Embed Size (px)
Citation preview
A közeli infravörös szöveti spektroszkópia (NIRS)
kvantifikációs problémáinak elméleti vizsgálata
Doktori értekezés
Dr. Kocsis László
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar
Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet
Semmelweis Egyetem
Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezetők: Dr. Eke András, egyetemi docens
Dr. Kollai Márk, egyetemi tanár
Szigorlati bizottság: Dr. Horváth Ildikó, tudományos főmunkatárs
Dr. Fedina László, ny. c. egyetemi docens
Dr. Bokor Nándor, egyetemi adjunktus
Hivatalos bírálók: Dr. Fedina László, ny. c. egyetemi docens
Dr. Herényi Levente, egyetemi docens
Budapest
2007
2
Tartalomjegyzék
Rövidítések jegyzéke........................................................................................................ 5
A szövegben használt betűszavak listája ...................................................................... 5
Az egyenletekben használt jelölések listája.................................................................. 6
Ábrajegyzék...................................................................................................................... 9
Táblázatok jegyzéke ....................................................................................................... 11
Összefoglalás .................................................................................................................. 12
Abstract........................................................................................................................... 13
Bevezetés ........................................................................................................................ 14
A NIRS koncepciója................................................................................................... 14
A NIR-fény és a szövetek kölcsönhatásai .................................................................. 17
Fényvisszaverődés és -törés a határfelületeken ...................................................... 17
Fényszórás a szövetekben, biológiai szórótényezők .............................................. 17
Fényelnyelés a szövetekben, biológiai abszorberek ............................................... 19
Fényszórás + fényelnyelés = attenuáció ................................................................. 21
A szöveti fényterjedés matematikai leírása ............................................................ 22
A NIRS technikai alapjai ............................................................................................ 23
Hardver ................................................................................................................... 23
Fényforrások....................................................................................................... 24
Detektorok .......................................................................................................... 24
Optikai csatolás .................................................................................................. 25
Mérési geometriák .................................................................................................. 25
Pontmérés ........................................................................................................... 25
Topográfia .......................................................................................................... 26
Tomográfia ......................................................................................................... 26
Mérési módszerek................................................................................................... 27
Folytonos hullámú módszer ............................................................................... 27
Időtartománybeli módszer .................................................................................. 30
Frekvenciatartománybeli módszer...................................................................... 31
Tomográfiás módszerek ..................................................................................... 31
A NIRS-technikák összehasonlítása................................................................... 32
3
A NIRS legfontosabb alkalmazási területei................................................................ 33
NIRS emlőtomográfia (optikai mammográfia) ...................................................... 33
Újszülöttek agyának vizsgálata NIRS-tomográfiával............................................. 34
Agyi oximetria........................................................................................................ 36
Agyi funkcionális topográfia .................................................................................. 36
Vázizmok funkcionális vizsgálata .......................................................................... 38
A NIRS-módszer értékelése ....................................................................................... 38
A NIRS előnyös tulajdonságai ............................................................................... 38
A NIRS technikai problémái .................................................................................. 39
A folytonos hullámú módszer kvantifikációs problémái........................................ 39
Az idő- és frekvenciatartománybeli módszerek kvantifikációs problémái ............ 40
Célkitűzések ................................................................................................................... 41
A szórásváltozások áthallásának becslése .................................................................. 41
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján ............................ 41
Módszerek ...................................................................................................................... 42
A szórásváltozások áthallásának becslése .................................................................. 42
Feltevések ............................................................................................................... 42
Számítási lépések.................................................................................................... 42
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján ............................ 43
Feltevések ............................................................................................................... 43
Számítási lépések.................................................................................................... 44
Eredmények .................................................................................................................... 46
A szórásváltozások áthallásának becslése .................................................................. 46
A szórásváltozások áthallása tetszőleges geometriájú esetben............................... 46
A szórásváltozások áthallása végtelen féltér közeg reflektancia-mérése esetén .... 47
Numerikus becslés.................................................................................................. 49
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján ............................ 52
A modell egyenletei................................................................................................ 52
A szöveti spektroszkópiás adatok modellezése .................................................. 52
Az oxigenáció modellezése ................................................................................ 54
A hemodinamika modellezése............................................................................ 55
Az egyenletek dimenziótlanítása ........................................................................ 55
4
A dimenziótlan egyenletek ................................................................................. 56
A modell egyenleteinek megoldása........................................................................ 57
Bemeneti változók .............................................................................................. 57
Kimeneti változók .............................................................................................. 57
1. megoldás: amikor a lokális véráramlás ismeretlen......................................... 58
2. megoldás: amikor a lokális véráramlást is mérjük ......................................... 61
Megbeszélés.................................................................................................................... 66
A szórásváltozások áthallásának becslése .................................................................. 66
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján ............................ 67
Összehasonlítás más matematikai modellekkel és formulákkal............................. 67
A szöveti spektroszkópiás adatok modellezése .................................................. 67
A szöveti vértartalom becslése ........................................................................... 68
Az oxigén-extrakciós frakció és az oxigénfogyasztás becslése.......................... 68
A modell feltevéseinek validitása........................................................................... 70
A közelítések validitása .......................................................................................... 72
A modell kísérletes validációja .............................................................................. 72
A modell lehetséges alkalmazásai .......................................................................... 73
Következtetések.............................................................................................................. 75
Függelék ......................................................................................................................... 76
A) Az átlagos kapilláris szaturáció............................................................................. 76
B) A relatív változók definíciója ................................................................................ 77
C) A volumen- és rezisztencia-arányok definíciója ................................................... 78
Köszönetnyilvánítás ....................................................................................................... 79
Saját publikációk jegyzéke ............................................................................................. 80
A disszertáció alapját képező közlemények ............................................................... 80
A disszertációétól eltérő témájú közlemények ........................................................... 80
Idézhető előadáskivonatok ......................................................................................... 81
Irodalomjegyzék ............................................................................................................. 83
5
Rövidítések jegyzéke
A szövegben használt betűszavak listája
AC „Váltóáramú”, azaz szinuszos komponens (alternating current)
ANSI Amerikai Szabványügyi Intézet (American National Standards Institute)
APD Lavina fotodióda (avalanche photodiode)
BLL BEER−LAMBERT-törvény (BEER−LAMBERT law)
BOLD „A vér oxigénszintjétől függő” (blood oxygen level dependent)
CCD Töltés-kapcsolt eszköz (charge-coupled device)
CSD Terjedő agykérgi depresszió (cortical spreading depression)
CSF Cerebrospinális folyadék (cerebrospinal fluid)
CT Röntgenabszorpciós számítógépes tomográfia (computer tomography)
CW Folytonos hullámú (continuous wave) technika
DA Diffúziós közelítés (diffusion approximation)
dBLL A BEER−LAMBERT-törvény differenciál-alakja
DC „Egyenáramú”, azaz időben állandó komponens (direct current)
DE Diffúziós egyenlet (diffusion equation)
dMBLL A módosított BEER−LAMBERT-törvény differenciál-alakja
DOI Diffúz optikai képalkotás (diffuse optical imaging)
DOT Diffúz optikai tomográfia (diffuse optical tomography)
DPF Differenciális úthossz faktor (differential pathlength factor)
FD Frekvenciatartománybeli (frequency domain) technika
FDM Véges differencia módszer (finite difference method)
FEM Végeselem módszer (finite element method)
fMRI Funkcionális MRI (functional MRI)
ICG Indocianin zöld (indocyanine green) festék
LDF Lézer-DOPPLER áramlásmérés (laser DOPPLER flowmetry)
LED Világító dióda (light emitting diode)
MBLL Módosított BEER−LAMBERT-törvény (modified BEER−LAMBERT law)
MRI Mágneses rezonancia képalkotás (magnetic resonance imaging)
NIR Közeli infravörös (near infrared)
6
NIRI Közeli infravörös képalkotás (near infrared imaging)
NIRS Közeli infravörös spektroszkópia (near infrared spectroscopy)
OD Optikai denzitás (optical density)
OIS Optikai képalkotó spektroszkópia (optical imaging spectroscopy)
PET Pozitron-emissziós tomográfia (positron emission tomography)
PMT Fotoelektron-sokszorozó (photomultiplier tube)
RTE Sugárzás-terjedési egyenlet (radiative transport equation)
TD Időtartománybeli (time domain) technika
TPSF Optikai impulzusválasz (temporal point spread function)
Az egyenletekben használt jelölések listája
Attenuáció (−)
Hb A deoxihemoglobin specifikus abszorpciós koefficiense (mm-1M-1)
Hb() A deoxihemoglobin specifikus abszorpciós spektruma
HbO2 Az oxihemoglobin specifikus abszorpciós koefficiense (mm-1M-1)
HbO2() Az oxihemoglobin specifikus abszorpciós spektruma
Differenciális úthossz faktor (d)MBLL-ben (−)
cHb,T Átlagos szöveti (T = tissue) deoxihemoglobin-koncentráció (M)
cHbO2,T Átlagos szöveti oxihemoglobin-koncentráció (M)
cHbT,T Átlagos szöveti teljes hemoglobin-koncentráció (M)
cvíz,T Szöveti víztartalom térfogatarányban kifejezve (−)
d A fényforrás és a detektor távolsága (mm)
d* Diffúziós hossz (mm)
D Diffúziós állandó (mm)
a Az abszorpció relatív változása (−)
s A szórás relatív változása (−)
P Nyomásfő (Hgmm)
E Oxigén-extrakciós frakció (−)
g Szórási anizotrópia koefficiens (−)
G Szórási veszteség MBLL-ben (−)
h Hemoglobinarány (−)
7
HA Átlagos hemoglobin-koncentráció az artériás kompartmentben (M)
HB Átlagos hemoglobin-koncentráció a vaszkuláris kompartmentekben (M)
HC Átlagos hemoglobin-koncentráció a kapilláris kompartmentben (M)
HS Statikus (szisztémás) hemoglobin-koncentráció (M)
HT Átlagos szöveti teljes hemoglobin-koncentráció (M)
HV Átlagos hemoglobin-koncentráció a vénás kompartmentben (M)
Idet A szövetből kilépő, detektált intenzitás (mW cm-2)
Iinc A szövetbe belépő intenzitás (mW cm-2)
JA Oxigénfluxus az artériákból a kapillárisokba (μmol s-1)
JC Oxigénfluxus a kapillárisokból a szövetbe (μmol s-1)
JV Oxigénfluxus a kapillárisokból a vénákba (μmol s-1)
K Az attenuáció 's szerinti parciális deriváltja (mm)
L A fotonok szövetben megtett úthossza (mm)
A fény hullámhossza (nm)
Szöveti oxigénfogyasztási sebesség (μmol s-1)
a Elnyelési (abszorpciós) koefficiens (mm-1)
a() Elnyelési (abszorpciós) spektrum
s Szórási koefficiens (mm-1)
s() Szórási spektrum
's Transzport (redukált) szórási koefficiens (mm-1)
's() Transzport (redukált) szórási spektrum
n A szövetek levegőre vonatkoztatott relatív törésmutatója (−)
N A relatív törésmutatótól függő koefficiens (−)
p A transzport szórási spektrum arányossági tényezője (10-6q mmq-1)
PA Vérnyomás az artériás kompartment bemeneti pontján (Hgmm)
PV Vérnyomás a vénás kompartment kimeneti pontján (Hgmm)
q A transzport szórási spektrum kitevője (−)
Q Véráramlás a vaszkuláris kompartmentekben (mL s-1)
R Reflektancia (−), illetve teljes vaszkuláris rezisztencia (mmHg s mL-1)
rA Az artériás rezisztencia aránya alaphelyzetben (−)
RA Az artériás kompartment rezisztenciája (mmHg s mL-1)
8
rC A kapilláris rezisztencia aránya alaphelyzetben (−)
RC A kapilláris kompartment rezisztenciája (mmHg s mL-1)
rV A vénás rezisztencia aránya alaphelyzetben (−)
RV A vénás kompartment rezisztenciája (mmHg s mL-1)
SA Átlagos szaturáció az artériás kompartmentben (−)
SC Átlagos szaturáció a kapilláris kompartmentben (−)
ST Átlagos szöveti szaturáció (−)
SV Átlagos szaturáció a vénás kompartmentben (−)
Hb A szórásváltozás áthallás-koefficiense deoxihemoglobinra (M)
HbO2 A szórásváltozás áthallás-koefficiense oxihemoglobinra (M)
U Kapilláris diffúzivitás (mL s-1)
VA Az artériás kompartment térfogata (mL)
VB A vaszkuláris kompartmentek össztérfogata (mL)
VC A kapilláris kompartment térfogata (mL)
VT A fény által átjárt szöveti kompartment térfogata (mL)
VV A vénás kompartment térfogata (mL)
z0 Transzport átlagos szabad úthossz (mm)
ze Extrapolált peremtávolság (mm)
9
Ábrajegyzék
1. ábra Az élő szöveteket fehér fénnyel átvilágítva
megfigyelhető, hogy csak a vörös komponens jut át
15
2. ábra Fényszórás és elnyelődés a szövetekben 18
3. ábra Az agykéreg transzport szórási spektruma 19
4. ábra Az agykéreg abszorpciós spektruma és legfontosabb
összetevői
21
5. ábra A szövetbe lépő fotonok közül azok, amelyek elérik a
detektort, a szövet banán alakú tartományát járják be
22
6. ábra Gyakran használt NIRS mérési geometriák:
pontmérés, topográfia, tomográfia
26
7. ábra A három fő NIRS mérési technika sematikus
illusztrációja
27
8. ábra CW emlőtomográf, merítéses megoldással (CTLM,
Imaging Diagnostic Systems Inc., USA)
34
9. ábra TD agyi tomográf újszülöttek számára (prototípus,
Biomedical Optics Research Laboratory, University
College London)
35
10. ábra FD agyi oximéter (OxiplexTS, ISS Inc., USA) 36
11. ábra CW agyi topográf (ETG-7000, Hitachi Medical Co.,
Japan)
37
12. ábra A kompartmentmodell sémája 43
13. ábra Homogén végtelen féltér közeg reflektancia-
mérésének esetére becsült áthallás-koefficiensek
50
14. ábra A homogén végtelen féltér esetére becsült áthallás-
koefficiensek szingularitásainak megjelenítése
51
15. ábra A Fahraeus-effektus beépítése a modellbe 54
16. ábra A bemeneti változók valid és invalid tartományai az
1. megoldás esetében
59
17. ábra a) V'A, b) V'V és c) E értéke az 1. megoldás esetében 60
18. ábra A bemeneti változók valid és invalid tartományai a 2. 63
10
megoldás esetében
19. ábra a) V'A, b) V'V és c) E értéke a 2. megoldás esetében 65
11
Táblázatok jegyzéke
1. táblázat A modell paraméterei az agykéreg esetében 60
2. táblázat Az érzékenységi analízis eredménye az 1. megoldás
esetében
61
3. táblázat Az érzékenységi analízis eredménye a 2. megoldás
esetében
64
12
Összefoglalás
A közeli infravörös szöveti spektroszkópia (near infrared spectroscopy, NIRS) a
szöveten áthaladó közeli infravörös fény elnyelődését méri, és a mért elnyelésből
számolja ki az abszorberek, elsősorban az oxi- és a deoxihemoglobin átlagos szöveti
koncentrációját (abszolút módszer) vagy annak megváltozását (relatív módszer).
1. A relatív technika (folytonos hullámú NIRS) a koncentrációváltozások kiszámítása
során felteszi, hogy a szövet fényszórása a mérés közben nem változott meg, ami
azonban nem teljesül a membránpotenciál-változásokkal párhuzamosan változó szórású
ideg- illetve izomszövetek esetében. Kimutattam, hogy a szórásváltozások
elhanyagolása miatt mindig fellép egy kismértékű szisztematikus hiba, melynek
nagyságát alapjában véve a szövet oxi- és deoxihemoglobin-koncentrációja határozza
meg, a használt hullámhosszaktól lényegében függetlenül. Az előbbi szabály alól egyes
speciális (a gyakorlatban nem használt) hullámhossz-kombinációk kivételek: itt a hiba
aszimptotikusan végtelenbe tart.
2. Az abszolút technikák (idő- és frekvenciatartománybeli NIRS) által meghatározott
koncentrációkból kiszámolható a teljes szöveti hemoglobin-koncentráció és az átlagos
szöveti szaturáció. Előbbi arányos a szöveti vértartalommal, ami a szöveti
hemodinamikát jellemzi, az utóbbi pedig a szöveti oxigenáció jellemzésére alkalmas. A
probléma az, hogy a szöveti hemoglobintartalom és szaturáció csupán indirekt
információt szolgáltat a lokális hemodinamika és oxigenáció állapotáról. A kérdés
tisztázása céljából az irodalomban található matematikai modellekből kiindulva
kidolgoztam egy új modellt. Megmutattam, hogy az abszolút NIRS mérési adatok
pontos élettani információtartalma, vagyis a változásaik hátterében álló és belőlük
kiszámítható hemodinamikai és oxigenációs változók teljes köre a modellből levezetett
formulák alapján egyértelműen meghatározható.
13
Abstract
Near infrared spectroscopy (NIRS) measures the absorption of near infrared light
passing through the tissue, and calculates the mean tissue concentration of absorbers
(absolute methods) or its change (relative methods). The main absorbers examined this
way are oxy- and deoxyhemoglobin.
1. The relative technique (continuous wave NIRS) is based on the assumption that light
scattering in the tissue is constant throughout the measurement. However, this
assumption does not hold in case of neural and muscle tissue, where scattering follows
the alterations of the membrane potential. I showed that neglecting scattering changes
always leads to a relatively small systematic error, the size thereof being substantially
determined by the oxy- and deoxyhemoglobin concentration of the tissue, independently
of the wavelength combination used. Some special combinations (not applied in
practice) are exceptions to this rule, where the error converges asymptotically to
infinity.
2. Absolute techniques (time and frequency domain NIRS) are able to determine total
tissue hemoglobin concentration, which is proportional to blood content and therefore
related to hemodynamics, and mean tissue saturation, which characterizes oxygenation.
The problem is that these variables provide only indirect information about the state of
tissue level hemodynamics and oxygenation. In order to clarify this issue, I developed a
novel mathematical model, which is based and extends on previous models. I showed
that the physiological information content of data measured by NIRS, i.e. the whole set
of background hemodynamic and oxygenation variables causing their alterations and
being calculable from their values, can be unambiguously determined on the grounds of
the formulas derived.
14
Bevezetés
A NIRS koncepciója
A szöveti vértartalom és oxigenáció, illetve a szövetek színe közötti kapcsolatnak orvosi
szempontból nagy jelentősége van: a szövetek vértartalmának csökkenését (anémia)
sápadtság (pallor), növekedését (hiperémia) vöröses színnel járó vérteltség (plethora)
jelzi; a szöveti oxigénhiányra (hipoxia) kékes elszíneződés (cianózis) utal (Udvardy és
Rák 1998). Ezeket a bőrön, a nyálkahártyákon, esetleg a belső szerveken megfigyelhető
jeleket a lokális szöveti hemoglobin-koncentráció illetve -szaturáció változásai okozzák.
A 400 és 900 nm közé eső hullámhossz-tartományban a hemoglobin nyeli el a szövetbe
jutó fény legnagyobb részét. Oxigenált illetve deoxigenált formájának elnyelése
(abszorpciója) a hullámhossz függvényében vizsgálva eltérő. Ennek köszönhető, hogy
ha bármelyik forma koncentrációja megváltozik, akkor a szövet színe is változni fog. A
szöveti oxi- és a deoxihemoglobin-koncentráció (cHbO2,T és cHb,T, T = tissue) összege, a
teljes szöveti hemoglobin-koncentráció (cHbT,T vagy röviden HT) arányos a
vértartalommal, az oxihemoglobin aránya, az átlagos szöveti szaturáció (ST) pedig
szorosan összefügg az oxigenáció hatékonyságával:
(1) THb,T,HbOT 2ccH vértartalom
(2)THb,T,HbO
T,HbO
T
2
2
cc
cS
oxigenáció
A szöveti vérellátás és oxigenáció zavarainak súlyosságát csupán a szín megváltozása
alapján, szemre megítélni nem könnyű. Ezt a problémát oldja meg a közeli infravörös
szöveti spektroszkópia (near infrared spectroscopy, NIRS), amely alkalmas a lokális
vértartalom és oxigenáció elfogadható pontosságú, kvantitatív vizsgálatára. A NIRS-
műszerek legegyszerűbb és legelterjedtebb típusa csupán az oxi- és a deoxihemoglobin-
koncentráció változásait monitorozza. A technikailag bonyolultabb változatok viszont
abszolút koncentrációkat mérnek, és ezekből számolják ki a teljes hemoglobin-
koncentrációt és -szaturációt (1) és (2) alapján.
A NIRS kihasználja, hogy a szövetek viszonylag átlátszóak a 650 és 900 nm közötti
hullámhosszú, vörös és közeli infravörös fény számára (ld. 1. ábra). Ezt a tartományt
röviden közeli infravörös ablaknak (NIR-ablak, NIR window) nevezik, nem szabad
15
azonban megfeledkezni arról, hogy a vörös fény is beleértendő. A NIR-ablak határait az
adja, hogy 650 nm alatt a hemoglobin, 900 nm felett pedig a víz elnyelése meredeken,
több nagyságrenddel növekszik. A NIR-fény alkalmazásának előnye, hogy mivel
könnyen behatol a szövetekbe, a mélyebb rétegek vérellátásáról és oxigenációjáról is
információt szolgáltat, ami 650 nm-nél rövidebb hullámhosszú látható fény használata
esetén nem volna lehetséges.
Az első in vivo, in situ NIRS-méréseket FRANS F. JÖBSIS végezte harminc évvel ezelőtt
(Jöbsis 1977), macska- illetve emberi agyon noninvazívan, intakt koponyán keresztül,
valamint kutyaszíven, műtéti feltárást követően. A mérésekhez mentora, BRITTON
CHANCE 1950-es években in vitro vizsgálatok céljára kifejlesztett, rendkívül érzékeny
spektroszkópiás technikáját használta (Chance 1954). A szövetek 740 és 865 nm közötti
hullámhosszakon mért abszorpciós spektrumát az oxigenált és a deoxigenált
hemoglobin specifikus abszorpciós spektrumával összehasonlítva arra a következtetésre
jutott, hogy a szövet fényelnyelésének hipoxia illetve hiperventilláció hatására
bekövetkező változásai jól magyarázhatók a szövetet behálózó erek oxi- és
deoxihemoglobin-tartalmának változásaival. Bár ezek koncentrációját még nem volt
képes meghatározni, meg tudta adni a vértartalom és az oxigenáció változásainak
irányát. A spektrumok vizsgálatával azt is kimutatta, hogy súlyos hipoxiában a
mitokondriális légzési lánc utolsó tagja, a citokróm-oxidáz redukáltabbá válik. Két
hullámhosszon folyamatosan regisztrálva az intenzitást, a fényelnyelés változásainak
1. ábra − Az élő szöveteket fehér fénnyel átvilágítva megfigyelhető, hogy csak a vörös
komponens jut át (www.nirx.net/technology.html).
