

k kb

. fel

e m

ár c

secs

emyok

orba

n m

egha

l, m

íg a

túlé

lyok

szel

lem

ileg

szin

dróm

asú

lyos

an k

áros

odot

tak

és n

áluk

pro

gres

szív

mic

roce

phal

iát f

igye

lhet

ünk

meg

.To

vább

i jel

lem

zyok:

trig

onoc

epha

lia, r

övid

orr

és

prom

inen

s m

axill

a.V

AC

TER

assz

ociá

ció

Spor

adik

us,

1 : 6

000

Akr

onim

, am

ely

a kö

vetk

ezyo

rend

elle

ness

égek

et fo

glal

j mag

ába:

csi

goly

afej

lyodé

siA

Rre

ndel

lene

sség

, anu

s at

resi

a, s

zívf

ejlyo

dési

ren

delle

ness

égek

, tra

cheo

-oe

soph

agea

lis fi

stula

nye

lyocsyo

atre

siáv

al, r

adiu

s és

ves

efej

lyodé

sire

ndel

lene

sség

ek. A

pro

gnóz

is a

jele

nlevyo

rend

elle

ness

égek

kom

biná

ciój

ától

és

azok

súl

yoss

ágát

ól fü

gg. A

sze

llem

i tel

jesí

tmén

y ál

talá

ban

norm

ális

.

Vita

min

DA

RRi

tka

Nin

csre

zisz

tens

rac

hitis

Zellw

eger

szi

ndró

ma*

AR

1 : 2

5000

Álta

lába

n m

ár a

z el

syo k

ét é

leté

vben

hal

ált o

koz,

több

nyire

mel

lkas

i fer

tyozé

sek

ésm

ájel

égte

lens

ég m

iatt.

Pre

natá

lis u

ltrah

ango

n hy

perte

loris

mus

t, ag

y- é

ssz

ívfe

jlyodé

si r

ende

llene

sség

eket

, növ

eked

ési r

etar

dáci

ót lá

tunk

.

*DN

S vi

zsgá

latta

l fel

ismer

hetyo

gen

etik

ai s

zind

róm

ák.


nyaki régiójában felszaporodó folyadék megjelenéséért. Alehetséges okok között szerepel cardialis dysfunkció, a fej-nyakrégió vénás pangása, az extracelluláris matrix megváltozottösszetétele, az elégtelen nyirokelvezetés, magzati anaemia vagyhypoproteinaemia és congenitális fert yozések.

A kiszélesedett tarkóredyo pathophysiologiája• Cardialis dysfunctio• Fej-nyak régió vénás pangása• Az extracelluláris matrix megváltozott összetétele• Elégtelen nyirokelvezetés• Magzati anaemia• Magzati hypoproteinaemia• Magzati fert yozés.

Cardialis dysfunctio

Azt a hipotézist, mely szerint a magzati szívelégtelenséghozzájárul a kiszélesedett NT kialakulásához, alátámasztja az amegfigyelés, amely szerint a kiszélesedett tarkóredyo és a szívvagy a nagyerek fejlyodési rendellenessége szoros kapcsolatotmutat mind szabályos, mind kóros kromoszómakészlettelrendelkezyo magzatokban. Ezen túlmenyoen Doppler tanulmányokbeszámoltak arról, hogy a ductus venosusban kóros áramlásfigyelhet yo meg mind a kromoszóma-rendellenességet, mind amajor szívfejlyodési rendellenességet és kiszélesedett NT-t mutatómagzatokban (Matias és mtsai 1999).

A fej-nyak régió vénás pangása

A fej-nyak régió vénás pangását okozhatja a magzati törzskompressziója, amint azt megfigyelhetjük amnionruptura szek-venciában, rekeszsérv esetén a fels yo mediastinum kompressziójamiatt, vagy keskeny mellkas kialakulásával járó skeletális


dysplasiákban. Ugyanakkor a skeletális dysplasiák egy részében,mint például osteogenesis imperfecta esetében, egy továbbialternatív mechanizmus, az extracellularis matrix megváltozottösszetétele is szerepet játszhat a kiszélesedett NT kialakulásában.

Az extracellularis matrix megváltozott összetétele

Az extracellularis matrix számos alkotó fehérjéjét kódoló géneka 21-es, 18-as és a 13-as kromoszómákon helyezkednek el. Akromoszóma-rendellenességet hordozó magzatok b yorének imm-unhisztokémiai vizsgálatai az extracellularis matrix jellegzeteselváltozásait találták, amelyek arra engednek következtetni, hogykialakulásukban gén-dózis kapcsolat állhat fent (von Kaisenbergés mtsai 1998). Az extracellularis matrix megváltozott összetételeszerepet játszhat a kiszélesedett tarkóredyo kialakulásában akollagén-metabolizmus megváltozásával járó, egyre gyarapodószámú genetikai szindrómában (úgymint II-es típusú achondro-genesisben, Nance-Sweeney szindrómában, II-es típusú osteogen-esis imperfectában), a fibroblast növekedési faktor receptorainakrendellenességében (így például achondroplasiában és tanatophortörpeség esetén), vagy a peroxisoma biogenesis faktor megzavartanyagcseréje esetén (úgymint Zellweger szindrómában).

A nyirokkeringés elégtelensége

A kiszélesedett NT kialakulásának további lehetséges magya-rázatai a juguláris nyiroktasakok kitágulása. Ennek okai lehetneka vénás rendszer fejlyodésének kóros elhúzódása miatt anyirokcsatornák primer rendellenes tágulata, illetve a nyirokerekproliferációjának zavara, amely a nyirok- és a vénás keringésközötti szabályos kapcsolatot zavarja meg. Turner szindrómásmagzatok nyaki régiójából származó b yorminta immun-biohistokémiai vizsgálata a dermis felsyo rétegében futó nyiro-kerek hypoplasiáját mutatta (von Kaisenberg és mtsai 1999).Normál karyotípusú, de kiszélesedett tarkóredyojyu magzatoknál


Noonan szindrómában valamint congenitalis lymphoedemában anyirokerek hypoplasiája illetve aplasiája miatt kialakuló elégtelennyirokelvezetés figyelhetyo meg. Congenitalis neuromuscularisrendellenességek esetén, így például magzati akinesia deformatioszekvenciában, dystrophia myotonicában és spinalis muscularisatrophiában a kiszélesedett NT a csökkent magzatmozgáskövetkeztében kialakuló elégtelen nyirokelvezetés következményelehet.

Magzati anaemia

Hyperdinamikus keringéssel és magzati hydropsszal szövyodyomagzati anaemia akkor alakul ki, ha a hemoglobin deficitmértéke meghaladja a 7 g/dl mértéket (Nicolaides és mtsai1988). Ez a megállapítás igaz mind az immun eredetyu, mind anon-immun eredetyu magzati hydrops esetében. Ugyanakkorvörösvértest isoimmunisatio esetén, feltételezhetyoen a reticuloen-dothelialis rendszer éretlensége miatt, amely nem alkalmas mégaz ellenanyagokkal bevont erythrocyták elpusztítására, súlyosfokú magzati anaemia nem alakul ki a terhesség 16. hete elyott.Következésképpen vörösvértest isoimmunisatio esetén nemjellemzyo a kiszélesedett NT. Ezzel ellentétben, a magzati anaemiagenetikai háttere esetén (pl. a-thalassemia, Blackfan-Diamondanaemia, congenitalis erythropoieticus porphyria, dyserythropo-ieticus anaemia, Fanconi anaemia), valamint congenitalisfertyozéshez kapcsolható anaemia esetén lehetséges kiszélesedetttarkóredyo társulása.

