SAĞLIK BAKANLIĞI

OKMEYDANI EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ

ANESTEZĠYOLOJĠ VE REANĠMASYON KLĠNĠĞĠ

Klinik ġefi : Doç. Dr. AYSEL ALTAN

ABDOMĠNAL HĠSTEREKTOMĠLERDE

PREEMPTĠF GABAPENTĠN KULLANIMININ

POSTOPERATĠF AĞRI

VE

PETĠDĠN TÜKETĠMĠ ÜZERĠNE ETKĠSĠ

UZMANLIK TEZĠ

Dr. ESRA TÖZÜM

DANIġMAN

Doç. Dr. Aysel Altan

ĠSTANBUL-2008

- 2 -

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen, yetiĢmemde emeği geçen

klinik Ģefimiz Sayın Doç. Dr. Aysel ALTAN‟a

Bilgi ve deneyimleri ile bana büyük katkıları olan klinik Ģef yardımcımız Sayın Uzm. Dr.

Aygen TÜRKMEN‟e, klinik baĢasistanımız Sayın Uzm. Dr. Namigar TURGUT‟a ve tüm

klinik uzmanlarımıza,

Hastanemizde bilimsel bir çalıĢma ortamı sağlayan baĢhekimimiz Sayın Uzm. Dr. Hayri

ÖZGÜZEL‟ e,

Tez çalıĢmalarımın gerçekleĢmesi sırasında gösterdikleri duyarlılık ve yardımlarından dolayı

1. Kadın-Doğum Klinik Ģefi Sayın Dr. Yücel ġENGÜN‟e ve 2. Kadın-Doğum Klinik Ģefi

Sayın Doç. Dr. Ekrem ÖZAKIN‟a , Sayın Uzm. Dr. Cihangir ORHON‟a, tüm klinik

uzmanlarına ve asistanlarına teĢekkür ederim.

Hayatımın unutulmaz dönemlerimden birini beraber paylaĢtığım tüm asistan arkadaĢlarıma ve

diğer tüm klinik çalıĢanlarına,

Her zaman kendime örnek aldığım biricik babam Hakim Servet TÖZÜM‟e, mekanı cennet

olsun ve canım anneme sonsuz sevgi ve teĢekkürlerimle….

Dr. Esra TÖZÜM

- 3 -

ĠÇĠNDEKĠLER

sayfa

TEġEKKÜR…………………………………………………………………….2 ĠÇĠNDEKĠLER…………………………………………………………………3

KISALTMALAR……………………………………………………………….5

GĠRĠġ VE AMAÇ………………………………………………………………7

GENEL BĠLGĠLER…………………………………………………………....9

Abdominal histerektomi…………………………………………….….....9

Cerrahiye endokrin yanıt……………………………….............................9

Cerrahiye sempatoadrenal yanıt…………………………………............10

Cerrahiye stres yanıt……………………………………………….....….11

Ağrı………………………………………………………………….......12

Tanım……………………………………………………………….…12

Ağrının tarihçesi…………………………………………………........12

Sınıflama………………………………………………………….…...13

Ağrı ölçüm yöntemleri…………………………………………….......13

Akut ağrının nörofizyolojiye ve nöroanatomisi……………………….15

Akut ve postoperatif ağrı tedavisinde genel prensibler…………...…18

Tedavi edilmeyen akut ağrının olumsuz etkileri…………….……..….19

Postoperatif ağrı…………………………………………………….…...21

Tanım………………………………………………………………....21

Postoperatif ağrının oluĢturduğu fizyopatolojik değiĢiklikler…….….22

Postoperatif ağrı tedavi yöntemleri…………………………………..25

Opioid aneljezikler…………………………………………………...26

Gabapentin……………………………………………………………....36

Preemptif analjezi…………………………………………………….….39

Hasta kontrollü analjezi (HKA)……………………………………........43

Postoperatif bulantı – kusma……………………………………….……48

- 4 -

MATERYAL VE METOD................................................................................49

BULGULAR ......................................................................................................53

TARTIġMA ........................................................................................................61

SONUÇ ................................................................................................................71

ÖZET....................................................................................................................72

SUMMARY.........................................................................................................74

KAYNAKLAR ...................................................................................................76

- 5 -

KISALTMALAR

ACTH : Adrenokortikotrofik hormon

ADH : Antidiüretik hormon

CGRP : Kalsitonin gen related faktör

FDA : Amerikan Gıda ve Ġlaç Dairesi

FSH : Folikül stimülan hormon

GABA : Gama amino bütirik asit

GAD : Glutamik asit dekarboksilaz

GH : Büyüme hormonu

GĠS : Gastrointestinal sistem

HKA : Hasta kontrollü analjezi

IASP : Uluslararası Ağrı AraĢtırmaları Derneği

IGFs : Ġnsülin benzeri büyüme faktörü

i.m. : Ġntramuskuler

i.v. : Ġntravenöz

KAH : Kalp atım hızı

LH : Luteinizan hormon

MAPS : Çok boyutlu affekt ve ağrı incelemesi

MSS : Merkezi sinir sistemi

NMDA : N-metil-D-aspartat

NSAĠĠ : Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar

- 6 -

NRS : Sayısal oranlama skalası

OAB : Ortalama arter basıncı

PID : Ağrı Ģiddeti farkı

POBK : Postoperatif bulantı-kusma

PRL : Prolaktin

SPID : Total ağrı Ģiddeti farkı

SpO2 : Oksijen saturasyonu

STD : Standart sapma

T3 : Triiyodotronin

TENS : Transcutaneal electrical nerce stimulation

TSH : Tiroid stimulan hormon

VAS : Visual analog skala

VNRS : Verbal numeric rating scala

WDR : Wide dynamic range

- 7 -

GĠRĠġ VE AMAÇ

Cerrahi sonrası anksiyetenin önemli sebeplerinden biri postoperatif ağrıdır (1).

Postoperatif ağrı; cerrahi travma ile baĢlayıp yara iyileĢmesi ile giderek azalan ve postoperatif

süreçte yol açtığı sempatik, endokrinolojik, metabolik değiĢiklikler gibi istenmeyen

etkilerinden ve neden olduğu anksiyeteden dolayı hızlı ve etkili bir Ģekilde giderilmelidir (2).

Ġyi sağlanmıĢ bir analjezi, hastanın postoperatif konforunu artıracağı gibi, hastanede daha

uzun süre kalmaya yol açacak komplikasyonların geliĢimini ve maliyetin azalmasını da sağlar

(3).

Ağrının giderilmesinde birçok ilaç kullanılmaktadır (4). Bu amaçla en sık kullanılan

opioid analjezikler kullanılmaktadır. Özellikle solunum sistemini deprese etmeleri ve

gastrointestinal sistem üzerine olan istenmeyen etkileri nedeni ile hekimler tarafından çoğu

zaman yeterli analjezik dozda kullanılmamaktadırlar. Opioidlerle birlikte tercih edilen non-

steroid antiinflamatur ilaçların (NSAĠĠ); gastrointestinal sistem, hematolojik sistem, renal

fonksiyonlar üzerine olan istenmeyen etkilerinden dolayı kullanımı sınırlıdır. Postoperatif

analjezi amacı ile uygulanan epidural blok; yol açtığı somatomotor blok ve hipotansiyon

nedeni ile kullanımı sınırlıdır (5).

Son yıllarda postoperatif ağrının preoperatif dönemde baĢlayarak kontrol altına

alınmasının, cerrahi iĢleme bağlı oluĢan stres yanıtın engellenmesinde önemli bir faktör

olduğunun ortaya konması preemptif analjezi fikrini gündeme getirmiĢtir. Nosiseptif

stimulusların afferent C lifleri aracılığı ile spinal kord dorsal nöronlarında hipereksitabiliteye

neden olduğu gösterilmiĢtir. Preemptif analjezinin amacı ise, oluĢan bu sensitizasyonu

engelleyerek postoperatif ağrının engellenmesidir. Preemptif analjezi amacı ile birçok ilaç ve

rejyonal blok denenmiĢtir (6).

Üçüncü kuĢak bir antiepileptik olarak geliĢtirilen gabapentin; santral sinir sisteminde

önemli bir nörotransmitter olan gama-amino bütirik asidin (GABA) yapısal analoğudur.

Epilepsi dıĢında; nöropatik ağrı, psikiyatrik bozukluklar, hareket bozuklukları, alkol

bağımlılığı, migren proflaksisi, esansiyel tremor, huzursuz bacak sendromu gibi hastalıkların

tedavisinde yararlı olduğu bildirilmiĢtir. Son dönemlerde yapılan çalıĢmalar özellikle

gabapentinin nöropatik ağrı üzerine olan etkinliği ve güvenirliliği üzerine yoğunlaĢmıĢ

durumdadır (7).

- 8 -

Bu çalıĢmadaki amacımız; cerrahi insizyon ile baĢlayan nöropatik ve inflamatuar ağrıda,

periferik ve santral antinosiseptif etkinliği gösterilen gabapentinin; postoperatif ağrı, petidin

hidroklorür tüketimi üzerine etkisini ve oluĢabilecek yan etkilerini araĢtırmaktır.

- 9 -

GENEL BĠLGĠLER

ABDOMĠNAL HĠSTEREKTOMĠ

Abdominal histerektomi, abdominal olarak uterusun çıkarılmasıdır. Histerektomilerin

yaklaĢık %75‟i bu Ģekildedir (8).

Endikasyonları:

Akut Ģartlar (aciller) : Gebelik komplikasyonu, ciddi infeksiyon, operatuar

komplikasyon.

Benign hastalık: Leiomyomalar, endometriozis, adenomyozis, kronik enfeksiyon,

adneksiyal kitle.

Kanser veya premalign hastalıklar: Ġnvaziv kanser, preinvaziv hastalık, komĢu veya

uzak organ malignitelerinin metastazları.

Rahatsızlık veren durumlar(kronik/rekürren): Kronik pelvik ağrı, pelvik relaksasyon,

üriner stres inkontinansı, anormal uterin kanama.

En önde gelen endikasyon, uterus leiomyomalarıdır.

Komplikasyonları:

Ġntraoperatif komplikasyonlar: Üreter, mesane, barsak yaralanması, kanama.

Postoperatif komplikasyonlar: Yara infeksiyonu, kanama, idrar retansiyonu,

üreter yaralanması, vezikovaginal fistül.

CERRAHĠYE ENDOKRĠN YANIT

Travmaya bağlı meydana gelen metabolik sorunlar; ebb fazı ve flow fazı olarak iki

fazda incelenmiĢtir. Ebb fazı; hipometabolik fazdır. Bu fazın süresini travmanın Ģiddeti ve

uygulanan tedaviler belirler ve genelde bir günden uzun sürmez. Bu dönemde;

katekolaminler, kortizol, glukagon ve büyüme hormon düzeyleri yüksek kalır. Ebb fazını

daha uzun süre devam eden ve katabolik olayların görüldüğü flow fazı izler. Flow fazında;

metabolik hız, vücut ısısı ve protein yıkımı artar (9).

Cerrahiye verilen stres yanıt; hipofiz hormonlarının salınımının artması ve sempatik

sinir sistemi aktivasyonu ile karakterizedir. Hipofiz hormonlarının salınımında meydana gelen

artıĢ, hedef organların hormonal salınımını etkiler. Hipotalamustan salınan serbestleĢtirici

- 10 -

faktörlerin etkisi ile ön hipofizden adrenokortikotrofik hormon (ACTH), ß-endorfin, büyüme

hormonu (GH), prolaktin (PRL) cerrahiye yanıt olarak artarken; tiroid stimulan hormon

(TSH), luteinizan hormon (LH) ve folikül stümülan hormon (FSH) düzeyleri değiĢmez (10).

Hipofizin posterior bölgesinden salınan arjinin ve vazopresin antidiüretik olarak etki

eder. Adrenal korteksten kortizol salınımı, ACTH stimulasyonu sonucu cerrahinin

baĢlamasından sonra hızla artar ve en yüksek seviyesine 4–6 saatte ulaĢır. Normalde artan

kortizol düzeyi negatif feedback yaparak ACTH salınımını azaltır iken cerrahiden sonra bu

etki görülmez ve her iki hormonun düzeyleri de yüksek bulunur. Kortizol; karaciğerde protein

yıkımını ve glukoneogenezi arttırır, glukoz kullanımını azaltır ve kan glukoz düzeyini arttırır.

Kortikosteroidler; makrofajların ve nötrofillerin inflamasyon bölgesine akümülasyonunu

inhibe eder ve prostoglandinler baĢta olmak üzere inflamatuar mediatörlerin sentezini

engelleyebilir.

Ön hipofizden salınan büyüme hormonu olan somatotropin; etkilerini insülin benzeri

büyüme faktörleri (IGFs) ile ve özellikle de insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF1)

üzerinden gösterir. Büyüme hormonu (GH); protein sentezini arttırır, lipolizi hızlandırır,

karaciğerde glikojenolizi arttırır ve antiinsülin etki gösterir. GH salınımı yaralanmanın Ģiddeti

ile doğru orantılıdır (11).

Anestezi indüksiyonundan sonra insülin konsantrasyonunda azalma meydana gelir;

cerrahi esnasında insülin salınımında, hiperglisemik yanıta uygun olmayan katabolik bir

azalma söz konusudur. Bunun nedeni ß hücrelerinde etkili olan adrenerjik inhibisyondur .

Metabolik hız ve ısı üretimini arttıran serbest tri-iyodotronin (T3) düzeyi azalır (47).

Cerrahiye verilen endokrin yanıtın net sonucu katabolik hormonların sekresyonundaki artıĢtır.

Cerrahi sonrasındaki dönemde hiperglisemi ve plazma kortizol düzeyinde belirgin bir

yükselme görülür. Bu yükseliĢ cerrahinin büyüklüğü ile doğru orantılıdır (12, 11).

CERRAHĠYE SEMPATOADRENAL YANIT

Cerrahiye sempatoadrenal yanıt; sempatik sinir sistemi tarafından organizmayı dıĢ

etkenlerden korumak amacı ile meydana getirilen refleks yanıttır. Sempatik otonom sinir

sisteminin aktivasyonu sonucu adrenal medulladan katekolamin, presinaptik uçtan

noradrenalin salınımı artar. Nörotransmiter olan noradrenalinin bir kısmı sistemik dolaĢıma

katılır. Sempatik aktivite sonucu taĢikardi ve hipertansiyon oluĢur. Sempatik aktivitenin süresi

uzar ise bazı organlarda iĢlev ve perfüzyon bozuklukları oluĢabilir (10). Bunlar; postoperatif

- 11 -

hipertansiyon, artmıĢ periferik vasküler rezistans (afterload), kardiyak outputu korumak veya

arttırmak için kalbin kontraktilitesi ve oksijen tüketimindeki artıĢ Ģeklinde sıralanabilir. Bu

durum sağlıklı insanlarda tolere edilebilirken koroner arter hastalığı olan hastalarda miyokard

iskemisi riskini arttırabilir .

Kan akımı hayati organlara yönelirken, hasar gören dokularda ve visseral organlarda

belirgin olarak azalır. Bunun sonucu olarak da; yara iyileĢmesinde bozulma, kas spazmında

artma, visseral, somatik iskemi ve asidoz geliĢir (13).

CERRAHĠYE STRES YANIT

Cerrahiye stres yanıt; travma ve enfeksiyona karĢı çeĢitli yanıtlar oluĢturan fizyolojik

değiĢikliklerdir. Bu yanıtlar; inflamatuar, metabolik ve endokrin yanıtlardır.

1. Ġnflamatuar Yanıtlar: Sitokinlerin salgılanması(örneğin, interlökin-1, tümör nekrozis

faktör).

2. Metabolik Yanıtlar: Cerrahi giriĢim, enfeksiyon ve yanık gibi nedenler ile oluĢan

vücut yaralanması, hipermetabolik bir durumun baĢlaması ile sonuçlanır. Burada,

vücudun istirahatteki enerji harcaması ve ısısı artar.

Metabolik değiĢikliklerin Ģekli ve kapsamı, yaralanma veya infeksiyonun Ģiddetine bağlıdır:

a) Doku proteinlerinden, özellikle iskelet kasından aminoasit salınımının artıĢı.

b) Akut faz proteinleri salınımında artıĢ.

c) Hepatik glukoneogenezin artması sonucu hiperglisemi.

d) Yağ metabolizması üzerinde lipoliziste ve oksidasyonda artıĢ.

e) Sodyum ve su retansiyonu, potasyum ekskresyonunda artıĢ.

Yaralanma sebebi ile oluĢan metabolik değiĢiklikler anormaldir fakat iyileĢmenin

kolaylaĢması için çok önemlidirler. Örneğin; hiperglisemi, stres yanıtının karakteristik bir

elemanıdır ve glukozun plazmadan yaralı dokuya geçiĢi için gerekli olan konsantrasyon

gradiyenti artırılmıĢ olur. Yaralanma yerindeki hücreler, glukozu anaerobik glikoliz yolu ile

laktata kadar metabolize ederler. Bu yol ile kan ve oksijen akımının bozulduğu dokuya enerji

sağlanır. Bunun ile birlikte hipergliseminin koruyucu etkileri organizmaya pahalıya mal

- 12 -

olmaktadır ve değerli doku proteinleri glukoneogenetik öncülleri sağlamak için katabolize

edilmektedir (15, 16).

3. Endokrin yanıtlar: Endokrin sistem; kan dolaĢımına bir veya daha fazla hormonu

doğrudan salgılayan glandlardan oluĢmuĢtur. Hipotalamus, hipofiz, tiroid,

paratiroidler, gonadlar, pankreas, adrenal korteks, adrenal medulla endokrin sistemin

ana komponentleridir (14).