16
dinamikáját is követni tudta, amivel elsőként demonstrálta, hogy a NIRS-technika
monitorozásra is alkalmas.
JÖBSIS úttörő közleményét követően világszerte egyre gyorsuló ütemű kutató-fejlesztő
munka kezdődött a NIRS-módszerrel kapcsolatban, melynek során az elméleti és
technikai problémák többségét sikerült megoldani, és számos, élettani és orvosi
szempontból érdekes és értékes eredmény elérésére került sor. A két legfontosabb
előrelépés, hogy sikerült megoldani az oxi- és a deoxihemoglobin koncentrációjának
kiszámítását (a kvantifikációt), és hogy kidolgozták a NIRS képalkotó változatait (near
infrared imaging, NIRI). Az egyetlen szöveti régióban mérő klasszikus szöveti
spektrométerek mellett megjelentek a felszínhez közeli régiókat leképező optikai
topográfok, sőt, a valódi háromdimenziós felvételek és metszeti képek készítésére képes
optikai tomográfok is.
A Semmelweis Egyetem Humán Élettani Intézetében a szöveti hemodinamika és
oxigenáció optikai módszerekkel történő vizsgálatának nagy hagyománya van. Az
intézetben az optikai módszerek alkalmazását az intézet alapítója, KOVÁCH ARISZTID
indította el az 1970-es években, DÓRA EÖRS, EKE ANDRÁS, GYULAI LÁSZLÓ és
HUTIRAY GYULA részvételével. Jelenleg az intézetben számos laboratórium alkalmaz
optikai technikákat; kifejezetten optikai profilú a LIGETI LÁSZLÓ vezetésével működő
Optikai Laboratórium, illetve az EKE ANDRÁS által irányított Mikrocirkulációs és
Fraktálélettani Laboratórium. Az intézetben a NIRS technikát elsőként az EKE-labor
munkatársai alkalmazták (Eke és Herman 1999, Eke és mtsai 2006), EKE ANDRÁS
látható fénnyel végzett spektroszkópiás kutatásainak folytatásaként (Eke és mtsai 1979,
Eke 1982, Eke 1983, Eke 1988a, Eke 1988b, Eke 1992, Eke 1993, Eke és mtsai 1994).
Az alábbi irodalmi áttekintés a NIRS-szel foglalkozó legfontosabb összefoglalókon
alapul (Cope 1991, Elwell 1995, Delpy és Cope 1997, Villringer és Chance 1997,
Hebden és mtsai 1997, Arridge és Hebden 1997, Chance 1998, Owen-Reece és mtsai
1999, Arridge 1999, Strangman és mtsai 2002a, Hillman 2002, Obrig és Villringer
2003, Hoshi 2003, Schweiger és mtsai 2003, Hebden 2003, Koizumi és mtsai 2003, Van
Lieshout és mtsai 2003, Ferrari és mtsai 2004, Hoshi 2005, Gibson és mtsai 2005).
Mivel a NIRS-szel foglalkozó irodalom teljes áttekintésére hely hiányában nincs
lehetőség, a Bevezetés hátralevő részében főleg a disszertáció szempontjából fontos
adatok, referenciák és egyenletek szerepelnek.
17
A NIR-fény és a szövetek kölcsönhatásai
Fényvisszaverődés és -törés a határfelületeken
A fény bejutását a szövetekbe, illetve kilépését onnan az ismert optikai egyenletekkel
lehet leírni (Wang és mtsai 1995): a visszaverődési szög megegyezik a beesési szöggel;
a törési szöget SNELL törvénye (SNELLIUS−DESCARTES-törvény; Budó és Mátrai 1977,
23. old.), a visszavert, illetve a szövetbe jutó vagy onnan kilépő fényintenzitás arányát a
FRESNEL-formulák (Budó és Mátrai 1977, 210-212. old.) adják meg. A szövetek
levegőhöz viszonyított relatív törésmutatója kb. n = 1,4, az egyes szövettípusok
egymáshoz viszonyított törésmutatójuk viszont kb. 1. Ebből következik, hogy a fény
visszaverődik és megtörik a levegő−szövet-határon, viszont gyakorlatilag
irányváltoztatás nélkül halad át a szövettípusok közötti határfelületeken (Hiraoka és
mtsai 1993, Wang és mtsai 1995).
A NIRS szempontjából a határfelületi visszaverődés és törés jelentősége kettős.
Egyrészt befolyásolja a fényforrások és -detektorok illetve a szövet közötti optikai
csatolást, melynek hatékonyságától jelentősen függ a detektált intenzitás nagysága.
Másrészt a fény szövetből levegőbe történő kilépését megnehezíti, hogy ha a
fénysugarak egy adott határszögnél, a szövetek esetében közelítőleg arcsin(1/1,4) =
45,6-nál nagyobb beesési szögben érkeznek a határfelülethez, akkor teljes
visszaverődés lép fel (Budó és Mátrai 1977, 28. old.), melynek hatására a szövetben
szóródó fotonok messzebbre juthatnak el a szövetben, mielőtt kilépnének belőle. Ez a
jelenség a fényvezető szálak működésére hasonlít (Budó és Mátrai 1977, 29. old.), és a
NIRS szempontjából előnyös, mert megnöveli az elérhető maximális forrás−detektor-
távolságot.
Fényszórás a szövetekben, biológiai szórótényezők
A fényszórás lényege, hogy a szövetben haladó foton tökéletesen rugalmasan ütközik
bizonyos szöveti komponensekkel, melynek hatására haladási iránya megváltozik (2.
ábra).
A legfontosabb szórótényező a sejtmembrán és a sejtorganellumok membránja, ezért a
térfogat-egységenként több membránt tartalmazó szövetek, mint pl. az agy
fehérállománya, erősebben szórják a fényt (Cope 1991). A membránok fizikai állapota
18
befolyásolja a szórást: sejtduzzadás (lassú) és membrán-depolarizáció (gyors) hatására a
szórás csökken (Obrig és Villringer 2003).
A szövetben levő vér vörösvérsejtjeinek membránja a szórótényezők között csak kb.
1%-ot tesz ki. Ez azért lényeges, mert a vörösvérsejtek mozognak, és ezért a rajtuk
szóródott fény hullámhossza a DOPPLER-effektus miatt megváltozik. Ezt a hatást méri a
lézer-DOPPLER áramlásmérés (laser DOPPLER flowmetry, LDF), a NIRS szempontjából
azonban a vörösvérsejt-membránok igen kis részaránya miatt ez a hullámhossz-változás
elhanyagolható.
A szövetek s szórási koefficiense megadja a foton által megtett egységnyi úthosszra
eső szóródások átlagos számát. Értéke a NIR-ablakban nagyságrendileg 10 mm-1
(Cheong és mtsai 1990); a hullámhossz növekedésével csökken. A szórási koefficiens
reciproka az átlagos szabad úthossz, a két szóródás között megtett átlagos távolság, ez
nagyságrendileg kb. 0,1 mm.
A szövetek szórását általában nem ezzel, hanem a transzport (redukált) szórási
koefficienssel adják meg, melynek definíciója:
(3) g 1ss
A g a hullámhossztól függetlennek tekinthető szórási anizotrópia koefficiens, amely a
szórási szög koszinuszának átlaga. Nagysága 0,9 körül van, amiből következik, hogy
egyrészt 's a s-nek kb. a tizede (nagyságrendileg 1 mm-1), másrészt az egyetlen
szóródás által okozott irányváltoztatás viszonylag kis mértékű (átlagosan 20-30). A 's
hullámhossz-függése, a transzport szórási spektrum az alábbi empirikus egyenlettel
írható le (3. ábra):
2. ábra − Fényszórás és elnyelődés a szövetekben. A két széles nyíl a fényforrás és a
detektor pozícióját mutatja; a fehér nyilak a fotonok pályáját, a piros illetve zöld jelek a
fotonokat elnyelő illetve szóró szöveti centrumokat szimbolizálják (Hillman 2002 ábrái
alapján).
19
(4) qp s
ahol a hullámhossz, p és q pedig mérésekkel meghatározható, szövettípustól függő,
pozitív állandó: p a szórótényezők sűrűségével, q pedig azok méretével korrelál
(Torricelli és mtsai 2001, Corlu és mtsai 2003).
A transzport szórási koefficiens reciproka, a z0 transzport átlagos szabad úthossz
megadja azt a távolságot, melynek megtétele után a fotonok haladási iránya többszörös
szóródás hatására az eredetitől már annyira eltér, hogy mozgásuk gyakorlatilag
diffúziónak tekinthető. Nagysága kb. 1 mm.
Fényelnyelés a szövetekben, biológiai abszorberek
A fényelnyelés (abszorpció) lényege, hogy a szövetben haladó foton olyan molekulával
ütközik, amely a foton energiáját teljes egészében elnyeli (2. ábra). A foton
energiájának felvétele a szöveteket melegíti, ami sugárvédelmi szempontból fontos.
A NIR-ablakban elnyelő biológiai abszorberek (kromofórok) elnyelésük változásainak
sebessége alapján két csoportba oszthatók (Cope 1991, Elwell 1995).
3. ábra − Az agykéreg transzport szórási spektruma a (4) egyenlet alapján számolva.
A számításhoz használt paraméterek: p = 420 10-6q mmq-1, q = 0,8 (Torricelli és mtsai
2001, Corlu és mtsai 2003).
20
Dinamikus kromofórok: Ebbe a csoportba sorolható a hemoglobin, a citokróm-
oxidáz, illetve az izmok esetében a mioglobin; ezek elnyelése néhány másodperc
alatt is megváltozhat. A szövetek fényelnyelésének legnagyobb részét az oxi- és a
deoxihemoglobin adja. A citokróm-oxidáz elnyelése nem számottevő. Az elnyelés
változásaiban nagyobb szerepe lehet: bár szöveti koncentrációja állandó, oxidált és
redukált formájának abszorpciós spektruma eltér, ezért redoxállapotának
változásakor elnyelése is változik. Utóbbi csak súlyos hipoxiában következik be,
ilyenkor a redukált forma részaránya megnő. Az izmokban található mioglobin
abszorpcióját nem lehet a hemoglobinétól elkülöníteni, de ez legfeljebb 10%-os
hibát okoz.
Statikus kromofórok: Ebbe a csoportba tartoznak a szövet térfogatának nagy részét
kitevő víz és lipidek, illetve a bőr esetében a melanin; ezek elnyelésének
megváltozásához több órára, esetleg napokra van szükség, rövidtávon elnyelésük
állandónak tekinthető. A víz a hemoglobin után a második legfontosabb szöveti
abszorber. A lipidek abszorpciós spektruma a vízéhez hasonló, de mind az
abszorpciós koefficiensük, mind a szöveti koncentrációjuk jóval kisebb, mint a vízé.
A bőrben levő melanin elnyelése inkább az ultraibolya-tartományban jelentős.
A szövetek a elnyelési (abszorpciós) koefficiense megadja a fotonok által megtett
egységnyi úthosszra eső elnyelődések átlagos számát. Értéke a NIR-ablakban
nagyságrendileg 0,01 mm-1, vagyis két nagyságrenddel kisebb, mint 's (Cheong és
mtsai 1990). Az abszorpciós koefficiens hullámhossz-függése, az abszorpciós spektrum
a felsorolt abszorberek egyedi abszorpciós spektrumának súlyozott összege (Torricelli
és mtsai 2001). Általában elég csak az oxigenált és a deoxigenált hemoglobin, valamint
a szöveti víz fényelnyelését figyelembe venni (4. ábra):
(5) Tvíz,víza,THb,HbT,HbOHbOa 22ccc
Sokszor a víz elnyelését is elhanyagolják:
(6) THb,HbT,HbOHbOa 22cc
21
Az (5) és (6) egyenletekben HbO2() illetve Hb() az oxi- illetve a deoxihemoglobin
specifikus (moláris) abszorpciós spektruma, vagyis az abszorber egységnyi moláris
koncentrációjára vonatkoztatott abszorpciós spektrum. E függvények adott
hullámhosszhoz tartozó értékét specifikus abszorpciós koefficiensnek nevezzük.
A jobboldali első két tag (ezeknek a cHbO2,T illetve cHb,T tetramerben számított moláris
koncentrációval vett szorzata) adja a teljes szöveti abszorpciós spektrum oxi- illetve
deoxihemoglobinra eső részét. A vízre eső rész a (5) egyenlet jobboldalának harmadik
tagja: a tiszta víz a,víz() abszorpciós spektrumának a térfogatarányban kifejezett cvíz,T
szöveti víztartalommal vett szorzata.
Fényszórás + fényelnyelés = attenuáció
A fotonok eljutását a fényforrástól a detektorig egyszerre akadályozza a szórás és az
elnyelés: a szórás eltéríti a detektor felé tartó fotonokat, az elnyelés pedig csökkenti a
4. ábra − Az agykéreg abszorpciós spektruma és legfontosabb összetevői, (5) alapján
számolva. A számításhoz használt paraméterek: HT = 90 M, ST = 0,70 (azaz: cHbO2,T =
63 M, cHb,T = 27 M), cvíz,T = 0,80 (Torricelli és mtsai 2001, Obrig és Villringer
2003).
22
számukat (2. ábra). A belépő Iinc fényintenzitásnál jóval kisebb Idet értéket fog mérni a
detektor. A kettő arányának természetes alapú logaritmusa az attenuáció (extinkció):
(7)det
inclnI
IA
Az attenuációt sokszor tízes alapú logaritmussal (lg) definiálják; ilyenkor általában
optikai denzitásnak nevezik (OD). Az optikai denzitás használatának egyetlen előnye,
hogy szemléletesebb, mint az attenuáció, mivel számértéke, lg(Iinc/Idet) megadja, hogy a
belépő fény intenzitása hány nagyságrenddel csökkent a szöveten történő áthaladás
közben; hátránya ugyanakkor, hogy az OD-vel végzett számítások során konverziós
faktort kell használni (ln 10).
Fontos, hogy míg az elnyelés egyértelműen intenzitáscsökkentő hatású, addig a
szóródás szerepe kettős: a szóródás ugyan eltéríti a fotonokat, de további szóródások
egy részüket visszaterelik a detektor irányába. Sőt: a szóródásnak köszönhetően olyan
méréseket is lehet végezni, ahol a detektor nem a fényforrással szemben, a szövet
túloldalán helyezkedik el, hanem a forrással azonos oldalon. Ilyenkor a detektor a
szövet által a detektor irányába visszaszórt (backscattered) fotonok által hordozott
intenzitást fogja mérni (5. ábra).
A szöveti fényterjedés matematikai leírása
Elvileg lehetséges volna a MAXWELL-egyenletek közvetlen alkalmazása, a gyakorlatban
azonban az ebből levezethető sugárzás-terjedési egyenletet (radiative transport
equation, RTE; Chandrasekhar 1950) használják. Ez idő- és frekvenciatartományban
5. ábra − A szövetbe lépő fotonok közül azok, amelyek elérik a detektort, a szövet banán
alakú tartományát járják be. A bal oldali ábrán a detektort elérő fotonokat fehér nyilak
jelölik. Jobb oldalon az összes ilyen foton pályáját statisztikailag leíró fotonpálya-
sűrűség térkép látható (Hillman 2002 ábrái alapján).
23
egyaránt felírható. Az RTE megoldására sztochasztikus és determinisztikus
módszereket dolgoztak ki:
A sztochasztikus módszerek közül a legfontosabb a MONTE CARLO-módszer, amely
lényegében óriási számú (10−100 millió) foton szöveten belüli terjedésének
szimulációja. Az egyes fotonpályák szimulációja akkor ér véget, ha a foton
szóródások sorozata után vagy kilép a szövetből (esetleg a detektorba) vagy
elnyelődik. Előnye, hogy tetszőleges geometria és paraméter-eloszlás pontosan
modellezhető, ezért ez a referenciamódszer (gold standard), amihez az összes többit
hasonlítják. Hátránya a rendkívül nagy számításigény. A módszer gyorsabbá és
megbízhatóbbá tehető, ha egy menetben nem egyetlen foton, hanem egy ún.
fotoncsomag szimulálása történik (Hiraoka és mtsai 1993, Wang és mtsai 1995,
Wang és mtsai 1997).
A determinisztikus módszerek az RTE valamelyik közelítésére épülnek. A
legegyszerűbb a diffúziós közelítés (diffusion approximation, DA). A diffúziós
egyenlet (DE) elfogadható eredményeket ad, ha a << 's (ez a NIR-tartományban
teljesül, ld. korábban), illetve ha z0 = 1/'s << d, ahol d a fényforrás és a detektor
távolsága (ez is teljesül, ha d kb. 0,5−1 cm-nél nagyobb). Nem alkalmazható viszont
a DE, ha a szórás kicsi az elnyeléshez képest (pl. cerebrospinális folyadékban [CSF]
terjedő fotonokra), ilyen esetekre speciális módszereket dolgoztak ki. A DE egyes
egyszerűbb geometriájú esetekben (végtelen féltér, véges vastagságú lemez, henger,
gömb stb.) analitikusan is megoldható, a valódi geometria pontos kezelése viszont
csak véges differencia módszerrel (finite difference method, FDM) illetve végeselem
módszerrel (finite element method, FEM) lehetséges. Mindkét utóbbi módszer
felosztja a szöveti teret egy ráccsal, és az optikai változókat a rácspontokban
számolja ki. Az FDM szabályos rácsot használ, ami gyorsabb, de kevésbé pontos
(Arridge 1999).
A NIRS technikai alapjai
Hardver
A NIRS-műszerek minimálisan három hardverkomponenst tartalmaznak: fényforrást,
detektort és az ezeket működtető elektronikát (ld. pl. Lin és mtsai 2002).
24
Fényforrások
A fényforrás lehet szűrt fehér fény, világítódióda (light emitting diode, LED) vagy
lézerdióda, esetleg valamilyen komolyabb lézerforrás. Ebben a sorrendben nő az
elérhető hullámhossz-specificitás, a fényforrás által leadható maximális teljesítmény,
valamint az ár. A fényforrások kiválasztásánál a legfontosabb szempont, hogy
maximális pontosságú számítást lehetővé tevő, optimális hullámhossz-kombinációra
van szükség. Az elérhető fényforrás-választék folyamatosan nő, ezért ez egyre kevésbé
limitáló tényező (Delpy és Cope 1997, Hebden és mtsai 1997, Ferrari és mtsai 2004,
Gibson és mtsai 2005).
A NIR-fényforrások alkalmazáskor sugárvédelmi szempontokat is figyelembe kell
venni (Koizumi és mtsai 2003). A szemekre fokozottan ügyelni kell, főleg lézer
használatánál. Bár a NIR-fény az UV-fénnyel és a még rövidebb hullámhosszú
elektromágneses sugárzásokkal ellentétben nem ionizál, a szövetek túlmelegedése káros
hatású lehet. A szövetek végtelen féltér modelljén alapuló számítások azt mutatják,
hogy a szövetbe belépő NIR-fény intenzitásának kb. a fele nyelődik el, a másik fele
visszaszóródik, azaz kilép a szövetből (Martelli és mtsai 1997). A felületi rétegek
melegednek, a fényforrás közelében. A melegedés mértéke a szövetek hőkapacitásától
és a véráramlás hűtő hatásától függ. A mérések alapján a melegedés arányos a
fényforrás teljesítményével, és 1 mW-os fényforrás a belépési pont 1−2 mm-es
környezetében kb. 0,1 C-os melegedést okoz (Koizumi és mtsai 2003).
Detektorok
A detektor kritikus elem, mert a fény intenzitása minden szövetben megtett cm után egy
nagyságrenddel csökken. Mivel a detektorok nem specifikusak a detektált fény
hullámhosszára, a fényforrásokat váltogatva villogtatni vagy más-más frekvenciával
modulálni kell. A detektor lehet fotodióda (esetleg lavina fotodióda, avalanche
photodiode, APD), fotoelektron-sokszorozó (photomultiplier tube, PMT), sávkamera
(streak camera), vagy CCD (charge-coupled device) kamera. A detektorválasztás fő
szempontja a szükséges érzékenység (a legérzékenyebb az APD, a PMT és a
sávkamera), de fontos az elérhető mintavételi frekvencia és a dinamikai tartomány is.
Fontos, hogy még a legnagyobb érzékenységű detektorok alkalmazásával sem lehet
25
10−15 cm-nél nagyobb rétegvastagságon keresztül NIRS-mérést végezni (Delpy és
Cope 1997, Hebden és mtsai 1997, Ferrari és mtsai 2004, Gibson és mtsai 2005).
Optikai csatolás
A források és a detektorok általában száloptikával kapcsolódnak a szöveti felszínekhez.
A fény be- és kilépésének megkönnyítése, vagyis a jobb optikai csatolás érdekében néha
csatolóanyagot használnak az optika és a bőr között. Általában egyszerű ultrahang-gél is
használható erre a célra. Egyes NIR-eszközök merítéses technikát alkalmaznak,
melynek lényege, hogy a vizsgált szervet (pl. női emlőt) egy vele közel azonos szórású
csatolóanyagot tartalmazó edénybe merítik, amelynek falába vannak beépítve a források
és a detektorok, vagy a hozzájuk csatlakozó száloptika (ez a megoldás jól definiált
mérési geometriát is biztosít). Az optika és a szövetek csatolásának mérés alatti
változása megváltoztatja a mért intenzitást, ezért biztosítani kell a csatolási pontok
mozdulatlanságát (Hebden és mtsai 1997, Ferrari és mtsai 2004, Gibson és mtsai 2005).
Vannak olyan műszerek, ahol a forrásokat és/vagy a detektorokat közvetlenül a szövetre
helyezik (pl. LED-források és fotodióda detektorok esetén; Lin és mtsai 2002), illetve
bizonyos speciális helyzetekben a mérés az optika és a szövetek közötti direkt kontaktus
nélkül is megvalósítható (nonkontakt eszközök; Ripoll és Ntziachristos 2004).
Mérési geometriák
A NIRS-mérőrendszerek a fényforrások és a detektorok egymáshoz viszonyított
elhelyezkedése alapján három fő csoportba sorolhatók (Hillman 2002; 6. ábra).
Pontmérés
Az egyetlen forrás−detektor-párt alkalmazó pontmérés kétféle lehet. A transzmittancia
mérés esetében a detektor a forrással szemben, a szövet túlsó oldalán helyezkedik el (6.