Magzati hypoproteinaemia

A hypoproteinaemia mind az immun-, mind a non-immuneredetyu magzati hydrops pathophysiologiájának része (Nicolaidesés mtsai 1995). Nephrosis szindrómás magzatok esetében az els yotrimeszterben megfigyelhet yo kiszélesedett tarkóredyo hátterébenproteinuria miatt kialakuló hypoproteinaemia állhat.


Magzati fertyozés

Az “ismeretlen eredetyu”, a második és harmadik trimeszterbenmegjelenyo magzati hydrops kb. 10%-ának hátterében a közel-múltban lezajlott anyai fertyozés igazolható, amely egyidejyulegmagzati fertyozést is okozott. Ezzel ellentétben, a kiszélesedettNT-t mutató, de normál karyotípusú magzatok esetén a terhesekmindössze 1,5%-ában lehetséges közelmúltban lezajlott fertyozéstkimutatni, és a magzatok is csak ritkán érintettek (Sebire és mtsai1997).

Ezek az eredmények azt látszanak bizonyítani, hogy kiszélesedetttarkóredyo esetén a TORCH csoportba tartozó organizmusokáltal okozott fertyozések nem gyakoribbak, mint az átlag lakosságkörében. Ezen túlmenyoen, bizonyított anyai fertyozés esetén akiszélesedett magzati NT nem jelenti ezen organizmusok általokozott magzati fertyozés egyidejyu fennállását. Emiatt normálkaryotípusú és kiszélesedett NT-jyu magzatok esetén nemszükséges esetleges anyai fertyozés után kutatni, hacsak az els yotrimeszteri kiszélesedett NT nem progrediál második- harmadiktrimeszteri nyaki ödémává vagy generalizált hydropsszá.

A parvovirus B19 az egyetlen olyan fertyozés, amely bizonyítottankapcsolható kiszélesedett magzati NT-hez. Ebben a fertyozésben amegvastagodott NT megjelenését myocardialis dysfunctionak,vagy a magzati hemopoesis szupressziója miatt kialakuló magzatianaemiának tulajdonítják.

TERHESGONDOZÁS MEGVASTAGODOTT TARKÓREDOy ESETÉN

A kiszélesedett tarkóredyo és kromoszóma-rendellenességek,vetélések vagy magzati veszteség, valamint a major magzatifejlyodési rendellenességek között fennálló összefüggéseket az1. táblázat foglalja össze. Ezen adatok alapján megbecsülhetyoannak valószínyusége, hogy az NT vastagság alapján felállított


csoportokon belül mi a magzat túlélésének, valamint annak avalószínyusége, hogy egészséges, major rendellenességet nemhordozó magzat szülessen. Ezen adatok hasznosak amegvastagodott NT-t mutató magzatot hordozó terhesektanácsadása során, valamint a megfelelyo követéses vizsgálatokmegtervezésében (1. ábra).

Magzati NT a 99-es percenti alatt

Azokban a terhességekben, ahol az NT a 99-es percenti(3,5 mm) alatt van, a magzat karyotipizálását szorgalmazó vagyellenzyo szülyoi elhatározás a kromoszóma-rendellenességek egyénikockázatszámításán alapul. Ennek mértékét az anyai életkor, azultrahangleletek, valamint a 11–13+6 héten meghatározott anyaiszérum szabad b-hCG és PAPP-A szintek figyelembevételévelhatározzuk meg.

A szülyok megnyugtatására elmondható, hogy ha az NT nemhaladja meg a 95-ös percentit, mintegy 95% annak a valószínyu-sége hogy major fejlyodési rendellenességet nem hordozó gyermekszületik, és kb. 93%, ha az NT a 95-ös és 99-es percenti közéesik. Ezen túlmenyoen számos major magzati rendellenesség felis-merhetyo vagy legalább gyanítható a 11–13+6 héten végzett nagyrészletgazdagságú ultrahangvizsgálat során.

A terhességek további követése érdekében legcélravezetyobb egyrészletes magzati ultrahangvizsgálat a 20. terhességi héten anövekedési ütem meghatározására, valamint egyes major fejlyodésirendellenességek diagnosztizálására illetve kizárására, amelyeketa 11–13.+6 hetes vizsgálat során még nem lehetett vizsgálni vagyfelismerni.

A 95-ös és 99-es percentik közé esyo tarkóredyo esetén különösfigyelmet kell fordítani annak igazolására, hogy az NT valóbannem nagyobb a 99-es percentinél, valamint a magzati anatómiát


annak tudatában kell megvizsgálni, hogy ebben a csoportban amajor fejlyodési rendellenességek prevalenciája kb. 2,5%-kalmagasabb a 95-ös percenti alá es yo csoportban megfigyelhetyo1,6%-nál. Mindezek mellett ezeknél a magzatoknál a szívszerkezeti felépítését is meg kell vizsgálni. Kívánatos lenne, hogyminden ilyen esetben a magzati echokardiográfiában járatosszakember végezze ezeket a vizsgálatokat, de ez a szolgáltatáshozzáférhetyoségén múlik minden esetben.

Magzati NT a 99-es percenti felett

A terhességek kb. 1%-ában a magzati NT meghaladja a3,5 mm-t. Ebben a csoportban a major magzati fejlyodési rendel-lenességek kockázata nagyon magas, és a 4 mm-es NT-heztartozó kb. 20%-ról tovább emelkedik kb. 33%-ra ha az NT elériaz 5 mm-t, 50%-ra 6 mm-es NT esetén és 65%-ra 6,5 mm-esvagy annál vastagabb NT esetén. Következésképpen ezenterhességek gondozása során els yo lépésben CVS útján történ yomagzati karyotipizálást kell ajánlani.

1. ábra. Terhesgondozás kiszélesedett NT esetén.


Azoknál a terheseknél, akiknél a családi anamnézisében kiszé-lesedett tarkóredyovel társuló és DNS vizsgálattal diagnosz-tizálható genetikai szindróma szerepel (3. táblázat), a CVS soránnyert minta ezen kórképek diagnosztizálására illetve kizárásárais felhasználható. Ezen túlmenyoen a 11–13+6 héten végzettrészletes ultrahangvizsgálat során keresni kell a megvastagodottNT-vel társuló számos major rendellenesség egyébultrahangjeleit (3. táblázat).

A kiszélesedett tarkóredyo felszívódása

Normál karyotípus esetén a 14–16. héten végzett ismételt,részletes és a szív vizsgálatát is magába foglaló ultrahangvizsgálatsorán meg kell vizsgálni az tarkóredyo alakulását, és kizárni vagydiagnosztizálni számos magzati fejlyodési rendellenességet.Amennyiben ez a vizsgálat a megvastagodott NT felszívódásátmutatja, és nem igazol semmilyen egyéb rendellenességet, úgya szül yoket meg lehet nyugtatni, hogy a prognózis jó, és annaka valószínyusége, hogy a születendyo gyermeknek nem lesz majorfejlyodési rendellenessége, meghaladja a 95%-ot.

