วารสารเพอการวจยและพฒนา องคการเภสชกรรม

R&D NEWSLETTERองคการเภสชกรรมGPO ปท 24 ฉบบท 3 ประจ�าเดอน กรกฎาคม - กนยายน 2560

2

ดร.ภญ.ปรนดา ศรณรงค

กลมวจยและพฒนาเภสชกรรม

นขนตอนตนๆของการเรมพฒนาสตรยาหลงจากการทบทวนงานวจยตางๆ ทเกยวของกบตวยาทสนใจ ศกษาอย การศกษา preformulation เปนขนตอนสำาคญซงศกษาคณสมบตทางเคมกายภาพ (Physicochemicalproperties)ของยา(Drugs)และสารชวยอนๆ (Excipients)ทจะใชในการพฒนาสตรยารวมทงพจารณาเลอกกระบวนการผลตยาทเหมาะสม กอนทจะเรมขนตอนการพฒนาสตรยา ในบทความน จะกลาวถงเฉพาะdrug-excipientcompatibilityscreeningซงเปนหวขอหนงในการศกษาpreformulationการศกษานเปนการคดเลอกใชexcipientsทจะไมเกดinteractionกบตวยา(Drug-excipientinteractions)ทำาใหลดความเสยงตอความไมคงสภาพของผลตภณฑยาในระหวางการศกษาความคงสภาพ(Stabilitytesting)และชวยลดระยะเวลาทใชในการพฒนาสตรตำารบยา

Preformulation: Drug-excipient compatibility consideration

Preformulation: Drug-excipient compatibility consideration

Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient Preformulation: Drug-excipient compatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility considerationcompatibility consideration

ใ

Drug-excipient interactions

ในผลตภณฑยานนอาจเกด interaction ระหวางยากบ excipients และ/ หรอ residues ทมอยใน excipients นน ๆ ซงการเกด interaction นสามารถเกดขนในระหวางกระบวนการผลตหรอเกดในขณะศกษาความคงสภาพของผลตภณฑกได โดยพบการเปลยนแปลงคณสมบตทางกายภาพ(Physical)ทางเคม(Chemical)โดยการเสอมสลายของผลตภณฑ/ยาท�าใหประสทธภาพในการรกษาลดลง

การเกด physical interaction อาจพบมการเปลยนแปลงคณสมบตของยาเชนsolubility,polymorphicform,dissolutionrateและbioavailabilityรวมถงอาจสงเกตเหนการเปลยนแปลงของส กลน รสชาตของผลตภณฑยา อยางไรกตามในบางกรณการเกดphysicalinteractionระหวางยากบexcipientsน�ามาใชประโยชนเพอ เ พม solubil i ty และ bioavai labi l i ty ของยา เช น drug-cyclodextrincomplex

การเกดchemicalinteractionทพบบอยเชนhydrolysis,dehydration,isomerization,elimination,cyclization,oxidationและphotodegradationเปนตนปจจยหลกทท�าใหเกดchemicalinteractionไดแกtemperature,pH,relativehumidity,catalyst,light และ oxygen ทอยแวดลอมตวยากบ excipients เปนตนนอกจากนการเกด chemical interaction ระหวางตวยากบexcipients ยงอาจท�าใหเกด degradation products ซงอาจม ความเปนพษ(Toxic)หรอท�าใหประสทธภาพในการรกษาของยาลดลงดงนน การศกษา drug-excipient compatibility screening จะชวยคดเลอก excipients ทจะใชในการพฒนาสตรยาเพอใหไดผลตภณฑยาทมคณภาพด สามารถน�าไปใชทดสอบทางคลนกและ ผลตจ�าหนายตอไปได

Analytical tools for drug-excipient compatibility screening

วธเตรยมตวอยางส�าหรบศกษาdrug-excipientcompatibilityเชน ผสมผงยากบ excipient ในอตราสวนยา : excipient (1 : 1 โดยน�าหนก)แลวน�าไปเกบในสภาวะทเรงคอ40�C/75%relativehumidityเปนเวลา1-4สปดาหจากนนสงเกตการเปลยนแปลงของส และการเกาะกนเปนกอนของผงยาผสมหรอไม โดยเปรยบเทยบตวอยางกอนและหลงการเกบในสภาวะเรงนอกจากนยงมวธการอนๆ ในการตรวจหา interaction ระหวางตวยากบ excipients ซงใช เครองมอตางๆดงแสดงในตารางท2