ábra, a). A reflektancia mérésnél a detektor a fényforrással azonos oldalon van (6. ábra,
b). Hengeres objektumon mérve folytonos az átmenet a kettő között, bár inkább
reflektancia mérésről szokás beszélni, ha a forrás−detektor-távolság kisebb a kerület
negyedénél.
26
Topográfia
A topográfia rácspontokban elhelyezett forrásokat és detektorokat alkalmaz, és a szövet
felszínhez közeli rétegéről készít kétdimenziós térképet (6. ábra, c). Sokféle rács
használható, viszont mindig igaz, hogy egy adott fényforrás szöveten áthaladt fényét
csak a szomszédos detektorokkal mérik. A kapott értékeket az egyes forrás−detektor-
párokat összekötő egyenesek felezőpontjához rendelik hozzá, majd ezek között
interpolálva térképeket készítenek. A penetrációs mélység kb. a forrás−detektor-
távolság fele, ezért sűrűbb rács használatával a térbeli felbontás nő, viszont a
penetrációs mélység csökken.
Tomográfia
A tomográfia felé vezető első lépést azok a műszerek jelentik, amelyek nemcsak a
szomszédos, hanem a távolabbi detektorokkal is mérik minden forrás fényét (6. ábra, d).
Ezek a technikák már képrekonstrukciós algoritmust használnak, és mélységi
információt is adnak. Ha a források és a detektorok a szövet ellenkező oldalán vannak,
6. ábra − Gyakran használt NIRS mérési geometriák: a, b) pontmérés, c) topográfia, d,
e, f) tomográfia (Hillman 2002 ábrái alapján). = fényforrás, = detektor.
27
és minden forrás fényét sok (akár az összes) detektor méri, akkor térbeli képet lehet
alkotni az átvilágított szövetrétegről (6. ábra, e). A klasszikus tomográfiás elrendezés a
szövet körül elhelyezett, nagyszámú forrással és detektorral dolgozik; természetesen az
egyes források fényét ebben az esetben is sok (akár az összes) detektorral mérik, és
képrekonstrukciós algoritmust használnak (6. ábra, f). A tomográfiás technikák térbeli
felbontása több fényforrás és detektor használata esetén nagyobb.
Mérési módszerek
A NIRS elsődleges célja a szövet optikai tulajdonságainak, azaz a és s' értékének
meghatározása a detektált fényintenzitás alapján. Mivel az abszorpció szorosan
összefügg a biológiai abszorberek szöveti koncentrációjával (ld. (5) egyenlet), a NIRS-
műszerek jelentős része ezeket a koncentrációkat is meghatározza (Delpy és Cope 1997,
Ferrari és mtsai 2004, Gibson és mtsai 2005). Három fő mérési elv, és ennek
megfelelően három műszercsalád létezik (7. ábra).
Folytonos hullámú módszer
A folytonos hullámú (continuous wave, CW) módszer állandó intenzitású
fényforrásokat alkalmaz; a detektorok a kilépő intenzitást detektálják (Jöbsis 1977).
Ennek látszólag ellentmond, hogy egyes eszközök a források intenzitását néhány kHz-es
frekvenciával modulálják fáziszárásra épülő detektálás céljából. Ennek az az előnye,
hogy minden hullámhosszt illetve fényforrást más moduláló frekvenciával kódolnak, és
ezért nincs szükség a források multiplexelésére: mindegyik egyszerre világít, ami
gyorsítja és pontosabbá teszi a mintavételezést. Természetesen ezek a műszerek is csak
7. ábra − A három fő NIRS mérési technika sematikus illusztrációja (Delpy és Cope
1997).
28
az átlagintenzitás változásaival számolnak, és ezért a CW-csoportba sorolhatók
(Koizumi és mtsai 2003).
A CW-technika a különböző abszorbereket tartalmazó, nem fényszóró, híg oldatokon
végzett klasszikus spektroszkópia (Damjanovich és mtsai 2006, 398. old.) fényszóró
közeg esetére módosított változatán alapul. Szórásmentes közegben a fotonok egyenes
pályán haladnak a detektor felé. Egységnyi megtett úton az elnyelés valószínűsége
éppen a közeg abszorpciós koefficiense (ld. fent), tehát egy kis x út megtétele után a
relatív intenzitáscsökkenés:
(8) xI
IΔ
Δa
Pontosabban, felírható az alábbi differenciálegyenlet:
(9) Ix
Ia
d
d
Ennek megoldása:
(10) xIxI ainc exp
A detektált intenzitás (x = d):
(11) dII aincdet exp
vagyis az attenuáció (7) alapján − és felhasználva, hogy ha nincs szórás, akkor d
egyenlő a fotonok szövetben megtett L úthosszával −, a következő:
(12) LdI
IA aa
det
incln
Ez a BEER−LAMBERT-törvény (Beer−Lambert law, BLL). Ebből az attenuáció és a
forrás−detektor-távolság ismeretében az abszorpciós koefficiens kiszámolható. Hasonló
módon, az attenuáció változásának mérésével meghatározható az abszorpciós
koefficiens változása. Ehhez a szövetbe belépő Iinc intenzitás ismeretére nincs szükség,
elég a detektált intenzitást mérni:
(13) aa
2det,
det,1
1det,
inc
2det,
inc12 ΔΔlnlnlnΔ Ld
I
I
I
I
I
IAAA
Ez a BEER−LAMBERT-törvény differenciál-alakja (dBLL).
Eredeti formájában sem a BLL, sem a dBLL nem alkalmazható a szövetek esetében,
azok erős szórása miatt. A szórásnak két fő hatása van. Egyrészt a detektorba jutó
fotonok bolyongó mozgása miatt d < L. Másrészt az attenuáció nemcsak az
29
abszorpciónak, hanem jelentős mértékben a szórásnak is köszönhető. A módosított
BEER−LAMBERT-törvény (modified BEER−LAMBERT law, MBLL; Delpy és mtsai 1988)
mindkét hatást figyelembe veszi:
(14) GLGBdI
IA aa
det
incln
A B differenciális úthossz faktor (differential pathlength factor, DPF) adja meg az
úthossz növekedését (B > 1), G pedig a szórási veszteség, amely a mérési geometriától
is függ.
Mivel G nagysága ismeretlen, közvetlenül még az MBLL sem alkalmas az abszorpciós
koefficiens mérésére. Ha azonban a mérés alatt a szövet szórása nem változik
számottevően, vagyis G állandónak tekinthető, akkor a (13) egyenlet mintájára felírható
a módosított BEER−LAMBERT-törvény differenciál-alakja (dMBLL):
(15) aa ΔΔΔ LBdA
Ha az attenuáció megváltozása ismert, akkor a dMBLL lehetővé teszi az abszorpciós
koefficiens változásainak meghatározását, ehhez azonban tudni kell az L átlagos foton-
úthossz nagyságát. Ezt a d forrás−detektor-távolságból és a B differenciális úthossz
faktorból lehet kiszámolni. TD- és FD-technikával (ld. alább) végzett mérések (Elwell
1995) alapján ismert, hogy B csak a szövettípustól függ, ha d > 25 mm. Ebből
következik, hogy a CW-mérések során elég az egyes szövettípusokra mért közelítő B
értékeket használni, és nem kell B-t minden CW-mérés alkalmával újramérni. Sajnos B
viszonylag nagy biológiai variabilitású paraméter, ami csökkenti a számítások
pontosságát (Elwell 1995).
A legegyszerűbb CW-technika két hullámhosszon (1 és 2) méri a kilépő intenzitást,
illetve ennek alapján a A(1) és A(2) attenuáció-változást (dual wavelength
approach). Az abszorpciós koefficiens dMBLL alapján kiszámolt a(1) és a(2)
változásából az alábbi egyenletrendszer alapján számolható ki az oxi- és a
deoxihemoglobin szöveti koncentrációjának cHbO2,T és cHb,T megváltozása:
(16)
THb,2HbT,HbO2HbO2a
THb,1HbT,HbO1HbO1a
ΔΔΔ
ΔΔΔ
22
22
cc
cc
Ennek megoldása:
30
(17)
1HbO2Hb2HbO1Hb
1HbO2a2HbO1a
THb,
1Hb2HbO2Hb1HbO
1Hb2a2Hb1aT,HbO
22
22
22
2
ΔΔΔ
ΔΔΔ
c
c
Ha az attenuációt kettőnél több hullámhosszon mérjük, akkor a koncentráció-
változásokat a legkisebb négyzetek módszerére épülő többszörös regresszióval
pontosabban lehet meghatározni (Cope 1991).
Olyan perturbációk alkalmazásával, mint az átmeneti hipoxiás hipoxia, illetve artériás
vagy vénás okklúzió, az oxigenált és a deoxigenált hemoglobin szöveti
koncentrációjának változása alapján lehet számolni az abszolút szöveti vértartalmat,
véráramlást és oxigénfogyasztást is (Delpy és Cope 1997, Elwell 1995, Ferrari és mtsai
2004).
Időtartománybeli módszer
Az időtartománybeli (time domain, TD) módszer (korábbi nevén time resolved
spectroscopy) ultrarövid, néhány ps hosszúságú fényimpulzus kibocsátására képes lézer
fényforrást alkalmaz, és a kilépő intenzitás időfüggvényét, vagyis a szövet optikai
impulzusválaszát (temporal point spread function, TPSF) igen nagy, 1−10 ps-os időbeli
felbontással, sávkamerával, APD-vel vagy PMT-vel regisztrálja (Delpy és mtsai 1988,
Chance és mtsai 1988). A fotonok szöveti terjedésének egy megfelelő modelljét
(általában a diffúziós modellt) a mért impulzusválasz-függvényre illesztve, elég
pontosan becsülhető az L átlagos foton-úthossz, valamint a a szöveti abszorpciós és a
s' transzport szórási koefficiensek abszolút értéke (Delpy és Cope 1997).
A két hullámhosszon mért, a(1) és a(2) abszolút abszorpciós koefficiensek értékéből
az alábbi egyenletek alapján határozható meg a cHbO2,T és a cHb,T abszolút szöveti oxi- és
deoxihemoglobin-koncentráció:
(18)
THb,2HbT,HbO2HbO2a
THb,1HbT,HbO1HbO1a
22
22
cc
cc
(19)
1HbO2Hb2HbO1Hb
1HbO2a2HbO1a
THb,
1Hb2HbO2Hb1HbO
1Hb2a2Hb1aT,HbO
22
22
22
2
c
c
31
Ebből (1) és (2) felhasználásával kiszámolható HT és ST.
Több hullámhossz alkalmazásával a mérési pontosság a CW-módszernél említett módon
növelhető (Cope 1991).
Frekvenciatartománybeli módszer
A frekvenciatartománybeli (frequency domain, FD) módszer (korábbi nevén intensity
modulated vagy phase modulated spectroscopy) 50−200 MHz-cel modulált, azaz
időben szinuszosan változó intenzitású fényforrást alkalmaz, és a kilépő fény átlagos
intenzitásának csökkenését (DC komponens), illetve az amplitúdó csökkenését és a fázis
eltolódását (AC komponens), vagyis a szövet optikai átviteli karakterisztikáját méri
(Lakowicz és Berndt 1990). Az L úthossz és a a illetve s' szöveti optikai paraméterek
értékének kiszámítása a TD-módszerhez hasonlóan modellillesztéssel történik. cHbO2,T
és cHb,T, illetve HT és ST kiszámítása a TD-módszernél leírt módon végezhető.
Tomográfiás módszerek
Mindhárom technikának van képrekonstrukciós algoritmust alkalmazó tomográfiás
változata, amely több, a szövet felületén elhelyezett forrás−detektor-pár mérési
eredményei alapján a és 's szöveten belüli térbeli eloszlását határozza meg (Hebden és
mtsai 1997, Arridge és Hebden 1997, Arridge 1999, Gibson és mtsai 2005).
Mivel a NIR-fény a forrásoktól a detektorokig nem egyenes vonalban halad („diffúz”), a
NIRS tomográfiás képek rekonstrukciója jóval nehezebb, mint a CT, a PET vagy az
MRI esetében. Bár számos technikát kidolgoztak a legkevésbé szórt, közelítőleg
egyenes vonalon haladó fotonok izolált detektálására, azzal a céllal, hogy a jól
kidolgozott CT-algoritmus(ok) alapján lehessen a metszeti képeket rekonstruálni, ez az
irányvonal kudarcot vallott. Az alig szórt fotonok aránya nagyon kicsi, ezért detektálási
nehézségek miatt a rekonstrukció csak 1-2 cm-es objektumok esetében volt sikeres. A
mai technikák figyelembe veszik a fény terjedésének diffúz jellegét, ezért ezeket diffúz
optikai képalkotásnak (diffuse optical imaging, DOI) illetve tomográfiának (diffuse
optical tomography, DOT), ritkábban optikai képalkotó spektroszkópiának (optical
imaging spectroscopy, OIS) nevezik. A rekonstrukciónak két lépése van:
1. A forward probléma megoldása: A rekonstrukció első lépése a vizsgált testrész
térbeli érzékenységi mátrixának kiszámítása: ennek elemei megadják, hogy a felületi
mérési eredmények mennyire érzékenyek a szövetek egyes térfogatelemei
32
abszorpciós és transzport szórási koefficiensének változásaira. Ehhez modellezni
kell a szöveten belüli fényterjedést (forward probléma), általában a diffúziós
egyenlet analitikus vagy numerikus megoldásával. A modellezéshez meg kell
becsülni a és 's térbeli eloszlását; általában homogén eloszlást tételeznek fel, bár
az eredmények jelentősen javulnak, ha előzetes anatómiai adatokat is felhasználnak
(szimmetria, főbb anatómiai struktúrák beépítése a modellbe, MRI-felvételek
használata stb.).
2. Az inverz probléma megoldása: A rekonstrukció második lépése a és 's szöveten
belüli térbeli eloszlásának kiszámolása a felszíni mérések adataiból (inverz
probléma), az érzékenységi mátrix inverzének felhasználásával. Ez a számítás a
forward modell eloszlásából indul, és lépésenként finomítja mind a a- és 's-
térképeket, mind az érzékenységi mátrixot.
Sokáig a fejlesztés fő iránya a TD- illetve FD-tomográfia volt, mivel elvi megfontolások
alapján a CW-tomográfia lehetőségét kizártnak tartották (Arridge és Lionheart 1998). A
közelmúltban azonban kifejlesztettek egy rekonstrukciós eljárást, melynek segítségével
lehetségessé vált az abszolút CW-tomográfia, vagyis az abszolút szöveti oxi- és
deoxihemoglobin-koncentráció, víztartalom és lipidtartalom, illetve a szövet
fényszórásának térbeli eloszlását mutató metszeti képek előállítása (Corlu és mtsai
2003, Corlu és mtsai 2005). Megfelelő képrekonstrukciós algoritmus felhasználásával
tehát a dMBLL meghaladható, és a CW-módszer is alkalmassá tehető abszolút értékek
meghatározására.
További érdekesség, hogy néhány éve megjelent egy olyan algoritmus is, amely a
fényforrások és -detektorok, illetve a szöveti felszín közötti optikai kapcsolás erősségét
is ismeretlen paraméternek tekinti, és függetlenül kiszámolja, tehát a képrekonstrukció a
csatolás esetleges változásaiból adódó problémákat is megoldja (Boas és mtsai 2001).
A NIRS-technikák összehasonlítása
A dMBLL-re épülő CW-technika kevesebb információt szolgáltat a szövet optikai
tulajdonságairól, mint az FD vagy a TD. Az FD-módszer elvileg egyenértékű a TD-vel,
mert az átviteli karakterisztika illetve az impulzusválasz FOURIER- illetve inverz
FOURIER-transzformációval egymásba átalakítható. A gyakorlatban ez az
egyenértékűség nem valósul meg, mert az FD-technikával általában csak néhány
33
frekvencián mérik az átvitelt. A mért jelek információtartalma alapján felállítható
sorrend tehát: CW < FD < TD.
A három módszer időbeli felbontása nagyságrendileg 1-10 Hz, a sorrend: TD < FD <
CW. A tomográfok mintavételi frekvenciája a nagyszámú forrás−detektor-pár
végigszkennelése miatt ennél jóval kisebb, egy felvétel elkészítése kb. 5−10 perc.
Térbeli felbontásuk a mérési elvtől függetlenül közel azonos, kb. 0,5−1 cm. A hardver
bonyolultságával arányos a mérési pontosság, illetve a műszerek mérete és ára; a
sorrend: CW < FD < TD, illetve: pontmérést végző eszköz < topográf < tomográf.
A NIRS legfontosabb alkalmazási területei
NIRS emlőtomográfia (optikai mammográfia)
Az emlőrákszűrés a nők egészségvédelmének egyik legfontosabb eszköze, mivel
valamikor élete során minden 8−10. nőben kialakul az emlőrák valamelyik formája. A
korai felismerés rendkívül fontos: ha a tumor már nyirokcsomó-áttétet adott, akkor a 10
éves túlélés a felére csökken (kb. 80%-ról 40%-ra), és minél nagyobb a tumor, annál
nagyobb az áttétképzés valószínűsége. Jelenleg a referenciának tekinthető
szűrővizsgálat a röntgen-mammográfia, melynek bevezetése kb. 30%-kal csökkentette
az emlőrák okozta halálozást. A röntgen-mammográfia már az igen kedvező
prognózisú, 0,5−1 cm átmérőjű daganatok felismerésére is képes, de az esetek 10−15%-
ában álnegatív eredményt ad. Sok nő kellemetlennek tartja az emlő kompressziója miatt,
és sokan tartanak az ionizáló röntgensugárzás káros hatásától is (Fowler 2000).
A NIRS-tomográfia egyik legígéretesebb klinikai alkalmazási területe az emlőrák-
diagnosztika (Gibson és mtsai 2005; 8. ábra); erre a célra a pontmérés és a topográfia
nem alkalmas. A női mell mérete még belül van a NIRS-tomográfiával vizsgálható
mérettartományon. Előnye a hagyományos röntgen-mammográfiához képest, hogy nem
alkalmaz ionizáló sugárzást (bármikor ismételhető), és ki tudja mutatni a tumorok
fokozott vaszkulogenezise miatt megnövekedett szöveti vértartalmat (nagyobb HT) és
oxigenációt (nagyobb ST) (funkcionális kontraszt). Mivel a képrekonstrukcióhoz jól
definiált geometria szükséges, egyes műszerek kompressziót alkalmaznak; az újabb,
merítéses rendszerű tomográfok esetében viszont már nincs kompresszió. A
tapasztalatok szerint a szövetek összenyomását jó elkerülni, mert csökkenti a
vértartalmat, ami a legfontosabb kontraszt a normál és a tumoros szövetek között. A
34
NIRS emlőtomográfia hátránya, hogy térbeli felbontása 0,5−1 cm körüli, ami
megnehezíti a jó prognózisú, kis méretű tumorok felismerését.
Ahhoz, hogy a NIRS-emlőtomográfia (optikai mammográfia) rutin szűrővizsgálattá
válhasson, specificitásának és szenzitivitásának el kellene érnie a röntgen-
mammográfiáét. Mivel ez a technika csupán néhány éve létezik, még nagyon kevés
klinikai kiértékelő vizsgálat történt. Az Európai Unió 2002-ben lezárult OPTIMAMM-
projektjének eredményei szerint a NIRS-tomográfia a radiológiailag igazolt tumorok
80−85%-át képes kimutatni; a magas hemoglobin-koncentrációjú és szaturációjú
tumoroktól jól elkülöníthetőek voltak az alacsony szórású ciszták (Spinelli és mtsai
2005). Jelenleg folyamatban van kombinált röntgen- és optikai mammográfok
kifejlesztése, melynek célja a jó térbeli felbontású röntgenkép anatómiai adatainak
felhasználásával precíz funkcionális képek készítése, és ezáltal a hagyományos röntgen-
mammográfia hatékonyságának növelése.
Újszülöttek agyának vizsgálata NIRS-tomográfiával
Az újszülöttek, különösen a koraszülöttek agyának vizsgálata klinikai szempontból
nagyon fontos, a fiatal agy és agyi érhálózat fokozott sérülékenysége miatt. A koponyán
belüli vérzések illetve az isémia kimutatásának elsőként választandó módszere az
ultrahangvizsgálat, de a CT és az MRI is hasznos lehet. A légzészavarok hipoxiás
agykárosodást okozhatnak, ilyenkor az artériás szaturáció monitorozására van szükség
(Kopelman 2000).
8. ábra − CW emlőtomográf, merítéses megoldással (CTLM, Imaging Diagnostic
Systems Inc., USA).
35
A jövőben a NIRS-tomográfia fontos alkalmazási területe lehet a koraszülöttek agyában
kialakuló hipoxiás állapotok, illetve vérzéses és isémiás károsodások diagnosztikája, a
vértartalom és az oxigenáció változásainak kimutatásával (9. ábra). A módszer alkalmas
lehet a veszélyeztetett újszülöttek azonosítására és a terápia monitorozására is. Az
újszülöttek fejének mérete még éppen belül van a vizsgálható mérettartományon. A
fényforrásokat és a detektorokat a teljes fejet körülvevő, szivaccsal bélelt műanyag sisak
rögzíti. A módszer előnye, hogy kimutatja a vértartalom és oxigenáció regionális
változásait (funkcionális kontraszt), és hogy nem kell kivinni a súlyos állapotú
újszülöttet az intenzív osztályról, mint a CT- és az MRI-vizsgálatok esetén. Problémát
jelent viszont, hogy az optódokat a fejre kell helyezni, ami súlyosan beteg újszülöttek
esetében nehézségekkel jár. Egy háromdimenziós felvétel kb. 10 perc alatt készül el,
ebből tetszőleges metszeti kép származtatható. A néhány éve elkészült első eszközök
térbeli felbontása nem túl jó, de az eddig elvégzett klinikai vizsgálatok azt mutatják,
hogy a módszer így is használható lehet, mert pl. a parenchyma-vérzések által okozott
vértartalom-aszimmetria jól látszik, a kamrába törő vérzések pedig magas vértartalmú
területként kirajzolják az agykamrák alakját (Hebden 2003).
9. ábra − TD agyi tomográf újszülöttek számára (prototípus, Biomedical Optics
Research Laboratory, University College London). Balra fent látható a műszer, balra
lent pedig egy csecsemő vizsgálat közben, fején az optikai kábeleket rögzítő sisakkal.
Jobboldalon 3D vértartalom és szaturáció felvételek frontális síkú metszetei láthatók. Az
„A” iker egészséges, a „B” ikernél viszont kamrai vérzés lépett fel, ami a vértartalom
növekedéseként és a szaturáció csökkenéseként jelenik meg a képeken.