Az egyetlen javasolt további ellen yorzés a 20–22. héten végzendyorészletes ultrahangvizsgálat, amelynek célja a major fejlyodésirendellenességek és a 3. táblázatban felsorolt genetikai szindrómákfinomabb eltéréseinek kizárása illetve felismerése. Amennyibenez a vizsgálat sem tár fel eltérést, úgy a szülyok megnyugtathatók,hogy a születendyo gyermek súlyos rendellenességének vagy ide-grendszeri fejyodési elmaradásának valószínyusége nem magasabb,mint az átlag populációban.

Progresszió tarkóödéma felé

A 14–16. héten perzisztáló, tisztázatlan eredetyu megvastagodottNT vagy annak fokozódása tarkóödémává, illetve hydrops fetalis


kialakulása a 20–22. hétre, felveti congenitális fertyozés, esetlegvalamilyen genetikai szindróma fennállásának lehetyoségét. Azanyai vérben ilyenkor keresni kell toxoplasmosis, cytomegalovírusés parvovírus B19 fertyozés bizonyítékát. A tarkóödéma alakulásáthavonta végzett ultrahangvizsgálattal javasolt követni. Mindezentúlmen yoen mérlegelni kell bizonyos genetikai szindrómák, mintpéldául spinalis muscularis atrophia DNS vizsgálatát még akkoris, ha ezekre nézve nincsen feltétlenül pozitív anamnesztikusadat.

Tisztázatlan eredetyu megvastagodott tarkóödéma esetén a 20–22.héten a szülyoket fel kell világosítani arról, hogy 10%-os eséllyelalakul ki hydrops és következik be perinatális halálozás, vagyvalamilyen genetikai szindrómával (mint pl. Noonan szindróma)szövyodött élveszülés. Az idegrendszeri fejlyodés elmaradásánakkockázata 3–5%.

• A 11–13+6 héten megfigyelhet yo megvastagodott magzati NTkromoszóma-rendellenességek, magzati malformációk ésszámos genetikai szindróma gyakori fenotípusos megjelenésiformája.

• Magzati rendellenességek és kóros terhességi kimenetelprevalenciája az NT vastagságával arányosan emelkedik.Ugyanakkor a szülyoket informálni kell, hogy major fejlyodésirendellenességet nem hordozó magzat születésének esélyetöbb, mint 90%, ha a magzati NT a 95-ös és a 99-es percentikközé esik, 70%, ha az NT 3,5–4,0 mm között van, 50%4,5–5,4 mm-es NT esetén, de csak 30% a 5,5–6,4 mmtartományban és mindössze 15%, ha az NT 6,5 mm-nélvastagabb.

• Kiszélesedett tarkóredyovel járó magzati rendellenességekjelentyos részét fel lehet ismerni a 14. hét végéig megfelelyosorozat ultrahangvizsgálat révén.


IRODALOM

Brady AF, Pandya PP, Yuksel B, Greenough A, Patton MA, Nicolaides KH. Outcomeof chromosomally normal livebirths with increased fetal nuchal translucency at 10–14weeks’ gestation. J Med Genet 1998;35:222–4.

Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides KH. Abnormalities of the heart and great arteries infirst trimester chromosomally abnormal fetuses. Am J Med Genet 1997;69:207–16.

Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides KH. Using fetal nuchal translu-cency to screen for major congenital cardiac defects at 10–14 weeks of gestation:population based cohort study. British Medical Journal 1999;318:81–5.

Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at 10–14 weeksof gestation: Chromosomal defects and outcome according to bladder length.Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21:338–41.

Makrydimas G, Sotiriadis A, Ioannidis JP. Screening performance of first-trimesternuchal translucency for major cardiac defects: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol2003;189:1330–5.

Matias A, Huggon I, Areias JC, Montenegro N, Nicolaides KH. Cardiac defects inchromosomally normal fetuses with abnormal ductus venosus blood flow at 10–14weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:307–10.

Michailidis GD, Economides DL. Nuchal translucency measurement and pregnancyoutcome in karyotypically normal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:102–5.

Nicolaides KH, Warenski JC, Rodeck CH. The relationship of fetal plasma proteinconcentration and hemoglobin level to the development of hydrops in rhesusisoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1985;1:152:341–4.

Nicolaides KH, Soothill PW, Clewell WH, Rodeck CH, Mibashan R, Campbell S. Fetalhaemoglobin measurement in the assessment of red cell isoimmunisation. Lancet1988;1:1073–5.

Sebire NJ, Snijders RJM, Davenport M, Greenough A, Nicolaides KH. Fetal nuchaltranslucency thickness at 10–14 weeks of gestation and congenital diaphragmatichernia. Obstet Gynecol 1997;90:943–7.

Sebire NJ, Bianco D, Snijders RJM, Zuckerman M, Nicolaides KH. Increased fetalnuchal translucency thickness at 10–14 weeks: is screening for maternal-fetal infectionnecessary? BJOG 1997;104:212–5.

Snijders RJM, Brizot ML, Faria M, Nicolaides KH. Fetal exomphalos at 11–14 weeksof gestation. J Ultrasound Med 1995;14:569–74.

Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project onassessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.


Souka AP, von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchaltranslucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(4):1005–21.

Souka AP, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy inchromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester.Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:9–17.

von Kaisenberg CS, Krenn V, Ludwig M, Nicolaides KH, Brand-Saberi B. Morpho-logical classification of nuchal skin in fetuses with trisomy 21, 18 and 13 at 12–18weeks and in a trisomy 16 mouse. Anat Embryol 1998;197:105–24.

von Kaisenberg CS, Nicolaides KH, Brand-Saberi B. Lymphatic vessel hypoplasia infetuses with Turner syndrome. Hum Reprod 1999;14:823–6.

1034. Fejezet • Többes Terhesség

4

TÖBBES TERHESSÉG

Többes terhesség egyszerre több oocyta ovulációjának éskövetkezményes megtermékenyülésének következménye. Ilyenesetekben a magzatok genetikailag különböznek egymástól(polyzygota, vagy nem egypetéjuy ikerterhességek). Más esetek-ben többes terhesség a megtermékenyült embrionális sejthalmazkorai oszlása során jön létre, így alakulnak ki a genetikailagazonos (egypetéjuy, monozygota) ikerterhességek. Polyzygotaikerterhességekben minden magzat a saját amnionüregébenfoglal helyet és saját chorionnal valamint placentával rendelkezik(polychoriális). Monozygota terhességekben a magzatok osztoz-hatnak egy közös placentán (monochorialis), közös amnio-nüregen (monoamnialis) terhességek, vagy akár közös szerveken(sziámi ikrek).

Amikor egyetlen embrionális massza a megtermékenyülést követoyelsoy három napon belül szétválik, amint az a monozygotaterhességek egyharmadában bekövetkezik, minden magzatnaksaját amnionzsákja és külön placentája alakul ki (diamnialis ésdichorialis ikerterhesség) (1. ábra). Ha az embrionális oszlás amegtermékenyülést követoy harmadik nap után következik be, akét lepényi keringés között vascularis kapcsolatok alakulnak ki(monochorialis). A 9. terhességi nap után lezajló oszlás mono-chorialis monoamnialis terhességet eredményez, míg a 12. naputáni oszlás esetén sziámi ikrek alakulnak ki.