AĞRI

1. Tanım

Ağrı terimi; latince ceza, intikam, iĢkence anlamına gelen „„poena‟‟dan köken alır.

Sözlüklerde ağrı tanımı; „‟yaralanma, hastalık veya duygusal rahatsızlık sonucu, değiĢik

derecelerde ortaya çıkan hoĢ olmayan his‟‟ olarak verilmektedir. IASP 1979 yılında ağrıyı

„‟var olan veya olası doku hasarı ile ilgili veya bu hasar ile açıklanabilen hoĢ olmayan duysal

ve emosyonel bir deneyim‟‟ Ģeklinde tanımlamıĢtır (17). Marshall Devor‟a göre ağrı;

„‟bilinçli beyinde ortaya çıkan özel bir algıdır ve bazen stimulus yok iken bile algılanabilir.

Bu algının stimulusa oranı değiĢkendir ve bireyin önceki beklentilerine, inançlarına, kognitif

ve emosyonel durumuna bağlıdır. Tanımlardan da anlaĢılabildiği gibi ağrının objektif,

sübjektif, emosyonel ve psikolojik yönleri birliktedir. Ağrı; kiĢiden kiĢiye değiĢebildiği gibi,

aynı kiĢide değiĢik zamanlarda da değiĢebilmektedir (18, 19, 20). Bu yüzden hem

değerlendirilmesi hem de tedavisi zordur ve öncelikle hastanın, belirttiği ağrı Ģiddetine

inanmak gerekir. Ġnsanlık tarihi kadar eski olan ağrı tedavi yöntemleri, günümüzdeki modern

düzeye gelinceye kadar pek çok evreden geçmiĢtir (21).

2. Ağrının Tarihçesi:

M.Ö. 2600‟lü yıllarda Çinliler, akupunkturun ağrı giderici özelliğini tanımladı.

M.Ö. 2000‟lü yıllarda Asurlar ve Babiller, Papavera Somniferum (HaĢhaĢ) bitkisindeki

afyon alkaloidlerinin ağrıyı giderdiğini biliyorlardı.

1806 yılında Serturner, opiyum alkaloidlerinden morfini izole etti.

1844‟de Horace Wells adlı bir diĢ hekimi, azot protoksit koklayarak bir diĢini ağrı

duymadan çektirdi.

1884‟de Cari Koller, kokaini göze damlatarak ilk lokal anestezi yöntemini gerçekleĢtirdi.

1948‟de Kele, ilk ağrı çizelgesini önerdi.

- 13 -

1965‟de Melzack ve Wail, günümüzde de önemini sürdüren ve ağrı mekanizmasını

açıklayan kapı-kontrol teorisini yayınladılar.

1973‟de Pert ve Snyder tarafından, ilk kez opioid reseptörleri gösterildi.

1975‟de ilk Dünya Ağrı Kongresi Floransa‟da toplandı.

1979‟da Behar ve arkadaĢları, epidural morfin kullanımını baĢlattılar

3. Sınıflama:

Ağrıyı; tanı ve tedavisini kolaylaĢtırmak amaçlı çeĢitli Ģekillerde sınıflandırmak

mümkündür.

BaĢlıca dört grupta incelenebilir:

A. Süresine Göre: Akut ve kronik ağrı.

B. Nörofizyolojik Mekanizmasına Göre: Nosiseptif ağrı (postoperatif ağrı vb),

nöropatik ağrı (diyabetik nöropati vb), deafferantasyon ağrısı (fantom ağrısı vb),

reaktif ağrı (myofasial ağrı vb), psikosomatik ağrı (psikojenik ağrı ).

C. Etyolojisine Göre: Postoperatif ağrı, kanser ağrısı vb.

D. Lokalizasyonuna Göre: BaĢ ağrısı, sırt ağrısı, visseral ağrı vb.

4. Ağrı Ölçüm Yöntemleri

Ağrı Ģiddetinin ölçülmesi için birçok yöntem geliĢtirilmiĢtir. Her yöntemin kendine göre

avantajları ve dezavantajları vardır. Henüz tam anlamı ile tüm hastalara uygulanabilecek

objektif bir yöntem geliĢtirilememiĢtir. Yapılacak çalıĢmanın ve hasta grubunun özelliklerine

göre uygun yöntemi seçmek gerekmektedir. Genel anlamda objektif (tip 1 ölçümler) ve

subjektif ölçümler (tip 2 ölçümler) olarak ikiye ayrılır (21, 22, 23, 24).

Tip 1 Ölçümler

A. Fizyolojik Yöntemler: Kalp hızı, kan basıncı, solunum sayısındaki değiĢiklikler ile

plazma kortizol ve katekolamin düzeyindeki artma gibi parametrelerdir. Özellikle

postoperatif hastalarda bu parametreleri etkileyen çok fazla durum olduğu için çok

kullanıĢlı değildir.

B. Nörofarmakolojik Yöntemler: Cilt ısısındaki değiĢiklikler (termografi) ve plazma

beta endorfin düzeyindeki düĢüĢ gibi ölçümlerdir. Bu parametreleri etkileyen ağrı

dıĢında çok fazla faktör vardır.

C. Nörolojik Yöntemler: Sinir iletim hızı, uyarılmıĢ yanıtlar, pozitron emisyon

tomografisi gibi yöntemler; hem incelemesi zor hem de çok masraflı yöntemlerdir.

- 14 -

Tip 2 Ölçümler

A. Tek Boyutlu Yöntemler:

1. Kategori Skalası: Hastanın durumunu en iyi ifade edebildiği kelimeyi iĢaretlediği

yöntemlerdir. Birçok çeĢidi bulunmaktadır. Genelde ağrı yokluğundan, dayanılmaz

dereceye kadar olmak üzere beĢ bölüme ayrılır. Geriye dönük ağrı değerlendirme

skalası da bu gruptadır. Avantajı; hastanın postoperatif dönemden hatırlayabildiği yere

kadar, sonradan ağrısını sağlıklı bir Ģekilde ifade edebilmesidir.

2. Sayısal Oranlama Skalası (NRS): Hastaların, ağrılarının Ģiddetini sayısal değerlere

dönüĢtürdüğü skalalardır. „‟0 ağrı yok- 100 olabilecek en Ģiddetli ağrı‟‟. Kullanımı

kolay ve yaygındır. NRS hem yazılı hem sözlü olarak kullanılabilir.

3. Görsel Analog Skala (VAS) : Bir ucu hiç ağrının olmadığı dönemi, diğer ucu hayatta

duyulan en Ģiddetli ağrıyı temsil eden 10 cm veya 100 mm‟lik bir cetvel üzerinde

hastanın ağrısını göstermesi istenir. En çok kullanılan ağrı değerlendirme

skalalarındandır. Postoperatif erken dönemde kooperasyonu zor olan hastalarda

kullanımı çok anlamlı değildir. Son yıllarda kategori ve VAS skorlarından

hesaplanarak elde edilen bazı skorlarda kullanılmaktadır. Belli bir ölçüm zamanındaki

ağrı Ģiddeti; VAS skorunun, baĢlangıç VAS skorundan çıkartılarak elde edilen PID

(ağrı Ģiddeti farkı) ve gözlem boyunca elde edilen PID değerlerinin toplamı ile SPID

(total ağrı Ģiddeti farkı) değerleri elde edilebilir. Bu parametreler istatistiksel

incelemeler için kolaylık sağlamaktadır.

B. Çok Boyutlu Yöntemler:

Bu yöntemler ağrının sadece Ģiddetini değil; niteliği, yeri, süresi, değiĢim miktarı,

eĢlik eden sorunlar gibi özelliklerini de sorgular. En çok kullanılan MPQ ağrı sorgulamasıdır.

Ağrının duyusal (nosiseptif yolaklar), affektif (retiküler ve limbik yapılar) ve

değerlendirici (serebral korteks) boyutunu ifade eden tanımlayıcılardan uygun olanlara dört

dereceden ( yok-hafif-orta-Ģiddetli) birini seçerek ağrı değerlendirme indeksi elde edilir.

Benzer birçok anket geliĢtirilmiĢtir. MAPS anketinde 101 soru vardır ve hastanın psikolojik

durumu hakkında daha ayrıntılı bilgi verebilir. Westhaven-Yale çok boyutlu ağrı envanteri;

daha çok kronik ağrısı olan hastalarda kullanılır ve ağrıya dayanabilme kapasitesini de

gösterir.

- 15 -

4. Akut Ağrının Nörofizyoloji ve Nöroanatomisi

Ağrı hissinin oluĢmasının; sadece impulsun kortekse iletiminden ibaret olmadığı,

sürecin bir sentez olduğu kabul edilmektedir (25, 26). Ağrılı uyaran dört aĢamada üst

merkezlere iletilir.

1- Transdüksiyon: Periferde sinirlerin sensoryel uçlarında ağrılı uyarının elektriksel

aktiviteye dönüĢtürüldüğü aĢamadır.

2- Transmisyon: Ağrılı uyaranın sensoryel sinir sistemi boyunca omurilik ve daha

üst merkezlere iletilmesidir.

3- Modülasyon: Spinal kordda nosiseptif transmisyonun nöral etkenler ile değiĢime

uğramasıdır.

4- Persepsiyon: Modifiye olarak gelen impulsun üst merkezlerde, bireyin psikolojisi

ile etkileĢimi ve sübjektif emosyonel deneyimleri sonucu sentezlenmesi ve

algılanmasıdır. Ağrılı uyaranın periferden serebral kortekse iletimi üç nöronlu

yolaklar aracılığı ile olmaktadır (21, 20, 26).

1. Birinci Sıra Nöronlar: Her bir spinal kord seviyesindeki vertebral foramenlerde

bulunan dorsal kök ganglionlarında lokalizedir. Bir ucu; ikinci sıra nöronla sinaps

yapmak üzere spinal kordun dorsal boynuzunda, diğer ucu; innerve ettiği periferik

dokulardadır. Birinci sıra nöronların periferik uçları ağrı reseptörlerini (nosiseptörleri)

oluĢturur. Nosiseptörler yüksek eĢikli reseptörlerdir ve uyarının Ģiddetini, deĢarj

hızlarını dereceli bir Ģekilde arttırarak belirtirler. En yoğun deride olmak üzere; eklem

kapsülü, plevra, periton, periost, kas, tendonlar ve organlarda lokalizedir.

Pek çok nosiseptör çeĢidi tanımlanmıĢtır:

a. Mekanik nosiseptörler ve mekano-termal nosiseptörler: Miyelinli Aδ lifleridir, akut,

keskin batıcı ve lokalize birincil (hızlı) ağrıyı iletir. Ġleti hızı 5 - 30m/ sn dir.

b. Polimodal nosiseptörler: Myelinsiz ince Aβ ve C lifleridir. Kronik, diffüz, yanıcı,

donuk, ikincil (yavaĢ) ağrıyı, ileti hızı 0.5-2 m/sn olacak Ģekilde iletir. En sık

bulunan ağrı reseptörüdür. AĢırı basınç, ısının uç değerleri (>42° C ve <18° C ),

alojenler (ağrı oluĢturan mediyatörler) tarafından tetiklenebilir.

c. Sessiz nosiseptörler: Sadece inflamasyon varlığında yanıt verirler.

Somatik nosiseptörler; ciltteki ve derin dokulardaki (kas, tendon, fasya ve kemik)

nosiseptörlerdir.

- 16 -

Viseral nosiseptörler ise; iç organlardaki çoğunlukla iskemi ve inflamasyona yanıt veren

sessiz ve polimodal nosiseptörlerdir. Bazı organlarda ( kalp, akciğer, testis vb.) spesifik

nosiseptörlerin olduğu düĢünülmektedir.

Ağrının kimyasal mediyatörleri; endojen ve eksojen doku hasarı ile ortaya çıkan

potasyum, bradikinin, histamin, serotonin, CGRP, bazı prostagladinler, adenozin trifosfat, P

maddesi gibi aljezik maddelerdir.

Birinci sıra nöronlardan bazılarının özellikle; C liflerinin bir bölümünün ventral sinir

kökü yolu ile spinal korda girdikleri gösterilmiĢtir. Rizotomi (dorsal sinir kökü transeksiyonu)

sonrası bazı hastaların ağrı duymaya devam etmesi buna bağlıdır. Birinci sıra nöronlar ile

spinal korda gelen impuls; aynı segmentteki antero-lateral boynuz sempatik nöronlarını

uyararak sempatik reflekse, anterior boynuzda ki motor nöronları uyararak motor reflekse

neden olur. Nosiseptif stimulusun segmental refleks cevabı bu Ģekilde oluĢmaktadır. Birinci

sıra nöronlar; ipsilateral dorsal boynuzun gri cevherinde ikinci sıra nöronlarla sinaps

yapmadan önce, lissauer traktusunda spinal kord segmenti boyunca 1-3 segment yukarı ve

aĢağı yönde seyrederler. Ġkinci sıra nöronlarla da çoğunlukla internöronlar aracılığı ile iletiĢim

kurarlar.

2. Ġkinci Sıra Nöronlar:

Ġkinci sıra nöronlar; nosiseptif spesifik (sadece noksiyus uyarılar ile ilgili) nöronlar

veya WDR (wide dynamic range) nöronlarıdır. WDR nöronları arka boynuzda en çok

rastlanan hücre tipidir. Aä, Aâ, C liflerinden gelen noksiyus olmayan uyarıları da alırlar ve

ağrı modulasyonunda önemli rol oynarlar. Rexed spinal kordu 10 laminaya ayırmıĢtır. Lamina

I ve II somatik nosisepsiyon ile ilgilidir (27). Aδ ve C liflerinden uyarı alır. Lamina II‟ye aynı

zamanda substansia jelatinoza adı da verilir ve daha çok kutanöz nosiseptörlerden gelen

uyarıların iĢlenmesi ve modülasyonunda rol alır ve opioidlerin esas etki bölgesi olduğu

düĢünülür. Lamina III ve IV esas olarak nosiseptif olmayan duyusal uyarıları alır. Lamina V

viseral ve somatik afferentlerden gelen noksiyus ve noksiyus olmayan uyarıları alır (ġekil: 1).

Viseral ve somatik liflerden gelen duyusal uyarılar arasındaki konverjans fenomeni, klinikte

yansıyan ağrı olarak karĢımıza çıkar. Lamina VI‟da Aβ liflerinden gelen mekanik uyarılar

iĢlenir. Lamina VII ise preganglionik sempatik nöronları içerir ve intermediolateral kolon

adını alır. Lamina VIII ve IX tüm ön boynuz hücrelerini içerir ve motor nöronları barındırır.

Esas ağrı yolu olarak kabul edilen spinotalamik traktus; spinal kordun beyaz cevherinde

anterolateral yerleĢimlidir. Ġkinci sıra nöronları; anterior komissurda, çıkıĢ yerlerinin

yakınından karĢıya geçerek spinal kordun kontrlateral tarafında spinotalamik traktusu

- 17 -

oluĢturur ve liflerini; talamus, retiküler formasyon, nukleus rafe magnus ve periakuaduktal gri

cevhere ulaĢtırır. Bu traktus; lateral spinotalamik (neospinotalamik) ve medial spinotalamik

(paleospinotalamik) olarak ikiye ayrılabilir. Neospinotalamik yol, filogenetik olarak daha

yenidir ve kalın liflerden oluĢtuğu için impuls iletimi hızlıdır, talamusun posterolateral

çekirdeklerine uyarıyı iletir. Ağrılı uyarının; Ģiddeti, baĢlangıcı, süresi ve lokalizasyonu

hakkında bilgi verir.

ġekil 1: Primer afferent liflerin lamina I ve lamina V nöronlarıyla visserosomatik

bağlantısı

Paleospinotalamik yol ince liflerden oluĢmuĢtur ve medial talamusa projeksiyon verir.

Ağrının otonomik ve hoĢ olmayan emosyonel özelliklerini iletir. Bazı hastalar kontrlateral

spinotalamik traktusun ablasyonundan sonra da ağrıyı algılamaya devam eder, bu da alternatif

ağrı yolaklarının olduğunun göstergesidir. En önemlileri spinoservikal traktus (lateral

servikal traktusa karĢıya geçmeden çıkar ve kontrlateral talamusta sonlanır), spinohipotalamik

- 18 -

ve spinotelensefalik traktuslar (talamusu aktive ederek duygusal yanıtlar oluĢturur), ve

spinoretiküler traktustur (ağrıya karĢı uyarıcı ve otonomik yanıtların iletiminden sorumludur).

3. Üçüncü Sıra Nöronlar:

Üçüncü sıra nöronlar talamusta lokalizedir (ġekil: 2). Ağrı persepsiyonunun

(algılama) ve lokalizasyonunun yapıldığı somatik duyusal alanlara, parietal korteksin

postsentral girusu (somatosensoriyel alan I) ve silvian fissurun superior duvarına

(somatosensoriyel alan II) lifler gönderirler. Talamusun lateral nukleuslarında ki nöronların

çoğu primer somatik duyusal kortekse projeksiyon yapar. Talamusun intralaminar ve medial

nukleusları ise; anterior singulat girusa projeksiyon yapar. Üçüncü sıra nöronlarının; ağrının

acı çekme ve duygusal komponentlerinden sorumlu olduğu düĢünülmektedir.

Akut ve Postoperatif Ağrı Tedavisinde Genel Prensipler

1. Periferik antiinflamatuar ilaç tedavisi.

2. Periferik ağrı reseptörlerinin blokajı (topikal).

3. Periferik sinir blokları (lokal anestetikler).

4. Bölgesel sinir blokları,

- Spinal blok (narkotik ve non-narkotikler),

- Epidural blok (narkotik ve non-narkotikler).

5. Santral analjezi (yüksek merkezler).

6. Bu yöntemlerin kombinasyonu.

Akut ağrının neden olduğu fizyolojik stres (sempatik cevap), biyolojik olarak yararlıdır.