36
Agyi oximetria
A legegyszerűbb, pontmérést végző eszközök az agyi vértartalom és oxigenáció
változásait monitorozzák egyetlen, a fényforrás és a detektor között elhelyezkedő, banán
alakú szöveti régióban (agyi oximéterek). Erre a célra az abszolút szöveti hemoglobin-
koncentráció és szaturáció meghatározására képes TD- illetve FD-műszerek alkalmasak
(10. ábra). Az agyi oximetria hasznos lehet műtétek közben vagy a betegágy mellett, de
végeztek szülés alatti méréseket is, a magzat fejére transzvaginálisan felhelyezett
optóddal (Ferrari és mtsai 2004). Egyes műszerek a hemoglobin oxigenált és
deoxigenált formájának koncentrációján kívül a citokróm-oxigenáz redoxálapotának
változásait is mérik (ld. pl. Eke és mtsai 2006), ez azonban csak súlyos hipoxiában
változik meg, ezért klinikai jelentősége csekély (Gondos 1998, Hoshi 2003).
Agyi funkcionális topográfia
A NIRS-topográfok több régióban vizsgálják a kérget, és kétdimenziós térképeket
készítenek. Ezek általában differencia-elven működő CW-műszerek. Bár léteznek olyan
eszközök is, amelyek a fej teljes felszínét vizsgálják (11. ábra), felnőttek esetében még
ezek is csak a fej külső felszínéhez közel fekvő kérgi régiókat látják, a barázdák mélyén
vagy az agy alsó felszínén levő területeket nem. A forrás−detektor-távolságnak
minimálisan 25 mm-nek kell lennie, hogy a penetrációs mélység elérje az agykérget. A
módszer pontosságát leginkább az agykéreg fölötti rétegek (haj, fejbőr, koponyacsont,
CSF) zavarják (Strangman és mtsai 2002a, Koizumi és mtsai 2003).
10. ábra − FD agyi oximéter, amely (19) illetve (1) és (2) alapján méri az abszolút
agykérgi hemoglobin-koncentrációt és szaturációt (OxiplexTS, ISS Inc., USA).
37
Az agykérgi NIRS-topográfia a kérgi aktivációt követő hemodinamikai választ méri. A
deoxihemoglobin koncentrációja egy kisebb emelkedést követően csökkenni kezd, az
oxihemoglobin 2-3-szor nagyobb mértékű növekedésével egyidejűleg, majd 5−10 s alatt
kialakul a maximális változás (aktivációs mintázat). Ennek a mintázatnak az a
magyarázata, hogy az oxigénfogyasztás funkcionális aktiváció miatt kialakuló
növekedését kis késéssel követi a kérgi véráramlás növekedése, és az utóbbi sokkal
jobban növekszik, mint az előbbi. A válasz amplitúdója egyébként a korral csökken. Ha
egy terület deaktiválódik, akkor ezzel éppen ellentétes jeleket lehet regisztrálni
(deaktivációs mintázat). Ezeknek a jeleknek az amplitúdója a nyugalmi fluktuációéval
(„háttéraktivitás”, szívverés, légzés, Mayer-hullámok) azonos nagyságrendű, ezért sok
stimulusra adott válasz átlagát vizsgálják (Heekeren és mtsai 1997, Hoshi 2003, Hoshi
2005).
A kérgi funkció vizsgálatának legfontosabb eszköze a vér oxigénszint-függő
funkcionális MRI (blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI), amely
a deoxihemoglobin-koncentráció változásának reciprokával arányos jelet mér, jó térbeli,
de gyenge időbeli felbontással (Buxton és mtsai 2004). Az agykérgi NIRS topográfia
előnye ehhez képest, hogy magát a deoxihemoglobin-koncentrációt méri, és az
oxihemoglobin koncentrációját is meghatározza. További előnye, hogy jóval
11. ábra − CW agyi topográf, amely (17) alapján méri az agykérgi oxi- illetve
deoxihemoglobin-koncentráció alaphelyzethez viszonyított változásait a kéreg NIRS-szel
elérhető teljes felületén (ETG-7000, Hitachi Medical Co., Japan).
38
egyszerűbb és olcsóbb, és az időbeli felbontása jobb; hátránya viszont a rosszabb térbeli
felbontás, a mélységi információ hiánya, és hogy az aktiválódó régiók pontos
beazonosítása nehéz. Mivel az EEG-elektródok elhelyezésének 10-20 rendszere a
mérések szerint elég jól megfeleltethető a kérgi anatómiának, javasolják az ehhez
viszonyított tájékozódást. A NIRS és a BOLD-fMRI módszer deoxihemoglobin-mérési
eredményei között jó egyezést találtak (Strangman és mtsai 2002b). Hasonlóan jól
korrelált a NIRS-szel és a PET-tel mért agykérgi vértérfogat-változás is (Rostrup és
mtsai 2002).
A kérgi aktiváció NIRS-topográfiával történő vizsgálatának legfontosabb alkalmazási
területei (Strangman és mtsai 2002a, Obrig és Villringer 2003, Hoshi 2003, Koizumi és
mtsai 2003, Van Lieshout és mtsai 2003, Ferrari és mtsai 2004, Hoshi 2005, Gibson és
mtsai 2005):
Pszichológia: Az érző-, mozgató-, látó-, halló- és frontális kéreg, valamint a
beszédközpontok funkciójának kutatása. Fejlődéspszichológiai vizsgálatok
gyerekeken.
Pszichiátria: Szkizofréniában illetve Alzheimer-kórban szenvedő betegek
kéregműködésének analízise. Alvászavarok vizsgálata.
Neurológia: A domináns félteke meghatározása. Epilepsziás roham vizsgálata,
felszínesen elhelyezkedő epilepsziás fókusz azonosítása. Szédüléssel, átmeneti
eszméletvesztéssel járó állapotok vizsgálata. Járászavarok kutatása.
Vázizmok funkcionális vizsgálata
Általában topográfiás vizsgálatokat végeznek, főleg a végtagok izmain, az izmok
terhelés alatti oxigenációs folyamatainak monitorozása céljából (Lin és mtsai 2002,
Ferrari és mtsai 2004). A kisebb átmérőjű részeken (pl. alkar) tomográfiás mérések is
történtek (Hillman 2002). Ahogy az agy esetében az extracerebrális szövetek, úgy az
izmok esetében a bőr és a bőr alatti zsírszövet jelenléte zavarja a mérést.
A NIRS-módszer értékelése
A NIRS előnyös tulajdonságai
A NIRS noninvazív módon is alkalmazható. Nem használ ionizáló sugárzást, ezért a
vizsgálat alanyára illetve a kezelőszemélyzetre nézve veszélytelen, és a mérés
39
tetszőleges számú alkalommal ismételhető. A vértartalom és az oxigenáció állapotának
mérésével funkcionális képalkotást tesz lehetővé, illetve strukturális vizsgálatokban
ennek alapján differenciálja a lágy szöveteket (funkcionális kontraszt). A mérések jó
időbeli felbontása (nagyságrendileg 1−10 Hz-es mintavételezési képesség) lehetővé
teszi a folyamatos mérést (NIRS-monitorok). A műszerek hordozhatók, ami lehetővé
teszi, hogy a műszert vigyék az alanyhoz, és nem fordítva, ami különösen a klinikai
alkalmazások szempontjából előnyös (betegágy melletti mérés).
A NIRS technikai problémái
A vizsgált szervek (pl. fej, emlő) mérete és alakja nagy egyéni eltéréseket mutat, ezért
nehéz univerzális fényforrás- illetve detektorrögzítőt készíteni: az egyéni formákhoz és
méretekhez való illeszthetőség alakítható szerkezetet igényel, viszont a forrás−detektor-
távolságokat, valamint az optika és a szövetek közötti csatolást állandó értéken kell
tartani a mérés alatt, amihez fix szerkezetre van szükség. Mivel optikai mérésről van
szó, a háttér-megvilágítás zavaró hatású, ami ellen takarással kell védekezni. A biológiai
szövetek nagy szórása miatt nehéz a térbeli lokalizáció; a tomográfiás módszerek
legnagyobb problémája, a viszonylag gyenge (0,5−1 cm-es) térbeli felbontás is ezzel
magyarázható.
A folytonos hullámú módszer kvantifikációs problémái
A NIRS-módszerek közül jelenleg legelterjedtebb a dMBLL-re épülő CW-módszer.
Ennek fő problémája, hogy csak alaphelyzethez viszonyított változásokat határoz meg,
ami néha nehezen értékelhető, mivel az alaphelyzet ismeretlen; ezenkívül sajnos ezt a
módszert terheli a legtöbb szisztematikus hiba. Ezek a hibák abból erednek, hogy a
dMBLL implicit feltevései gyakran nem teljesülnek.
A dMBLL két feltevésre épül (Obrig és Villringer 2003):
1. A közeg elnyelése homogén (térben egyenletes) módon változik a megvilágított
térfogatban.
2. A szórási veszteség állandó.
A legtöbb gyakorlati esetben a szöveti abszorpcióváltozás inhomogén, vagyis az első
feltétel nem teljesül. Ennek a jelenségnek a vizsgálata kétfajta szisztematikus hiba
fellépésére hívta fel a figyelmet: a parciális volumen hatásra (partial volume effect),
mely miatt a fenti formulák alulbecslik a tényleges koncentrációváltozásokat, és a
40
kromofórok koncentrációváltozásai közötti áthallásra (cross-talk between
chromophores), melynek lényege, hogy minden kiszámolt értéket befolyásol a többi
kromofór koncentrációjának változása is. Optimális hullámhossz-kombinációkat
közöltek két hullámhossz esetére, ahol mindkét hiba minimális (Yamashita és mtsai
2001, Uludag és mtsai 2002, Strangman és mtsai 2003, Uludag és mtsai 2004).
Vannak olyan helyzetek is, amikor a második feltétel nem teljesül. Jól ismert például,
hogy a szöveti szórás megváltozik az agykéreg aktiválódásakor (Kohl és mtsai 1998,
Sato és mtsai 2002, Obrig és Villringer 2003), vagy az izmok kontrakciója alatt (Katz és
mtsai 1979). Szükség van egy olyan módszerre, amelynek segítségével meg lehet
becsülni a kiszámolt koncentrációváltozásokban megjelenő, ebből adódó hibát, melyet a
szórásváltozások áthallásának nevezhetünk (cross-talk of scattering changes).
Az idő- és frekvenciatartománybeli módszerek kvantifikációs problémái
A kvantifikáció kérdése a TD- és az FD-módszer esetében jobban megoldott. Az
ezekkel meghatározható abszolút szöveti hemoglobin-koncentráció és szaturáció
azonban csupán indirekt információt ad a szöveti oxigénigény és -ellátás közötti
finoman szabályozott egyensúlyról. A szöveti hemodinamika és oxigenáció precízebb
vizsgálatához a NIRS-szel mért hemoglobin-koncentrációk és a háttérben álló élettani
változók közötti összefüggés matematikai modellezésére van szükség.
A korábbi matematikai modellek és formulák (Boas és mtsai 2003, Culver és mtsai
2003, Fantini 2002, Mayhew és mtsai 2001, Rostrup és mtsai 2002, Zheng és mtsai
2002, Zheng és mtsai 2005) olyan modellekből származnak, melyeket eredetileg a
BOLD-fMRI és PET mérésekkel kapott agyi mérési adatok elemzésére fejlesztettek ki
(Buxton és Frank 1997, Buxton és mtsai 1998, Buxton és mtsai 2004, Hoge és mtsai
1999, Hyder és mtsai 1998, Mandeville és mtsai 1999). Ezeknek a NIRS-modelleknek a
legfontosabb eredménye, hogy képletet adnak a szöveti oxigén-extrakciós frakció NIRS
mérési adatokból történő kiszámítására, azonban ezek a képletek túlzott
egyszerűsítéseken alapulnak, pl. elhanyagolják a szöveti vértartalom változásait.
Szükség van egy olyan matematikai modellre, amely elfogadható feltevésekből
kiindulva meghatározza az abszolút abszorber-koncentrációkból kiszámítható összes
hemodinamikai és oxigenációs változót, és formulákat is ad ezek kiszámítására.
41
Célkitűzések
A disszertációban bemutatott kutatómunka célja a NIRS néhány, az előzőekben felsorolt
kvantifikációs problémájának elméleti vizsgálata volt.
A szórásváltozások áthallásának becslése
Elsődleges cél: A dMBLL-re épülő CW-módszer szórásváltozások áthallásából
eredő szisztematikus hibájának nagyságrendi becslése. A számítások kiindulópontja
a fény szöveti terjedésének diffúziós leírása, valamint a megvilágított szövet
optikailag homogén, végtelen féltér modellje volt, amely egyrészt analitikus
számításokat tesz lehetővé, másrészt ebben az esetben a parciális volumen hatás és a
kromofórok közötti áthallás nem lép fel, és ezért a szórásváltozások áthallása
önmagában vizsgálható. Mivel nagyságrendi becslések végzéséhez általában elég a
legegyszerűbb eset vizsgálata, célszerűnek tűnt feltenni, hogy a szövetben csupán az
oxi- és a deoxihemoglobin koncentrációja változik, és a mérések két hullámhosszon,
reflektancia-elrendezésben történnek.
Másodlagos cél: A szórásváltozások áthallásából származó hiba szempontjából
legjobb és legrosszabb hullámhossz-kombinációk azonosítása.
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján
Elsődleges cél: Olyan matematikai modell létrehozása, amely formulákat ad lokális
szöveti hemodinamikai és oxigenációs változók kiszámítására, TD- vagy FD-
módszerrel mért, abszolút szöveti hemoglobin-koncentrációból és szaturációból
kiindulva. Az új modell a szakirodalomban található, hasonló célú matematikai
modellekre épült, azokat egyesítve és kiterjesztve. A lehető legszélesebb körű
gyakorlati alkalmazhatóságot szem előtt tartva, a cél egy viszonylag egyszerű,
kvázisztatikus kompartmentmodell készítése volt, amely kizárólag algebrai
egyenleteken alapul, és kisszámú, pontosan becsülhető paramétert tartalmaz.
Másodlagos cél: A NIRS-jelek élettani információtartalmának analízise a kapott
formulák alapján.
42
Módszerek
A szórásváltozások áthallásának becslése
Feltevések
A számítások során alkalmazott feltevések, kijelentések formájában megfogalmazva a
következők voltak:
1. Diffúziós modell: A fotonok szöveti terjedése diffúznak tekinthető, és leírható a
diffúziós egyenlettel, mert a << 's és z0 = 1/'s << d.
2. Homogén féltér modell: A megvilágított szöveti régió optikailag homogén, végtelen
féltérnek tekinthető. A forrás és a detektor a féltér határfelületén, egymástól d
távolságra helyezkedik el (reflektancia-mérés).
3. Két abszorber − két hullámhossz modell: Csak az oxi- és a deoxihemoglobin szöveti
koncentrációja változik. A megvilágítás két hullámhosszon történik.
Számítási lépések
1. Szórásváltozással kibővített dMBLL: Az attenuációt az abszorpciós és a transzport
szórási koefficiens szerint Taylor-sorba fejtve a dMBLL egy olyan változatának
levezetése, amely a szórás megváltozását is figyelembe veszi.
2. Mérési geometriától független hibaképlet: A kibővített dMBLL-t (17)-be
helyettesítve a szórásváltozásból adódó hiba mérési geometriától független
képletének felírása két abszorber (oxi- és deoxihemoglobin) és két hullámhossz
esetére.
3. Végtelen féltér közegen végzett reflektancia-mérés esetére vonatkozó hibaképlet: A
geometriától független hibabecslő összefüggés konkretizálása optikailag homogén,
végtelen féltér közeg esetére, a diffúziós fotonterjedési modell alapján. A hiba
nagyságának elemzése a használt hullámhossz-kombináció függvényében.
4. Numerikus hibabecslés: A hiba nagyságának numerikus becslése az agykéreg és a
vázizmok esetére. Az agyban és a vázizmokban kialakuló depolarizáció
szórásváltozással jár, ezért ezek esetében számítani lehet az elhanyagolt
szórásváltozásból adódó hibára.
43
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján
Feltevések
A modell sémáját a 12. ábra mutatja. A modell feltevései a következők:
1. Abszolút koncentrációk: Az abszolút oxi- és deoxihemoglobin-koncentráció
megfelelő pontossággal ismert minden megvilágított szöveti régióban.
2. Független régiók: Hemodinamikai és oxigenációs szempontból minden régió
független az összes szomszédjától. Konkrétabban: a régiók hemodinamikailag
párhuzamosan vannak kapcsolva, és a szomszédos régiók közötti oxigéndiffúzió
hatása elhanyagolható. Ebből következik, hogy a számításokat elegendő egyetlen
régióra elvégezni, és a kapott formulák a képalkotó spektroszkópiával vizsgált
összes régió esetében egyenként alkalmazhatók.
3. Kompartmentmodell: A megvilágított szöveti régión belüli intravaszkuláris tér
artériás, kapilláris és vénás szegmense három, sorosan kapcsolt kompartmentként
kezelhető. Számottevő mértékű oxigéncsere csak a kapillárisokban történik, egyéb
helyeken elhanyagolható.
12. ábra − A kompartmentmodell sémája. T: a közeli infravörös fénnyel vizsgált szöveti
térfogat; A, C, V: artériás, kapilláris és vénás kompartmentek (B = A + C + V: a
szövetben található vért [B = blood] tartalmazó teljes vaszkuláris kompartment). A
lefelé illetve felfelé mutató nyilak a szövetbe belépő illetve onnan kilépő fényt jelölik. A
vízszintes nyilak mutatják a vér áramlásának irányát a vaszkuláris kompartmenteken
keresztül. A legyezőszerűen elrendezett nyilak az oxigén kapillárisokból történő
kiáramlását ábrázolják.
44
4. Kvázisztatikus modell: A vaszkuláris kompartmentek térfogatának változási
sebessége (mL/s) sokkal lassabb, mint a véráramlás sebessége (mL/s). A tranziensek
elég lassúak ahhoz, hogy a kapillárisfalon keresztül történő oxigénkiáramlás
(μmol/s) minden pillanatban legalább közelítőleg egyenlő legyen a szöveti
oxigénfogyasztással (μmol/s). Ebből következik, hogy differenciálegyenletek helyett
egyszerűbben kezelhető algebrai egyenletek alkalmazhatók.
5. Lamináris véráramlás és homogén térfogatváltozás az artériás és a vénás
kompartmentben: Az artériákban és a vénákban a véráramlás lamináris. Egy adott
kompartmenten belül az egyes szegmensek térfogata mindig azonos arányban
változik, ugyanakkor ez az arányszám az egyes vaszkuláris kompartmentek esetében
természetesen különbözhet, hiszen térfogatuk elvileg egymástól függetlenül
változik. Ebből következik, hogy az artériás és a vénás kompartment
hemodinamikai rezisztenciája fordítottan arányos a térfogatuk négyzetével, mivel az
érszegmensek térfogata egyenesen arányos az átmérő négyzetével (körhenger
közelítés), ellenállása pedig fordítottan arányos annak negyedik hatványával
(HAGEN–POISEUILLE-egyenlet) (Nichols és O'Rourke 1990).
6. Térben homogén oxigénfogyasztás: Egy régión belül az oxigénfogyasztás a
kapillárishálózat minden pontján azonos, ezért a vér teljes oxigéntartalma a
kapillárisok hossza mentén lineárisan csökken (Mintun és mtsai 2001, Sharan és
Popel 2002, Herman és mtsai 2006). Mivel a vér oxigéntartalmának 97−99%-a
hemoglobinhoz kötött, a szaturáció szintén közelítőleg lineárisan csökken (Fantini
2002).
Számítási lépések
1. NIRS mérési adatok modellezése: A NIRS-szel mért átlagos szöveti hemoglobin-
koncentráció és szaturáció, illetve a vaszkuláris kompartmentekben levő
hemoglobin koncentrációja és szaturációja közötti összefüggések felírása.
2. Oxigenáció modellezése: A véráramlás és a szöveti oxigénfogyasztás kapcsolatának
matematikai jellemzése.
3. Hemodinamika modellezése: A nyomás, a vaszkuláris ellenállás és a véráramlás
közötti kapcsolat megadása.
45
4. Az egyenletek megoldása: Formulák levezetése hemodinamikai és oxigenációs
paraméterek NIRS-adatokból történő becslésére. A formulák diszkutálása. A NIRS-
jelek élettani információtartalmának vizsgálata.
46
Eredmények
A szórásváltozások áthallásának becslése
A szórásváltozások áthallása tetszőleges geometriájú esetben
Első lépésként a dMBLL egyenletébe be kell építeni a szórás megváltozását leíró
kifejezést. Mivel az attenuáció az abszorpciós koefficiens és a transzport szórási
koefficiens függvénye, azoknak a kezdeti állapot (jele: 0 az indexben) körüli kis
változásai esetén közelíthető Taylor-sorának lineáris tagjaival:
(1.1) s,0s
0s
a,0a
0a
s,0a,0sa ,,
AAAA
azaz
(1.2) sas
0s
a
0a
ΔΔΔΔΔ
KL
AAA
Az első parciális deriváltat L-lel célszerű jelölni, mert ismert, hogy ez egyenlő a fotonok
forrás és detektor között megtett átlagos úthosszával (Hiraoka és mtsai 1993); a
második deriváltnak azonban nincs ilyen szemléletes értelmezése. L and K értéke a
szövet optikai paramétereinek, azaz a,0-nak és 's,0-nak az alkalmazott
hullámhosszakon felvett nagyságától, és a mérési elrendezés geometriájától függ.
Bevezetve az alábbi jelölést az abszorpciós és a transzport szórási koefficiens relatív
megváltozására
(1.3)s,0
s
a,0
a Δδ,
Δδ
sa
az (1.2) egyenlet úgy írható, hogy
(1.4) sKaLA δδΔ s,0a,0
A dMBLL-nek ebből az alakjából kiindulva, a és s A megváltozására gyakorolt
relatív befolyása megbecsülhető.