ตารางท 1 ตวอยางresiduesทมอยในexcipients1

3

วารสารเพอการวจยและพฒนา องคการเภสชกรรม

R&D NEWSLETTERองคการเภสชกรรมGPOปท 24 ฉบบท 3 ประจ�าเดอน กรกฎาคม - กนยายน 2560

วธDSCเปนวธการตรวจวเคราะหทใชเวลานอยและใชปรมาณสารตวอยางนอย(3-10mg)จงเหมาะสมในการใชเพอตรวจการเกดincompatibilityระหวางตวยากบexcipientsในเบองตน

อยางไรกตามการสรปผลวาเกดincompatibilityหรอไมนนจ�าเปนตองใชวธตรวจอยางนอย2วธเพอยนยนผลนอกจากนพบวาวธHPLC เปนวธทนยมในการตรวจหาปรมาณของตวยาหรอสารปนเปอน(Impurities)ทอาจเกดจากincompatibilityดงแสดงในรปท1

รปท 2 DSC curves ของ (1) ตวยา aceclofenac, (2) Aerosil 200, (3) สารผสมระหวางตวยาaceclofenacกบAerosil200กอนเกบท40�C/75%relative humidity เปนเวลา 3 เดอน, (4) สารผสมระหวางตวยาaceclofenac กบ Aerosil 200 หลงเกบท 40 �C/ 75% relative humidityเปนเวลา3เดอน

รปท 3 DSCcurvesของ(1)ตวยาaceclofenac,(2)magnesiumstearate,(3) สารผสมระหวางตวยา aceclofenac กบmagnesium stearateกอนเกบท40�C/75%relativehumidity,(4)สารผสมระหวางตวยาaceclofenacกบmagnesiumหลงเกบท40 �C/75%relativehumidityเปนเวลา3เดอน,(5)สารผสมระหวางตวยาaceclofenacกบmagnesiumหลงเกบท40�C/75%relativehumidityเปนเวลา6เดอน

รปท 1 รปแสดงขนตอน drug-excipient compatibility screening การเกดincompatabilityระหวางยากบexcipient

ตวอยางการศกษาวจยการเกดincompatibilityแสดงในรปท2และ3

ตารางท 2เทคนคทในการวเคราะหdrug-excipientinteraction

เอกสารอางอง 1. Available at https://www.pharma-excipients.ch/2016/02/09/drug-excipient-interactions-article-march-2001/ Accessed April 10, 2017. 2. Aigner Z. et al. Compatibility studies of aceclofenac with retard tablet excipients by means of thermal and FT-IR

spectroscopic method. J Therm Anal Calorim. 2011; 104: 265-271.

จากรปท2แสดงผลวเคราะหDSCของตวยาaceclofenacผสมกบAerosil200เปรยบเทยบระหวางกอนเกบและหลงเกบตวอยางท40�C/75%relativehumidityเปนเวลา3เดอนซงจะเหนไดวาmeltingpointของยาaceclofenacไมเปลยนแปลง(153�C)กอนและหลงเกบตวอยาง แสดงวามแนวโนมไมเกด incompatibilityระหวางตวยาaceclofenacกบAerosil200ในทางตรงขาม

จากรปท3แสดงผลวเคราะหDSCของตวยาaceclofenacผสมกบmagnesium stearate เปรยบเทยบระหวางกอนและหลงเกบตวอยางท40 �C/75%relativehumidityเปนเวลา3เดอนและ 6 เดอนตามล�าดบ ซงจะเหนไดวาตวอยางกอนและหลงเกบท40 �C/75%relativehumidityมmeltingpointของยาหายไปและ peak ของสารmagnesium stearate มการเปลยนแปลง ต�าแหนงของอณหภมแสดงวาอาจเกดincompatibilityระหวางตวยาaceclofenacกบmagnesiumstearateซงจากการศกษานไดใชวธFourier transform-Infrared (FT-IR) เพอยนยนผลสรปการเกด incompatibility2

จากตวอยางทกลาวมาควรตระหนกวาการศกษาdrug-excipientcompatibilityscreeningกอนจะเรมตนขนตอนพฒนาสตรยามความส�าคญเพอชวยลดระยะเวลาในการพฒนาสตรต�ารบยาอนเนองมาจากการลดโอกาสเกดความไมคงสภาพของผลตภณฑยาได