PREVALENCIA ÉS EPIDEMIOLÓGIA

Az összes terhességek mintegy 1%-ában találkozunk többesterhességekkel, amelyeknek kétharmada dizygota és csakegyharmada monozygota terhesség.

A dizygota terhességek prevalenciája a különbözoy etnikai csopor-tokban eltéroy (akár ötször gyakoribb Afrika egyes területein,illetve csak fele gyakoriságú Ázsia egyes régióiban), különbözoyanyai életkorokban (35 éves korcsoportban 2%), de összefügg aparitással (négy terhesség után már 2%), és a megtermékenyülésmódjával is (ovuláció indukció esetén akár 20%).

A monozygota ikrek prevalenciája minden etnikai csoportbanmegegyezik és sem anyai életkorral, sem a paritással nemáll kapcsolatban, de akár két-háromszorosára is emelkedhet

1. ábra: A megtermékenyülést követoy elsoy három napon belül monozygota ikrek szétválása diamnialisdichorialis terhességet eredményez. Ha az oszlás a 3. és 9. nap között következik be, monochorialisdiamnialis terhesség jön létre, a 9–12. napokon történoy oszlás monochorialis és monoamnialisterhességet eredményez, míg a 12. napot követoy oszlás sziámi ikrek kialakulásához vezet.

33% 65% 2%

DICHORIÁLIS

Placenták

Magzatok

Napok 0 3 9 12 15

MONOCHORIÁLIS

MONOAMNIÁLIS

SZIÁMI IKREK

Amnion ru


mesterséges megtermékenyítési eljárásokat követoyen. Ennekfeltételezett oka a petesejt zona pellucida rétegének megváltozotttulajdonsága, aminek részleteit mindmáig nem ismerjük teljesen.

Az elmúlt 20 évben a többes terhességek aránya jelentoysenmegemelkedett. Ez a növekedés a dizygota ikerterhességekszámában a legszembeötloybb. Feltételezik, hogy a többes terhes-ségek arányának emelkedése mögött az esetek egyharmadában azáll, hogy a noyk idoysebb életkorban vállalnak terhességet, delegnagyobb szerepet mégis az asszisztált reprodukciós technikákkiterjedt alkalmazása játszik.

A ZYGOZITÁS ÉS A CHORIONICITÁS VIZSGÁLATA

A magzatok korrekt zigozytását kizárólag magzati DNSvizsgálattal (DNA-fingerprinting) lehet megállapítani, amiamniocentézis, boholymintavétel (CVS) vagy cordocentéziskivitelezését feltételezi. A chorionicitást ultrahanggal is meg lehetállapítani, ami a magzatok nemének, a placenták számának és akét petezsákot elválasztó membrán tulajdonságainak vizsgálatánalapul (Monteagudo és mtsai 1994).

A különbözoy nemuy magzatok dizygoták, tehát dichorialisak,azonban az ikerterhességek kétharmadában a magzatok azonosnemuyek, ami alapján mind mono- mind dizygotaság lehetséges.Ugyanígy, ha két különbözoy placentát látunk, biztosak lehetünkbenne, hogy dichorialis terhességgel van dolgunk, ám a terhes-ségek döntoy hányadában a placenták egymás közvetlen közelébenhelyezkednek el, és nem ritkaság, hogy nehézségekbe ütközik egydichorialis, de fuzionált és egy monochorialis placenta biztonságoselkülönítése egymástól.

Dichoriális terhességekben a magzatok közötti membrán háromrétegboyl épül fel: középen egy réteg choriális szövet található,amit két oldalról az amnionmembránok határolnak. Ezzel


szemben a monochoriális terhességekben a két amnionmembránközött nincs choriális szövet. Ultrahanggal a chorionicitástlegbiztonságosabban a terhesség 6–9. hete között lehet megálla-pítani. Ilyenkor a dichoriális terhességeket a két amnionzsákközött látható vastag septum alapján könnyen felismerhetjük. Eztkövetoyen a septum fokozatosan elvékonyodik, és a magzatokközötti membrán choriális komponensét alkotja, azonbantovábbra is jól felismerhetoy marad a membrán bázisánál, aholháromszög alakban (lambda jel) tapad (Bessis és mtsai 1981;Sepulveda és mtsai 1996; 1997; Monteagudo és mtsai 2000).

Az ikermagzatokat elválasztó membrán bázisán a lambda jelkeresése ultrahanggal a 11–13+6 héten a monochoriális és dicho-riális terhességek biztonságos elkülönítést teszi lehetoyvé (2. ábra).A terhességi kor növekedésével az amnionmembránok közötthúzódó chorionnyúlvány fokozatosan visszafejloydik, így a lambdajel egyre nehezebben felismerhetoyvé válik. A 20. terhességi hétrea dichoriális terhességeknek csak 85%-ában látható még lambdajel.

Mindezek értelmében, a 20. héten a lambda jel hiánya nembizonyít monochoriális terhességet, ugyanakkor nem zárja ki adichorionicitást vagy akár a dizygozitást sem. Megfordítva is igaz

2. ábra: Monochoriális (bal) és dichoriális (jobb) terhességek ultrahangképe a 12. héten. Mindkétesetben a placenta egységesnek látszik, azonban a dichoriális terhességben a placentáris szövetfolytatásaként egy nyúlvány látható az interamniális membránok között, ami a lambda jelet alkotja.


ez az állítás. Ha a 11–13+6 héten a lambda jel hiánya alapjánmonochoriális terhesség igazolódik, a lambda jel késoybb sem leszkimutatható, így annak ábrázolása a terhesség során bármikor adichorionicitás bizonyítékaként tekintendoy.

CHORIONICITÁS ÉS TERHESSÉGI KOMPLIKÁCIÓK

Vetélés

Egyes terhességekben, amelyekben a 11–13+6 hetes ultrahang-vizsgálat éloy magzatot igazolt, a 24. hétig bekövetkezoy vetélésvagy magzati elhalás kockázata kb. 1%. A magzati veszteségaránya dichoriális terhességben kb. 2%, míg monochoriálisterhességben 10% (Sebire és mtsai 1997a). Monochoriálisterhességekben a magas magzati veszteség oka a korai, súlyosfeto-fetalis transfusio (twin-to-twin transfusion syndromeTTTS) szindróma.

A monochoriális terhességekre jellemzoy, az egy magzatothordozó terhességekhez képest nagyarányú magzati veszteségetcsökkenteni lehet ezen terhességek korai felismerésével a 11–13+6

hetes ultrahangvizsgálat során, majd szoros követésükkel éssúlyos TTTS kialakulása esetén a placentafelek között muyködoyshuntök laser coagulatiojaval (Ville és mtsai 1995; Senat és mtsai2004).

Perinatális mortalitás

Ikerterhességek esetén a perinatális mortalitás mértéke kb.ötszöröse az egyes terhességekre jellemzoy értéknek. A fokozottmortalitás legfoybb oka a koraszülöttség, aminek eloyfordulásalényegesen magasabb monochoriális terhességekben (5%), mintdichoriális terhességekben (Sebire és mtsai 1997a). Monocho-riális terhességek esetén a koraszülöttség okozta komplikációkhozmég a TTTS is hozzájárul.