Korábbi tanulmányokban feltételezték, hogy a szórás s relatív megváltozása független
a hullámhossztól (Kohl és mtsai 1998, Sato és mtsai 2002). Behelyettesítve a
Bevezetésben ismertetett (4) tapasztalati képletet (1.3)-ba: 1δ 00 qqpps , vagyis
bár s kevésbé függ a hullámhossztól, mint 's, ez a feltevés csak akkor igaz, ha q
47
állandónak tekinthető; ellenkező esetben hullámhosszfüggő s értékeket kell
alkalmazni: s1-et 1-nél és s2-t 2-nél. Az egyszerűség kedvéért legyen s1 = s2 (=
s). A Bevezetés (17) egyenletébe helyettesítve az (1.2−1.4) egyenleteket:
(1.5)
scc
scc
δ,ΔΔ
δ,ΔΔ
21Hbreal
THb,est
THb,
21HbOreal
T,HbOest
T,HbO 222
ahol a creal értékek jelölik a tényleges koncentrációváltozásokat, a cest értékek pedig
azokat, melyeket a (17) egyenlet alapján szokás számolni a gyakorlatban, és
(1.6)
1HbO2Hb2HbO1Hb
1HbO20,s
2
22HbO10,s
1
1
21Hb
1Hb2HbO2Hb1HbO
1Hb20,s
2
22Hb10,s
1
1
21HbO
22
22
22
2
,
,
L
K
L
K
L
K
L
K
A s-sel együtt ezek a koefficiensek határozzák meg a szórásváltozások áthallásának
nagyságát: az (1.5) egyenletek jobb oldalán levő második tagot. Látható, hogy a
áthallás-koefficiensek kiszámításához meg kell becsülni a (K/L)'s,0 kifejezés nagyságát
az alkalmazott hullámhosszakon. Ennek értéke azonban függ a mérési elrendezés
geometriai viszonyaitól.
A szórásváltozások áthallása végtelen féltér közeg reflektancia-mérése
esetén
Optikailag homogén, végtelen féltér közeg esetében a reflektancia a diffúziós
közelítéssel az alábbi alakban írható fel (Contini és mtsai 1997):
(1.7)
d
d
d
d
d
zzR e exp1
π2 30
ahol d a fényforrás−detektor-távolság (feltevés: d >> 2ze + z0),
(1.8)a,0
Dd
az ún. diffúziós hossz,
(1.9)s,03
1
D
a diffúziós állandó,
48
(1.10)s,0
0
1
z
a transzport átlagos szabad úthossz, és
(1.11) NDz 2e
az ún. extrapolált peremtávolság (extrapolated boundary distance), melynek
kifejezésében a N koefficiens a szövet levegőre vonatkoztatott n relatív
törésmutatójának függvénye (Contini és mtsai 1997).
Mivel egy elemi felületű detektor Idet = IincR nagyságú intenzitást mér, az attenuáció:
(1.12)
RA
1ln
amiből parciális deriválással:
(1.13)12
12
d
d
D
dL
és
(1.14) 0
12
12
zd
d
D
dK
ahol D' definíciója:
(1.15)a,03
1
D
Az (1.13-1.15) egyenletekből:
(1.16)
1
s,0
a,0
L
K
ahol
(1.17)2
12
d
d
d
d
Ha d elég nagy (d/d* >> 31 ), a (1.16) egyenletben elhanyagolhatóvá válik (<< 1).
Az (1.4) és (1.16) egyenleteket összehasonlítva kiderül, hogy az abszorpciós koefficiens
és a transzport szórási koefficiens megváltozása közelítőleg azonos hatással van
attenuációra:
(1.18) saLsaLA δδδ1δ a,0a,0
Ez azt jelenti, hogy a kromofórok dMBLL-lel becsült koncentrációváltozásában jelentős
mértékű hibára lehet számítani, ha a szórás megváltozása nem elég kicsi ahhoz, hogy el
49
lehessen hanyagolni (vagyis ha nem igaz, hogy s << a). A (1.6) és (1.16)
egyenletekből:
(1.19)
1HbO2Hb2HbO1Hb
1HbO20,a22HbO10,a1
21Hb
1Hb2HbO2Hb1HbO
1Hb20,a22Hb10,a1
21HbO
22
22
22
2
11,
11,
azaz közelítőleg
(1.20)
1HbO2Hb2HbO1Hb
1HbO20,a2HbO10,a
21Hb
1Hb2HbO2Hb1HbO
1Hb20,a2Hb10,a
21HbO
22
22
22
2
,
,
Az (1.19) egyenletben jelöltem hullámhosszfüggését, mivel d* függ a,0-tól és 's,0-tól,
ld. az (1.12) és (1.13) egyenleteket.
Numerikus becslés
A áthallás-koefficiensek nagyságrendje az agykéreg esetében annak ismert optikai
tulajdonságai alapján becsülhető meg. Az agykéreg legfontosabb kromofórjai az
oxihemoglobin, a deoxihemoglobin és a víz (a lipidek hozzájárulása a 650−900 nm-es
tartományban elhanyagolható). A kéreg víztartalma, teljes szöveti hemoglobin-
koncentrációja, illetve átlagos szöveti szaturációja alapján a Bevezetés (5) egyenletéből
könnyen kiszámolható az agykéreg elnyelése a NIR-ablakban (4. ábra).
Mivel az agykéreg esetében közelítőleg a,0 = 0,02 mm-1 (1/a ábra), 's,0 = 2 mm-1 (Kohl
és mtsai 1998) és n = 1,4 (Contini és mtsai 1997), a diffúziós modell paramétereinek
becsült értéke: D = 0,17 mm, d* = 2,89 mm, z0 = 0,5 mm, C = 2,95, ze = 0,98 mm.
Érdemes megemlíteni, hogy ennek alapján (1.19)-ben akkor hanyagolható el (<< 1),
ha d >> ( 31 )d* = 7,89 mm (>> 2ze + z0 = 2,47 mm). Mindamellett d-vel való
csökkenése elég lassú: csak akkor válik 0,1-nél kisebbé, ha d meghaladja az 50 mm-t.
Az (1.20) alapján kiszámolt koefficiensek egy-egy felületként ábrázolhatók a (1,2)
sík felett. Mivel ezek a felületek szimmetrikusak az átlóra, könnyen megjeleníthetők
egyetlen közös ábrán (13. ábra). Két régiót leszámítva − melyek sugara 20 illetve 50
nm, és a (750 nm, 750 nm) illetve a (900 nm, 900 nm) pontok körül helyezkednek el, a
felületek viszonylag laposak, vagyis közelítőleg hullámhosszfüggetlenek (13. ábra).
50
Ezekben a régiókban szingularitások találhatók, ezért az ezek közelében levő
hullámhossz-kombinációk a NIRS-mérések céljára nyilvánvalóan teljesen
alkalmatlanok. A szingularitásokat (pólusok) mutatja a 14. ábra, amely a felszínek 2
= 750 nm-nél vett metszeteit ábrázolja.
Szemléletesen fogalmazva, az ábrázolt áthallás-koefficiensek megadják, hogy a szórási
együttható 1%-os változása hány M-es hibát okoz a dMBLL-lel számolt koncentráció-
változások értékében. Például, ha a használt hullámhosszak 750 és 850 nm lennének
(ami egy elég tipikus kombináció), akkor Hb és HbO2 körülbelül 0,30 illetve 0,74
M/% lenne. Ha d viszonylag kicsi, és emiatt -t számításba kell venni, akkor ezek a
számok valamivel nagyobbak.
A felszínek lapossága a következőképpen magyarázható. Ha a víz elnyelését a
hemoglobiné mellett elhanyagoljuk (4. ábra), és a Bevezetés (6) egyenletét
behelyettesítjük (1.20)-ba, akkor azt kapjuk, hogy Hb = cHb,0 = 27 M/100% = 0,27
M/% és HbO2 = cHbO2,0 = 63 M/100% = 0,63 M/%. Az oxi- és a deoxihemoglobinra
vonatkozó koefficiensek M/%-ban kifejezett számértéke tehát közelítőleg
megegyezik az említett kromofórok M-ban megadott szöveti koncentrációjának 1/100-
13. ábra − Homogén végtelen féltér közeg reflektanciamérésének esetére becsült
áthallás-koefficiensek: HbO2 (bal felső háromszög) és Hb (jobb alsó háromszög)
51
ával, a szingularitások környékét leszámítva a hullámhossztól függetlenül (14. ábra,
vízszintes vonalak). A lapos felszínek kisebb „fluktuációit” a víz elnyelése okozza, a
szingularitások pedig azoknál a hullámhossz-kombinációknál találhatók, ahol (1.19) és
(1.20) nevezője nullává válik (14. ábra, függőleges vonalak). A Hb és HbO2 értékét
14. ábra − A homogén végtelen féltér esetére becsült áthallás-koefficiensek
szingularitásainak megjelenítése 750 nm-nél (felül HbO2, alul Hb esete).
52
tehát főleg a szövetek hemoglobintartalma és szaturációja határozza meg. Ez az
egyszerű összefüggés lehetővé teszi, hogy a koefficienseket bármilyen szövetre
egyszerűen meg lehessen becsülni: ehhez csupán az oxi- és a deoxihemoglobin szöveti
koncentrációját kell ismerni. Például a vázizmok esetében, Torricelli és mtsai 2001
adatait behelyettesítve, a 0,21 és 0,61 M/% értékeket kapjuk. Ezek nem különböznek
jelentősen az agyra jellemző áthallás-koefficiensektől.
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján
A modell egyenletei
A szöveti spektroszkópiás adatok modellezése
A modell egyenletei egyszerűbbek és átláthatóbbak lesznek, ha azokat nem közvetlenül
az oxi- és deoxihemoglobin koncentrációra (cHbO2 és cHb), hanem az ezekből könnyen
kiszámolható teljes hemoglobin-koncentrációra (cHbT, a továbbiakban H) és szaturációra
(S) írjuk fel. Az előbbi és az utóbbi kettő közötti matematikai kapcsolat minden
kompartmentben:
(2.1) HbHbO2ccH
(2.2)HbHbO
HbO
2
2
cc
cS
A szöveti spektroszkópia az oxi- és a deoxihemoglobin koncentrációt az artériás,
kapilláris és vénás koncentráció térfogattal súlyozott átlagaként határozza meg (Culver
és mtsai 2003, Fantini 2002):
(2.3) V,HbO
T
VC,HbO
T
CA,HbO
T
AT,HbO 2222
cV
Vc
V
Vc
V
Vc
(2.4) VHb,
T
VCHb,
T
CAHb,
T
ATHb, c
V
Vc
V
Vc
V
Vc
ahol VT a fotonok által bejárt szöveti régió térfogata, VA, VC és VV pedig az ezen belül
elhelyezkedő artériás, kapilláris és vénás kompartment térfogata.
A (2.3) és (2.4) egyenleteket, illetve a (2.1) és (2.2) egyenletek kompartment-specifikus
változatait alkalmazva:
(2.5) V
T
VC
T
CA
T
AT H
V
VH
V
VH
V
VH
53
(2.6)VVCCAA
VVVCCCAAAT
HVHVHV
HSVHSVHSVS
ahol SC az átlagos szaturáció a kapillárisokban, amely a 6. feltevésnek megfelelően
kifejezhető az artériás és a vénás szaturáció számtani közepeként (ld. a Függelék A
pontját):
(2.7)2
VAC
SSS
Érdemes itt még definiálni a vizsgált régión belüli teljes intravaszkuláris kompartment
átlagos hemoglobin-koncentrációját is:
(2.8) V
B
VC
B
CA
B
AB H
V
VH
V
VH
V
VH
ahol VB = VA + VC + VV a teljes vértérfogatot jelöli. A (2.8) egyenlet jelentőségét az
adja, hogy ennek segítségével eliminálni lehet HA-t, HC-t és HV-t a (2.5) egyenletből.
A teljes hemoblobin-koncentráció minden kompartmentben arányos az ottani
hematokrittal. A FAHRAEUS-effektusnak köszönhetően dinamikus (dynamic vagy tube)
és statikus (static vagy discharge) hematokritot lehet megkülönböztetni (Pries és mtsai
1996): a dinamikus hematokrit az érben levő pillanatnyi vörösvérsejt-térfogat arány, a
statikus hematokrit a vörösvérsejtek térfogataránya az átfolyó vérben. Ennek
megfelelően az említett arányosság miatt dinamikus és statikus teljes hemoglobin-
koncentrációt is el kell különíteni. A statikus hemoglobin-koncentráció (HS) minden
vaszkuláris kompartmentben azonos, és megegyezik a nagyerekben levő, ún. szisztémás
hematokrittal. A dinamikus hemoglobin-koncentráció ezzel szemben kisebb átmérőjű
erekben kisebb: a legnagyobb a szisztémás erekben, ennél kisebb a szöveti artériás és
vénás kompartmentben, és még ennél is kisebb a kapillárisokban. Mivel a szöveti
spektroszkópiával mérhető fényabszorpció mértékét az erek pillanatnyi vértartalma
határozza meg, HA, HC és HV dinamikus hemoglobin-koncentrációk. A következő
közelítéseket lehet alkalmazni (15. ábra):
(2.9) AV HH
(2.10) AC hHH
A 0 < h < 1 paraméter neve a továbbiakban „hemoglobinarány”. A (2.9) és (2.10)
egyenletek segítségével lehet eliminálni HA-t, HC-t és HV-t a (2.6) egyenletből.
54
Az oxigenáció modellezése
Az oxigénfluxus az artériákból a kapillárisokba:
(2.11) QHSJ SAA 4
Az oxigénfluxus a kapillárisokból a vénákba:
(2.12) QHSJ SVV 4
A (2.11) és (2.12) egyenletekben szereplő 4-es szorzó a hemoglobin-tetramer
oxigénkötő helyeinek száma, HS a statikus hemoglobin koncentráció, Q a véráramlás
(perfúzió).
Az oxigénkiáramlás a kapillárisfalon keresztül:
(2.13) VAC JJJ
A 4. feltevésnek megfelelően ezzel egyenlő a szöveti oxigénfogyasztás:
(2.14) CJM
Az oxigén-extrakciós frakció definíciója:
(2.15)A
C
J
JE
A (2.11), (2.14) és (2.15) egyenletekből:
(2.16) QEHSM SA4
15. ábra − A Fahraeus-effektus beépítése a modellbe: a minden kompartmentben
azonos statikus (HS) és a kompartmentfüggő dinamikus (HA, HC és HV) hemoglobin-
koncentrációk; az utóbbi három kompartment-átlag. SA, SV: szisztémás artériás és
vénás kompartment.
55
A (2.7), (2.11-2.13) és (2.15) egyenletek alapján:
(2.17) AC 21 SES
(2.18) AV 1 SES
Az utóbbi két egyenlet segítségével SC és SV eliminálható a (2.6) egyenletből.
A hemodinamika modellezése
A 4. feltevés alapján az erek tágulékonyságának (compliance) hatása elhanyagolható, és
az artériás, kapilláris és vénás kompartmentek hemodinamikai szempontból három,
sorosan kapcsolt rezisztenciaként írhatók le (Nichols és O'Rourke 1990). Ebből
következik, hogy a teljes vaszkuláris rezisztencia,
(2.19)Q
PR
az artériás, kapilláris és vénás rezisztenciák összege:
(2.20) VCA RRRR
A (2.19) egyenletben ΔP = PA – PV a nyomásfő, ahol PA illetve PV az artériás
kompartment bemeneti illetve a vénás kompartment kimeneti pontján. A 2. feltevés
alapján ezek minden régió számára azonosak, mivel a régiókat párhuzamosan
kapcsoltnak tekintjük.
Az 5. feltevésnek megfelelően:
(2.21)2
A
A
1
VR
(2.22)2
V
V
1
VR
Létezik egy harmadik összefüggés is, mégpedig RC és VC között, de ez nem írható fel
ilyen egyszerűen, mivel a véráramlás a kapillárisokban nem tekinthető laminárisnak
(Pries és mtsai 1996).
Az egyenletek dimenziótlanítása
Azért, hogy ne legyen szükség sok, nehezen becsülhető, mértékegységgel rendelkező
modellparaméterre, a hemodinamikai és oxigenációs változók becslésére szolgáló
egyenleteket mértékegység nélküli (dimenziótlan) formában célszerű felírni. Ennek egy
bevált módja az egyenletek olyan formára hozása, melyekben a mértékegységgel
56
rendelkező modellváltozók relatív, alaphelyzethez viszonyított értékükkel szerepelnek
(Culver és mtsai 2003). Az alaphelyzetbeli (baseline) értékeket alsó indexbe tett „0”
jelzi. A relatív értékeket az abszolút értékektől aposztrof különbözteti meg: egy
tetszőleges X változó relatív értéke X' = X / X0 (ld. a Függelék B pontját).
A modell egyenleteinek dimenziótlanítása egyszerű: minden egyenletet fel kell írni az
alaphelyzetre és egy attól különböző helyzetre, majd a kettőt kombinálva ki kell fejezni
a kizárólag a változók relatív értékét tartalmazó, dimenziótlan formát. A
dimenziótlanítás után a modellnek hét, dimenziótlan paramétere marad: a
hemoglobinarány (h), illetve a vaszkuláris kompartmentek térfogatának és
ellenállásának alaphelyzetben jellemző megoszlása (vA, vC és vV, illetve rA, rC és rV;
ezek pontos definíciója megtalálható a Függelék C pontjában).
A dimenziótlan egyenletek
Behelyettesítve a (2.8) egyenletet a (2.5)-be, illetve a (2.9), (2.10), (2.17) és (2.18)
egyenleteket a (2.6)-ba, valamint figyelembe véve, hogy a megvilágított szövetrégió VT
térfogata állandó, azt kapjuk, hogy
(2.23) BVVCCAAT HVvVvVvH
(2.24)
A
VVCCAA
VVCCAAT
121S
VvVhvVv
VvEVvEhVvS
A 4-es szorzó kiesik a (2.16) egyenlet dimenziótlan formájából:
(2.25) EQHSM SA
A (2.19) egyenlet dimenziótlan alakja
(2.26)Q
PR
ahol a (2.20) egyenlet alapján:
(2.27) VVCCAA RrRrRrR
és a (2.21) illetve (2.22) egyenletekből:
(2.28)2
A
A
1
VR
(2.29)2
V
V
1
VR
57
Ez a dimenziótlan, hét egyenletből álló egyenletrendszer (2.23−2.29) felhasználható
élettani szempontból értékes hemodinamikai és oxigenációs változók szöveti
spektroszkópiával mért hemoglobin-koncentrációkból történő kiszámítására.
A modell egyenleteinek megoldása
Bemeneti változók
A (2.23-2.29) egyenletrendszer mérhető bemeneti (input) változói a következők:
H'T és ST: Ezek az 1. feltevés alapján TD és FD NIRS technikával mérhetők.
H'S és SA: Mivel a vörösvérsejtek hemoglobin-koncentrációja (mean cell hemoglobin
concentration, MCHC) állandó, a vér H'S relatív statikus hemoglobin-koncentrációja
gyakorlatilag megegyezik a relatív szisztémás artériás hematokrittal. SA (és emiatt
természetesen S'A) közelíthető a szisztémás artériás szaturációval (illetve annak relatív
értékével). A szisztémás artériás hematokrit és szaturáció mérhető artériás vérminta
analízisével.
H'B: A vaszkuláris kompartmentek relatív átlagos hemoglobin-koncentrációja
közelíthető H'S-vel (ld. fentebb), vagy szükség esetén indikátordilúciós módszerrel
mérhető (Eke 1988a).
ΔP': Vérnyomásméréssel meghatározható.
Q': A relatív lokális véráramlás megfelelő technikával a NIRS-méréssel párhuzamosan
regisztrálható (ld. később). Mivel a gyakorlatban legtöbbször Q'-t nem mérik, először
ezt a helyzetet célszerű tárgyalni; a szimultán áramlásmérés esetének vizsgálata később
következik.
A relatív változók alkalmazásának van egy fontos előnye: ha bármelyik bemeneti
változó értéke állandónak tekinthető (pl. az alkalmazott kísérletes beavatkozás csak
kismértékben változtatja meg az értékét), akkor annak relatív értéke 1-nek tekinthető,
ami csökkenti a mérendő bemeneti változók számát. A bemeneti változók száma tovább
csökkenthető, ha SA is 1-gyel közelíthető, ami a hipoxia esetét kivéve mindig fennáll,
mivel valódi értéke 0,97-0,98 körüli.
Kimeneti változók
A (2.23-2.29) egyenletrendszer ismeretlen kimeneti (output) változói a következők:
V'A, V'C és V'V: A vaszkuláris kompartmentek relatív térfogata.
58
E: Az oxigén-extrakciós frakció.
M': A relatív oxigénfogyasztás.
R': A relatív teljes vaszkuláris rezisztencia.
R'A, R'C és R'V: A vaszkuláris kompartmentek relatív rezisztenciája.
Q': A relatív véráramlás, ha nem mérhető a spektroszkópiával párhuzamosan; ha
mérhető, akkor bemeneti változóként szerepel, ld. fent.
Az említett hét egyenletből álló rendszer tíz ismeretlent tartalmaz (illetve kilencet,
abban a ritkábban előforduló esetben, ha Q' mérhető). Ez a szám kettővel csökkenthető
a kapillárisok térfogatváltozásának elhanyagolásával, azaz a V'C = 1 közelítés
alkalmazásával, ami maga után vonja, hogy R'C = 1.
1. megoldás: amikor a lokális véráramlás ismeretlen
Ha Q' ismeretlen, akkor az egyenletek száma (hét) eggyel kisebb, mint az ismeretlenek
száma (nyolc). Ha nemcsak a kapillárisok, hanem az artériás kompartment
térfogatváltozása is elhanyagolható, akkor a V'A = 1 közelítés alkalmazható, ami maga
után vonja, hogy R'A = 1. Ezen a ponton a (2.26−2.29) hemodinamikai egyenletek,
valamint a rájuk vonatkozó 5. feltevés elveszítik jelentőségüket, mivel a vaszkuláris
rezisztencia fő komponensét, az artériás rezisztenciát állandónak tekintjük. A maradék
három egyenletnek egyszerű, analitikus megoldása van:
(2.30)
AC
B
T
V
V
1vv
H
H
vV
(2.31)
2
211
CVV
CA
A
T
hvVv
hvv
S
SE
és
(2.32)EHSM
Q
SA
1
ahol E' értéke E-ből és E0-ból számolható (ld. a Függelék B pontját). Egymást követő
behelyettesítések után megkapjuk a relatív vénás volument, az oxigén-extrakciós
frakciót, illetve a véráramlás és az oxigénfogyasztás hányadosának relatív értékét (mivel
(Q/M)' = Q'/M'). Az utóbbi hányados (Q/M) „cellulovaszkuláris kapcsolás”-nak
nevezhető a neurovaszkuláris kapcsolás (Buxton és mtsai 2004) analógiájára. A relatív
59
cellulovaszkuláris kapcsolás alkalmas lehet az oxigénellátás ( Q) és az oxigénigény (=
M) közötti egyensúly analízisére.
A fenti egyenletek vizsgálata lehetővé teszi a bemeneti változók olyan kombinációinak
meghatározását, melyek előfordulása élettanilag lehetetlen. Olyan kombinációkról van
szó, amelyeket a (2.30−2.32) egyenletekbe helyettesítve sérülnének a következő élettani
megszorítások: 0 ≤ V'V, 0 ≤ E ≤ 1. A bemeneti változók terének ezeket az invalid régióit
mutatja a 16. ábra, arra az egyszerű esetre, amikor H'B = 1 és SA = 1:
1. Minden adott H'T-höz létezik egy legkisebb ST (1. határvonal), amely alatt az E
oxigén-extrakciós frakció nagyobb lenne, mint 1 (*-gal jelölt tartomány).