Ancak postoperatif devrede ki stres cevap, tüm fizyolojik sistemlerde birtakım yan etkiler

oluĢturur.

Postoperatif ağrının geçirilmesinin; cerrahinin hem mortalite hem de morbiditesini

azalttığı ve cerrahiden sonra daha erken iyileĢmeyi sağladığı açıkça gösterilmiĢtir.

Perioperatif, ağrının uygun tedavisi ile kronik ağrı sendromlarının geliĢmesini önleyebilmek

de olasıdır. Postoperatif ağrı, akut ağrıdan farklı psikolojik faktörler içerir. Son yıllarda ağrı

mekanizması, fizyopatolojisi ve ağrı iletimindeki yeni geliĢmelerin yanında yeni analjezik

ilaçlar ve komplike cihazların tedavi alanına verilmiĢ olmasına karĢın; cerrahi giriĢim geçiren

hastaların çoğunda; hala eski alıĢkanlıkla ya hiç ya da çok az değiĢiklik içeren postoperatif

tedavi yöntemleri uygulanmaktadır. Hastaların analjezik gereksinimlerindeki değiĢiklikler; ya

- 19 -

çok yüksek, ya da sıklıkla da tedavi değeri olmayan düĢük dozların verilmesine neden olur.

Örneğin; opioidlerin kan seviyesindeki dalgalanmalar, kan seviyesi yüksek ise; yan etkiler

veya sedasyona, kan seviyesi düĢük ise; yetersiz analjeziye neden olur. Yetersiz analjezinin

diğer bir nedeni de doz tekrarındaki gecikmedir. Hastanın ağrısı bir kez baĢladıktan sonra

baĢlangıçtaki etkinin tekrar sağlanması için gerekli dozun ayarlanması zordur.

Tedavi Edilmeyen Akut Ağrının Olumsuz Etkileri

Tüm majör cerrahi giriĢimlerde, baĢlangıçta hastalarda ölüm korkusu söz konusudur.

Daha sonra bu korku yerini anksiyete ve postoperatif ağrı korkusuna terk eder. Postoperatif

ağrı ile anksiyete arasında lineer bir iliĢki olduğu gösterilmiĢtir. Anksiyetenin artması ve

korku, ağrı seviyesinin ve analjezik gereksiniminin artmasına neden olur. Korku, anksiyete,

kontrol kaybı hissi, izole edilme ve normal sosyal hayattan uzaklaĢma korkusu, ağrıya karĢı

öğrenilmiĢ ailesel veya kültürel cevaplar, kiĢisel deneyimler gibi psikolojik faktörler,

postoperatif ağrı cevabını artırır veya azaltabilir. Ağrının ifade edilme Ģeklinde de büyük

değiĢiklikler vardır. Bazı hastalar yüksek toleransları nedeni ile çok az veya hiç ağrı

duymayabilirler.

- 20 -

ġekil 2: Ağrı Yolakları

- 21 -

Postoperatif Ağrı

1. Tanım

Postoperatif dönemde hastaların konforunu ve iyileĢme sürecini bozan orta ve Ģiddetli

ağrı yakınmaları; erken dönemde %75, 1 hafta sonra %27, 3 ay sonrasında %3 kadar yüksek

oranlarda olmaktadır (28). Ameliyat sonrası oluĢan ağrının temel nedeni doku hasarıdır.

Postoperatif ağrı, akut ağrının farklı bir tipidir. Kutanöz, derin somatik veya visseral

yapılardan ortaya çıkabilir.

Postoperatif ağrı, periferik nosiseptif mekanizma ile tanımlanır (21, 18, 29).

Nosisepsiyon terimi; nosiseptörlerin (Aδ ve C lifleri) travmatik veya noksiyus uyarıya nöral

yanıtını tanımlamak için kullanılır. Genel olarak; doku hasarını saptama, lokalize etme ve

sınırlandırmaya yöneliktir. Akut ağrının algılanmasındaki farklılıklar; kiĢinin duyusal,

duygusal ve davranıĢsal faktörlerinin karmaĢık bir etkileĢiminden kaynaklanmaktadır. Akut

ağrı mekanizmalarının anlaĢılması, onu tedavi etmek için güvenli ve etkili ilkelerin ortaya

çıkmasını sağlamıĢtır.

Nosiseptif uyarı; nörojenik enflamatuar yanıta ve buna bağlı yüksek eĢik nosiseptörleri

sensitize eden kimyasalların salınıĢına neden olur. Bu da periferik sensitizasyon fenomeni ile

sonuçlanır. Normalde ağrıya neden olmayan düĢük yoğunluklu mekanik uyarıların ve termal

uyarıların ağrılı olarak algılanmasına sebep olur ki buna „‟primer hiperaljezi‟‟ denir. OluĢan

sensitizasyon, primer hiperaljezi fenomeninde olan periferdeki değiĢiklikler ile kısmen

açıklanabilir. Hasarlı dokunun çevresindeki normal dokuda oluĢan sekonder hiperaljeziye

bağlı olarak, normalde zararsız olan mekanik uyarılara artmıĢ bir duyarlılık vardır. Ancak; bu

bölgede, primer hiperaljezi bölgesinde görülen termal uyarıcı eĢiğinde bir değiĢiklik yoktur.

Bu durum, hasarlanma sonrası spinal kordun dorsal boynuzunda oluĢan değiĢiklikler ile

oluĢan sürecin bir parçasıdır. Bu da santral sensitizasyon fenomenidir. Bu olayda öncelikle

hasarlanma uyarısı alan bir spinal nöron; normal olarak nosiseptif uyarıya yanıt vereceği

bölgenin dıĢındaki uyarılara da yanıt verir ve alıcı alan büyüklüğünde bir geniĢleme olur.

EĢiğin üzerindeki uyarılara verilen yanıtın büyüklüğünde ve süresinde de bir artıĢ meydana

gelir. Aynı zamanda eĢikte bir düĢme olur ve normalde ağrılı olmayan uyarılar bile nosiseptif

bilgiyi ileten nöronları aktive edebilir. Dorsal boynuzda dâhil olmak üzere iletimin birçok

seviyesinde nosiseptif bilgi, modülasyona uğrar. Dorsal boynuza ulaĢan afferent impulslar

inhibitör mekanizmaları baĢlatabilir, böylece sonraki impulsların etkisi sınırlanır. Dorsal

boynuza gelen nosiseptif mesajlar presinaptik ve postsinaptik bölgelerde lokalize; opioid, α

adreno reseptörler, GABA ve glisin reseptörlerine etki eden endojen ve eksojen ajanlarla

- 22 -

inhibe edilir. Ġnhibisyon, lokal inhibitör internöronların ve beyinden inen yolların etkisi ile

oluĢur. Opioid kullanımı gibi akut ağrı tedavisinde kullanılan geleneksel stratejilerin çoğu bu

inhibitör mekanizmalar yolu ile etki eder.

2. Postoperatif Ağrının OluĢturduğu Fizyopatolojik DeğiĢiklikler

Rutin cerrahide oluĢan doku hasarına bağlı meydana gelen akut ağrı, fizyolojik ve

psikolojik yanıtların anormal ilerlemiĢ durumlarına neden olur. Postoperatif ağrı nedeni ile

oluĢan bu komplikasyonlar altı ana baĢlık altında toplanabilir (18, 20, 26, 28).

A. Psikolojik Yanıt

Zararlı uyaranlara duyarlılıkta büyük bireysel farklılıklar vardır. Yapılan bir

çalıĢmada; acil birimindeki hastaların, yaralanma anında % 30 oranında ağrı hissetmediği ve

bunların bazılarında da ağrı baĢlamasının, dokuz saat sonrasına kadar geciktiği gösterilmiĢtir.

Melzack ve arkadaĢları, bu durumu Ģu sonuca bağlamıĢtır: „‟Açıkça yara ve ağrı arasındaki

bağlantı çok değiĢkendir, yara ağrısız ve ağrı yarasız ortaya çıkabilir‟‟. OluĢan postoperatif

ağrı; kiĢinin davranıĢında içine kapanma ve kiĢiler arası iliĢkiden kaçınma gibi bir dizi

değiĢikliğe neden olur ki; örneğin, postoperatif göğüs fizyoterapisine uyum gösterememe

pulmoner komplikasyonların seyrini kötüleĢtirir ve hastanede kalıĢ süresini uzatır.

Akut ağrı; hastalarda depresyon, anksiyete, ölüm korkusu, normal aktivitelere dönüĢ

isteğinde eksiklik, daha baĢka cerrahi iĢlemlere karĢı isteksizlik ve bazı nadir durumlarda

psikotik reaksiyonlar gibi istenmeyen psikolojik sekel riskini de arttırır.

- 23 -

Tablo 1: Ağrıda mediatör ve modülatör olan majör nörotransmitterler

B. Solunum Sistemi

Ameliyat bölgesi ve çevresinden gelen zararlı uyaranlara bağlı istemsiz spinal refleks

yanıtları; doku zedelenmesinin en yakın bölgelerinde olduğu kadar hasar yerinin alt ve üst

bölgesindeki kas gruplarında da refleks kas spazmına yol açabilir. Göğüs ve karın

bölgesindeki cerrahi giriĢimler sonrasında oluĢan ağrı; bu durumlarla ilgili solunum

bozukluğunun en önemli ve en yaygın sebebidir. Ağrı; aynı zamanda toraks ve abdominal

bölgedeki kas hareketlerinin istemli azalmasına sebep olur. Böyle bir yanıt; tidal volüme ek

olarak; vital kapasite, fonksiyonel rezidüel kapasite ve alveolar ventilasyonda azalmaya sebep

olur. Bu durum; akciğerin ventilasyon perfüzyon oranını bozarak, hipoksemiye yol açan

bölgesel akciğer kollapsına (atelektazi) neden olabilir. Bu sorun; yaĢlı hastalarda, sigara

- 24 -

içenlerde ve solunumsal hastalığı olanlarda daha sık yaĢanır. Hastaların ağrı ve kas spazmı

nedeni ile öksürememesi ve sekresyonlarını temizleyememesi, lober veya lobüler kollaps

oluĢumuna katkıda bulunur. Bu durumu takiben pnömoniye sebep olan enfeksiyonun da

tabloya eklenmesi ile tedavi zorlaĢır.

C. Kardiyovasküler Sistem

Postoperatif ağrıya bağlı oluĢan aĢırı sempatik aktivasyon; kalp hızı, periferik direnç,

kan basıncı ve kalp debisindeki artıĢtan sorumludur. Sonuç olarak; kalbin iĢ yükünde ve

myokardın oksijen tüketiminde artıĢ olur. TaĢikardi nedeni ile diyastolik dolum zamanı

azaldığından, myokarda gelen oksijen miktarında da azalma olur. Aynı zamanda yoğun

sempatik aktivasyona bağlı koroner arterlerdeki α-reseptörlerin uyarılması ile oluĢan

vazokonstrüksiyon da myokarda gelen kan miktarını azaltır. Bu sebeple; postoperatif

dönemde myokardiyal iskemi ve enfarktüs riski artmaktadır. Postoperatif ağrı sonucu; yüksek

sempatik aktivite, arteriyel akımda azalma ve venöz boĢaltımdaki düĢüĢ ile beraber

postoperatif koagülasyon bozuklukları (kan vizkozitesinde ve platelet adhezivitesinde artıĢ ve

fibrinolizisde azalma) olabileceğinden venöz tromboz ve pulmoner emboli riski de artar.

D. Kas iskelet Sistemi

Postoperatif ağrıya yanıt olarak geliĢen segmental ve suprasegmental motor aktivite

sonucu oluĢan kas spazmı, ağrıyı daha da arttırarak bir kısır döngü oluĢturur. Buna bağlı

oluĢan sempatik aktivitedeki anormal artıĢ, periferik nosiseptörlerin sensitivitesini daha da

arttırarak kısır döngüye katkıda bulunur. Bu durum; kas metabolizmasında belirgin bozukluk,

kas atrofisi, normal kas fonksiyonunda önemli ölçüde gecikme yaratabilir.

E. Gastrointestinal ve Genitoüriner Sistem

Ağrıya bağlı oluĢan anormal sempatik aktivite; intestinal sekresyonları ve sfinkter

tonusunu arttırırken, intestinal motiliteyi azaltır. Bu durum; gastrik staza ve hatta paralitik

ileusa sebep olabilir. Postoperatif dönemdeki artmıĢ sempatik aktivite aynı zamanda idrar

retansiyonuna neden olabilen üriner sfinkter aktivitesinin artmasına da sebep olabilir. Ancak;

postoperatif dönemde ağrı tedavisi için sıklıkla kullanılan opioidlerin de böyle etkileri

olduğundan, baĢarısız bir ağrı tedavisinde hangisinin rolünün bu tablonun oluĢumunda daha

etkin olduğunu kestirmek güçtür.

- 25 -

F. Genel Stres Yanıt

Cerrahi uyarı; katabolik hormonların (kortizol, adrenokortikotropik hormon,

antidiüretik hormon, büyüme hormonu, siklik adenozin monofosfat, glukagon, aldosteron,

renin, anjiotensin II) salgılanmasının artması ve anabolik hormonların (insülin, testosteron)

salgılanmasının ve etkisinin azalması sonucunda katabolik bir durum yaratır. Cerrahiye stres

yanıt; endokrin fonksiyonlarda değiĢiklik, hipermetabolizma ve enerji depolarından

substratların açığa çıkması ile karakterizedir ve ilerleyen dönemde negatif azot dengesi

geliĢtirebilir. Hasta açısından sonuçlar; intestinal staz, bulantı, kusma, vücudun su ve

elektrolit tutuĢundaki değiĢiklikler, koagülasyon, fibrinoliz ve kan akımındaki değiĢimler,

kardiyovasküler ve solunum sistemindeki talebin artması Ģeklinde sıralanabilir.

3. Postoperatif Ağrı Tedavi Yöntemleri

Bilgi birikimi yoksunluğu hatta daha kötüsü bilgi birikimine sahip olmamıza rağmen;

eğitim, sağlık hizmeti veya diğer sağlık hizmetlerinin baĢarısızlığı nedeni ile birçok insan

postoperatif dönemde ağrı çekmektedir. Postoperatif ağrı tedavisinde, akut ağrı tedavi

prensipleri geçerlidir. Bu nedenle, postoperatif devredeki ağrı tedavisi; hasta memnuniyetini

sağlamalı, hastanede kalıĢ süresini ve postoperatif dönemde hastanın düzelme dönemini

kısaltmalıdır (30). Hastanın fizik durumu, ağrının Ģiddeti ve süresi, cerrahi giriĢimin yeri ve

niteliği, personel ve teknik olanaklar ile yöntemin hastaya getirebileceği riskler dikkate

alınarak en uygun yöntem seçilmelidir.

Postoperatif Analjezi Yöntemleri

1) Opioid uygulanması

- Ġntramusküler injeksiyon

- Subkütan (aralıklı bolus, sürekli infüzyon)

- Oral (tablet, karıĢım)

- Hasta kontrollu analjezi(HKA)

- Rektal

- Ġntravenöz (aralıklı bolus, sürekli infüzyon)

- Epidural (aralıklı bolus, sürekli infüzyon)

- Sublingual

- Oral transmukozal

- Transdermal (normal „‟patch‟‟, iyontoforez „‟patch‟‟)

- intranazal

- 26 -

2) Nonopioid analjezik uygulanması

- Parasetamol (oral, rektal)

- Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (oral, rektal, intramusküler, intravenöz)

- Metamizol (oral, rektal, intramusküler, intravenöz)

3) Bölgesel yöntemler

- Epidural (lokal anestezikler ve/veya opioidler ve/veya klonidin)

- Spinal(lokal anestezikler ve/veya opioidler ve/veya klonidin)

- Paravertebral

- Periferik sinir bloğu

-Yara infiltrasyonu

- Ġntraplevral

- Ġntraartiküler (lokal anestezik ve/veya opioid)

4) Nonfarmakolojik yöntemler

- Transkütan elektrik sinir stimülasyonu (TENS)

- Kriyoterapi

- Akupunktur,

5) Psikolojik yöntemler

OPĠOĠDLER

Sınıflama:

Doğal olanlar: Morfin, kodein, papaverin

Yarı sentetik olanlar: Eroin, dilaudid

Sentetik olanlar

Morfin deriveleri (levarfonol)

Metadon deriveleri (Metadon)

Fenilpiperidin deriveleri (dolantin, fentanil vb) (30).

Morfin, opioidlerin prototipidir. Moleküler yapısı iç içe geçmiĢ beĢ adet halkadan

oluĢur. BeĢ halkadan oluĢan bu iskelet yapıya bağlı olan fonksiyonel grupların modifiye

edilmesi ile farmakolojik özellikleri değiĢir. Semisentetik opioidlerin oluĢturulmasında bu

özellikten yararlanılmıĢtır. Sentetik opioidler ise; kaynaĢmıĢ olan halkaların sayısının giderek

- 27 -

azalması sonucu elde edilirler. Bugün opioidlerin birçok temel özelliklerinin morfin benzeri

etkiden sorumlu olmadığı, stereokimyasal yapısının bu etkiyi yarattığı düĢünülmektedir.(31,

32) Opioid reseptörleri; eksojen verilen opioidler, endojen opioidlerin santral sinir

sistemindeki spesifik reseptörlere olan etkisini taklit ederek analjezi sağlarlar (Tablo:2)

(31).

Santral Sinir Sistemine Etkileri

Opioidler, santral sinir sistemini eksite ya da deprese edebilirler. Santral sinir

sisteminin depresyonu klinik olarak; analjezi, solunum ritminde değiĢiklik, Ģuur düzeyinde

değiĢiklik ve EEG değiĢiklikleri Ģeklinde ortaya çıkar. Uyarıcı etkileri ise; miyozis, bulantı ve

kusmadır (33).