Extrém koraszülés

Minden terhesség legsúlyosabb komplikációi közé tartozik akoraszülés, különösen ha az a 32. hét eloytt következik be. A 24. hételoytt megszületoy magzatok csaknem mindegyike meghal, mígcsaknem minden 32. hét után születoy magzat életben marad.A 24–32. hetek között megszületoy magzatok között magas azújszülött halálozás kockázata, és a túléloy magzatok gyakrankárosodnak. A 24–32. hetek közötti koraszülés kockázata egyesterhességekben 1%, dichoriális terhességekben 5%, monochoriálisikerterhességekben 10% (Sebire és mtsai 1997a).

Növekedési retardáció

Egyes terhességekben az 5-ös percenti alatti születési súlyprevalenciája 5%, dichoriális terhességekben ez 20%, monocho-riális ikrekben már 30% (Sebire és mtsai 1997a; 1998a). Ezentúlmenoyen a mindkét ikret érintoy növekedési retardáció kockázatadichoriális ikrekben 2% és monochoriális ikrekben 8%.

Egyes terhességben a magzat növekedését meghatározó kétlegfontosabb tényezoy a genetikai potenciál, valamint a lepényifunkció. Monochoriális terhességben mindkét tényezoy elmélet-ben azonos mindkét magzat számára. Következésképpen azikerpár közötti növekedésbeli eltérés a magzatokat tápláló placen-taterületek egyenloytlen eloszlásának mértékét tükrözi. Ez lehet akezdeti sejthalmaz egyenloytlen hasadásának vagy a placentafelszínén kialakuló kétirányú shuntok által okozott keringésiegyenloytlenségnek a következménye. Ezzel ellentétben, mivela dichoriális terhességek mintegy 90%-a egyben dizygota is,így a magzatok növekedésében megfigyelhetoy minden eltérés amagzatok és a placentáik genetikai különbözoységére vezethetoyvissza.


Preeclampsia

Ikerterhességekben a preeclampsia prevalenciája kb. négyszermagasabb, mint az egyes terhességekben, azonban a mono- ésdichorialis terhességek esetén eloyfordulási gyakoriságában nincsszignifikáns különbség (Savvidou és mtsai 2001).

Az ikerpár egyik tagjának halála

Egy ikerpár egyik tagjának intrauterin elhalása a túléloy másikiker veszélyeztetettségét eredményezi, a kockázat típusát ésmértékét a chorionicitás határozza meg. Egyes terhességben amagzat elhalása és retenciója az anya disszeminált intravasculariscoagulatiojával (DIC) járhat. Ikerterhességekben az egyikmagzat elhalását és retencióját követoyen ez a komplikációazonban csak ritkán jelentkezik.

Dichoriális terhességben az egyik magzat elhalása számosveszélyt jelent a túléloy második magzat számára. Ezen tényezoykközül legfontosabb az esetleges koraszülés, amelyet az elhalt,szétesoy és felszívódó placentából a keringésbe bejutó cytokinekés prostaglandinok okoznak. Dichoriális terhességben ilyenesetben az ikerpár túléloy tagjának elhalása vagy károsodásánakvalószínuysége legalább 5–10%, míg monochoriális terhességek-ben a koraszülés veszélyén túlmenoyen legalább 30%-os valós-zínuységgel következik be a második magzat elhalása vagyneurológiai károsodása hypotenzív epizódok következtében. Azakut hypotenzív epizódot az okozza, hogy az éloy magzat alepényrészek között kommunikáló ereken keresztül kivérzik azelhalt ikerpár fetoplacentaris egységébe (Fusi és mtsai 1991). Azikerpár egyik tagjának elhalását követoy 24 órán belül végzettintrauterin transzfúzió megeloyzheti az ikerpár másik tagjánakelhalását.


Strukturális rendellenességek

Az ikerterhességekben megfigyelhetoy strukturális rendellenes-ségek két csoportba sorolhatók: olyanokra, amelyek egyesterhességekben is eloyfordulnak, és azokra, amelyek csakikerterhességekben figyelhetoyk meg. Ez utóbbiak a monochoriálisikerterhességekre specifikusak. Minden terhesség az adottrendellenességtoyl és annak és súlyosságától függoyen lehet a kétmagzatra nézve konkordáns és diszkordáns. Dizygota ikrekbenminden struktúrális rendellenesség magzatonkénti prevalenciájamegegyezik az egyes terhességekben észlelhetoy prevalenciával,ugyanakkor monozygota terhességekben ezek aránya két-háromszorosra emelkedik (Burn és mtsai 1991; Baldwin és mtsai1994). A rendellenességek konkordáns eloyfordulása (mindkétmagzat egyformán érintett) nem gyakori jelenség, dichoriálisterhességek 10%-ában, monochoriális terhességek 30%-ábanfordul eloy.

Magzati rendellenességekre diszkordáns ikerterhességek eseténegyik lehetoység a nyomonkövetés, illetve a másik, a rendellenes-séggel sújtott magzat további növekedésének szelektív leállítása(szelektív terminálás) (Sebire és mtsai 1997b). Azokban az ese-tekben, ahol a rendellenesség ugyan az élettel összeegyeztethetoy,de súlyos fogyatékosságot eredményez, a szüloyknek el kell dönte-niük, hogy az adott rendellenesség számukra elég súlyos-e ahhoz,hogy kockáztassák az egészséges magzat elveszítését a szelektívterminálás lehetséges komplikációi miatt. Azokban az esetekben,ahol a károsodott magzat rendellenessége az élettel összeegyezte-thetetlen, célszeruy a szelektív terminálás kockázatának az elkerü-lése, kivéve ha a rendellenesség az ikerpár egészséges tagjánaktúlélését veszélyezteti. Dichoriális terhességekben a szelektívterminálás intracardialisan befecskendezett kálium-klorid oldattalvégezhetoy, azonban monochoriális ikrekben a beteg magzatköldökzsinórjának egyidejuy okklúziója is szükséges.


Feto-fetalis-transfusiós szindróma (Twin-to-twin transfusionsyndrome TTTS)

Monochorialis terhességekben lehetnek lepényi ér anastomosisoka két fetoplacentaris egység között, amelyek kialakulhatnakarteria-arteria között, vena-vena között, vagy arteria-vena között.Anatómiai tanulmányok szerint az arterio-venosus kapcsolatokmélyen a lepény állományában találhatók, de a tápláló erekmindig a lepény amniális felszínén futnak (Benirschke és mtsai1973). A monochoriális terhességek 30%-ában ezen arterio-venosus shuntokon az áramlás egyensúlya felborul, és az egyikmagzat (donor) folyamatosan vért ad ikertestvérének (recipiens),ami a feto-fetalis-transzfusiós szindróma kialakulásához vezet;az ilyen esetek kb. 50%-ában ez súlyos fokú keringési zavarteredményez.