2. Létezik egy legkisebb H'T (2. határvonal), amely alatt a relatív vénás volumen, V'V
negatív lenne (**-gal jelölt tartomány).
V'V és E (2.30) és (2.31) egyenlet alapján számított értéke látható a 17. ábra b) és c)
részében. Ezek akár nomogramként is használhatók. Annak ellenére, hogy a számítás a
V'A = 1 közelítésre épül, az ábrán V'A is fel lett tüntetve, a 19. ábra bal felső részével
történő összehasonlíthatóság céljából. A relatív cellulovaszkuláris kapcsolás viszont
nem szerepel az ábrán, mert (2.32)-ből minden további kényszerfeltétel nélkül
számolható.
A kiszámolt változók relatív hibája, melyet a mért változókban vagy a modell
paramétereiben meglevő 1%-nyi hiba okozna, megtalálható a 2. táblázatban, %-ban
kifejezve. A számítások az 1. táblázatban szereplő paraméterértékek felhasználásával
készültek és az alaphelyzet kis környezetére vonatkoznak. A 2. táblázat számai azt
16. ábra − A bemeneti változók valid és invalid tartományai az 1. megoldás esetében.
Ez és a későbbi ábrák is az agyszövetre jellemző paraméterek felhasználásával készültek
(ld. 1. táblázat). A pont az alaphelyzetet reprezentálja, feltéve, hogy ST,0 = 0,7, ami
szintén az agyra jellemző érték (Elwell és mtsai 1994).
mutatják, hogy a (2.30-2.32) egyenletek robusztusak: a relatív hiba a legtöbb esetben
kisebb, mint 1%. A legnagyobb érzékenységet az artériás és a szöveti szaturáció mérési
hibája esetében lehet megfigyelni.
Param
h
vA
vC
vV
rA
rC
rV
17. ábra − a) V'A, b) V'V és c) E értéke az 1. megoldás esetében. V'A = 1; V'V és E a
(2.30) és a (2.31) egyenlet alapján lett számolva. Ezen és a későbbi ábrákon a jobb
oldali nyilak a kimeneti változók növekedésének fő irányát mutatják. A nyíl hiánya arra
utal, hogy az adott változó nem változik számottevően.
60
éter Leírás Érték Forrás
Hemoglobin-arány 0,38 Krolo és Hudetz 2000,
Sakai és mtsai 1985
Térfogatarányok 0,20
alaphelyzetben 0,05
0,75
Ferrari és mtsai 2004,
Van Lieshout és mtsai 2003
Ellenállás-arányok 0,70
alaphelyzetben 0,15
0,15
Nichols és O'Rourke 1990,
Gao és mtsai 1998
1. táblázat − A modell paraméterei az agykéreg esetében
2. me
Néha
oxigé
önma
leküz
spekt
móds
lézers
diffúz
mtsai
relatí
így is
Ha a
mege
ismer
2
. táblázat − Az érzékenységi analízis eredménye az 1. megoldás esetében. A 061
%/% V'V E0 E (Q/M)'
H'T +1,33 – -0,28 +0,28
H'B -1,33 – +0,28 -0,28
ST,0 – -2,50 – -2,50
ST – – -2,50 +2,50
SA,0 – +2,59 – +3,59
SA – – +2,59 -3,59
H' – – – -1,00
h – +0,01 +0,01 –
vA -0,27 +0,21 +0,26 -0,06
vC -0,07 +0,01 +0,02 -0,01
vV -1,00 -0,22 – -0,22
goldás: amikor a lokális véráramlást is mérjük
szükség van az artériás konstrikció vagy dilatáció mértékének és/vagy az
nfogyasztás változásainak ismeretére is, azonban, mint a fentiek mutatják, a NIRS
gában nem képes ezeknek a változóknak a meghatározására. Ez a probléma
dhető a lokális véráramlás szimultán, független mérésével. A szöveti
roszkópia viszonylag egyszerűen kombinálható olyan véráramlásmérő
zerekkel, mint a lézer-DOPPLER áramlásmérés (Jones és mtsai 2001), a
zemcse-áramlásmérés (laser speckle flowmetry, Dunn és mtsai 2003), vagy a
fény korrelációs áramlásmérés (diffuse light correlation flowmetry, Culver és
2003, Durduran és mtsai 2004). Ezek a módszerek a lokális véráramlást csupán
v egységekben mérik, azonban az alaphelyzethez viszonyított relatív véráramlás
kiszámolható, a modell alkalmazásához pedig csak erre van szükség.
relatív lokális véráramlás ismert, akkor az egyenletek és az ismeretlenek száma
gyezik (mindkettő hét), vagyis az egyenletrendszer egyértelműen megoldható. Az
etlenek: R', V'A, V'V, E, M', R'A és R'V. Elsőként R'-t kell kiszámolni P'-ből és Q'-
érzékenység a jobb áttekinthetőség kedvéért „−” jellel van jelölve.
62
ből a (2.26) egyenlet alapján. Ezt követően egy negyedfokú algebrai egyenletet kell V'A-
re megoldani, melyet a (2.23) és (2.27-2.29) egyenletekből lehet levezetni:
(2.33) 00A12
A23
A34
A4 aVaVaVaVa
Az egyenlet koefficiensei a következők:
2AC4
~ vra
CAC3~~2 vvra
2VV
2AA
2CC2
~~ vrvrvra
CAA1~2 vvra
2CA0
~vra
ahol
CCC~ rRr
Q
Pr
C
B
TC
~ vH
Hv
A numerikus megoldás (V'A = 1 kezdeti értékkel) egyszerűbb, mint az analitikus. V'A
kiszámítása után V'V és E értéke határozható meg, az alábbi formulák felhasználásával
(ezeket a (2.23) és (2.24) egyenletekből lehet levezetni):
(2.34)
AAC
B
T
V
V
1Vvv
H
H
vV
(2.35)
2
211
CVV
CAA
A
T
hvVv
hvVv
S
SE
A (2.30) és (2.31) illetve a (2.34) és (2.35) egyenletek közötti egyetlen különbség V'A
jelenléte az utóbbi kettőben. A maradék három ismeretlen, M', R'A és R'V a (2.25), (2.28)
illetve (2.29) egyenletekből határozható meg (a (2.25) egyenletben E'-t E-ből és E0-ból
kell számolni).
A fenti egyenletek vizsgálata lehetővé teszi a bemeneti változók olyan kombinációinak
meghatározását, melyek előfordulása élettanilag lehetetlen. Olyan kombinációkról van
szó, amelyeket a (2.33−2.35) egyenletekbe helyettesítve sérülnének a következő élettani
megszorítások: 0 ≤ V'A, 0 ≤ V'V, 0 ≤ E ≤ 1. A bemeneti változók terének ezeket az
invalid régióit mutatja a 18. ábra, arra az egyszerű esetre, amikor H'B = 1 és SA = 1:
63
1. Minden adott (H'T, R') pár esetén létezik egy legkisebb ST (1. határfelület), amely
alatt az E oxigén-extrakciós frakció 1-nél nagyobb lenne (*-gal jelölt tartomány).
2. Minden adott H'T-höz (melyre fennáll, hogy > vC), létezik egy legkisebb R' (2.
határfelület), amely alatt a (33) egyenletnek nincs pozitív valós megoldása, ST-től
függetlenül (**-gal jelölt tartomány).
V'A, V'V és E (2.33-2.35) egyenletekből számolt értékét jeleníti meg a 19. ábra, azokra a
speciális esetekre, amikor a három mért változó egyikének értéke nem változik. Vagyis
ez az ábra csupán a bemeneti változók terének három ortogonális (páronként egymásra
merőleges) metszetét mutatja: azt a hármat, amely a megfelelő koordinátasíkokkal
párhuzamos, és átmegy az alaphelyzetet reprezentáló ponton. Fontos ugyanakkor
hangsúlyozni, hogy H'T és R' változása nem független egymástól (mivel mindkettőt
egyszerre befolyásolja a vaszkuláris kompartmentek térfogatának megváltozása), és
ezért a 19. ábra nem használható nomogramként: V'A, V'V és E értékét mindig a (2.33-
2.35) egyenletekből kell számolni. Mindamellett ezeknek a grafikonoknak az
összehasonlítása megmutat egy fontos dolgot: bár mindhárom mért változó hat az
említett három számolt változóra, mégis V'A R'-től, V'V H'T-től, E pedig ST-től függ
leginkább (ld. a nyilakat a grafikonok jobb oldalán, melyek a növekedés fő irányát
mutatják). Ez három, jól ismert élettani ténnyel magyarázható:
1. A teljes vaszkuláris rezisztencia legfontosabb komponense az artériák ellenállása (rA
sokkal nagyobb, mint rC és rV, ld. az 1. táblázatot).
2. A szöveti vértartalom illetve emiatt a hemoglobin-tartalom főleg a vénákban
található (vV sokkal nagyobb, mint vC és vA, ld. az 1. táblázatot).
18. ábra − A bemeneti változók valid és invalid tartományai a 2. megoldás esetében
3. A hemoglobin szaturációját a szövet oxigén-extrakciós frakciója határozza meg (ld.
a (2.17) és (2.18) egyenleteket).
A 19. ábra grafikonjai nagyon hasonlítanak a 17. ábra megfelelő részeire (kivéve, hogy
magasabb H'T-nél vannak „levágva”), ami alátámasztja, hogy az 1. megoldásban
alkalmazott V'A = 1 közelítés nem okoz súlyos hibát. Meg kell még jegyezni, hogy az
M', R'A és R'V kimeneti változók nincsenek ábrázolva, mivel értékük a (2.25), (2.28) és
(2.29) egyenletekből minden további kényszerfeltétel nélkül számolható.
Az 1. megoldás esetéhez hasonlóan, a kiszámolt változók relatív hibája, melyet a mért
változókban illetve a modell paramétereiben meglevő 1%-nyi hiba okozna, megtalálható
a 3. táblázatban, %-ban kifejezve. Az eredmények nagyon hasonlóak: a (2.25), (2.26),
(2.28), (2.29) illetve (2.33−2.35) egyenletek robusztusak, és legjobban a szaturációk
mérési hibájára érzékenyek.
%/%
P'
Q'
H'T
H'B
ST,0
ST
SA,0
SA
H'
h
vA
vC
vV
rA
rC
rV
64
R' V'A V'V E0 E R'A R'V M'
+1,00 -0,76 +0,20 – -0,20 +1,52 -0,40 -0,20
-1,00 +0,75 -0,20 – +0,20 -1,51 +0,40 +1,20
– -0,30 +1,41 – -0,36 +0,61 -2,83 -0,36
– +0,29 -1,40 – +0,36 -0,58 +2,81 +0,36
– – – -2,50 – – – +2,50
– – – – -2,50 – – -2,50
– – – +2,59 – – – -3,59
– – – – +2,59 – – +3,59
– – – – – – – +1,00
– – – +0,01 +0,01 – – –
– +0,06 -0,28 +0,21 +0,28 -0,12 +0,57 +0,07
– +0,02 -0,07 +0,01 +0,03 -0,03 +0,14 +0,02
– +0,23 -1,06 -0,22 +0,06 -0,46 +2,12 +0,28
– +0,53 -0,14 – +0,14 -1,06 +0,29 +0,14
– +0,11 -0,03 – +0,03 -0,23 +0,06 +0,03
– +0,12 -0,03 – +0,03 -0,24 +0,07 +0,03
3. táblázat − Az érzékenységi analízis eredménye a 2. megoldás esetében
65
19. ábra − a) V'A, b) V'V és c) E értéke a 2. megoldás esetében, a (2.33-2.35)
egyenletekből számolva. Az ábrák három-három metszeti képet mutatnak, ezek alapján a
szintfelületek térbeli alakja gondolatban rekonstruálható.
66
Megbeszélés
A szórásváltozások áthallásának becslése
Jelen disszertáció bemutat egy módszert, amely közelítőleg megadja a CW NIRS
technika dMBLL-re épülő számításainak a szórásváltozás elhanyagolásából adódó
szisztematikus hibáját. A hiba bizonyos, a gyakorlatban szerencsére sohasem használt
hullámhossz-kombinációkra aszimptotikusan tart a végtelenhez, a többi esetben pedig a
számolt oxi- és deoxihemoglobin koncentrációváltozás 1%-os szórásváltozás által
okozott hibája a választott kombinációtól függetlenül, számértékileg körülbelül
megegyezik az említett kromofórok szöveti koncentrációjának 1/100-ával
(nagyságrendileg 0,5 M).
A szórásváltozások áthallásának jelentősége a konkrét helyzettől függ: nagyobb
mértékű szórásváltozás az ideg- és az izomszövet esetében várható (ld. Bevezetés).
Például Kohl és mtsai 1998 pszeudo-kromofór módszere azt mutatta, hogy terjedő
agykérgi depresszió (cortical spreading depression, CSD) alatt körülbelül s = 5%,
cHb = -10 M, and cHbO2 = 15 M. Ebben az esetben a hagyományos két hullámhossz
módszer 1 = 850 nm és 2 = 750 nm alkalmazása mellett 15 illetve 25%-kal becsülné
túl cHb illetve cHbO2 értékét. A CSD során a szórásváltozás extrém mértékű, más
esetekben ennél valószínűleg kisebb a hiba.
A dMBLL-re épülő CW technikát használó vizsgálatokban sohasem használtak még
olyan hullámhossz-kombinációt, amely a felszínek aszimptotái közelében lett volna,
és ezért nem valószínű, hogy az elhanyagolt szórásváltozásból adódó hiba a CW-
módszerrel nyert nagyszámú kutatási eredményt 10%-nál nagyobb mértékben torzította
volna. Fontos ugyanakkor hangsúlyozni, hogy a szingularitásokhoz közeli kombinációk
elkerülése nem jelenti azt, hogy nem kell számolni a szórásváltozás áthallásából adódó
hibával. A felszínek a szingularitásoktól távol laposak ugyan, de értékük nem nulla,
vagyis minden hullámhossz-kombináció esetén kell hibára számítani, ha a szórás
változik.
A Hb és a HbO2 a fentiek alapján bármelyik szövetre megbecsülhető a szöveti oxi- és
deoxihemoglobin-koncentráció ismeretében; pontosabb értéket lehet kapni az (1.10)
egyenletben szereplő (K/L)'s,0 kifejezés értékének numerikus, pl. a szöveti
67
fotontranszport MONTE CARLO-szimulációjával történő becslésével, amely inhomogén
esetben, tetszőleges geometriára is sikeresen alkalmazható (Hiraoka és mtsai 1993). A
hiba nagyságának meghatározásához az áthallás-koefficiensek ismeretén kívül
természetesen a relatív szórásváltozás mérése is szükséges. Mivel a dMBLL-re épülő
CW-technikától eltérően az abszorpció és a szórás változása egymástól függetlenül
mérhető TD- vagy FD-technikával (Obrig és Villringer 2003, Ferrari és mtsai 2004), a
s meghatározható minden olyan esetben, ahol a CW módszert széles körben
alkalmazzák. Ilyen mérés azonban sajnos még nem történt.
Az előbbiekben felvázolt megközelítés könnyen általánosítható olyan esetekre, amikor a
használt hullámhosszak száma (illetve esetleg a vizsgált kromofórok száma is)
meghaladja a kettőt (vö. Cope 1991). Az ismertetett eredményeket a korábbi munkák
adataival kombinálva (Yamashita és mtsai 2001, Uludag és mtsai 2002, Strangman és
mtsai 2003, Uludag és mtsai 2004) elvileg minden gyakorlati esetben meghatározhatók
azok az optimális hullámhossz-kombinációk, melyekre a parciális volumen hatás, a
kromofórok közötti áthallás és a szórásváltozás áthallása minimális, a jel−zaj-arány
pedig maximális.
Hemodinamikai és oxigenációs változók becslése modell alapján
A szöveti szintű hemodinamika és oxigenáció fentiekben bemutatott egyszerű,
kvázisztatikus modellje alkalmas fontos élettani változók nyers NIRS mérési adatokból
történő becslésére. A spektroszkópiás adatok információtartalma önmagában is értékes,
de korlátozott (ld. 1. megoldás): a relatív vénás volumen, az oxigén-extrakciós frakció,
és a relatív cellulovaszkuláris kapcsolás határozható meg ezekből kiindulva. A modell
egyenleteivel becsülhető változók száma megnövelhető, ha a lokális véráramlást is
mérjük párhuzamosan (ld. 2. megoldás): ebben az esetben a relatív artériás illetve vénás
volumen és rezisztencia, az oxigén-extrakciós frakció, valamint a relatív
oxigénfogyasztás határozható meg.
Összehasonlítás más matematikai modellekkel és formulákkal
A szöveti spektroszkópiás adatok modellezése
Korábban Fantini 2002 vezette le a legteljesebb egyenletrendszert, amely kapcsolatot
teremt a szöveti spektroszkópiával mért teljes szöveti hemoglobin-koncentráció és
68
szaturáció, illetve a háttérben álló élettani változók között. Megmutatható, hogy az
említett szerző (12−15) egyenletei gyakorlatilag ekvivalensek a fenti (2.3−2.6)
egyenletekkel, mivel az átlagos kapilláris szaturációra vonatkozó összefüggése
helyettesíthető a (2.7) egyenlettel (a részleteket ld. a Függelék A pontjában). A fő
különbség, hogy a fenti egyenletekbe − éppen ugyanezen szerző javaslatára − be lett
építve a FAHRAEUS-effektus, azáltal, hogy a modell figyelembe veszi az artériás,
kapilláris és vénás kompartmentek hemoglobin-koncentrációjának eltérését.
A szöveti vértartalom becslése
A szöveti vérvolument általában arányosnak tekintik a spektroszkópiával mért teljes
szöveti hemoglobin-koncentrációval (Jones és mtsai 2001, Rostrup és mtsai 2002). Ez
azt jelenti, hogy
(2.36) VVCCAABT VvVvVvVH
ami csak akkor nem áll fenn, ha H'B, azaz az átlagos lokális hematokrit megváltozik, pl.
vérzést követően (Eke 1988a), ld. a (2.23) egyenletet. Korábban egyetlen munka sem
tett kísérletet az artériás és a vénás térfogatváltozások független becslésére.
Az oxigén-extrakciós frakció és az oxigénfogyasztás becslése
Az oxigénfogyasztás változásait általában az alábbi egyenletből számolják:
(2.37) EQM
melynek során implicit módon feltételezik, hogy az artériás szaturáció és a szisztémás
hematokrit állandó (Boas és mtsai 2003, Culver és mtsai 2003, Dunn és mtsai 2003,
Durduran és mtsai 2004, Jones és mtsai 2001, Mayhew és mtsai 2001, Zheng és mtsai
2002), ld. a (2.25) egyenletet. Ennek az egyenletnek az alkalmazásához Q'-t mérni kell,
E'-t pedig szöveti spektroszkópiás mérési adatokból kell számolni, mely célra három fő
módszert dolgoztak ki:
a) A hányadosmódszer (ratio method; Hoge és mtsai 1999, Mayhew és mtsai 2001)
felteszi, hogy SA = 1, kiindul abból, hogy E = 1 – SV = 1 – cHbO2,V/cHbT,V = cHb,V/cHbT,V,
azaz E' = c'Hb,V/c'HbT,V (vö. az (2.1), (2.2) és (2.18) egyenletekkel), majd ezt a hányadost
c'Hb,T/c'HbT,T-vel közelíti, ami könnyen kiszámolható a spektroszkópiás adatokból:
(2.38)THbT,
THb,
c
cE
69
Ez a hányadosmódszer eredeti verziója (Hoge és mtsai 1999). Később bevezettek két
„hangoló konstanst” (Mayhew és mtsai 2001), és vagy mind E', mind M' értékét
kiszámolták ezeknek a konstansoknak egy széles értéktartományára (Jones és mtsai
2001, Mayhew és mtsai 2001), vagy értéküket egyszerűen 1-nek tekintették, és
alkalmazták a (2.38) egyenletet (Dunn és mtsai 2003).
Ha SA közelíthető 1-gyel, a fenti (2.1), (2.2) és (2.24) egyenletekből azt kapjuk, hogy
(2.39)
THbT,
THb,
CVCA
CCVVCCAA
221
221
c
c
hvvhvv
VhvVvVhvVvE
A (2.38) egyenlet akkor használható (2.39) közelítéseként, ha a jobb oldalon levő első
tört értéke nem különbözik jelentősen 1-től, vagyis viszonylag kis vaszkuláris
térfogatváltozások esetén. Például, ha VA és VC állandók, és VV 25%-kal csökken vagy
nő, akkor a relatív hiba -6,6% illetve +4,5% lesz.
Culver és mtsai 2003 E-re vonatkozó formulája a fenti jelölésekkel így írható fel:
(2.40)2/
11
2/
2/11
CVA
T
CV
CA
A
T
vvS
S
vv
vv
S
SE
Az eredeti közleményben a jobb oldali tört nevezőjét γ-val jelölték. Ez a formula
ekvivalens a (2.38) egyenlettel, ha SA = 1, mert cHb,T/cHbT,T = 1 – ST, és γ kiesik. A (2.40)
egyenlet hasonló a fenti (2.31) és (2.35) egyenletekhez, de jól látszik, hogy (2.40)-ben a
vaszkuláris kompartmentek térfogatának változása és a FAHRAEUS-effektus nem
szerepel.
b) A szaturációs módszer (saturation method; Mayhew és mtsai 2001) a kapillárisfalon
keresztül történő oxigéntranszport matematikai modelljére épül, melyet eredetileg
Buxton és Frank 1997 fejlesztett ki, és melyet később Hyder és mtsai 1998 finomítottak.
Ebben a modellben, melyet a fentebb idézett Fantini 2002 is felhasznál, a szöveti
oxigéntenziót állandónak (konkrétan 0-nak) tekintik, ami maga után vonja az
oxigénfogyasztás és a véráramlás szoros kapcsoltságát. A modell alapján az oxigén-
extrakciós frakció:
(2.41)
0
011
E
EE
Q
U
ahol U' a kapilláris „diffúzivitás” (diffusivity) relatív értékét jelöli, ezt gyakran 1-nek
tekintik. A szaturációs módszer ennek a modellnek egy közelebbről nem ismertetett
számítógépes szimulációja alapján kidolgozott formulát használ E' kiszámítására:
70
(2.42)
0
ln
ln
0 0T,
T
11
E
EE
S
S
E' és M' értékét E0 széles értéktartományára kiszámolják. Elvileg lehetséges lett volna a
fent ismertetett kvázisztatikus kompartmentmodell egyenletei közé bevenni a (2.41)
egyenletet. Mivel az oxigén-extrakciós frakció spektroszkópiás adatok alapján
kiszámolható, (2.41) segítségével Q' kifejezhető lett volna, és így nem lenne szükség
párhuzamos lokális áramlásmérésre a modell egyenleteinek teljes megoldhatóságához.