Analjezi: Tüm eksojen verilen opioidler analjezik etkilerini; endojen opioid

nörotransmitterlerin spesifik reseptörlerde oluĢturdukları etkileri taklit ederek meydana

getirirler (33).

Tablo 2: Opioid reseptörlerin tiplerine göre sınıflamaları ve etkileri

- 28 -

Tablo 3: Opioidlerin Ġntrensek Aktiviteleri ve Sentetik Orjinlerine Göre Sınıflanması

Agonistler Agonist Antagonistler Antagonistler

Fenantrenalkoloidler Semisentetik Opioidler Nalokson

*Morfin *Buprenorfin Naltreksen

*Kodein *Nalbufin

*Tebain Sentetik Opioidler

Semisentetik Opioidler *Bensomorfon Deriveleri

*Diasetil Morfin (Eroin) Pentazosin

*Hidrokodon *Morfinan Türevleri

*Hidromorfon Butorfanol

*Oksimorfon

Sentetik Opioidler

*Morfin Türevleri

Levorfanol

*Fenilpiperin Deriveleri

Meperidin

Fentanil

Alfentanil

Sufentanil

Remifentanil

Solunuma Etkileri

Tüm mü agonistleri ve parsiyel agonist olan buprenorfin, beyin sapındaki solunum

merkezinin karbondioksit düzeyindeki artmaya bağlı olan cevabında, doza bağlı bir azalmaya

neden olur. Agonist-antogonist opioidler, doza bağlı solunum depresyonu yapmasalar da

sınırlı bir etki oluĢtururlar. Opioid agonistleri ponsu deprese ederler. Ġki inspiryum arasındaki

süreyi kısaltırlar, ekspiriyumu geciktirir ve periyodik soluma oluĢtururlar.

Mü agonistlerinin etkisi ile; solunum merkezinin PCO2 düzeyine cevabının azalması

sonucunda kanda PCO2 miktarı artar, CO2 cevap eğrisi sağa kayar. EĢ analjezik dozda

uygulandıklarında, tüm Mü agonistleri eĢit derecede solunum depresyonu oluĢturur. Agonist-

- 29 -

antogonistler de, CO2 cevap eğrisi sağa kaydırır. Klinikte opioidlere bağlı solunum

depresyonu, solunum frekansında azalma seklinde ortaya çıkar. Bu durum; tidal volüm artıĢı

ile kompanse edilir. Mü agonistleri ve parsiyel agonistlerin yüksek dozları apneye neden olur

(33, 34, 35). Opioidler (fentanil, alfentanil, sulfentanil), yeterli ventilasyon ile önlenebilen

göğüs duvarı rijiditesine neden olabilirler (34).

Tablo 4: Opioidlerin EĢ Analjezik Dozları (33, 31)

Bilinç Düzeyinde DeğiĢiklikler

Ağrı hastaları, opioidlerin etkisi ile sıcaklık hissi, iyilik hali, uyuĢukluk ve öfori

Ģeklinde duygular tanımlamaktadırlar. Bu ruh halinde ve çevreyi algılamada oluĢan

değiĢikliklerin limbik sistem tarafından yönetildiği düĢünülmektedir. EĢ analjezik dozlarda

uygulanan opioidler arasında, hipnotik etki açısından farklılıklar vardır (34).

Antitussif Etki

Bütün opioidler medulladaki öksürük merkezine doğrudan etki ederek öksürük

refleksini baskılar.

- 30 -

Pupillalara Etki

Mü ve kapa agonistlerinin Edinger Westphal çekirdeğini uyarması sonucunda ortaya

çıkar. Yüksek dozlarda „‟pintpoint‟‟ pupillalar oluĢabilir. Atropin ile antagonize olabilir.

Bulantı ve Kusma

Kemoreseptör trigger zonun uyarılması ile ortaya çıkar. Bu etki; opioidlerin dopamin

reseptörlerinde parsiyel dopamin agonisti seklinde etki gösterdiklerini düĢündürmektedir.

Ayrıca; gastrointestinal boĢalmayı yavaĢlatarak bulantı ve kusmaya da neden olurlar. EĢ

analjezik dozda opioidler arasında bu etki açısından farklılık yoktur (31).

Tolerans – Fiziksel Bağımlılık – AlıĢkanlık

Önemli miktarlarda opioidin devamlı kullanımı; opioidin etki gücünün ilerleyici

olarak azalmasına ve aynı düzeyde analjezi sağlayabilmek için daha fazla ilaç gereksinimin

oluĢmasına neden olur. Opioidler için karakteristik olan bu duruma „‟tolerans „‟ denir. Eğer

bir opioide karĢı tolerans mevcutsa, diğer opioidlere karĢı da inkomplet çapraz tolerans

görülür.

Fiziksel Bağımlılık

Opioid kullanımı kesildiğinde ortaya çıkan ve yoksunluk sendromu ile karakterize

fizyolojik bir durumdur. Yoksunluğun baslangıç belirtileri; esneme, göz yaĢarması, taĢikardi,

terleme ve burun akıntısıdır. Bunları; abdominal kramplar, bulantı ve kusma izler. YetmiĢ iki

saat içerisinde en yüksek düzeye ulaĢır. Yoksunluk durumunda opioidlere karĢı geliĢmiĢ

tolerans kaybolur (33).

AlıĢkanlık

PsiĢik, ancak bazen fizyolojik de olabilen bir durumdur. KiĢi, ilacın oluĢturduğu psiĢik

etkileri tekrar denemek veya yoksunluğundan dolayı hissettiği huzursuzluğu yok etmek için

ilacı devamlı veya periyodik olarak kullanmak zorunluluğu hisseder. AlıĢkanlığın

oluĢumunda, ilacın kullanımı tek baĢına major faktör değildir. Hastanın kiĢiliği, sosyal

çevresi, major koĢullar gibi faktörler de etkili olmaktadır (33).

Gastrointestinal Sisteme Etkileri

Opioidler; bağırsak hareketlerini azaltır, midede ise motilite azalmasına ve antral tonus

artıĢına neden olur. Gastrik boĢalmanın azalması; duedonum birinci bölümünde tonus artıĢına

- 31 -

sebep olur. Opioidler; pilor, anal sfinkter ve ilioçekal valvde sfinkterik tonusu artırır. Buna

bağırsaklarda ilerleyici aktivitenin azalması ve geçiĢ süresinin uzaması eĢlik eder. Böylece;

intestinal içerikten daha fazla su absorbiyonu olur. Ġçeriğin vizkositesi artar ve kabızlık

geliĢir. Mü agonisleri safra yolları basıncında belirgin artıĢa sebep olur (33, 31).

Kardiyovasküler Etkileri

Opioidler; kronotropik, inotropik ve periferik vasküler değiĢiklikler yaparlar.

Medulladaki vagal çekirdeğin uyarılması ile doza bağlı bradikardi oluĢtururlar (35). Bu

atropin ile bloke edilebilir. Meperidin atropine yapısal benzerlik gösterdiği için taĢikardi

oluĢturabilir. Ancak düĢük dozlarda negatif inotropik etki oluĢturabilir. Meperidin hariç diğer

opioidler, klinik kullanım dozlarında miyokard kontraktilitesini baskılamazlar. Yüksek

anestezik dozlarda bile bu etki ortaya çıkmaz. Morfin; hem vasküler düz kaslara doğrudan

etki ederek, hem de histamin salınımına neden olarak, arteriyoler ve venüler dilatasyona

neden olur.

Meperidin ve kodein histamin salınımı yaparken, fentanil ve sulfentanilde böyle bir etki

yoktur (33, 31).

FENTANĠL

ġekil 3: Fentanilin moleküler formülü

Ġlk kez 1960 yılında sentez edilen fentanil; kimyasal yapısı petidine benzeyen, fakat

bir petidin türevi olmayan, güçlü bir sentetik narkotik analjeziktir. Analjezik gücü

morfininkinin yaklaĢık 100 katıdır. Yağ çözünürlüğü çok yüksektir ve hızla opioid

- 32 -

reseptörlerine ulaĢır. Bu nedenle, etkisi bir iki dakika içersinde baĢlar. Tek bir dozdan sonra

etki süresi, redistribüsyonu nedeni ile 20-30 dakika ile sınırlıdır. Fakat yüksek dozlarda ve

infüzyonda bu etkiler 2-5 saat sürebilir ve ilacın eliminasyonu ile son bulur. YaĢlılarda etkisi

9 saat sürebilir. Diğer opioid ilaçlara benzer olarak; analjezi, sedasyon, solunum baskılanması,

vagal uyarı, bulantı-kusma, kabızlık ve fiziksel bağımlılık gibi etkiler gösterir (36, 37, 38).

Farmakokinetiği

Fentanil yağ çözünürlüğü yüksek bir ilaçtır. Bu özelliği; organ ve dokulardaki etkileri,

özellikle MSS açısından önemlidir. Parenteral uygulamayı takiben kan- beyin bariyerini hızla

geçer ve etkisi kısa sürede ortaya çıkar (39). Plazma proteinlerine

% 80-85 oranında bağlanır (40). Fentanil, büyük oranda yağ dokusunda tutulur ve plazmadaki

konsantrasyonu yağdaki konsantrasyonunun altına düĢünce yavaĢ olarak dolaĢıma geri salınır.

Bu sayede plazma konsantrasyonu belirli bir seviyede kalır ve plazma eliminasyon yarı ömrü

uzar (7.9 ± 3.2 saat) (41, 42). Fentanil uygulandıktan sonra plazma konsantrasyonu hızla

düĢer. Enjekte edilen dozun %98‟i plazmadan 1 saat içinde kaybolur. Hızlı dağılım bir-iki

dakika sürer ve ikinci dağılım fazı da 10-30 dakikadır. Beyin fentanil seviyeleri, plazma

seviyeleri ile paralel seyreder. Stabil durumda fentanilin dağılımı 3-6 lt/kg ve klirensi 10-

20ml/kg/dk‟dır. Yüksek lipid çözünürlüğü fentanilin fazla hacimli dağılımını açıklar. Bu fazla

dağılım plazmadan hızla fentanil alımını sağlar. Fentanilin hepatik klirensi yüksek olup,

hepatik kan akımına oldukça yakındır. Yüksek hepatik ekstraksiyon oranının olması da

enterohepatik dolaĢım sayesinde plazmadan fentanilin ikinci bir pik yapmasına neden olur.

Bunun yanı sıra, hepatik kan akımının düĢmesi fentanil eliminasyonunu düĢürür. Fentanil;

primer olarak karaciğerde N-deoksilasyon ve hidroksilasyon ile metabolize edilir.

Metabolitleri enjeksiyondan hemen 1,5 dk sonra plazmada görülmeye baĢlar, bu

metabolitlerin aktivitesi bilinmemekle birlikte etkisi minimaldir. Fentanil klirensini; hepatik

kan akımının, enzim aktivasyonunun azalması ve plazma proteinlerindeki değiĢiklikler

belirler. Fentanilin çok az bir kısmı %10 idrarla değiĢmeden atılır. Fentanilin %80‟i plazma

proteinine bağlanır ve belirgin miktarı eritrositler tarafından atılır. Fentanilin pH‟sı, fizyolojik

pH‟dan yüksek olduğundan daha çok iyonize halde bulunur. Ġ.v. uygulama sonrasında,

fentanil akciğerlerde belirgin olarak ''ilk geçiĢte birikim'' e uğramaktadır (yaklaĢık %70-85).

Akciğerde birikim geçici olmaktadır ve fentanil bimodal geri bırakılmaktadır (0,2-5,8 dk)

(43). Bu ilk alım etkisi propofol kullanmıĢ hastalarda daha azdır ( 36, 44, 45).

- 33 -

Sistemlere Etkileri

Elli miligramın üzerindeki dozların analjezik ilaçlar ile birlikte kullanımı birkaç

dakikalık solunum depresyonu ile sonuçlanır. Yüksek dozlar veya fentanil infüzyonu; sadece

kontrollü mekanik ventilasyon planlanıyor ise kullanılmalıdır. Fentanil eĢit dozlarda bile

meperidin ve morfine göre daha çabuk ve kısa süreli solunum depresyonu yapar. Bir bolus

dozu takiben, gecikmiĢ solunum depresyonu görülebilir. Bu; gastrit sıvıdan sekestrasyonunu

ve ince barsaktan emilimine bağlıdır. Bu fenomen opioidlerin hemen hemen hepsinde görülür.

Fakat fentanilin lipidde çözünürlüğünün fazla olması nedeni ile hızla yansıtılır (36, 46, 44).

Kardiyovasküler sisteme etkisi azdır. Analjezik ve anestezik dozlarda zayıf sol

ventrikül fonksiyonu olan hastada bile hipotansiyona nadiren neden olur. Kardiyovasküler

sistemde etkisi bradikardidir. Miyokard kontraktilitesinde ya çok az ya da hiçbir değiĢiklik

oluĢturmaz. Vagal stimülasyona bağlı olarak kalp hızı düĢer. Hipotansiyon buna bağlı

oluĢabilir. Genelde diğer tüm hemodinamik parametreler stabil kalır. Bradikardi de; antivagal

ilaçlarla premedikasyon ya da tedavi ile düzeltilebilir. Histamin salınımına neden olmaz.

Fentanil; plazma antidiüretik hormon (ADH) renin veya aldosteron artıĢını önler ve

renal fonksiyonu korur. Yüksek dozda fentanil kullanımını takiben yapay solunumunu

güçleĢtiren göğüs duvarı rijiditesi geliĢebilir. Bulantı, kusma insidansı diğer opioidlere

benzerdir. Fentanil kullanımını takiben, safra taĢı varlığını takip eden oddi sfinkter spazmı

tespit edilmiĢtir. Gastrointestinal sistem (GĠS) motilitesi azalması, sekresyon volümünün artıĢı

ve boĢalma zamanının uzamasına neden olabilir. Cerrahiye stres cevap etkili Ģekilde azalır,

hiperglisemi önlenir, plazma kortizol ve büyüme hormonu artıĢını önler. Endokrin ve

metabolik cevabın azaltılmasında morfinden daha etkilidir (36, 37, 44, 38, 48).

DOLANTĠN ( MEPERĠDĠN)

ġekil 4: Dolantinin moleküler formülü

Dolantin; fenilpiperidin türevidir ve ilk yapılan sentetik opioiddir. Parenteral

dolantinin etki gücü, parenteral morfinden 10 kat daha azdır (49, 50). Yarı ömrü 3-5 saat

arasında değiĢmektedir. Tek doz sonrası analjezi süresi 2-4 saat civarındadır. YaklaĢık %60‟ı

- 34 -

plazma proteinlerine bağlanır, bu yüzden yaĢlı kiĢilerde plazma serbest konsantrasyonu

artarak, opioid duyarlılığı artar. EĢit analjezik dozlarda; morfin gibi sedasyon, solunum

depresyonu, bulantı kusma yapar. Büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. YaklaĢık %

90‟ı demetilasyon ile normeperidine hidrolize olarak meperidinik aside dönüĢür, çok az

miktarı da değiĢmeden idrar ile atılır. Ġdrar pH‟sı 5‟in altına düĢecek olursa %25‟den fazlası

değiĢmeden idrar ile atılabilir. Bu; ilacın hızlı eliminasyonu amacı ile kullanılabilir.

Meperidinik asit inaktifdir ve konjugasyonu takiben idrar ile atılır. Yarı ömrü uzun olan

normeperidin (15-40 saat) santral sinir sistemini uyarıcı etkiye sahiptir ve etki gücü dolantinin

yarısı kadardır. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda normeperidin toksisitesi oluĢabilir,

bu da myoklonus ile karakterizedir. Dolantin, atropin benzeri kimyasal yapısı sebebi ile diğer

opioidlerden farklı olarak taĢikardiye ve midriyazise sebep olabilir. Solunum deprese edici

özelliği morfininkinden fazladır ancak; daha düĢük derecede safra yolu spazmı, konstipasyon

ve üriner retansiyona neden olur. Diğer opioidlerden farklı olarak, kardiyak kontraktiliteyi

deprese edebilir. Morfin benzeri histamin salınımına sebep olabilir (51, 52).

NON-STEROĠD ANTĠĠNFLAMATUAR ĠLAÇLAR

Tanım

NSAĠĠ‟lar; analjezik, antipiretik ve antiinflamatuar etkileri olan ilaçlardır. Ağrı kesici

özelliği, büyük ölçüde periferik etkilerine bağlıdır. NSAĠĠ‟ların ortak özelliği; dokularda

araĢidonik asitten prostaglandinlerin ve diğer bazı eikozanoidlerin oluĢmasını sağlayan

siklooksijenaz (siklooksijenaz 1 ve siklooksijenaz 2) enzimlerini inhibe etmeleridir (53, 54).

Hiperaljezi yapıcı mediyatörlerin en baĢta gelenleri; bu reaksiyon sonucu araĢidonik asitten

oluĢan prostasiklin ve prostaglandinlerdir. Opioid olmayan analjezikler, hiperaljezik

komponenti baskı altına alarak ağrı kesici etki yaparlar (52, 54). 1990‟ların baĢına kadar

siklooksijenazın tek tip olduğu düĢünülmüĢtür. Moleküler biyoloji tekniklerinin bu alanda

yaygın olarak kullanılması ile siklooksijenazın yapısal (siklooksijenaz-1) ve indüklenebilir

(siklooksijenaz-2) tip olmak üzere iki tipinin olduğu gösterilmiĢtir.