A következményes polyhydramnionnal járó súlyos állapot a16–24. hetek között válik nyilvánvalóvá. Súlyos TTTS pathog-nomikus ultrahangjelei a következoyk: a recipiens polyuriássáválik, a húgyhólyag megnagyobbodik és polyhydramnion alakulki, míg a donor magzatnál “nem látható” a húgyhólyag, a magzatanuriássá válik, és a lepényhez vagy a méh falához „tapad”azáltal, hogy az anuria miatt kialakuló anhydramnion kapcsán amagzatburok szorosan rásimul a magzat testére és egy helyenrögzíti azt (3. ábra).

A feto-fetalis-transfusiós szindróma korai felismerése

A súlyos TTTS hátterében meghúzódó hemodinamikaiváltozások ultrahangjelei már akár a 11–13+6 héttoyl jelen lehetnekés általában az egyik vagy mindkét magzatnál kiszélesedetttarkóredoy formájában jelentkeznek. Azokban a monochoriálisikerterhességekben, amelyekben a terhesség folyamán késoybbTTTS alakul ki, a 11–13+6 héten mintegy 30%-ban észlelhetoylegalább az egyik magzatban a tarkóredoy megvastagodása,


összehasonlítva azokban a terhességekben megfigyelhetoy 10%-osgyakorisággal, amelyekben ez a szövoydmény nem jelentkezik(Sebire és mtsai 2000).

A súlyos TTTS egy másik korai jele lehet a recipiens magzatductus venosusában mérhetoy kóros áramlás (Matias és mtsai2000). A magzatok eltéroy CRL mérete nem feltétlenül vetítieloyre a TTTS kialakulását.

A TTTS egyik korai jele a magzatokat körülöleloy magzatvízmennyiségének egyenloytlen eloszlása, valamint az elválasztómembrán eltolódása (4. ábra). A monochoriális terhességekmintegy 30%-ában megfigyelhetjük ezt a jelenséget a 15–17.héten, és ezeknek az eseteknek kb. felében, súlyos TTTS-ben(összes eset 15%-ában) a folyamat progrediál polyhydramnion/anhydramnion szekvencia felé. A maradék 15%-ban a TTTSmérsékelt fokú. Ezekben az esetekben mind a magzatvízmennyiségében mind a magzatok méretében a terhesség egészideje alatt perzisztáló, jelentoys eltéréseket figyelhetünk meg(Sebire és mtsai 1998b).

3. ábra: Súlyos feto-fetalis-transfusiós szindróma a terhesség 20. hetében. A polyuriás recipiensnélpolyhydramnion látható, míg az anuriás donor a rásimuló membrán által a lepényhez simulva látható.


A monochoriális terhességek kétharmadában nem jelentkezik amembránok eltolódása, ugyanakkor ezeket a terhességeket nemfenyegeti vetélés, vagy TTTS miatt bekövetkezoy perinatálishalálozás fokozott kockázata sem.

Iker reverz artériás perfúzió szekvencia (TRAP) – Twin reversedarterial perfusion sequence

A TTTS legsúlyosabb megjelenési formája a monozygóta ikrek1%-ában észlelhetoy acardiácus ikerpár. Ezt a rendellenességetmásképpen Twin–revesed-arterias-perfúzió (TRAP) szekven-ciának nevezzük, amelyben a két iker között shuntként muyködoyumbilicalis arterio-arteriás anasztomózisokon keresztül létrejövoyabnormális perfúzió miatt egy donor (pumpa) iker, és egyrecipiens iker alakul ki (Van Allen és mtsai 1983). Ilyen esete-kben a donorok legalább fele meghal congestiv szívelégtelenség,vagy polyhydramnion okozta koraszülés következményeként.Minden perfundált magzat elhal a társuló multiplex malfor-mációk miatt. Prenatális terápia az acardiacus ikerpár vérellátá-sának okklúzióját, azaz ezen iker köldökarteriája hasüregén belüli

4. ábra: 16 hetes monochoriális terhesség korai TTTS jeleivel: a membrán eltolódása a recipiensirányába, valamint a donor magzatvizének fokozott echogenitása.


szakaszának coagulációját jelenti. Ezt a beavatkozást a 16. hétenultrahang-vezérelt diathermiával vagy laser koagulációvalvégezzük.

A chorionicitás prenatális meghatározásának jelentoysége• Az ikerterhességek kimenetelének legfoybb meghatározója

nem a zygozitás, hanem a chorionicitás.• Monochoriális terhességekben a vetélés, perinatális halálozás,

koraszülés, magzati növekedési retardáció és különbözoyrendellenességek eloy fordulása lényegesen gyakoribb, mintdichoriális terhességekben.

• Monochoriális ikerpár egyik tagjának elhalása esetén nagyvalószínuységgel bekövetkezhet a másik iker hirtelen halálavagy súlyos neurológiai károsodása.

TÖBBES TERHESSÉGEK ÉS KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEKKAPCSOLATA

Egyes terhességekhez viszonyítva a kromoszóma-rendellenességek vizsgálata többes terhességekben bonyolultfeladat, mert az invazív vizsgálatok eredményei nem mindigegyértelmuyek. Ikerterhességekben az invazív beavatkozásoktermészetszeruyen magasabb vetélési kockázattal járnak, ugyanak-kor a magzatok diszkordánsak lehetnek az egyes rendellenessé-gekre nézve, amely esetekben az érintett magzaton végzettszelektív fetocid jelentheti az egyik lehetséges megoldást.

Szelektív fetocid okozhat spontán vetélést, vagy extrém kora-szülést, amely akár hónapokkal a beavatkozás után is bekövet-kezhet. Ezen komplikációk kockázata a fetocid kivitelezéseidején számított terhességi kor függvénye. A 16. hét utánvégzett szelektív fetocid esetén a kockázatok lehetséges mértékemintegy háromszorosára emelkedik a 16. hét eloytt kivitelezett


beavatkozások kockázati mértékéhez viszonyítva, másrészroylfordított összefüggés áll fent a fetocid idején számított terhességikor és a születési terhességi kor között (Evans és mtsai 1994).

Ikrek esetén amniocentézissel hatékonyan és biztonsággal meglehet állapítani a magzatok karyotípusát. A beavatkozás vetélésikockázata kb. 2%. CVS esetén a beavatkozáshoz kapcsolhatóvetélési kockázat kb. 1%, azonban az estetek egy másik 1%-ábandiagnosztikus hiba következhet be. Ennek leggyakoribb okaiha mindkét minta azonos placentából származik, vagy ha amintáknál keresztszennyezoydés történik. A CVS eloynye azamniocentézissel szemben az, hogy sokkal korábban szolgáltateredményt, amely az esetleges szelektív fetocid koraibb ésbiztonságosabb kivitelezését teszi lehetoyvé.

Szuyrés anyai életkorral

Dizygóta ikerterhességekben a kromoszóma-rendellenességekanyai kockázata mindkét ikerpárra nézve megegyezik az egyesterhességekre jellemzoy értékkel, tehát annak a kockázata, hogylegalább az egyik magzat érintett, kétszerese az egyes terhességmegfeleloy kockázatának. Ugyanakkor, mivel az anyai életkorral adizygóta terhességek aránya is emelkedik, így a kromoszóma-rendellenességet hordozó terhességek aránya is növekszik, ezáltalmeghaladja az egyes terhességekre jellemzoy mértéket.