A (2.41) egyenlet mégis kimaradt a modellből, mivel a szöveti oxigéntenzió
szignifikánsan különbözik nullától (Vovenko 1999), és ami még fontosabb, meg tud
változni, ami lehetővé teszi, hogy a szövet oxigénfogyasztását az igényeihez igazítsa, a
perfúziótól függetlenül (Zheng és mtsai 2002, Valabregue és mtsai 2003).
c) A kapillárismodell módszer (capillary model method; Mayhew és mtsai 2001, Zheng
és mtsai 2002) egy olyan, tökéletesített modellre épül, melyben figyelembe veszik a
szöveti oxigéntenziót, sőt, a vénás volumen változásait. Egy hasonló, dinamikus
modellre épülő módszert dolgozott ki Boas és mtsai 2003. Ezek a módszerek jelenlegi
formájukban inkább csak szimulációs célokra alkalmazhatók.
A modell feltevéseinek validitása
1. Abszolút koncentrációk: A TD és FD NIRS-technikákkal ellentétben a
legegyszerűbb, és egyben legelterjedtebb, dMBLL-re épülő CW-módszer nem képes
abszolút koncentrációk meghatározására (Delpy és Cope 1997, Ferrari és mtsai
2004), hanem csupán az alaphelyzethez viszonyított koncentrációváltozásokat méri.
Az alaphelyzetben jellemző koncentrációkat közelítőleg meg lehet becsülni, ez
azonban pontatlan. Fontos hibaforrás a parciális volumenhatás, a kromofórok
közötti áthallás, és az esetlegesen kialakuló szórásváltozások áthallása (ld.
korábban). Izmokban további hibaforrás a mioglobin abszorpciója, amely nem
különíthető el a hemoglobinétól, és ezért áthallást okoz; ennek nagysága azonban a
becslések alapján nem tűnik túl jelentősnek (Ferrari és mtsai 2004).
2. Független régiók: A megvilágított szöveti régió határait a fotonok szöveten belüli
terjedése, „diffúziója” határozza meg (Wang és mtsai 1995). A fotonok viszont
nyilván nem veszik figyelembe a vaszkuláris territóriumok közötti határokat, ami
okozhat némi hibát, mivel a modell felhasználja azt a feltevést, mely szerint a
71
regionális érhálózatok párhuzamosan kapcsoltnak tekinthetők. Másrészt azonban a
párhuzamos kapcsolás elfogadható feltevésnek tűnik, mivel a nyomásesés főleg a
NIRS által vizsgált régión belül elhelyezkedő kisartériák, arteriolák szintjén történik
(Nichols és O'Rourke 1990). A régiók közötti oxigéndiffúzió szintén nem zárható ki,
ami további hibát okozhat.
3. Kompartmentmodell: A megvilágított régión belüli fokális változások nem
különíthetők el; a szöveti spektroszkópia az átlagos regionális változásokat méri
(Strangman és mtsai 2003). A vaszkuláris tranzitidők eloszlása szintén el lett
hanyagolva (ld. ezzel kapcsolatban Buxton és Frank 1997 megfontolásait). Bár
gázcsere nemcsak a kapillárisok falán át történhet (Vovenko 1999), SA és SV
állandónak tekinthető az artériák illetve a vénák mentén (Sharan és Popel 2002), és
SA elég pontosan közelíthető a szisztémás artériás szaturációval.
4. Kvázisztatikus modell: A NIRS-technikát sokszor alkalmazzák gyors folyamatok
vizsgálatára; ilyen pl. az izmok vagy az agykéreg átmeneti funkcionális aktivációja
(ld. Bevezetés). Az eddigi vizsgálatok alapján az agykérgi aktiváció kapcsán
mérhető tranziens BOLD fMRI-jelek (initial overshoot, post-stimulus undershoot)
magyarázata szükségessé teszi a vénás kompartment tágulékonyságának figyelembe
vételét (Buxton és mtsai 2004). Ezek a tranziensek NIRS-szel is mérhetőek
(Heekeren és mtsai 1997). Mivel a modell kvázisztatikus változásokat feltételez, és
ezért elhanyagolja a vaszkuláris tágulékonyságot (Boas és mtsai 2003, Zheng és
mtsai 2002), az egyenletek nem kvázisztatikus esetben történő alkalmazhatósága
további vizsgálatokat igényel. Szintén fel kell mérni az interstíciális és az
intracelluláris tér oxigéntároló kapacitásának (Goldstick 1973, Valabregue és mtsai
2003), és a kapillárisok mentén történő radiális és longitudinális oxigéndiffúziónak
(Secomb és mtsai 2000) az elhanyagolásából adódó hibát.
5. Lamináris véráramlás és homogén térfogatváltozás az artériás és a vénás
kompartmentben: A véráramlás a kisebb artériákban és vénákban laminárisnak
tekinthető, de ennek a közelítésnek a pontossága a kisebb érátmérők felé haladva
folyamatosan csökken (FAHRAEUS–LINDQUIST-effektus; Pries és Secomb 2003,
Pries és mtsai 1996). Ez a tény legalább részben figyelembe lett véve azáltal, hogy a
modell csak az artériás és a vénás kompartmentben tételez fel lamináris áramlást, a
kapillárisokban nem. A volumen és a rezisztencia közötti inverz négyzetes
72
összefüggés hibája annál nagyobb, minél kevésbé igaz, hogy az említett
kompartmentekben az egyes szegmensek térfogatváltozása azonos arányú.
6. Térben homogén oxigénfogyasztás: Isémia esetén az oxigénfogyasztás
inhomogénné válhat (a részleteket ld. a Függelék A pontjában), ezért minél
súlyosabb az isémia, a modell annál kevésbé alkalmazható.
Látható, hogy a felsorolt feltevések egyike sem teljesül pontosan, ami nyilván hibát
okoz a számított változók értékében. Egy jóval szofisztikáltabb, elosztott paraméterű
modell valószínűleg lehetővé tenné az egyes hibaforrások részletes analízisét, és az
okozott hiba nagyságának közelítő meghatározását.
A közelítések validitása
Két közelítés alkalmazására volt szükség a modell egyenleteinek megoldásához:
V'C = 1 (mind az 1., mind a 2. megoldásban),
V'A = 1 (csak az 1. megoldásban).
Ezek alapja az az általánosan elfogadott tény, mely szerint a szöveti spektroszkópiás
jeleket főleg a vénás kompartment változásai határozzák meg (Ferrari és mtsai 2004).
Ez kvantitatíve is jól látszik V'A, V'C és V'V (2.23) és (2.24) egyenletbeli szorzóin:
ezeknek a relatív térfogatoknak H'T-re és ST-re kifejtett hatása a következő sorrenddel
jellemezhető: V'C befolyása < V'A befolyása << V'V befolyása (ld. 1. táblázat).
Lehetséges volna teljesen elhagyni azokat a tagokat a fenti egyenletekből, melyek V'C-t
illetve V'A-t tartalmazzák, de ez valamivel nagyobb hibát okozna, mint V'C = 1 és V'A =
1 behelyettesítése. Érdemes kiemelni, hogy más szervekkel ellentétben (Fantini 2002)
az agyban a vaszkuláris rezisztencia csökkenése nem jár együtt korábban lezárt
kapillárisok megnyílásával (Buxton és Frank 1997), ezért az agy esetében a V'C = 1
közelítés biztonságosabban alkalmazható.
A modell kísérletes validációja
Jó jel, ha a mérési pontok, melyeket a mért (H'T, ST) párok, illetve szimultán
áramlásmérés esetén a (H'T, R', ST) hármasok definiálnak, sohasem esnek a bemeneti
paraméterek terének invalid tartományaiba. Ha mégis, az arra utal, hogy a modell
feltevéseinek egy része nem teljesül. Mindamellett a modell előrejelzéseinek közvetlen
validációja szimultán PET- és NIRS-méréseket igényel. Egy ilyen validációs protokoll
számos technikai nehézséggel jár, ilyen pl. a két módszerrel vizsgált szöveti régiók
73
egyeztetésének problémája (koregisztráció). Rostrup és mtsai 2002 ténylegesen
elvégeztek egy kombinált PET+NIRS-mérést, az agykérgi vértérfogat-változások
(ΔCBV) PET-tel közvetlenül mért, illetve a NIRS-mérések adataiból egyszerű
formulával számolt értékeinek összehasonlítása céljából. Szignifikáns korrelációt
találtak, de sajnos nem vették figyelembe a parciális volumen hatást (Strangman és
mtsai 2003), melynek következtében a ΔCBV-t NIRS-szel átlagosan 6,5-szer kisebbnek
becsülték a PET-tel mért értéknél. A fentiekben bemutatott modell PET-tel történő
validálásakor ez a probléma nem lép fel, mert a parciális volumenhatás a hemoglobin-
koncentrációknak egy mérési alanyonként változó tényezővel való szorzásával írható le
(ld. pl. Durduran és mtsai 2004), ami viszont kiesik H'T és ST kifejezéséből (vagyis a
B.1 és a 2.6 egyenletekből), mivel ezekben hemoglobin-koncentrációk osztása történik.
A modell lehetséges alkalmazásai
A modell egyenletei alaphelyzethez viszonyított értékeket tartalmaznak, azaz legalább
két mérést kell elvégezni: egyet alaphelyzetben, legalább egyet pedig perturbált
állapotban. Ilyen perturbált helyzet pl. a funkcionális aktiváció, a hiper- vagy
hipotenzió, a hipoxiás hipoxia, a hemodilúció, vagy a vérvesztés. Amennyiben az
artériás rezisztencia a perturbáció hatására jelentősebben megváltozik, az 1. megoldás
pontatlanná válik, és csupán nagy óvatossággal alkalmazható. Ilyen esetekben szimultán
véráramlásmérésre van szükség, és a 2. megoldás egyenleteit kell bevetni. Az artériás
rezisztencia változásának meghatározása alkalmazható pl. funkcionális aktiváció vagy
autoregulációs válasz mértékének számszerűsítésére. Humán és állatkísérletes
alkalmazás egyaránt lehetséges. Amilyen mérettartományig a monitorozott szöveti
régiók függetlennek tekinthetők, a modell NIRS-topográfiával vagy tomográfiával
kapott hemoglobin-koncentráció és szaturáció képek analízisére is alkalmas, ezáltal
élettani szempontból egzaktabbá téve a funkcionális NIRI-technikát.
Nagy sebességű változások esetén a modellel számított eredmények óvatosan
kezelendők. Lehetséges ugyanis, hogy a gyors folyamatok (pl. pulzushullámok, szöveti
funkcionális aktiváció) kellő pontosságú leírása a vaszkuláris kompartmentek
tágulékonyságának modellbe történő beépítését fogja igényelni. A jelenleg létező
dinamikus modellek (Boas és mtsai 2003, Zheng és mtsai 2002) támpontot adhatnak az
ilyen irányú kiterjesztések számára. Egyelőre azonban úgy tűnik, hogy egy ilyen
74
dinamikus modell esetében komoly problémát jelent a paraméterek megfelelő
pontosságú becslése.
75
Következtetések
Bár a NIRS műszereket számos vizsgálatban alkalmazták már sikeresen a JÖBSIS első
mérései óta eltelt három évtized során, a módszer egyelőre főleg kutatási eszköznek
számít, és még nem terjedt el széles körben a klinikai gyakorlatban. Ennek okai között
fontos szerepet töltenek be a NIRS kvantifikációs problémái. A disszertációban
bemutatott kutatómunka célja két konkrét probléma elméleti vizsgálata volt. A
legfontosabb eredmények:
1. A dMBLL-re épülő CW NIRS-technika alkalmazásakor a változó fényszórású
szövetekben (agy, izom) egy kismértékű, a szövetek szórásváltozásainak
elhanyagolásából származó szisztematikus hiba mindig fellép, egyes, a gyakorlatban
nem használt hullámhossz-kombinációktól eltekintve gyakorlatilag a használt
hullámhosszaktól függetlenül.
2. Sikerült felépíteni egy új matematikai modellt, amely alkalmazható hemodinamikai
és oxigenációs változók TD és FD NIRS-technikákkal mért abszolút hemoglobin-
koncentrációkból történő becslésére, és ennek kapcsán a NIRS-jelek élettani
információtartalmának pontos meghatározására.
Bár az utóbbi években gyorsuló ütemű fejlődés indult meg (különösen a tomográfiás
alkalmazások területén), és néhány komoly áttörésre is sor került, a NIRS problémái
még nem teljesen megoldottak. Az egyre precízebb műszerek építésének egyik
alapfeltétele a disszertációban vizsgálthoz hasonló elméleti kérdések tisztázása.
76
Függelék
A) Az átlagos kapilláris szaturáció
A hemoglobin szaturációja folyamatosan csökken a kapillárisok mentén, az artériásról a
vénás értékre. Feltételezve, hogy nem a szöveti oxigénfogyasztás, hanem a szöveti
oxigéntenzió homogén, egy exponenciális összefüggést lehet ennek a jelenségnek a
leírására levezetni (ld. pl. Fantini 2002). A modell jelöléseivel:
(A.1) kxSxS expAC
ahol 0 ≤ x ≤ l megadja a pozíciót az l hosszúságú kapilláris mentén, és k egy állandó. A
kapillárison belüli szaturáció az x = l végpontban nyilván megegyezik a vénás
szaturációval:
(A.2) klSS expAV
Az átlagos kapilláris szaturáció:
(A.3)
l
S
S
SS
kl
klSdxxS
lS
0
V
A
VAACC
ln
exp11
Behelyettesítve az alábbi közelítést (Bronshtein és mtsai 2003)
(A.4)1
12ln
z
zz
az (A.3) egyenletbe, azt kapjuk, hogy
(A.5)2
VAC
SSS
ami megegyezik a modell (2.7) egyenletével. A (2.18) egyenlet alapján a relatív eltérés
az (A.5) és az (A.3) egyenletek között csak kb. 2%, ha E = 0,4 (ami az agykéregben
tipikus érték, ld. Mintun és mtsai 2001), és még akkor is elfogadható, kb. 12%, ha E =
0,7. Ha E ennél is nagyobb, ami pl. isémiában előfordulhat, akkor a modell 6. feltevése
(térben homogén oxigénfogyasztás) már valószínűleg nem teljesül, mert az
oxigénfelvétel a kapillárisok artériás végén nagyobb lehet, mint a vénás vég közelében.
Az (A.1) egyenlet levezetésének módjától függetlenül ilyenkor elképzelhető, hogy a
szaturáció csökkenése már jobban leírható egy exponenciális függvénnyel, mint egy
lineárissal. Ez azt jelenti, hogy a (2.7) egyenletet helyettesíteni kell az (A.3) formulával,
melynek következtében a (2.17) egyenlet a következő alakot fogja ölteni:
77
(A.6) AC11ln
SE
ES
Ebben az esetben E-re nem lehet a (2.31) illetve (2.35) egyenletekhez hasonló explicit
formulát levezetni, hanem E értékét egy megfelelő numerikus módszerrel kell számolni.
Természetesen tisztán elméleti megfontolások alapján nagyon nehéz, talán lehetetlen is
eldönteni, hogy az exponenciális vagy a lineáris leírás pontosabb-e − ehhez mérések
végzésére van szükség.
B) A relatív változók definíciója
Az (2.5-2.22) egyenletek mértékegység nélküli változói ST, SA, SC, SV és E,
mértékegységgel rendelkező változói pedig HT, HA, HC, HV, HB, HS, VT, VA, VC, VV, VB,
JA, JC, JV, M, Q, ΔP, RA, RC és RV. A (2.23-2.29) egyenletrendszer levezetése során az
utóbbiak nagy része kiesik; csupán néhány marad meg, és azok is dimenziótlan,
alaphelyzethez viszonyított relatív formában kifejezve. Ezek definícióját adja meg az
alábbi felsorolás:
Relatív hemoglobin-koncentrációk:
(B.1-3)S,0
SS
B,0
BB
T,0
TT ,,
H
HH
H
HH
H
HH
Relatív vaszkuláris térfogatok:
(B.4-6)V,0
VV
C,0
CC
A,0
AA ,,
V
VV
V
VV
V
VV
Relatív oxigénfogyasztás:
(B.7)0M
MM
Relatív véráramlás:
(B.8)0Q
Relatív nyomásfő:
(B.9)0P
PP
Relatív vaszkuláris ellenállások:
78
(B.10)V,0
VV
C,0
CC
A,0
AA ,,
R
RR
R
RR
R
RR
Habár SA és E eleve dimenziótlan, relatív értéküket mégis definiálni kell:
(B.11)A,0
AA
S
SS
(B.12)0E
EE
Ezek a “duplán dimenziótlan” változók ugyanabban az egyenletben, (2.25)-ben
fordulnak elő.
C) A volumen- és rezisztencia-arányok definíciója
A h hemoglobin-arányon kívül hat további dimenziótlan modellparaméter definiálására
van szükség, melyek a vértérfogat és a hemodinamikai rezisztencia alaphelyzetben
jellemző, artériás, kapilláris és vénás kompartmentek közötti megoszlását adják meg (ld.
az 1. táblázatot):
Térfogat-arányok:
(C.1-3)B,0
V,0
V
B,0
C,0
C
B,0
A,0
A ,,V
Vv
V
Vv
V
Vv
Ellenállás-arányok:
(C.4-6)0
0
0
0
0
0 ,,R
Rr
R
Rr
R
Rr ,V
V
,C
C
,A
A
Mivel vA + vC + vV = 1 és rA + rC + rV = 1, a modellnek valójában nem hét, hanem csak
öt ismeretlen paraméterét kell megbecsülni. Szabadon választhatóan az egyik térfogat-
arányszámot, illetve valamelyik ellenállás-arányszámot nem szükséges megadni, mert
értékük a másik kettőből már kiszámolható.
79
Köszönetnyilvánítás
Mindenekelőtt köszönettel tartozom témavezetőimnek, Dr. Eke Andrásnak és Dr. Kollai
Márknak, folyamatos támogatásukért és bíztatásukért, értékes tanácsaikért és
iránymutatásukért, és − talán ezt kellett volna elsőként említenem − türelmükért: a
matematikai modellezés és a programozás iránt tanúsított lelkesedésem rendszeresen
letérített az élettani kutatás hagyományos útjáról, és bár számos tapasztalatot gyűjtöttem
és néha sikereket is elértem, ezek a kitérők esetenként jóval több időt vettek igénybe,
mint szerettem volna. Különösen hálás vagyok Dr. Eke Andrásnak, mivel a PhD-
ösztöndíjas időszakot követően állást biztosított számomra, és ezzel lehetővé tette PhD-
kutatómunkám befejezését (EBS grant, LSHB-CT-2004-503023).
Köszönöm kollégámnak és barátomnak, Dr. Hermán Péternek a közös munkával
eltöltött évek alatt nyújtott segítségét, és a legkülönfélébb kérdésekről folytatott
ösztönző hatású beszélgetéseket. Sokat tanultam tőle a Matlab programozásáról, a
fraktálokról és az állatkísérletes munkáról. Szintén köszönettel tartozom korábbi
kollégáimnak, Dr. Lénárd Zsuzsannának, Dr. Mersich Beatrixnak és Dr. Studinger
Péternek, amiért megosztották velem a humán kísérletek végzésével kapcsolatos
tapasztalataikat és szakértelmüket. Köszönöm továbbá a Humán Élettani Intézet
kollektívájának a barátságos légkört, amely kellemessé tette munkámat az évek során.
Köszönöm szüleim tanácsait, támogatását és bíztatását. Édesanyámnak külön köszönöm
a helyesírási hibák gondos javítását. Végül, de nem utolsósorban, köszönöm szeretett
feleségem, Dr. Bretz Éva türelmét és belém vetett bizalmát, amely elengedhetetlen volt
munkám elvégzéséhez. Ezt a disszertációt neki és fiunknak, Kocsis Péternek ajánlom.
80
Saját publikációk jegyzéke
A disszertáció alapját képező közlemények
1. Kocsis L., Hermán P., Eke A. The modified Beer-Lambert law revisited. Phys. Med.
Biol., 51: N91-N98, 2006. (IF: 2.368)
2. Kocsis L., Hermán P., Eke A. Mathematical model for the estimation of
hemodynamic and oxygenation variables by tissue spectroscopy. J. Theor. Biol.,
241: 262-275, 2006. (IF: 1.683)
A disszertációétól eltérő témájú közlemények
1. Hermán P., Kocsis L., Eke A. Fractal branching pattern in the pial vasculature in the
cat. J. Cereb. Blood Flow Metab., 21: 741-754, 2001. (IF: 5.926)
2. Hermán P., Kocsis L., Eke A. Letter to the Editor in reply to: A reinvestigation of
the extended counting method for fractal analysis of the pial vasculature by Chung
H.W., Wu W.C., Chung H.J.. J. Cereb. Blood Flow Metabol., 22: 361-365, 2002.
3. Eke A., Hermán P., Kocsis L., Kozák L.R. Fractal characterization of complexity in
temporal physiological signals. Physiol. Meas., 23: R1-R38, 2002. (IF: 0.905)
4. Studinger P., Lénárd Zs., Kováts Zs., Kocsis L., Kollai M. Static and dynamic
changes in carotid artery diameter during and after strenuous exercise. J. Physiol.
(London), 550: 575-583, 2003. (IF: 4.650)
5. Lénárd Zs., Studinger P., Mersich B., Kocsis L., Kollai M. Maturation of
cardiovagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation,
110: 2307-2312, 2004. (IF: 10.255)
6. Illyés M., Béres J., de Chatel R., Tislér A., Farsang Cs., Járai Z., Kollai M., Kocsis
L., Gyulai J., Juhász Z. Az érelmeszesedés korai kimutatása – Új, gyors,
szűrővizsgálatként alkalmazható non-invazív módszer. Praxis, 14: 65-68, 2005.
7. Raffai G., Kocsis L., Mészáros M., Monos E., Dézsi L. Inverse orthostasis may
induce elevation of blood pressure due to sympathetic activation. J. Cardiovasc.
Pharmacol., 47: 287-294, 2006. (IF: 1.905)
8. Négyessy L., Nepusz T., Kocsis L., Bazsó F. Prediction of the main cortical areas
and connections involved in the tactile function of the visual cortex by network
analysis. Eur. J. Neurosci., 23: 1919-1930, 2006. (IF: 3.820)
81
Idézhető előadáskivonatok
1. Kocsis L., Bretz É., Várszegi Zs., Hermán P., Eke A. A keringési rendszer új,
koncentrált paraméterű matematikai modellje. Magyar Élettani Társaság LXVI.