Siklooksijenaz-2‟nin; iltihap olayına yol açan çeĢitli etkenler tarafından indüklenmesi

proinflamatuar etkili prostaglandinlerin oluĢumuna yol açar. Fizyolojik stimuluslar;

trombositlerde, damar endotelinde, mide mukozasında, böbrekte, pankreasın langerhans

adacıklarında, seminal vezikülde ve beyinde siklooksijenaz-1 aracılığı ile oluĢan ve koruyucu

iĢlevler yapan çeĢitli siklooksijenaz ürünleri oluĢumuna neden olmaktadır. NSAĠĠ‟ lerin

- 35 -

yararlı etkilerinin siklooksijenaz-2 inhibisyonuna, zararlı etkilerinin siklooksijenaz-1

inhibisyonuna bağlı olduğuna inanılması siklooksijenaz-2 selektif ilaçların üretilmesine neden

olmuĢtur (53, 55, 56). Siklooksijenaz-2 inhibitörü ilaçlar ile mukoza hasarına bağlı

gastrointestinal yan etkiler daha az olmaktadır. Siklooksijenaz-2 enzimi aracılığı ile oluĢan

prostaglandinlerin olaya karıĢtığı; peptik ülser iyileĢmesi, h.pylori gastriti ve inflamatuar

kolon hastalıkları gibi patolojilerde, böbreğin hemodinamik iĢlevlerinde, diĢi üreme

fonksiyonlarında ve kardiyovasküler sistemde bunlar da diğer non-steroidler gibi olumsuz

etkiler yapmaktadırlar (52).

NSAĠĠ‟lar kimyasal yapılarına göre dokuz gruba ayrılırlar:

1- Salisilatlar: Aspirin ve sodyum salisilat.

2- Para-aminofenol türevleri: Asetaminofen ve fenasetin( bu grubun diğerlerinden

farklı olarak antiinflamatuar etkileri yoktur).

3- Pirazolon türevleri: Aminopirin, propifenazon, metamizol sodyum, fenilbutazon,

oksifenbutazon.

4- Profenler: Ġbuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen.

5- Fenilasetik asid türevleri: Diklofenak sodyum, nabumeton, fenklofenak.

6- Ġndolasetik asid türevleri: Ġndometazin, tolmetin, ketorolak trometamol, sulindak.

7- Fenamik asid türevleri: Mefenamik asid, flufenamik asid, etofenamat.

8- Oksikamlar: Piroksikam, tenoksikam, prokuazon, metotrimeprazin, azapropazon,

lornoksikam.

9- Siklooksijenaz-2 inhibitörleri: Meloksikam, nimesulid, etodolak, selekoksib,

rofekoksib.

Siklooksijenaz enzimi; periferik dokularda olduğu gibi beyin ve omurilikte de bulunur.

Omurilikte; prostaglandin düzeyinin artması, periferden gelen duyusal sinir uçlarındaki

sinapslarda nöromediyatörlerin salıverilmesini arttırır ve uyarıyı potansiyalize eder. Ayrıca

prostoglandinler inici inhibitör noradrenerjik yolaklardan noradrenalin salınmasını inhibe

ederek de uyarıyı potansiyelize ederler. Aspirinin; hipotalamusun preoptik bölgesine,

indometazin veya diklofenakın; üçüncü ventriküllere sistemik etki yaratmayacak çok küçük

dozların uygulanmasının antinosiseptif etki yarattığı gösterilmiĢtir. Bu sonuçlara göre; NSAĠĠ‟

lerin analjezik etkilerini; kısmen santral sinir sisteminde ağrı ile ilgili sinapslarda

prostaglandin etkinliğini azaltarak yaptığı düĢünülmektedir. NSAĠĠ‟ ler teorik olarak

opioidlerden daha düĢük güce sahip olmalarına rağmen, kemik ve yumuĢak doku

- 36 -

inflamasyonunun olduğu postoperatif ağrıda opioidlerden daha iyi sonuç verebilirler veya

opioidlerin etkinliğini arttırabilirler (57, 58, 59). Opioidlerden farklı olarak; bağımlılık,

solunum depresyonu ve sedasyon yapmazlar, etkilerine tolerans geliĢmez. Ancak;

dezavantajları analjezik etkilerinin tavan dozu olmasıdır (96, 52, 60).

GABAPENTĠN

ġekil 5: Gabapentinin moleküler formülü

1- (aminometil) sikloheksanoasetik asit olarak tanımlanan, C9H17NO2 molekül formül

ve 171,24 molekül ağırlığı ile 3. kuĢak bir antiepileptik olarak geliĢtirilen GABA anoloğu bir

ilaçtır (61). Amerikan Gıda ve Ġlaç Dairesi (FDA) tarafından 1995 yılında 12 yaĢından büyük

hastalarda jeneralize ve diğer parsiyel epileptik nöbetlerin tedavisinde kullanılmasına onay

verilmiĢtir (62). Daha sonra yapılan çalıĢmalarda; antiepileptik etkinliği dıĢında geniĢ bir

yelpazede nörolojik ve psikiyatrik durumların tedavisinde yarar sağladığı gösterilmiĢtir (63).

Gabapentinin en geniĢ nonepileptik kullanım alanı nöropatik ağrıdır (64). Gabapentinin;

postherpetik nevralji, diyabetik nöropati, refleks sempatik distrofi ve trigeminal nevralji

tedavisinde etkinliği gösterilmiĢtir (62). Özellikle bipolar bozukluk olmak üzere birçok

psikiyatrik bozuklukta etkili bir tedavi potansiyeli olduğu bildirilmiĢtir (65). Ayrıca

gabapentinin; hareket bozuklukları, migren proflaksisi ve madde bağımlılığı tedavisindeki

etkinliği gösterilmiĢtir.

Nöropatik Ağrı Sendromlarında Gabapentin Kullanımı

Nöropatik ağrının geliĢmesi; primer ve sekonder hiperaljezi, periferik ve merkezi sinir

sistemi sensitizasyonu ve wind-up (kapanıĢ) fenomeni olarak birtakım değiĢiklikleri içerir.

Geleneksel ağrı tedavilerine iyi yanıt vermemesi yüzünden klinisyenler için ürkütücü bir

terapötik sorun oluĢturmaktadır (66). Nöropatik ağrıya yönelik insan ve hayvan modelleri

üzerinde gerçekleĢtirilen temel araĢtırmalar; herhangi bir tehdit karĢısında sinir sisteminde bir

dizi biyokimyasal ve fizyopatolojik değiĢiklikler geliĢtiğini göstermektedir. Sinir sisteminin

dıĢ uyaranlara karĢı sergilediği morfolojik ve iĢlevsel uyum özelliği nöroplastisite olarak

- 37 -

bilinir (67). Ağrı semptomlarının baĢlamasında ve bu olayda nörotransmitterler önemli rol

oynarlar. Alfa-amino-3-hidroksi- 5-metil-4-izoksazolepropiyonik asitin (AMPA)

glutaminerjik alt tipleri ve nörokinin, N-metil- D-aspartat (NMDA) reseptörünü uyararak

intraselüler kalsiyum iyonlarının salınımını sağlar ve NMDA reseptörü üzerindeki

magnezyum iyon tıkacını açıp hücre içine Ca+2 akıĢına yol açar. Ca+2 iyonları protein kinaz C

aktivasyonunu baĢlatan fosfolipaz C ve nitrik oksit sentetaz üretimine ve protoonkogen

ekspresyonuna yol açan sekonder aracılar olarak görev yapar. Böylece; NMDA reseptörünün

aktivasyonu nosiseptif sistemin duyarlılığını artırır (66). Gabapentin; postsinaptik arka

boynuz nöronlarında voltaja bağımlı Ca+2 kanal akımları üzerine etkili yeni bir

antikonvülzandır. Gabapentin, tek bir olayı değil nöropatik ağrının oluĢmasına sebep olan

olayların tümünü bloke eder (68). Yapılan preklinik çalıĢmalarda antiinflamatuar ve nöropatik

ağrıyı etkili bir Ģekilde önlediği gösterilmiĢtir (69). Preemptif analjezik etkinliği yapılan

çalıĢmalarda gösterilmiĢtir (61).

Farmakodinamik Özellikleri

Gabapentin, GABA‟ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik

analogdur. Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin; GABAA ve

GABAB‟de veya beyindeki GABA alım taĢıyıcılarında aktif değildir. Gabapentinin, beyinde

voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının, alfa2delta alt üniteleri ile beraber bulunan bağlanma

bölgelerine yüksek afinitesi vardır. Invitro olarak gabapentin; GABA sentezleyen glutamik

asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi parçalar (70).

Farmakokinetik özellikler

Gabapentin, plazma proteinlerine bağlanmaz. Proteine bağlı diğer ilaçların düzeyini

etkilemez ve kendi plazma düzeyleri de bu tür ilaçlardan etkilenmez. Oral yoldan uygulanan

300 mg‟lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaĢık %60‟tır. Tekrarlanan doz

uygulamalarında, 300 mg ve 400 mg‟lık dozlarda gabapentinin biyoyararlanımı değiĢmez.

Biyoyararlanımı doza bağlı değildir. Epilepsili hastalarda, beyin–omurilik sıvısındaki

konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının yaklaĢık %20‟sidir (70).

Gabapentin dozlarının tekrarlanması ile kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz

baĢlangıcından itibaren bir-iki gün içinde ulaĢılır ve bu düzey tedavi süresince devam eder.

Maksimum terapötik süre üç saattir. Dozların tekrarlanması ile bu süre, tek doza göre yaklaĢık

bir saat kısalır. Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin)

plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir. Yemeklerle birlikte alınması

- 38 -

gabapentinin biyoyararlanımını anlamlı olarak etkilemez. Gabapentin insanlarda metabolize

edilmez ve karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez. Atılım hızı direkt

olarak kreatinin klirensi ile iliĢkilidir. Eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir. Oral yoldan

200 mg 14 ○C ile iĢaretlenmiĢ gabapentin verildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaĢık %80‟i

idrarda ve %20‟si feçeste saptanmıĢtır. Renal klirens, gabapentin için baĢlıca atılım yoludur.

YaĢlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaĢa bağlı değiĢiklikler (kreatinin klirensinin

azalması); gabapentinin plazma klirensini azaltır ve yarılanma süresinin uzatır. Gabapentinin

atılım hızı sabiti, plazma klirensi ve renal klirensi, kreatinin klirensi ile orantılı olarak azalır.

Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaĢtırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmıĢ

hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir

(61, 70, 72).

Gabapentinin Kontrendikasyonları ve Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

BileĢimindeki herhangi bir maddeye karĢı aĢırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda

kullanılmamalıdır. Akut pankreatitli hastalarda kontrendikedir. Absans gibi primer jeneralize

nöbetlerde etkili değildir. Laktoz içerdiği için, galaktozemili (galaktoz intoleransı olan)

hastalarda kullanılmamalıdır (70). Kontrollü klinik çalıĢmalarda, hastaların %16‟sında

muhtemelen klinik açıdan önemli sayılabilecek derecede kan Ģekeri düzeyi dalgalanmaları

[<3.3 mmol/l ya da ≥7.8 mmol/l (normal değer: 3.5-5.5 mmol/l)] gözlenmiĢtir. Bu nedenle,

Diabetes Mellituslu hastalarda kan Ģekeri daha sık kontrol edilmeli ve gerekiyorsa

antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır (61, 70).

Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda gabapentin dozu azaltılmalıdır. Gabapentin

tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiĢtir. Bundan dolayı; pankreatitin klinik

semptomlarının ilk belirtileri (persistan karın ağrısı, bulantı ve tekrarlayan kusmalar) ortaya

çıkar çıkmaz gabapentin tedavisine derhal son verilmelidir. Ek olarak; pankreatitin erken

tanısı için klinik araĢtırmalar ve uygun laboratuvar çalıĢmaları yapılmalıdır (70).

Antiepileptik ilaçlar, konvülsiyon sıklığının artması ihtimaline karĢı birden

bırakılmamalıdır. 3-12 yaĢ arası pediyatrik hastalarda gabapentin kullanımı ile beraber

merkezi sinir sistemi ile iliĢkili bazı yan etkiler görülmüĢtür. Bunlardan baĢlıcaları; duygusal

değiĢiklik (özellikle davranıĢ problemleri), agresif davranıĢlar, konsantrasyon problemleri ve

okul performansında değiĢiklikler dahil olmak üzere düĢünce bozuklukları ve hiperkinezidir

(özellikle yorulmama ve hiperaktivite) (61, 70, 71).

Gebelik kategorisi C‟dir. Gabapentin insanlarda anne sütüne geçer (70).

- 39 -

Gabapentinin Yan Etkileri

Gabapentin tedavisi sırasında en sık bildirilen yan etkiler; somnolans (uykuya eğilim),

halsizlik, baĢ dönmesi, baĢ ağrısı, bulantı, kusma, kilo alma, sinirlilik, uykusuzluk, ataksi,

nistagmus, parestezi ve iĢtahsızlıktır. Asteni, görme bozuklukları (ambliyopi ve diplopi),

tremor, disartri, düĢünce bozuklukları, amnezi, ağız kuruluğu, depresyon ve duygusal

değiĢkenlikler seyrek olarak görülür. Dispepsi, konstipasyon, karın ağrısı, idrar kaçırma, iĢtah

artıĢı, rinit, faranjit, miyalji, ödem, gingivit, kaĢıntı gibi yan etkiler de nadir olarak

bildirilmiĢtir (72).

Gabapentin ile Ġlaç EtkileĢimleri

Fenitoin, valproik asit, karbamazepin ve fenobarbital ile gabapentin arasında ilaç

etkileĢim çalıĢmaları yapılmıĢtır (70). Bu ilaçları kullanan hastaların tedavilerine gabapentin

eklendiğinde baĢlangıçtaki plazma düzeylerinde anlamlı değiĢiklikler meydana gelmemiĢtir.

Gabapentinin; mide asidini nötralize eden magnezyum ya da alüminyum içeren ilaçlar ile

birlikte kullanılması biyoyararlanımını %24 oranında azaltabilir. Alkol ya da merkezi etkili

ilaçlar, gabapentinin merkezi sinir sistemi ile ilgili bazı yan etkilerini Ģiddetlendirebilir (61,

70).

PREEMPTĠF ANALJEZĠ

Crile (73), genel anesteziye ek olarak uygulanan rejyonel anestezinin; cerrahinin

merkezi sinir sisteminde yol açacağı değiĢikliklere bağlı olarak ortaya çıkacak intraoperatif

nosisepsiyon ve skar ağrısını önleyebileceğini ve bunun da postoperatif mortaliteyi, ağrının

yoğunluğunu, süresini azaltacağını ileri sürmüĢtür. Crile‟nin bu görüĢü, ancak 70 yıl sonra

Woolf tarafından yapılan hayvan araĢtırmaları sonunda desteklenmiĢtir. Woolf yaptığı

deneysel çalıĢmalarda C liflerinin elektiriksel uyarı ile uyarılmasının öncesinde ve sonrasında

verilen opioidlerin; medulla spinalis dorsal boynuz nöronlarındaki eksitabilite üzerinde farklı

etkiler yaptıklarını saptamıĢtır. Stresten önce uygulanan antinosiseptif tedavi afferent iletide

meydana gelen değiĢiklikleri engelleyerek “preemptif analjezi” adı verilen kavramın

doğmasına yol açmıĢtır (74).

Periferik doku hasarı sinir sisteminin uyarıya yanıtını iki alanda değiĢikliğe uğratabilir (75):

1. Periferik sensitizasyon: Periferik afferent nossiseptif terminallerin eĢiğinde düĢmeye yol

açar.

- 40 -

2. Santral sensitizasyon: Spinal nöronların eksitabilitesinde aktiviteye bağımlı bir artıĢ

meydana gelir. Doku hasarı sonrasında normal afferent uyarıya artmıĢ ve uzamıĢ yanıt ise;

santral hipereksitabilite olarak da adlandırılmaktadır.

Cerrahi insizyon alanında oluĢan değiĢiklikler, primer hiperaljezi olarak adlandırılır.

Bu alana komĢu bölgelerde ise; sekonder hiperaljezi ve allodini gözlenir. Allodini; normal

Ģartlarda ağrısız olan bir uyaran ile ortaya çıkan ağrı duyusunu ifade eder.

Ġnflamatuar ağrı; periferik dokuda insizyon, yanık gibi travmalar sonucu ortaya çıkar.

Nöropatik ağrıda; sinir kesisi gibi sinir dokusunun direkt hasarlanması sözkonusudur.

Preemptif analjezi; bir yandan periferik sensitizasyonu ve santral sensitizasyonu

engellerken, diğer taraftan da inflamatuar ve nöropatik ağrı tiplerini de önlemelidir (76).

Preemptif analjezi için çeĢitli tanımlar yapılabilir:

1. Cerrahiden önce baĢlatılan analjezi.

2. Ġnsizyona bağlı olarak ortaya çıkan santral sensitizasyonu önleyen analjezi.

3. Ġnsizyon ve inflamatuar hasara bağlı oluĢan santral sensitizasyonu önleyen analjezi.

Preemptif analjezi ile ilgili yapılan klinik çalıĢmalarda ortaya çıkan çeliĢkili sonuçlar

nedeni ile bu farklı tanımlar ortaya atılmıĢtır. Cerrahiden önce baĢlatılan preemtif analjezinin

etkili bir yöntem olduğunu savunanlar, bu strateji temel alınarak yapılan birçok çalıĢmayı

örnek göstermektedir (77, 78). Preemptif analjezinin klinikte etkin bir yöntem olduğunu

savunanlar postoperatif analjeziye yaklaĢımın hem insizyonel hem de inflamatuar hasarı

kapsaması gerektiğini savunmaktadır (78).