Monozygóta terhességekben a kromoszóma-rendellenességekkockázata megegyezik az egyes terhességek kockázatával, és azesetek döntoy hányadában mindkét magzat egyszerre érintett.

Mivel a kaukázusi populációban a spontán dizygóta és monozy-góta terhességek aránya 2:1, ezért ikerterhességekben, számítások


szerint, a legalább egy magzatot érintoy kromoszóma-rendellenesség prevalenciája várhatóan 1,6-szor magasabb, mintegyes terhességekben.

A genetikai tanácsadás során a chorionicitás ismeretének függ-vényében az egyik, vagy mindkét magzat érintettségéroylrészletesebb és pontosabb információval szolgálhatunk. Mindezekértelmében, monochoriális ikrek esetén a szüloyknek elmondható,hogy mindkét magzat érintett, és ennek valószínuysége megegyezikaz egyes terhességre jellemzoy kockázat mértékével. Dichoriálisikerterhesség esetén a szüloyknek a következoy információt tanácsosadni: annak a valószínuysége, hogy a két magzat egy kromoszóma-rendellenességre diszkordáns érintettséget mutasson, az egyesterhesség kockázatának kétszerese. Annak a kockázata, hogymindkét magzat érintett legyen, megegyezik az egyesterhességkockázatának négyzetével. Példa: annál a 40 éves asszonynál,aki dizygóta ikerterhességet hordoz, annak a kockázata, hogy azegyik magzat érintett 1:50 (1:50=(egyesterhesség (1:100) x 2)),míg annak a kockázata, hogy mindkét magzat érintett 1:10000(1:100 x 1:100). Ez a számítás természetesen a valóság túlzottleegyszeruysítése, hiszen a monochoriális terhességekkel szemben,amelyek mindig egyben monozygoták is, a dichoriálisterhességeknek csak mintegy 90%-a egyben dizygota is.

Szuyrés anyai szérum biokémia alkalmazásával a másodiktrimeszterben

Egyes terhességekben az anyai életkor és második trimeszterianyai szérum-biokémia alkalmazásával a 21 triszómiás magzatok50–70%-a szuyrhetoy ki 5%-os fals pozitív arány mellett (Cuckle1998).

Ikerterhességekben az anyai szérummarkerek (AFP, hCG,szabad b-hCG és inhibin-A) szintje kb. kétszerese az egyesterhességekben mérhetoy értékeknek. Ezen adatok ismeretében


matematikai modell alapján az ikerterhességek második tri-meszteri szérum szuyrése az érintett magzatok kb. 45%-átdetektálná 5%-os fals pozitív arány mellett (Cuckle 1998).

Annak ellenére, hogy prospektív tanulmányok azt látszanakbizonyítani, hogy szérumvizsgálattal hatékonyan lehet ikrekkromoszóma-rendellenességeit szuyrni, néhány kérdés még meg-válaszolásra vár: (a) mi a szuyroymódszer detektálási hatékonyságaegy elfogadhatóan alacsony fals pozitív arány mellett, különösenmivel ikerterhességek invazív vizsgálata nagyobb kihívás jelent,(b) “pozitív” szuyrési eredmény birtokában a módszer nem nyújtinformációt arról, hogy melyik magzat érintett, (c) kromoszóma-rendellenességre nézve diszkordáns magzatok esetén felmerüloyszelektív fetocid kockázata lényegesen magasabb a másodiktrimeszterben, mint az elsoy trimeszterben.

Szuyrés magzati NT vastagság méréssel

A magzati tarkóredoy mérésén alapuló szuyrés detekciós aránya(75–80%) és fals pozitív aránya (5%/magzat, azaz 10%/terhesség)dichoriális ikerterhességek esetén összevethetoy az egyesterhességekre jellemzoy számadatokkal (Sebire és mtsai 1996a;1996b). 21-es triszómia egyéni kockázata magzatonként kerülmeghatározásra az anyai életkor és magzati tarkóredoyvastagságának ismeretében. Ez a módszer major kromoszóma-rendellenességek hatékony szuyrését és diagnosztizálását teszilehetoyvé már a terhesség elsoy trimeszterében, amely az esetlegesszelektív fetocid korábbi, egyben biztonságosabb kivitelezésétteszi lehetoyvé az azt választó szüloyk számára.

Az NT mérésen alapuló szuyrés további lényeges eloynye, hogykromoszóma rendellenességre nézve diszkordáns magzatok


esetén az ultrahang markerek jelenléte megkönnyíti az érintettmagzat azonosítását, ha a szüloyk szelektív fetocid mellettdöntenek.

Monochoriális terhességeknél az NT szuyrés fals pozitív aránya(8%/magzat, vagy 14%/terhesség) magasabb, mint a dichoriálisterhességek esetén, mert a kiszélesedett NT egyben korai TTTStünete is lehet. Az anyai életkor és az NT vastagság függvényé-ben meghatározzuk a 21-es triszómia magzatonkénti kockázatát,majd ezen érték átlagát vesszük és tekintjük a terhességrejellemzoy kockázatnak.

Szuyrés magzati NT vastagság és anyai szérum biokémiakombinációjával

Egyes terhességekben mért értékekhez képest normál ikerterhes-ségekben az anyai szabad b-hCG és PAPP-A szérumszintjeinekanyai testsúlyra korrigált átlagértéke 2,0 MoM körül van. 21triszómiás ikerterhességekben a szabad b-hCG szintje jelentoysenmagasabb, míg a PAPP-A szintje jelentoysen alacsonyabb, minta normál ikerterhességekben mért értékek. 10%-os fals pozitívarány mellett (egyesterhességek 5%-ával szemben) magzatiNT vastagság és anyai szérum biokémia kombinálásával a21 triszómiás terhességek 85–90%-a szuyrhetoy ki (Spencer ésNicolaides 2003). Az elsoy trimeszterben a chorionicitás nemsejtet összefüggést az anyai szérum szabad b-hCG és PAPP-Aértékeivel.

Kromoszóma-rendellenességet hordozó ikerterhességekgondozása

Azokban az esetekben, amikor mindkét magzat kromoszóma-rendellenességet hordoz, a szüloyk általában a terhesség


terminálását választják. Ha a magzatok diszkordánsak egy adottrendellenességre, a szüloyk dönthetnek szelektív fetocid mellett,vagy választhatják az egyszeruy követést beavatkozás nélkül.Ezekben az esetekben a döntést annak mérlegelése dönti el, hogymekkora a szelektív fetocid vetélés kockázata és ezzel azegészséges magzat elvesztésének a veszélye, illetve mekkora terhetjelent egy károsodott gyermek gondozása (Sebire és mtsai 1997c).

A 16. hét után kivitelezett szelektív fetocid esetén a spontánvetélés kockázata háromszorosára emelkedik a 16. hét eloyttelvégzett beavatkozáshoz viszonyítva, valamint fordított össze-függés áll fent a fetocid kivitelezésekor számított terhességi korés a születési terhességi kor között (Evans és mtsai 1994). Nemkizárható, hogy az elhalt magzati szövetek felszívódása méhenbelüli gyulladásos folyamatot indít el, aminek intenzitása aszóban forgó szövet mennyiségével arányos, magyarázva aszületési kor és a fetocid kivitelezésekor számított terhességi korközött kapcsolatot. Ezek a gyulladásos folyamatok cytokinek ésprostaglandinok felszabadulását eredményezhetik amelyek aztánméhösszehúzódásokat váltanak ki és okozzák a vetélést/koraszülést.