Vándorgyűlése, Szeged, 2001.
2. Kocsis L., Hermán P. A keringési rendszer új, ötváltozós matematikai modellje.
PhD Tudományos Napok, Budapest, 2001.
3. Kocsis L., Lénárd Zs., Kollai M. Analytical model of the human circulation, based
on a small, non-invasively measurable parameter set. 2nd International Workshop on
Non-Invasive Haemodynamic, Autonomic and Vascular Monitoring, Graz (Austria),
2001.
4. Kollai M., Lénárd Zs., Studinger P., Mersich B., Kocsis L. Baseline carotid artery
pressure pulse - distension pulse ratio defines mechanical baroreflex gain. 13th
European Meeting on Hypertension, Milan (Italy), 2003.
5. Kollai M., Lénárd Zs., Studinger P., Mersich B., Kocsis L. Simple non-invasive
assessment of the mechanical baroreflex gain. Experimental Biology Meeting, San
Diego (U.S.A.), 2003.
6. Eke A., Kocsis L. A humán agykérgi véráramlás dinamikus autoregulációjának
vizsgálata NIRS képalkotó módszerrel. Magyar Élettani Társaság LXVII.
Vándorgyűlése, Pécs, 2003.
7. Bretz É., Kocsis L., Kollai M., Tihanyi J. A testtartás-szabályozó rendszer
szabályozáselméleti vizsgálata. Magyar Élettani Társaság LXVII. Vándorgyűlése,
Pécs, 2003.
8. Bretz É., Kocsis L., Bretz K. Balance investigation based on the inverted pendulum
model of the standing human body. 1st Hungarian Conference on Biomechanics,
Budapest, 2004.
9. Eke A., Hermán P., Kocsis L., Bretz É., Fekete B. Hirtelen artériás nyomásváltozás
által indukált agykérgi vértartalom-reakciók vizsgálata emberben NIRS képalkotó
módszerrel. Magyar Élettani Társaság LXVIII. Vándorgyűlése, Debrecen, 2004.
10. Eke A., Kocsis L., Hermán P., Fekete B. Spatial correlations in human
cerebrocortical hemodynamics assessed by NIRS imaging. 10th Annual Meeting of
the Organization for Human Brain Mapping, Budapest, 2004.
82
11. Kocsis L., Négyessy L., Bazsó F. Visuo-tactile cortical network defined on graph
theoretical ground. 27th European Conference on Visual Perception, Budapest,
2004.
12. Kocsis L. A BioSignal Laboratory integrált orvosbiológiai jelfeldolgozó szoftver.
Magyar Tudományos Akadémia Orvosi Informatikai Munkabizottság Szimpóziuma,
Budapest, 2004.
13. Kocsis L., Hermán P., Eke A. Véráramlásmérés patkány agykéregben, közeli
infravörös spektroszkópiával. Magyar Élettani Társaság LXIX. Vándorgyűlése,
Budapest, 2005.
14. Eke A., Kocsis L., Hermán P. Estimation of hemodynamic and oxygenation
variables by tissue absorption spectroscopy. 33rd Annual Meeting of the
International Society on Oxygen Transport to Tissue, Brisbane (Australia), 2005.
(Meghívott plenáris előadás.)
83
Irodalomjegyzék
1. Arridge S. R. (1999): Optical tomography in medical imaging. Inverse Probl., 15:
R41-R93.
2. Arridge S. R., Hebden J. C. (1997): Optical imaging in medicine 2. Modelling and
reconstruction. Phys. Med. Biol., 42: 841-853.
3. Arridge S. R., Lionheart W. R. B. (1998): Nonuniqueness in diffusion-based optical
tomography. Opt. Lett., 23: 882-884.
4. Boas D. A., Gaudette T., Arridge S. R. (2001): Simultaneous imaging and optode
calibration with diffuse optical tomography. Opt. Express, 8: 263-270.
5. Boas D. A., Strangman G., Culver J. P., Hoge R. D., Jasdzewski G., Poldrack R. A.,
Rosen B. R., Mandeville J. B. (2003): Can the cerebral metabolic rate of oxygen be
estimated with near-infrared spectroscopy? Phys. Med. Biol., 48: 2405-2418.
6. Bronshtein I. N., Semendyayev K. A., Musiol G., Muehlig H. (2003): Handbook of
Mathematics. Springer, New York.
7. Budó Á., Mátrai T. (1977): Kísérleti fizika III. Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest.
8. Buxton R. B., Frank L. R. (1997): A model for the coupling between cerebral blood
flow and oxygen metabolism during neural stimulation. J. Cereb. Blood Flow
Metab., 17: 64-72.
9. Buxton R. B., Uludag K., Dubowitz D. J., Liu T. T. (2004): Modeling the
hemodynamic response to brain activation. Neuroimage, 23: S220-233.
10. Buxton R. B., Wong E. C., Frank L. R. (1998): Dynamics of blood flow and
oxygenation changes during brain activation: the balloon model. Magn. Reson.
Med., 39: 855-864.
11. Chance B. (1954): Spectrophotometry of intracellular respiratory pigments. Science,
120: 767-775.
12. Chance B. (1998): Near-infrared images using continuous, phase-modulated, and
pulsed light with quantitation of blood and blood oxygenation. Ann. N. Y. Acad.
Sci., 838: 29-45.
13. Chance B., Leigh J. S., Miyake H., Smith D. S., Nioka S., Greenfeld R., Finander
M., Kaufmann K., Levy W., Young M., et al. (1988): Comparison of time-resolved
84
and -unresolved measurements of deoxyhemoglobin in brain. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 85: 4971-4975.
14. Chandrasekhar R. (1950): Radiation Transfer. Clarendon Press, Oxford.
15. Cheong W. F., Prahl S. A., Welch A. J. (1990): A review of the optical-properties of
biological tissues. IEEE J. Quantum Electron., 26: 2166-2185.
16. Contini D., Martelli F., Zaccanti G. (1997): Photon migration through a turbid slab
described by a model based on diffusion approximation 1. Theory. Appl. Opt., 36:
4587-4599.
17. Cope M. (1991): The Development of a Near-Infrared Spectroscopy System and its
Application for Noninvasive Monitoring of Cerebral Blood and Tissue Oxygenation
in the Newborn Infant. University College London, Ph.D. Thesis.
18. Corlu A., Choe R., Durduran T., Lee K., Schweiger M., Arridge S. R., Hillman E.
M. C., Yodh A. G. (2005): Diffuse optical tomography with spectral constraints and
wavelength optimization. Appl. Opt., 44: 2082-2093.
19. Corlu A., Durduran T., Choe R., Schweiger M., Hillman E. M., Arridge S. R., Yodh
A. G. (2003): Uniqueness and wavelength optimization in continuous-wave
multispectral diffuse optical tomography. Opt. Lett., 28: 2339-2341.
20. Culver J. P., Durduran T., Furuya D., Cheung C., Greenberg J. H., Yodh A. G.
(2003): Diffuse optical tomography of cerebral blood flow, oxygenation, and
metabolism in rat during focal ischemia. J. Cereb. Blood Flow Metab., 23: 911-924.
21. Damjanovich S., Fidy J., Szöllősi J. (2006): Orvosi biofizika. Medicina, Budapest.
22. Delpy D. T., Cope M. (1997): Quantification in tissue near-infrared spectroscopy.
Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 352: 649-659.
23. Delpy D. T., Cope M., van der Zee P., Arridge S., Wray S., Wyatt J. (1988):
Estimation of optical pathlength through tissue from direct time of flight
measurement. Phys. Med. Biol., 33: 1433-1442.
24. Dunn A. K., Devor A., Bolay H., Andermann M. L., Moskowitz M. A., Dale A. M.,
Boas D. A. (2003): Simultaneous imaging of total cerebral hemoglobin
concentration, oxygenation, and blood flow during functional activation. Opt. Lett.,
28: 28-30.
25. Durduran T., Yu G., Burnett M. G., Detre J. A., Greenberg J. H., Wang J., Zhou C.,
Yodh A. G. (2004): Diffuse optical measurement of blood flow, blood oxygenation,
85
and metabolism in a human brain during sensorimotor cortex activation. Opt. Lett.,
29: 1766-1768.
26. Eke A. (1982): Reflectometric mapping of microregional blood flow and blood
volume in the brain cortex. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2: 41-53.
27. Eke A. (1983): Integrated microvessel diameter and blood content as determined by
cerebrocortical video reflectrometry. In: Auer L. M., Loew F.: Cerebral Veins.
Springer-Verlag, New York, 249-252.
28. Eke A. (1988a): Reflectometric imaging of local tissue hematocrit in the rat brain
cortex. In: Tomita M., Sawada T., Naritomi H., Heiss W.-D.: Cerebral Hyperemia
and Ischemia: From the Standpoint of Cerebral Blood Volume. Elsevier Science
Publishers BV, Osaka, 247-257.
29. Eke A. (1988b): Reflektometrikus módszertan az agykérgi mikrocirkuláció komplex
vizsgálatára. Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Kandidátusi értekezés.
30. Eke A. (1992): Multiparametric mapping of cerebrocortical microcirculation by
television reflectometry. In: Frank K., Kessler M.: Quantitative Spectroscopy in
Tissue. pmi Verlagsgruppe, Frankfurt am Main, 105-118.
31. Eke A. (1993): Multiparametric imaging of microregional circulation over the brain
cortex by videoreflectometry. Adv. Exp. Med. Biol., 333: 183-191.
32. Eke A., Herman P. (1999): Fractal analysis of spontaneous fluctuations in human
cerebral hemoglobin content and its oxygenation level recorded by NIRS. Adv. Exp.
Med. Biol., 471: 49-55.
33. Eke A., Herman P., Hajnal M. (2006): Fractal and noisy CBV dynamics in humans:
influence of age and gender. J. Cereb. Blood Flow Metab., 26: 891-898.
34. Eke A., Hutiray G., Kovach A. G. (1979): Induced hemodilution detected by
reflectometry for measuring microregional blood flow and blood volume in cat brain
cortex. Am. J. Physiol., 236: H759-768.
35. Eke A., Ikrenyi C., Sarvary E. (1994): Light intensity attenuation in the rat brain
tissue assessed by television photometry. Adv. Exp. Med. Biol., 345: 643-650.
36. Elwell C. E. (1995): A Practical Users' Guide to Near Infrared Spectroscopy.
Hamamatsu Photonics KK, London.
86
37. Elwell C. E., Cope M., Edwards A. D., Wyatt J. S., Delpy D. T., Reynolds E. O.
(1994): Quantification of adult cerebral hemodynamics by near-infrared
spectroscopy. J. Appl. Physiol., 77: 2753-2760.
38. Fantini S. (2002): A haemodynamic model for the physiological interpretation of in
vivo measurements of the concentration and oxygen saturation of haemoglobin.
Phys. Med. Biol., 47: N249-257.
39. Ferrari M., Mottola L., Quaresima V. (2004): Principles, techniques, and limitations
of near infrared spectroscopy. Can. J. Appl. Physiol., 29: 463-487.
40. Fowler J. M. (2000): Emlőrák. In: Beers M. H., Berkow R.: MSD Orvosi kézikönyv.
Melánia, Budapest, 1974-1982.
41. Gao E., Young W. L., Pile-Spellman J., Ornstein E., Ma Q. (1998): Mathematical
considerations for modeling cerebral blood flow autoregulation to systemic arterial
pressure. Am. J. Physiol., 274: H1023-1031.
42. Gibson A. P., Hebden J. C., Arridge S. R. (2005): Recent advances in diffuse optical
imaging. Phys. Med. Biol., 50: R1-R43.
43. Goldstick T. K. (1973): Oxygen transport. In: Brown J. H. U., Gann D. S.:
Engineering Principles in Physiology. Academic Press, New York, 257-282.
44. Gondos T. (1998): Szöveti oxigenáció. In: Pénzes I.: Aneszteziológia és intenzív
terápia. Medicina, Budapest, 552-555.
45. Hebden J. C. (2003): Advances in optical imaging of the newborn infant brain.
Psychophysiology, 40: 501-510.
46. Hebden J. C., Arridge S. R., Delpy D. T. (1997): Optical imaging in medicine 1.
Experimental techniques. Phys. Med. Biol., 42: 825-840.
47. Heekeren H. R., Obrig H., Wenzel R., Eberle K., Ruben J., Villringer K., Kurth R.,
Villringer A. (1997): Cerebral haemoglobin oxygenation during sustained visual
stimulation - a near-infrared spectroscopy study. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B
Biol. Sci., 352: 743-750.
48. Herman P., Trubel H. K., Hyder F. (2006): A multiparametric assessment of oxygen
efflux from the brain. J. Cereb. Blood Flow Metab., 26: 79-91.
49. Hillman E. M. C. (2002): Experimental and Theoretical Investigations of Near
Infrared Tomographic Imaging Methods and Clinical Applications. University
College London, Ph.D. Thesis.
87
50. Hiraoka M., Firbank M., Essenpreis M., Cope M., Arridge S. R., van der Zee P.,
Delpy D. T. (1993): A Monte Carlo investigation of optical pathlength in
inhomogeneous tissue and its application to near-infrared spectroscopy. Phys. Med.
Biol., 38: 1859-1876.
51. Hoge R. D., Atkinson J., Gill B., Crelier G. R., Marrett S., Pike G. B. (1999):
Investigation of BOLD signal dependence on cerebral blood flow and oxygen
consumption: the deoxyhemoglobin dilution model. Magn. Reson. Med., 42: 849-
863.
52. Hoshi Y. (2003): Functional near-infrared optical imaging: utility and limitations in
human brain mapping. Psychophysiology, 40: 511-520.
53. Hoshi Y. (2005): Functional near-infrared spectroscopy: potential and limitations in
neuroimaging studies. Int. Rev. Neurobiol., 66: 237-266.
54. Hyder F., Shulman R. G., Rothman D. L. (1998): A model for the regulation of
cerebral oxygen delivery. J. Appl. Physiol., 85: 554-564.
55. Jones M., Berwick J., Johnston D., Mayhew J. (2001): Concurrent optical imaging
spectroscopy and laser-Doppler flowmetry: the relationship between blood flow,
oxygenation, and volume in rodent barrel cortex. Neuroimage, 13: 1002-1015.
56. Jöbsis F. F. (1977): Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial
oxygen sufficiency and circulatory parameters. Science, 198: 1264-1267.
57. Katz G. M., Mozo A., Reuben J. P. (1979): Filament interaction in intact muscle
fibers monitored by light scattering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 4421-4424.
58. Kohl M., Lindauer U., Dirnagl U., Villringer A. (1998): Separation of changes in
light scattering and chromophore concentrations during cortical spreading
depression in rats. Opt. Lett., 23: 555-557.
59. Koizumi H., Yamamoto T., Maki A., Yamashita Y., Sato H., Kawaguchi H.,
Ichikawa N. (2003): Optical topography: practical problems and new applications.
Appl. Opt., 42: 3054-3062.
60. Kopelman A. E. (2000): Újszülöttek és csecsemők megbetegedései. In: Beers M. H.,
Berkow R.: MSD Orvosi kézikönyv. Melánia, Budapest, 2127-2197.
61. Krolo I., Hudetz A. G. (2000): Hypoxemia alters erythrocyte perfusion pattern in the
cerebral capillary network. Microvasc. Res., 59: 72-79.
88
62. Lakowicz J. R., Berndt K. (1990): Frequency domain measurements of photon
migration in tissues. Chem. Phys. Lett., 166: 246-252.
63. Lin Y., Lech G., Nioka S., Intes X., Chance B. (2002): Noninvasive, low-noise, fast
imaging of blood volume and deoxygenation changes in muscles using light-
emitting diode continuous-wave imager. Rev. Sci. Instrum., 73: 3065-3074.
64. Mandeville J. B., Marota J. J., Ayata C., Zaharchuk G., Moskowitz M. A., Rosen B.
R., Weisskoff R. M. (1999): Evidence of a cerebrovascular postarteriole windkessel
with delayed compliance. J. Cereb. Blood Flow Metab., 19: 679-689.
65. Martelli F., Contini D., Taddeucci A., Zaccanti G. (1997): Photon migration through
a turbid slab described by a model based on diffusion approximation 2. Comparison
with Monte Carlo results. Appl. Opt., 36: 4600-4612.
66. Mayhew J., Johnston D., Martindale J., Jones M., Berwick J., Zheng Y. (2001):
Increased oxygen consumption following activation of brain: theoretical footnotes
using spectroscopic data from barrel cortex. Neuroimage, 13: 975-987.
67. Mintun M. A., Lundstrom B. N., Snyder A. Z., Vlassenko A. G., Shulman G. L.,
Raichle M. E. (2001): Blood flow and oxygen delivery to human brain during
functional activity: theoretical modeling and experimental data. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 98: 6859-6864.
68. Nichols W. W., O'Rourke M. F. (1990): McDonald's Blood Flow in Arteries -
Theoretic, Experimental and Clinical Principles. Edward Arnold, London.
69. Obrig H., Villringer A. (2003): Beyond the visible - imaging the human brain with
light. J. Cereb. Blood Flow Metab., 23: 1-18.
70. Owen-Reece H., Smith M., Elwell C. E., Goldstone J. C. (1999): Near infrared
spectroscopy. Br. J. Anaesth., 82: 418-426.
71. Pries A. R., Secomb T. W. (2003): Rheology of the microcirculation. Clin.
Hemorheol. Microcirc., 29: 143-148.
72. Pries A. R., Secomb T. W., Gaehtgens P. (1996): Biophysical aspects of blood flow
in the microvasculature. Cardiovasc. Res., 32: 654-667.
73. Ripoll J., Ntziachristos V. (2004): Imaging scattering media from a distance: Theory
and applications of noncontact optical tomography. Mod. Phys. Lett. B, 18: 1403-
1431.
89
74. Rostrup E., Law I., Pott F., Ide K., Knudsen G. M. (2002): Cerebral hemodynamics
measured with simultaneous PET and near-infrared spectroscopy in humans. Brain.
Res., 954: 183-193.
75. Sakai F., Nakazawa K., Tazaki Y., Ishii K., Hino H., Igarashi H., Kanda T. (1985):
Regional cerebral blood volume and hematocrit measured in normal human
volunteers by single-photon emission computed tomography. J. Cereb. Blood Flow
Metab., 5: 207-213.
76. Sato C., Nemoto M., Tamura M. (2002): Reassessment of activity-related optical
signals in somatosensory cortex by an algorithm with wavelength-dependent path
length. Jpn. J. Physiol., 52: 301-312.
77. Schweiger M., Gibson A., Arridge S. R. (2003): Computational aspects of diffuse
optical tomography. Comput. Sci. Eng., 5: 33-41.
78. Secomb T. W., Hsu R., Beamer N. B., Coull B. M. (2000): Theoretical simulation of
oxygen transport to brain by networks of microvessels: effects of oxygen supply and
demand on tissue hypoxia. Microcirculation, 7: 237-247.
79. Sharan M., Popel A. S. (2002): A compartmental model for oxygen transport in
brain microcirculation in the presence of blood substitutes. J. Theor. Biol., 216: 479-
500.
80. Spinelli L., Torricelli A., Pifferi A., Taroni P., Danesini G., Cubeddu R. (2005):
Characterization of female breast lesions from multi-wavelength time-resolved
optical mammography. Phys. Med. Biol., 50: 2489-2502.
81. Strangman G., Boas D. A., Sutton J. P. (2002a): Non-invasive neuroimaging using
near-infrared light. Biol. Psychiatry, 52: 679-693.
82. Strangman G., Culver J. P., Thompson J. H., Boas D. A. (2002b): A quantitative
comparison of simultaneous BOLD fMRI and NIRS recordings during functional
brain activation. Neuroimage, 17: 719-731.
83. Strangman G., Franceschini M. A., Boas D. A. (2003): Factors affecting the
accuracy of near-infrared spectroscopy concentration calculations for focal changes
in oxygenation parameters. Neuroimage, 18: 865-879.
84. Torricelli A., Pifferi A., Taroni P., Giambattistelli E., Cubeddu R. (2001): In vivo
optical characterization of human tissues from 610 to 1010 nm by time-resolved
reflectance spectroscopy. Phys. Med. Biol., 46: 2227-2237.
90
85. Udvardy M., Rák K. (1998): Sápadtság, plethora, cyanosis. In: Szarvas F.:
Differenciáldiagnosztikai kalauz. Medicina, Budapest, 136-145.
86. Uludag K., Kohl M., Steinbrink J., Obrig H., Villringer A. (2002): Cross talk in the
Lambert-Beer calculation for near-infrared wavelengths estimated by Monte Carlo
simulations. J. Biomed. Opt., 7: 51-59.
87. Uludag K., Steinbrink J., Villringer A., Obrig H. (2004): Separability and cross talk:
optimizing dual wavelength combinations for near-infrared spectroscopy of the
adult head. Neuroimage, 22: 583-589.
88. Valabregue R., Aubert A., Burger J., Bittoun J., Costalat R. (2003): Relation
between cerebral blood flow and metabolism explained by a model of oxygen
exchange. J. Cereb. Blood Flow Metab., 23: 536-545.
89. Van Lieshout J. J., Wieling W., Karemaker J. M., Secher N. H. (2003): Syncope,
cerebral perfusion, and oxygenation. J. Appl. Physiol., 94: 833-848.
90. Villringer A., Chance B. (1997): Non-invasive optical spectroscopy and imaging of
human brain function. Trends Neurosci., 20: 435-442.
91. Vovenko E. (1999): Distribution of oxygen tension on the surface of arterioles,
capillaries and venules of brain cortex and in tissue in normoxia: an experimental
study on rats. Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol., 437: 617-623.
92. Wang L., Jacques S. L., Zheng L. (1995): MCML - Monte Carlo modeling of light
transport in multi-layered tissues. Comput. Methods Programs Biomed., 47: 131-
146.
93. Wang L., Jacques S. L., Zheng L. (1997): CONV - Convolution for responses to a
finite diameter photon beam incident on multi-layered tissues. Comput. Methods
Programs Biomed., 54: 141-150.
94. Yamashita Y., Maki A., Koizumi H. (2001): Wavelength dependence of the
precision of noninvasive optical measurement of oxy-, deoxy-, and total-hemoglobin
concentration. Med. Phys., 28: 1108-1114.
95. Zheng Y., Johnston D., Berwick J., Chen D., Billings S., Mayhew J. (2005): A
three-compartment model of the hemodynamic response and oxygen delivery to
brain. Neuroimage, 28: 925-939.
91
96. Zheng Y., Martindale J., Johnston D., Jones M., Berwick J., Mayhew J. (2002): A
model of the hemodynamic response and oxygen delivery to brain. Neuroimage, 16:
617-637.