Pasqualicci‟ye göre (79), preemptif analjezi ile ilgili çalıĢmalardaki farklı sonuçların

en önemli nedeni; konunun sadece cerrahi öncesi baĢlanan analjezi olarak algılanılarak yeterli

analjezik düzey ve yoğunluğa eriĢilmemesi ve analjezinin preoperatif dönemden baĢlayarak

postoperatif döneme kadar sürdürülmemesidir.

Kissin‟e göre (77), preemptif analjezi; sadece fizyolojik ağrıya yönelik olan

konvensiyonel perioperatif analjezi stratejisinin aksine patolojik ağrıya yönelik bir yöntem

olarak kabul edilmelidir. Kissin; fizyolojik ağrı tedavisinde yeri olmayan, ancak santral

sensizitasyon sürecini değiĢtirerek patolojik ağrıda etkili olabilen ajanlara dikkat çekmektedir.

Sonuç olarak, santral sensizitasyon iki yolla önlenebilir; glutamat reseptör agonistleri ile

direkt etki veya afferent yolun blokajı ile indirekt etki yaparak. Kisin, bu iki yolun kombine

edilmesinin klinik sonuçlardaki iyileĢmeyi belirgin olarak arttırabileceğini ileri sürmüĢtür.

- 41 -

Moiniche (80), preemtif analjezi ile ilgili klinik çalıĢmalarda sadece preinsizyonel ve

postinsizyonel yöntemlerin karĢılaĢtırıldığı 80 çalıĢmayı ele alarak bunları uygulama metodu

ve uygulanan ajana göre sınıflamıĢtır. NSAĠĠ‟ lar, intaravenöz opioidler, intramusküler veya

intravenöz NMDA reseptör agonistleri, çeĢitli kaudal, epidural, spinal uygulamaları, periferik

lokal anestezik uygulamalarını ayrı ayrı değerlendirmiĢtir. Sonuçta; hiçbir uygulamada

preinsizyonel analjezi uygulanmasının postinsizyonel analjezi ugulamasına göre bir

üstünlüğünün olmadığı görülmüĢtür. Ancak; preemptif analjezi yararsızdır sonucunun aksine

Moiniche‟in bu derlemede elde ettiği sonuç iki yönlüdür. Özellikle tek dozlu bir analjezi

yönteminin zamanlanması ile ilgili (preinsizyonel-postinsizyonel) yeni çalıĢmalara artık

ihtiyaç yoktur. Bununla birlikte preemptif analjezi ile ilgili yeni çalıĢmaların analjezi

zamanlaması yerine protektif analjeziye, yani ağrı hipersensitivitesinin önlenmesine yönelik

olması gerekir.

Niv ve arkadaĢlarına göre (81), preemptif analjezi klinik olarak fazla önemli olmasa da

istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündür.

Preemptif Analjezi Uygulamalarında Yöntem ve Ġlaçlar

Kullanılacak yöntem ve ilaç seçilirken ağrı patofizyoljisi ve ağrı yolaklarının her

aĢamasında etkili olmasına dikkat edilmelidir (82).

Lokal Anestezikler: Tüm impulsların afferent bloğu, preemptif analjezi konseptine uygun bir

uygulama olarak görülmektedir. Burada önemli olan; bloğun santral sensitizasyon öncesi

oturması ve postoperatif periyoda kadar etkisini sürdürebilmesidir (76).

Non-steriod Antiinflamatuar Ġlaçlar (NSAĠĠ): NSAĠĠ‟ ların primer etkileri; periferik

sensitizasyonu önlemek veya azaltmaktır. Bu etkilerini; nörotransmitter ve inflamatuar

mediatörlerin salınımını önlemesi ile sağlamaktadırlar. NSAĠĠ‟ lar ile yapılan çalıĢmalarda

genelde olumsuz sonuçlar ile karĢılaĢılmıĢtır. Burada NSAĠĠ‟ ların preoperatif dönemde

uygulanmasını kısıtlayan yan etkilerinin önemli rol aldığı düĢünülmektedir (82).

COX-2 Ġnhibitörleri: Siklooksijenaz-2; ateĢ, inflamasyon, ağrı gibi semptomların en önemli

mediatörlerindendir. Bu enzimi selektif olarak inhibe eden ilaçlar; sikloksijenaz- 1 ve 2‟yi

nonselektif olarak inhibe eden NSAĠĠ‟ ların istenmeyen sistematik etkilerini göstermedikleri

için preoperatif dönemde çekinmeden kullanılabilmektedir. Periferik sensitizasyon üzerine

beklenen olumlu etkilerinin ötesinde “coxib” lerin dorsal boynuz düzeyinde de etkili olduğu

- 42 -

ve santral sensitizasyonu da en aza indirebildikleri gösterilmiĢtir (83). COX-2 inhibitörleri,

preemptif analjezi ile ilgili olarak gelecekte en çok umut vaat eden ilaçlar olarak görülmekte

iken 2004 yılında kardiyak yan etkiler nedeni ile piyasadan kaldırılmıĢtır (84).

Opioidler: Spinal korda afferent iletinin modulasyonunu, nörotransmitter salınımını

azaltarak, postsinaptik reseptörleri bloke ederek veya inhibitör yolları aktive ederek etkilerini

sağlayabilirler. Opioidler; supraspinal, spinal ve periferik düzeylerde etki göstererek hem

santral hem de periferik sensitizasyonu azaltıcı etki göstermektedir. Bilimsel verilere uygun

olarak yapılan çalıĢmalarda; opioidlerin gerek intravenöz veya intramusküler, gerekse

epidural uygulamalarında preemptif uygulama ile daha baĢarılı sonuçlar sağlandığı

gösterilmiĢtir (85, 86). Ancak; santral sensitizasyonun baĢlangıç, devam ve yeniden baĢlangıç

dönemlerinde terapötik düzeyin sağlanıp korunması gerekliliği, opioidlerin istenmeyen

etkileri göz önüne alındığında uygulama alanını sınırlamaktadır (86).

NMDA Reseptör Antagonistleri: Spinal kordda çok sayıda NMDA reseptör varlığı

gösterilmiĢtir. Bu reseptörlerin uyarılabilmesi, tekrarlayan C lifleri aktivasyonu ile

olmaktadır. OluĢan aktivasyon santral hiperaljeziyi doğuran en önemli nedenlerden biridir.

NMDA reseptör antagonistleri akut ağrıdan daha çok uzamıĢ inflamatuar ağrıda ve patolojik

ağrıda etkilidir. Ketamin ve dekstrometorfan ile uygulanan preemptif analjezinin postoperatif

dönemde, baĢlangıca göre daha iyi bir analjezi oluĢturduğunu bildiren çalıĢmalar mevcuttur

(76, 82).

Preemptif Analjezinin BaĢarısını Artıracak Faktörler

1. Patofizyolojiye uygun yöntem seçimi.

2. Multimodal yaklaĢım; ağrı oluĢumundaki her aĢamada (transdüksiyon, transmisyon, spinal

modulasyon ve persepsiyon) farklı süreçlerin meydana geldiği görülür. Farklı aĢamalara

etki edecek farklı ilaçların seçilmesi ve kombine edilmesi, sinerjik etkileĢim ile analjezik

gereksinimini azaltacağı gibi, baĢarılı bir analjezi de sağlayacaktır.

3. Yapılacak ameliyatın değerlendirilmesi; amaliyatta ağrılı uyaranın beklenen yoğunluğu,

doku hasarı, sinir kesisi, insizyon yeri ve boyutu, nosiseptif uyarının ne kadar süreceği

gibi faktörler ile de değerlendirilmelidir.

4. Hastanın özellikleri

5. Farmakolojik özellikler; hangi ilacın verileceği, hangi yolla verileceği, yarılanma

ömrü, oluĢabilecek yan etkiler iyice değerlendirilmelidir.

- 43 -

Preemptif analjezinin sadece bir zamanlama özelliği olmayıp; uygun doz, Ģekil ve sürede

verilmesi gereklidir. Preemptif analjezide amaç; ağrılı uyarana karĢı oluĢan periferik ve

santral sensitizasyonu önleyerek primer ve sekonder hiperaljeziyi, allodiniyi ve dorsal boynuz

hücrelerindeki reseptif alan değiĢikliklerini azaltmaktır (87).

HASTA KONTROLLÜ ANALJEZĠ

1968 yılında Philip Sechzer (88), hasta kontrolü analjeziyi (HKA); kullanacağı

analjezik dozun hastanın kendisinin kontrol edeceği bir sistem olarak tarif etmiĢtir. Hasta ağrı

Ģiddetindeki değiĢikliklerden etkilenmeksizin yeterli bir analjezi elde edebilir. Yapılan birçok

çalıĢmada hastaların kendi tedavilerini uygun bir Ģekilde gerçekleĢtirdikleri, opioidleri etkin

bir Ģekilde titre ettikleri ve bunun sonucunda toplam analjezik dozun kas içine uygulanandan

daha düĢük olduğu gösterilmiĢtir (80).

HKA’de Sık KarĢılaĢılan Tanımlar

Yükleme Dozu: Hastanın ağrısını hızlı ve etkin bir Ģekilde azaltan ilk analjezik miktarıdır.

Erken postoperatif dönemde ağrı en yüksek seviyededir. Eğer yükleme dozu kullanılmadan

bazal infüzyona geçilirse analjezik etki baĢlama süresi uzar. Optimal plazma “minimal efektif

analjezi konsantrasyonu” na ulaĢmak için gerekli süre yükleme dozu ile hızlandırılmıĢ olur.

Bolus Doz: Hastanın belli aralıklar ile kendisine uyguladığı ilaç dozu olarak tanımlanır. Bolus

doz verilirken, sinyal sesinin duyulması hastanın anksiyetesini azaltıp daha iyi ağrı kontrolü

sağlamaktadır. Sık aralıklar ile ve küçük miktarlarda verilen bolus dozun amacı; analjezik

ilacın sedasyon yapmadan emniyetle kan düzeyi oluĢturarak etkisini göstermesidir. Hastanın

bolus dozu istek sayısı ile verilen bolus doz oranı (istek/bolus) çok önemlidir. HKA‟ yi

anlama; hastanın ağrı düzeyi ve anksiyete derecesi hakkında bilgi verir (89).

Kilitli Kalma Süresi: Daha önceden alınan ilacın etkisi ortadan kalkana kadar yeni ilaç

dozunun verilmesini engellemektedir. Böylece emniyetli bir aralık oluĢturmaktadır. Kilitli

kalma süresini; ilacın etki hızı, etki yerinde belli bir konsantrasyona eriĢme süresi ve bolus

dozun miktarı belirler.

- 44 -

Limitler: Bir veya dört saatlik ortalama doz hesaplanarak doz aĢımını önlemek amacı ile

belirlenir.

Bazal Ġnfüzyon: HKA‟ nin temel amacı; hastanın ağrı duyusu ile karĢılaĢmadan yeterli

analjezi düzeyi sağlamaktır. Özellikle; hasta gece uyumak istediğinde analjezik istek sayısı

azalmalı, bazal infüzyon ile yeterli analjezi sağlanmalıdır. Ancak; uygulamalarda devamlı

bazal infüzyon ile yeterli analjezinin ve kaliteli uykunun sağlanamadığı ve hastanın ilaç istek

sayısında azalma olmadığı gösterilmiĢtir (90). Bazal infüzyon ile yüksek doz opioid

kullanılmasına bağlı olarak solunum depresyonu görülme sıklığı artmaktadır. Bazal infüzyon;

cerrahi insizyon bölgesinden kaynaklanan ağrıyı kontrol edebilir. Ancak; hareket, öksürme

veya pansuman değiĢtirme sırasında oluĢan ağrıyı kontrol altına almada yeterli olmayabilir.

Bu durumda bolus dozun eklenmesi gerekir (91).

HKA’de Program Seçimi

HKA cihazlarının ortak özelliği; hastaya bağlı infüzyon pompası ile önceden

belirlenmiĢ doz ve kilitli kalma süresi içinde iyi bir analjezi sağlamaktır. Kullanılan ilaç ve

konsantrasyona göre verilecek ilaç dozları, mg/ml, mcg/ml ya da sadece ml olarak

hesaplanabilmektedir. Ayrıca son 12-24 saat içerisinde toplam kullanılan ilaç miktarı, yapılan

istek sayısı ve toplam bolus doz miktarları kayıt edilen hafızadan öğrenilebilmektedir (91,

87). HKA uygulamalarında temelde üç çeĢit doz uygulaması vardır. Sadece bolus doz, bolus

doz ve bazal infüzyon, sadece bazal infüzyon. En çok kullanılan; bolus doz ve bazal infüzyon

dozunun birlikte kullanıldığı seçenektir.

Hasta Ayarlı Ġnfüzyon: Bir mikroçip belirli bir süre boyunca hastanın istek sayısını algılar,

infüzyon hızını ona göre azaltır veya artırır. Bu sistemde hız artırılması, doz aĢımı riskini

artırır.

Hasta Ayarlı infüzyon ve Bolus: Ġnfüzyon hızı hastanın yaptığı istek sayısına göre

ayarlanmaktadır. Ağrı artınca da bolus doz sayesinde hızlıca yeterli analjezi sağlanmaktadır.

Ancak, doz aĢımına sebep olabilir (87).

HKA Uygulamalarında Monitörizasyon

Opioidler ile yapılan HKA uygulamalarında en fazla analjezik etki ile en az yan etki

beklenir. Hastanın sadece solunum depresyonunu takip etmek hastaya zamanında yapılacak

- 45 -

bir müdahale açısından geç olabilir. Bazen solunum sayısı normal olmasına rağmen kan

karbondioksit düzeyi yüksek olabilir. Bu yüzden hastanın solunumu durmadan önce hastanın

sedasyon durumu basit bir skorla izlenebilir.

HKA uygulamalarında belirli aralıklarla ölçülmesi önerilen ölçümler:

Vital bulgular

Hareket ve istirahatteki ağrı skorları

Sedasyon skoru

Solunum sayısı

Verilen opioidin toplam miktarı

Ġstenilen/bolus doz oranı

Herhangi bir yan etkinin ilk görüldüğü an ve tedaviye gereksinim olup olmadığı

HKA programında sonradan değiĢikliklere gereksinim olup olmadığı

Özellikle riskli (iskemik kalp hastası, solunum hastalıkları, uyku apnesi gibi)

hastalarda düzenli oksijen satürasyonları izlenmelidir.

Erken postoperatif dönemde analjezik etkinliğin takibi ve yan etkiler açısından hastanın

daha sık aralıklar ile izlenmesi önerilmektedir. 24-48 saat süre ile HKA uygulanacak bir

hastada ilk 4 saatte 30 dakikada bir veya saat baĢı, 4-12. saatte 2 saatte bir ve daha sonra 4

saatte bir kontrol önerilmektedir. Hastaya operasyondan önce HKA cihazı ile ilgili yeterli

bilgi verilmeli, kullanılan yöntem ve ilacın yan etkileri anlatılmalıdır. Sedasyon, bulantı,

kusma gibi durumlarda program değiĢikliği gerekebilir. Kullanılan cihazların alarm

sistemlerinin açık ve çalıĢır olmasına dikkat edilmelidir (91, 87).

Ġntravenöz Hasta Kontrollü Analjezi

Ġlk zamanlarda sadece postoperatif analjezi nedeni ile kullanılan intravenöz (.iv.) HKA

günümüzde; kanser, yanık, orak hücre anemisi gibi birçok ağrılı hastalıkta intratekal, epidural,

subkütan analjezik kullanımına olanak veren önemli bir ağrı kontrol yöntemidir ve tüm

dünyada birçok merkezde yaygın olarak kullanılmaktadır (91, 87). i.v. HKA ile sağlanan

analjezi kalitesinin intramusküler (i.m.) yolla uygulanan opioidlere göre daha iyi olduğu

bilinmektedir. Opioidlerin; i.v. HKA uygulamasının i.m. uygulanmasına göre daha az opioid

tüketimine neden olduğu gösterilmiĢtir. i.v. HKA uygulamasının hastalar için en önemli

avantajları; yüksek kaliteli analjezi sağlaması, hastanın ağrısını baĢkasına bağımlı olmadan

- 46 -

tedavi edebilmesi ve ağrılı i.m. enjeksiyonlardan korumasıdır. HKA yönteminde; hastanın

ağrı tedavisini kendisinin düzenlemesi, postoperatif ağrının önemli bir komponenti olan

anksiyete ve stresi azaltmaktadır (87).

Ġlaç uygulama yolları arasında; bir ilacın kan seviyesinin hızlı Ģekilde yükselmesini ve

etkisinin hızlı ortaya çıkmasını sağlayan yol i.v. yoldur. Hasta kontrollü analjezi

uygulamalarında da en sık kullanılan yöntem i.v. HKA‟dir. HKA programlanması sırasında;

bolus doz, bazal infüzyon hızı ve kilitli kalma süreleri doktor tarafından ayarlanır. Hastanın

her düğmeye basması analjezik istek olarak kayıt edilir. Ancak; ayarlanmıĢ olan kilit süresine

bağlı olarak, yalnızca cihazın izin verdiği dönemlerde bolus doz verilmektedir. Bolus doz

miktarı; ortalama 45 dk boyunca ek doz gerektirmeden yeterli analjezi sağlamalı ve aĢırı

sedasyon oluĢturmayacak Ģekilde ayarlanmalıdır (91). Apendektomi, laparaskopik

kolesistektomi gibi minimal invaziv cerrahi uygulamalar dıĢında kalan tüm abdominal cerrahi

giriĢimler, ortopedik cerrahi giriĢimler ve major kulak burun boğaz cerrahisi sonrasında i.v.