21-es triszómiára diszkordáns terhességekben a szüloyk általábana szelektív fetocid kivitelezését választják, mivel csupánkövetéssel az érintett magzatok többsége túlélne. Letálisrendellenességek esetében, mint pl. 18-as triszómia, az érintettmagzatok kb. 85%-a még méhen belül elhal, és a túléloykis általában az elsoy életévben meghalnak. Ilyen esetekben akövetéses gondozás megfeleloy alternatíva lehet, így mindenesetreel lehet kerülni a szelektív fetociddel járó komplikációkat. Egymásik szemlélet szerint az elhalt magzati szövet mennyisége (ésezáltal a következményes vetélés vagy koraszülés kockázata)lényegesen kisebb a 12. héten elvégzett fetocid esetén, mint aterhesség késoybbi szakában bekövetkezoy 18-as triszómiáthordozó magzat spontán elhalása esetén.


21-es triszómia szuyrése monochoriális ikreknél• Monochoriális ikrek esetén a kromoszóma-rendellenességek

eloy fordulási kockázata azonos az egyes terhességek számítottkockázatával.

• Monochoriális terhességekben az NT szuy rés fals pozitívaránya magasabb (8% magzatonként illetve 14% a terhes-ségre vonatkoztatva) mint dichoriális terhességekben, mert akiszélesedett NT-t korai TTTS is okozhatja.

• 21-es triszómia kockázatának kiszámításához az anyaiéletkor és az NT vastagság függvényében meghatározzuka 21-es triszómia kockázatát magzatonként, majd ezenérték átlagát vesszük és tekintjük a terhességre jellemzoykockázatnak.

21 triszómia szuyrése dichoriális ikreknél• A magzati tarkóredoy mérésén alapuló szuy rés a 21 triszómiás

magzatok kb. 75–80%-át ismeri fel, 10%-os (egyesterhességek esetén 5%-os) fals pozitív arány mellett.

• Kromoszóma-rendellenességekre diszkordáns terhességekesetén a szüloyk szelektív fetocid és követéses gondozás közöttválaszthatnak.

• 16. hét után kivitelezett szelektív fetocid esetén a spontánvetélés kockázata háromszorosa a 16. hét eloy tt elvégzettbeavatkozáshoz viszonyítva.


IRODALOM

Baldwin VJ. Anomalous development of twins. In Pathology of Multiple Pregnancy.In Baldwin VJ (Ed). Springer-Verlag, New York, 1994, pp169–97.

Benirschke K, Kim CK. Multiple pregnancy. N Eng J Med 1973;288:1276–84.

Bessis R, Papiernik E. Echographic imagery of amniotic membranes in twin pregnan-cies. In: Gedda L, Parisi P, eds. Twin research 3: Twin biology and multiplepregnancy. New York: Alan R. Liss, 1981, pp183–7.

Burn J. Disturbance of morphological laterality in humans. Ciba Found Symp1991;162:282–96.

Cuckle H. Down’s syndrome screening in twins. J Med Screen 1998;5:3–4.

Evans MI, Goldberg JD, Dommergues M, Wapner RJ, Lynch L, Dock BS, és mtsai.Efficacy of second-trimester selective termination for fetal abnormalities: internationalcollaborative experience among the world’s largest centers. Am J Obstet Gynecol1994;171:90–4.

Fusi L, MacOharland P, Fisk N, Nicolini U, Wigglesworth J. Acute twin-twin transfu-sion: a possible mechanism for brain damaged survivors after intrauterine death of amonozygotic twin. Obstet Gynecol 1991;78:517–22.

Matias A, Montenegro N, Areias JC. Anticipating twin-twin transfusion syndrome inmonochorionic twin pregnancy. Is there a role for nuchal translucency and ductusvenosus blood flow evaluation at 11–14 weeks? Twin Res 2000;3:65–70.

Monteagudo A, Timor-Tritsch I, Sharma S. Early and simple determination of chori-onic and amniotic type in multifetal gestations in the first 14 weeks by high frequencytransvaginal ultrasound. Am J Obstet Gynecol 1994;170:824–9.

Monteagudo A, Timor-Tritsch IE. Second- and third-trimester ultrasound evaluation ofchorionicity and amnionicity in twin pregnancy. A simple algorithm. J Reprod Med2000;45:476–80.

Savvidou MD, Karanastasi E, Skentou C, Geerts L, Nicolaides KH. Twin chorionicityand pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:228–31.

Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. Screening for tri-somy 21 in twin pregnancies by maternal age and fetal nuchal translucency thicknessat 10–14 weeks of gestation. BJOG 1996a;103:999–1003.

Sebire NJ, Noble PL, Psarra A, Papapanagiotou G, Nicolaides KH. Fetal karyotypingin twin pregnancies: selection of technique by measurement of fetal nuchaltranslucency. BJOG 1996b;103:887–90.

Sebire NJ, Sepulveda W, Hughes KS, Noble P, Nicolaides KH. Management of twinpregnancies discordant for anencephaly. BJOG 1997b;104:216–9.


Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. The hiddenmortality of monochorionic twin pregnancies. BJOG 1997a;104:1203–7.

Sebire NJ, Snijders RJM, Santiago C, Papapanagiotou G, Nicolaides KH.Management of twin pregnancies with fetal trisomies. BJOG 1997c;104:220–2.

Sebire NJ, Carvalho M, D’Ercole C, Souka A, Nicolaides KH. Intertwin disparity infetal size in monochorionic and dichorionic twin pregnancies. Obstet Gynecol1998a;91:82–5.

Sebire NJ, Souka A, Carvalho M, Nicolaides KH. Inter-twin membrane folding as anearly feature of developing twin-to-twin transfusion syndrome. Ultrasound ObstetGynecol 1998b;11:324–27.

Sebire NJ, Souka A, Skentou H, Geerts L, Nicolaides KH. Early prediction of severetwin-to-twin transfusion syndrome. Hum Reprod 2000;15:2008–10.

Senat MV, Deprest J, Boulvain M, Paupe A, Winer N, Ville Y. Endoscopic lasersurgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome. NEngl J Med 2004;351:136–44.

Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Odibo A, Nicolaides KH. The lambda signat 10–14 weeks of gestation as a predictor of chorionicity in twin pregnancies.Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:421–3.

Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Kalogeropoulos A, Nicolaides KH. Evolution ofthe lambda or twin/chorionic peak sign in dichorionic twin pregnancies. ObstetGynecol 1997;89:439–41.

Spencer K, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 in twins using first trimester ultra-sound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three yearsexperience. BJOG 2003;110:276–80.

Van Allen MI, Smith DW & Shepard TH. Twin reversed arterial perfusion (TRAP)sequence: study of 14 twin pregnancies with acardius. Semin Perinatol1983;7:285–93.

Ville Y, Hyett J, Hecher K, Nicolaides KH. Preliminary experience with endoscopiclaser surgery for severe twin-twin transfusion syndrome. N Engl J Med1995;332:224–7.

Documents

A 11–13+6 hetes ultrahang - Fetal Medicine