HKA kullanılabilir. Yaygın cilt harabiyetinin bulunduğu yanık ve travma hastalarında da

tercih edilebilir. Cerrahi giriĢimler dıĢında miyokard infarktüsüne bağlı Ģiddetli ağrıda,

pankreatitte, orak hücreli anemi krizlerinde, vaskülitlerde ve akut travmatik ağrılarda da etkin

olarak kullanılır. Terminal kanser hastalarında ve kontraktür geliĢmiĢ hastaların fizik tedavi

uygulamaları sırasında da yararlanılabilir (87, 92).

Ġlaç bağımlılığı öyküsü olan, intihara eğilimleri olan, Ģuuru kapalı, hipovolemik,

morbid obez, renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda i.v. HKA yöntemi

kullanılmamalıdır (92).

HKA’de Ġlaç Seçimi

Henüz ideal analjezik olarak nitelendirilebilecek bir ajan yoktur. Analjezik seçiminde;

ağrının nedeni, Ģiddeti ve hastanın durumu göz önünde bulundurularak ilgili doktor tarafından

uygun analjezik ajan belirlenir.

Ġ.v. HKA yönteminde kullanılacak ideal analjeziğin özellikleri:

1- Etkisinin hızlı baĢlaması.

2- Yüksek analjezik etkili olması.

3- Orta etki süresi.

4- TaĢiflaksiye neden olmaması.

5- Bağımlılık riskinin olmaması.

6- Yan etkisinin olmaması.

7- Diğer ilaçlar ile etkileĢimi ya da geçimsizliğinin olmaması.

- 47 -

8- Metabolizmasının renal ya da hepatik yoldan bağımsız olması gerekir (87).

HKA uygulamalarında tüm opioidler kullanılabilir. Ancak önemli olan kullanılan

ilacın özelliklerine ve etki süresine göre kilitli kalma süresinin ve bolus doz miktarının doğru

ayarlanmasıdır.

Morfin; opioid tedavisinde standart bir ajandır ve tüm dünyada i.v. HKA

uygulamalarında en sık tercih edilen ajandır. Genellikle 1 mg bolus dozda ve 5-10 dakika

kilitli kalma süresiyle i.v. HKA‟ de kullanılır (91).

Meperidin; etkili bir analjeziktir ve HKA uygulamalarında sıklıkla kullanılmaktadır.

Ana yıkım ürünü olan normeperidin böbreklerden atılır. Normeperidin, serebral irritasyon

yapan bir maddedir ve birikmesi durumunda disforiden konvülziyona kadar giden santral sinir

sistemi uyarılmasına neden olabilir (93).

Fentanil; etkisi hızlı baĢlayan ve postoperatif analjezide yaygın olarak kullanılan bir

opioid agonisttir. Genellikle infüzyon uygulanmadan 10 mg bolus doz ve 8- 10 dk kilitli

kalma süresi ile güvenle kullanılmaktadır (93).

Tramadol; son yıllarda i.v. HKA‟ de oldukça sık kullanım alanı bulan, hem opioid

hem de nonopioid özellikleri olan santral etkili sentetik bir kodein türevidir.

Sufentanil; etkisinin çok hızlı baĢlaması, orta etki süreli olması ve düĢük solunum yolu

depresyonu riski nedeni ile i.v. HKA uygulamaları için ideale en yakın opioid ajandır (91).

Standart i.m. tedavi ile i.v. HKA arasında solunum depresyonu riski açısından fark

yoktur. Solunum depresyon riskini arttıran faktörler; hastanın 70 yaĢ üzeri olması, bazal

infüzyon uygulanması, renal, hepatik, kardiyak ya da pulmoner yetmezlik varlığı, obezite, üst

abdominal veya torakal cerrahi sonrası yapılan HKA uygulamaları ve bolus doz olarak 1

mg‟dan daha yüksek dozlarda morfin kullanılmasıdır. HKA‟de sürekli infüzyon yönteminin

uygulandığı hastalarda yan etki sıklığında artıĢ vardır. Özellikle bulantı ve kusmanın;

infüzyon yönteminde, bolus HKA uygulamalarından daha yüksek olduğu bildirilmektedir (87,

94).

- 48 -

POSTOPERATĠF BULANTI-KUSMA

Postoperatif bulantı-kusma (POBK), anesteziye bağlı en sık görülen komplikasyondur.

Günümüzde bu oran %20-40‟a düĢmüĢtür. POBK sıklığının; belirli operasyonlarda ve

hastalıklarda örneğin; ĢaĢılık, kulak-burun-boğaz ve jinekolojik ameliyatlarda, kadınlarda ve

gençlerde daha fazla olduğu belirtilmiĢtir. POBK nedenleri arasında; kullanılan inhalasyon

anestezikleri, opioidler, barsak distansiyonu, yaĢlılık, obesite, bulantı-kusmaya yatkınlık,

anksiyete, operasyonun tipi ve süresi, hipoksi, hiperkapni ve intrakraniyal basınç artması

sayılabilir. POBK; hastanede kalıĢ süresini, hastalığın düzelmesini ve derlenme zamanını

uzatırken, aynı zamanda elektrolit dengesizliği, dehidratasyon, enfeksiyon, aspirasyon gibi

birçok sorunu da beraberinde getirir (95).

- 49 -

MATERYAL VE METOD

Bu çalıĢma; Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi

Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği‟nde, hastanemiz etik kurul ve hastaların onayı

alındıktan sonra, 01.04.2008 – 01.08.2008 tarihleri arasında, Kadın Hastalıkları ve Doğum

Kliniği‟nde yatmakta olan, total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi

operasyonu planlanan ASA (American Society of Anesthesiologist) I-II_III grubundan,

yaĢları 45 ile 65 arasında değiĢen 59 kadın olgu üzerinde yapıldı. Grup K‟daki bir olgu ilaç

alerjisi nedeni ile çalıĢma dıĢı bırakıldı. ÇalıĢmaya baĢlamadan önce çalıĢmaya katılacak her

bireyden, çalıĢma hakkında bilgilendirilmek sureti ile izinleri alındı. Bir gün önce hastalara;

verilecek ilaçlar, hasta kontrollü analjezi ve vizüel ağrı skoru (VAS) hakkında bilgi verildi.

ġekil 6: VAS Cetveli

VAS‟ın değerlendirilmesinde; olgulara operasyon öncesi dönemde VAS ile ağrılarının

Ģiddetini değerlendirmeleri öğretildi. VAS sisteminde hastalara 10 cm uzunluktaki bir cetvel

gösterilerek (ġekil 6), O noktasının hiç ağrı olmaması, 100 noktasının ise düĢünülecek en

Ģiddetli ağrı Ģeklinde yorumlanması ve kendi ağrılarını bu çerçeve dâhilinde yorumlayarak

puanlandırmaları istendi. Olguların onayları alındı. ÇalıĢmaya alınmayı kabul etmeyen

olgular; ASA sınıflamasına göre ASA III‟den yüksek skoru, ilaçlara karĢı hipersensitivite

- 50 -

öyküsü, herhangi bir organ yetmezliği veya fonksiyon bozukluğu, koroner arter hastalığı

öyküsü, operasyon öncesi ağrısı, alkol madde bağımlılığı, psikiyatrik problemi, kanama

bozukluğu, astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan ve operasyondan önceki 48 saat

içerisinde analjezik, trisiklik antidepresan kullanan olgular çalıĢma dıĢı bırakıldı. ÇalıĢmaya

alınma kriterlerine uyan olgular rastgele iki gruba ayrıldı.

Grup G’de hastalara operasyondan iki saat önce 800 mg gabapentin (Neurontin 800mg

kapsül Pfizer Ġlaçları Ltd. ġti, Türkiye ) 50 ml su ile verildi (n=30).

Grup K’da ise hastalara aynı miktarda sıvı ile plasebo verildi (n=29).

Operasyon öncesi, saat 24:00‟ten itibaren ağızdan beslenme kesildi. Hiçbir hastaya

premedikasyon uygulanmadı. Hastalar operasyon masasına alındıktan sonra standart DII

derivasyon EKG, end-tidal CO2, puls oksimetre ve noninvaziv kan basıncı ( sistolik kan

basıncı, diyastolik kan basıncı, ortalama kan basıncı ) takibi için (Datex-Ohmeda S 500

monitörü ) monitörize edildi. Hastalara operasyon masasında, el sırtındaki yüzeyel venlerden

birine 20 G venöz kanül yerleĢtirildi. Periferik ven kanülasyonunu takiben ilk saatte

10 mg.kg-1

ve idamede 5 mg.kg-1

laktatlı ringer infüzyonuna baĢlandı. Anestezi indüksiyonu

öncesi %100 O2 ile 3 dak preoksijenizasyon uygulandı. Anestezi indüksiyonunda 1 µcg.kg-1

fentanil, 2,5 mg.kg-1

propofol ve 0,6 mg.kg-1

rokuronyum kullanıldı. Ġndüksiyondan sonra

hastalar, orotrakeal yoldan entübe edilerek, kontrollü modda tidal volüm 6-8ml.kg-1

, frekans

10-12 dk-1

, end-tidal CO2 değerleri 35-40 mmHg olacak Ģekilde ventile edildi. Anestezi

idamesinde %1,5 sevofluran ve %50 O2 ve %50 N2O kullanıldı. Her iki grupta da hastaların

demografik özellikleri (cinsiyet, yaĢ, boy, kilo) kayıt edildi. Operasyon süresince 15 dk

aralıklarla; ortalama arter basıncı (OAB), kalp atım hızı (KAH), sPO2 ve sevofluran yüzde

değeri kayıt edildi. Operasyon esnasındaki fentanil tüketimi kayıt edildi. Hemodinamik

değiĢiklik olarak kalp hızı ve kan basıncının operasyona giriĢ değerine göre %25 artma veya

azalma göstermesi durumunda inhalan ajan konsantrasyonu yeniden düzenlendi. Operasyon

süresince ilave analjezik yapılmadı. Operasyon bitiminde anestezi sonlandırıldı, olgular 5 lt.

dk. O2 ile spontan solunuma alındı. Spontan solunum sağlandıktan sonra, nöromusküler blok

50 μg.kg-1 neostigmin ve 20 μg.kg-1 atropin sülfat kullanılarak antagonize edildi. Yeterli

solunum ve öğürme refleksinin dönüĢü gözlendikten sonra olgular ekstübe edildi.

Ekstübasyon zamanı, oryantasyon zamanı ve Aldrete skoru 8 olma süreleri bakılıp kayıt

edildi. Hastaların tümüne operasyon bitiminde postoperatif analejezi için 24 saat boyunca,

hasta kontrollü analjezi (HKA) sağlayan cihaz (CADD-Legacy PCA, USA) ile petidin

- 51 -

(Aldolan amp 100mg.ml Gerot pharmazeutika Viyana ) 1 mg.kg yükleme dozu yapıldı, 15

dakika kilitli kalma ve 2,5 mg hasta kontrollü yükleme dozu verildi. Ekstübasyon sonrası

HKA‟nin yükleme dozu verilip, sözlü uyaranlara yanıt alındıktan sonra olgular derlenme

odasına alındılar, monitörize edildikten sonra iki saat gözlendiler ve hastaların Aldrete

derlenme skoru > 8 olduktan sonra servise taburcu edildiler. Hastaların 1., 2., 3., 6., 12., 24.

saatlerde ki; VAS ( VAS=0 ağrı yok ve VAS=10 düĢünülebilecek en Ģiddetli ağrı) değerleri,

Ramsey Sedasyon skorları ve petidin tüketim miktarları kaydedildi. Bulantı-kusma, kaĢıntı

gibi oluĢan yan etkiler ve komplikasyonlar kayıt edildi. Postoperatif ilk 24 saat takılı olan

idrar sondası nedeni ile idrar retansiyonu takibi yapılamadı.

Sedasyon Skorlama Sistemi:

1. Tamamen uyanık.

2. Gözler açık, uykulu.

3. Gözler kapalı, uykulu, sözel uyarıya cevap var.

4. Hafif fiziksel uyarıya cevap var.

5. Sözel ve fiziksel uyarıya cevap yok.

Hasta Memnuniyet Skoru:

1. Çok memnun (hastaların derlenme odasından servise gönderilmeleri sırasında).

2. Memnun.

3. Ġdare eder.

4. Memnun değil.

Bulantı ve kusma oluĢtuğunda i.v. 0.5 mg.kg-1 metoklopramid verilmesi, SpO2 %93‟ün

altına düĢen olgulara yüz maskesiyle 3 lt dk O2 uygulanması ve SpO2 %90‟ın altına düĢen

olgularda ise petidin infüzyonu durdurularak naloksan ile antagonize edilmesi ve çalıĢma dıĢı

bırakılması planlandı.

- 52 -

Modifiye Aldrete Skor Sistemi (hastaların derleneme odasından servise gönderilmeleri

sırasında hazır olduklarının belirlenmesinde kullanılan skorlama sistemi):

Aktivite 4 ekstremite

(emirle veya serbest hareketle) 2 ekstremite

0 ekstremite

Solunum Derin soluk alabilme ve rahat öksürebilme

Dispne, yüzeyel, sınırlı s oluk alıp verme

Apneik

DolaĢım Kan basıncı ± 20mmHg preanestezik dönem

Kan basıncı ± 20-50mmHg preanestezik dönem

Kan basıncı ± 50mmHg preanestezik dönem

ġuur Tam uyanık

Seslenerek uyandırılıyor

Yanıt yok

02 saturasyonu Oda havasında > %92

%90 SpO2 için 02 inhalasyonu gerekli

O2 desteği ile < %90

Aldrete skoru 9 puana ulaĢtığında hastalar derlenme odasından servise gönderilebilir.

(Aldrete skorlamasında ağrı ve bulantı kusma değerlendirmesi yoktur.)

Niceliksel verilerin istatistiksel değerlendirmesinde, gruplar arası karĢılaĢtırmada

Mann Whitney-U testi, niteliksel verilerin karĢılaĢtırılmasında Ki kare veya gerektiğinde

Fisher‟in kesin Ki kare testleri kullanıldı. Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi.

p<0.05 anlamlı, p<0.001 aĢırı anlamlı olarak kabul edildi.

- 53 -

BULGULAR

Her iki grubu oluĢturan olguların yaĢ, vücut ağırlığı, boy gibi demografik özellikleri Tablo 5,

ġekil 7’de gösterilmiĢtir.

Tablo 5: Demografik Veriler

GRUP K

GRUP G

p

YAġ

56.24 ± 7.71

56.06 ± 6.42

0.925

BOY

160.06 ± 4.45

159.43 ± 3.67

0.552

KĠLO

69.31 ± 6.10

70.93 ± 4.61

0.253

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

YAŞ BOY KİLO

GRUP K

GRUP G

ġekil 7: Demografik Veriler

- 54 -

Bu veriler istatistiksel olarak incelendiğinde;

Grup K ve Grup G‟nin yaĢ ortalmaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı( p>0.05).

Grup K ve Grup G‟nin boy ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı ( p>0.05).

Grup K ve Grup G‟nin ağırlık ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı (p>0.05).

Her iki grubu oluĢturan olguların operasyon esnasındaki ortalama arteriyel kan basıncı (OAB)

değerleri Tablo 6, ġekil 8’de gösterilmiĢtir.

Tablo 6: Hemodinamik Veriler (OAB)

OAB

GRUP K

GRUP G

p

OPERASYON

BAġLANGIÇ

136.58 ± 25.36

138.56 ± 25.62

0.776

OAB 15. DK

120.55 ± 21.02

129.36 ± 18.09

0.089

OAB 30.DK

114.82 ± 22.07

124.53 ± 21.91

0.096

OAB 45.DK

101.13 ± 15.13

95.66 ± 11.20

0.119

OAB 60.DK

91.93 ± 6.11

92.13 ± 9.03

0.920

OAB 75.DK

92.44 ± 5.62

92.26 ± 9.42

0.929

OAB 90.DK

92.20 ± 5.19

91.56 ± 10.90

0.776

- 55 -

0

20

40

60

80

100

120

140

160

OAB

BAŞLANGIÇ

OAB 15. DK OAB 30.DK OAB 45.DK OAB 60.DK OAB 75.DK OAB 90.DK

GRUP K

GRUP G

ġekil 8: Hemodinamik Veriler (OAB)

Bu veriler istatistiksel olarak incelendiğinde;

Grup K ve Grup G‟nin baĢlangıç ve peroperatif 15.,30.,45.,60,.75.,90. dakikalarda ölçülen

OAB‟ları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı.

Grupların operasyon esnasındaki kalp atımı hızı değerleri Tablo 7, ġekil 9’da gösterilmiĢtir.

60

63

66

69

72

75

78

KAH

BAŞLANGIÇ

KAH 15.DK KAH 30.DK KAH 45.DK KAH 60.DK KAH 75.DK KAH 90.DK

GRUP K

GRUP G

Şekil 9: Hemodinamik Veriler (Kalp Atım Hızı, KAH)

- 56 -

Tablo 7: Hemodinamik Veriler (Kalp Atım Hızı, KAH)

KAH

GRUP K

GRUP G

P

OPERASYON

BAġLANGIÇ

77.82 ± 7.76

78.16 ± 7.41

0.864

KAH 15.DK

76.20 ± 5.01

77.33 ± 8.28

0.532

KAH 30.DK

77.51 ± 7.60

75.80 ± 6.32

0.349

KAH 45.DK

77.86 ± 7.65

75.06 ± 5.78

0.118

KAH 60.DK

75.75 ± 5.09

75.16 ± 7.04

0.714

KAH 75.DK

77.03 ± 7.76

77.26 ± 6.82

0.903

KAH 90.DK

77.37 ± 7.89

76.53 ± 6.31

0.651

Bu veriler istatistiksel olarak incelendiğinde;

Grup K ve Grup G‟nin baĢalngıç ve 15., 30., 45., 60., 75., 90. dakikalarda kayıt edilen KAH

değerleri arasında anlamlı istatistiksel farklılık saptanmadı.

- 57 -

Grupların operasyon sonrasındaki ekstübasyon süreleri, oryantasyon süreleri, aldrete süresi

değerleri Tablo 8, ġekil 10’da gösterildi.

Tablo 8: Uyanma Verileri

GRUP K

GRUP G

p

EKSTÜBASYON

SÜRESĠ

3.82 ± 0.75

3.9o ± 0.84

0.731

ORYANTASYON

SÜRESĠ

6.62 ± 0.72

6.53 ± 0.81

0.667

ALDRETE

SÜRESĠ

8.41 ± 0.82

8.10 ± 1.53

0.336

Grup G ve Grup K „nın operasyon bitiminden sonra kayıt edilen ekstübasyon süreleri,

oryantasyon süreleri ve aldrete süreleri arasında anlamlı istatistiksel farklılık saptanmadı.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

EKSTÜBASYON

SÜRESİ

ORYANTASYON

SÜRESİ

ALDRETE SÜRESİ

GRUP K

GRUP G

Şekil 10: Uyanma Verileri

- 58 -

Grupların operasyon sonrası VAS değerleri Tablo 9, ġekil 11’de gösterilmiĢtir.

0

2

4

6

8

10

VAS 1.

SAAT

VAS 2.

SAAT

VAS 3.

SAAT

VAS 6.

SAAT

VAS 12.

SAAT

VAS 24.

SAAT

GRUP K

GRUP G

ġekil 11: VAS Değerleri

Tablo 11: VAS Değerleri

VAS

GRUP K

GRUP G

p

VAS 1. SAAT

6.44 ± 0.50

4.26 ± 0.44

*p<0.001

VAS 2. SAAT

6.34 ± 0.48

4.26 ± 0.44

*p<0.001

VAS 3. SAAT

5.41 ± 0.50

3.26 ± 0.44

*p<0.001

VAS 6. SAAT

3.93 ± 0.84

3.60 ± 0.77

0.120

VAS 12. SAAT

3.24 ± 0.83

2.86 ± 1.07

0.140

VAS 24. SAAT

2.31 ± 0.47

2.20 ± 0.40

0.339

- 59 -

Grup G ve Grup K‟ nın operasyondan sonra kayıt edilen VAS değerleri arasında;

Postoperatif dönemde 1. saatteki VAS değeri Grup K‟da 6.44 ± 0.50 , Grup G‟ de ise

4.26 ± 0.44 bulundu ve gruplar arasında aĢırı anlamlı fark saptandı ( p < 0.001 ).

Postoperatif dönemde 2. saatteki VAS değeri Grup K‟da 6.34 ± 0.48 , Grup G „de ise

4.26 ± 0.44 bulundu ve gruplar arasında aĢırı anlamlı fark saptandı ( p < 0.001 ).

Postoperatif dönemde 3. saatteki VAS değeri Grup K‟da 5.41 ± 0.50 , Grup G‟de ise

3.26 ± 0.44 bulundu ve gruplar arasında aĢırı anlamlı istatistiksel fark saptandı ( p < 0.001 ).

Grupların operasyon sonrasındaki Petidin tüketim değerleri Tablo 10, ġekil 12’de

gösterilmiĢtir. Her iki grup arasında 1. 2. 3. saatlerdeki Petidin tüketimleri arasında aĢırı

anlamlı istatistiksel fark saptandı.

Tablo 10: Petidin Tüketimi

PETĠDĠN ( mg )

GRUP K

GRUP G

P

PETĠDĠN 1. SAAT

9.22 ± 1.17

6.66 ± 2.00

*p<0.001

PETĠDĠN 2. SAAT

18.62 ± 1.84

15.08 ± 2.74

*p<0.001

PETĠDĠN 3. SAAT

26.46 ± 3.09

24.16 ± 2.11

0.001

PETĠDĠN 6. SAAT

46.46 ± 4.50

46.33 ± 4.72

0.913

PETĠDĠN 12. SAAT

93.79 ± 7.75

94.00 ± 9.32

0.927

PETĠDĠN 24. SAAT

151.89 ± 18.53

148.00 ± 21.79

0.463

- 60 -

0

20

40

60

80

100

120

140

160

PETİDİN

1. SAAT

PETİDİN

2. SAAT

PETİDİN

3. SAAT

PETİDİN

6. SAAT

PETİDİN

12. SAAT

PETİDİN

24. SAAT

GRUP K

GRUP G

ġekil 12: Petidin Tüketimi

Grupların peroperatif toplam fentanil tüketim değerleri Tablo 11, ġekil 13’de gösterilmiĢtir.

Tablo 11: Toplam Fentanil Tüketimi

GRUP K GRUP G p

TOPLAM FENTANĠL

TÜKETĠMĠ ( µgr )

117.00 ± 28.41 108.01 ± 25.32 *p: 0.567

Grup G ve Grup K‟nın peroperatif toplam fentanil tüketim miktarları karĢılaĢtırıldığında;

gruplar arasında anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (p>0,05).

100

105

110

115

120

125

130

TOPLAM FENTANİL TÜKETİMİ

GRUP K

GRUP G

ġekil 13: Toplam Fentanil Tüketimi

- 61 -

TARTIġMA

Bu çalıĢmadan elde edilen sonuçlar Ģunlardır:

1. Postoperatif 3 saat boyunca yapılan takiplerin hepsinde, total petidin tüketimi grup G‟de,

grup K‟ya göre anlamlı olarak düĢük bulundu. Total petidin tüketimi grup G‟de belirgin

olarak azaldı.

2. Postoperatif dönemde ölçülen VAS değerleri; gabapentin verilen olgularda daha belirgin

olmak üzere anlamlı derecede düĢmektedir.

3. Peroperatif fentanil tüketiminde gruplar arasında anlamlı istatistiksel bir fark saptanmadı.

4. Peroperatif 15 dk aralıklar ile kayıt edilen OAB ölçümlerinde gruplar arasında anlamlı

istatistiksel bir fark saptanmadı.

5. Peroperatif 15 dk aralıklar ile kayıt edilen KAH takiplerinde gruplar arasında anlamlı

istatistiksel bir fark saptanmadı.

6. Yan etki görülme sıklığı açısından gabapentin verilen grup ile plasebo grubu arasında

anlamlı fark yoktu.

Ġyi bir postoperatif analjezi, ağrının neden olduğu negatif etkilerin birçoğunu

önlemektedir, bu nedenle postoperatif ağrının giderilmesi gerekliliği artık tüm otoritelerce

kabul edilmektedir (119, 120, 121, 122, 123).

Jinekolojik cerrahi geçirecek olgularda genel anestezinin temel ilkelerine ek olarak; karın

ön duvarında iyi bir gevĢeme, cerrahi uyarılara sempatik ve refleks hemodinamik yanıtların

baskılanması, postoperatif komplikasyonların minimale indirilmesi için iyi bir derlenme

dönemi ve postoperatif analjezi sağlanmalıdır (123).

Premedikasyon ile elektif cerrahi uygulanacak hastaların preoperatif döneme uyanık,

oryante ve sakin bir Ģekilde girmesi sağlanmalıdır. Temel amaçlardan biri de; anestezi

indüksiyonunun kolaylaĢtırılmasını sağlamak, istenmeyen refleks kardiyovasküler yanıtı

engellemek ve oksijen tüketimini azaltarak gerekli anestezik dozunu azaltmaktır (124, 125).

Laringoskopi ve entübasyona yanıt olarak; kan basıncı ve kalp atım hızında artıĢ görülür.

Bu refleks hemodinamik yanıtı, glossofaringeal ve vagal yoldan taĢınan afferent uyarılar

baĢlatır. Bu uyarıların suprasegmental ve hipotalamik sempatik merkezleri aktive etmesi

sonucu adrenalin ve noradrenalin salınımına neden olan periferik sempatik cevap oluĢur.

Endotrakeal tüpün trakeaya yerleĢtirilmesi esnasında infraglottik reseptörler uyarılır (126). Bu

etkiler normal sağlıklı bireylerde tolere edilebilir. Ancak oluĢan hipertansiyon ve taĢikardi

- 62 -

miyokardın oksijen gereksinimini arttırmakta ve koroner perfüzyon zamanını kısaltmaktadır.

Bu nedenle kalp rezervi kısıtlı hastalarda ciddi problemler ile karĢılaĢılabilir(127).

Postoperatif ağrı, nosiseptif veya nöropatik ağrı Ģeklinde oluĢabilir. Analjezik ajan

seçiminde bunlar göz önünde bulundurulmalı; hem nosiseptif uyarının periferden merkeze

ulaĢması, hem de spinal kordda meydana gelen plastisite değiĢiklikleri önlenmeye

çalıĢılmalıdır (97). Postoperatif ağrı hasta üzerinde oluĢturduğu ajitasyon ve komplikasyonlar

nedeni ile hızlı ve etkili bir Ģekilde tedavi edilmelidir. Bu amaçla birçok yöntem ve ilaç

kullanılmaktadır.

Preemptif analjezide amaç; cerrahi öncesi sağlanan analjezi ile santral sinir sistemini,

ağrılı uyarandan, hastayı hiperaljeziden, allodiniden ve artmıĢ ağrıdan korumaktır (98).

Özellikle parsiyel epilepsi nöbetlerine yönelik bir antiepileptik olarak piyasaya sürülen

gabapentin ve morfin arasında analjezik etkinlik açısından dikkate değer sinerjistik etkileĢim

bulunmaktadır (99, 100, 101). Morfin ve gabapentin verilen gönüllü denekler üzerinde soğuk

stimülasyon ile yapılan artmıĢ ağrı tolerans testinde (102) ve nöropatik kanser ağrılarında

morfinin tek baĢına kullanımından daha etkili olduğu belirtilmektedir (103). Biz de

çalıĢmamız da preemptif analjezi amaçlı gabapentinin kullanımından sonra, plesabo grubu ile

postoperatif petidin tüketim miktarını ve VAS değerlerini karĢılaĢtırmayı amaçladık.

Cerrahide oluĢan doku hasarına bağlı meydana gelen akut ağrının, hem tüm sistemlerde

yaptığı fizyopatolojik değiĢiklikler, hem de hastanın konforunu olumsuz etkilemesi nedeni ile,

postoperatif analjezi günümüzde üzerinde titizlikle durulması gereken bir konudur (157, 158,

159, 160, 161, 162). Postoperatif analjezide kullanılan yöntemlerden biri olan i.v. HKA

yöntemi ile yapılan uygulamaların birçok avantajı olduğu, yapılan çalıĢmalarda gösterilmiĢtir

(163, 146, 153, 164, 149, 152). HKA yöntemi ile postoperatif dönemde verilen analjezik

ajanların etkinliğini ve yan etkilerini olumsuz yönde etkileyen plazma ilaç

konsantrasyonundaki değiĢiklikler minimuma indirilir. Böylece; daha az dozda ilaç ile ve çok

daha az yan etki ile yeterli analjezi sağlanabilir. Hastalar tedavilerini kendileri yaptıklarından,

personel ve zamandan tasarruf sağlanır. Ayrıca bu durum, hastaların postoperatif dönemdeki

anksiyetesini, ağrı ve medikasyon ihtiyacını da azaltmaktadır. (165, 166, 153, 164, 149).

Biz de çalıĢmamızda kullandığımız analjezik ajanları; birçok klinikte postoperatif analjezi

amacı ile en çok kullanılan i.v. HKA yöntemi ile uyguladık (163, 169). Bu konuda literatür

incelendiğinde i.v. HKA yönteminin hem analjezik etkinlik hem de yan etkiler açısından

- 63 -

kullanılan diğer postoperatif analjezi uygulamaları ile karĢılaĢtırıldığında büyük avantajlar

sağladığı görülmüĢtür (147, 164, 149, 167).

Postoperatif analjezide en sık tercih edilen ajanlar opioidler olmasına rağmen tedavi

seçenekleri üç ana grupta toplanabilir: 1- Non-opioidler (NSAĠĠ gibi), 2- Zayıf opioidler

(tramadol gibi), 3- Kuvvetli opioidler (morfin gibi) (115, 116, 117).

Gabapentin santral sinir sisteminin önemli bir nörotransmitteri olup GABA‟nın yapısal

analoğudur. ÇeĢitli kimyasal ve cerrahi prosedürlerin indüklediği ağrının azalmasında etkili

olduğu ve primer olarak antihiperaljezik ve antiallodinik etkinin, üretildiği arka kök üzerinden

etki ettiği gösterilmiĢtir (128, 129). Yapılan çalıĢmalarda, postoperatif hastalarda yara

çevresindeki mekanik hiperaljezinin, deneysel olarak oluĢturulmuĢ ısının indüklediği

hiperaljezi ile aynı mekanizmayı paylaĢtığı gösterilmiĢtir. Gabapentin santral sensitizasyon

yaparak etki eder (130).

MemiĢ ve ark. (131), gabapentinin trakeal entübasyona yanıtı üzerinde yapmıĢ oldukları

çalıĢmada; 30 hastaya plasebo, 30 hastaya 400 mg gabapentin, 30 hastaya da 800 mg

gabapentini operasyon öncesinde verdiklerinde anestezi indüksiyonundan sonra 1., 3., 5., 10.,

15. dk „larda ki kalp atım hızı ve arteriyel basıncı değerlendirmiĢler, sonuç olarak kontrol

grubuna ve 400 mg gabapentin grubuna göre 800 mg oral verilen gabapentin grubunda

hemodinamik parametrelerin anlamlı olarak düĢük olduğunu bulmuĢlardır.

Fassoulaki ve ark. (132), abdominal histerektomi operasyonunu geçirecek 42 hastaya

cerrahi öncesi plasebo ve 1600 mg gabapentin vermiĢler ve entübasyon sonrası 0., 1., 5., 10.

dk ‟larda entübasyona yanıtı değerlendirdiklerinde, gabapentin kullanan grupta sistolik ve

diyastolik arter basıncının; entübasyon sonrası kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak düĢük

olduğunu bulmuĢlar. Kalp atım hızının ise iki grup arasında farklılık göstermediğini

çalıĢmalarında göstermiĢler ve sonuç olarak gabapentinin laringoskopiye olan presör yanıtı

önlediğini ancak taĢikardi üzerine etki etmediğini savunmuĢlardı.

Gabapentin ve NSAĠĠ kombinasyonunun preemptif analjezik etkinliğini; gabapentinin tek

baĢına kullanımı ve kontrol grubu ile karĢılaĢtırarak yapılan çalıĢmalarda, tüm zamanlarda

total morfin tüketimi daha düĢük bulunmuĢtur. Bu da gabapentin ile NSAĠĠ‟lar arasında aditif

bir etkileĢim olduğunu göstermektedir. Gabapentin grubundaki total morfin tüketiminin

kontrol grubundan düĢük olması daha önce yapılan çalıĢmalarda gösterildiği gibi preemptif

gabapentinin postoperatif ağrı üzerine olan etkinliğini göstermektedir (105, 106, 107).

- 64 -

Dirks ve ark. (133) , 1200 mg gabapentini kullandıkları çalıĢmalarında ön kolda ısı ve

kapsasin ile indüklenen hiperaljezinin suprese olduğunu göstermiĢler. Ayrıca uylukta ısının

indüklediği kutanöz hiperaljezi geliĢimini engellediğini ve 600 mg gabapentinin yanık

modelinde hiperaljezi üzerinde anlamlı etkisi olduğunu çalıĢmalarında ortaya koymuĢlardır.

Ian Gilron ve ark‟larının (108), gabapentin, rofecoxib ve bu iki ilacın kombine

kullanılmasının total abdominal histerektomi sonrası oluĢan ağrı üzerine etkilerini

araĢtırdıkları çalıĢmada; hastaların postoperatif dönemdeki morfin gereksinimleri bizim

yaptığımız çalıĢmadaki petidin gereksinimleri ile benzerdi. Bu çalıĢmada rofecoxib ve

gabapentin arasında sinerjik bir etki bulunamamıĢ ancak total morfin gereksinimini azalttığı

için önerilmektedir. Rofecoxibin, kardiovasküler sistem üzerine olan ölümcül yan etkileri

nedeni ile piyasadan kaldırılması göz önüne alındığında; gabapentinin preemptif analjezi

amaçlı tek baĢına kullanımı daha üstün olarak değerlendirilebilir.

Driks ve ark‟ları (106), tek doz gabapentinin mastektomi sonrası postoperatif ağrı ve

morfin tüketimi üzerine etkilerini araĢtırdıkları çalıĢmada; total morfin tüketimi kontrol

grubunda 29 mg, gabapentin grubunda 15 mg‟dır (p<0,0001). Bu çalıĢmada gabapentinin

postoperatif analjezik etkinliği gösterilmektedir.

Bizim yaptığımız çalıĢmada; total abdominal histerektomi, mastektomi ile

karĢılaĢtırıldığında; cerrahi alan nedeni ile hareket, öksürük, solunum ile birlikte artan batın

içi basıncın daha fazla ağrıya neden olmasıdır ve olgunun opioid tüketim miktarının artmasına

neden olmaktadır. Olguların ilk 1. , 2. , 3. saatteki VAS değerleri; gabapentin grunda kontrol

grubuna göre anlamlı derecede düĢük bulundu. Bu da, gabapentinin preemptif analjezik

etkinliğini göstermektedir.

Turan ve ark. (134), rinoplasti ve endoskopik sinüs cerrahisine giren hastaların 25‟ine

cerrahi öncesi 1200 mg gabapentin, diğer 25 kiĢilik hasta grubuna da plasebo vermiĢler.

Cerrahi boyunca 5., 15., 30., 45. ve 60. dk „larda ki ağrı skorlarına baktıklarında, 45. ve 60. dk

‟larda intraoperatif ağrı skorlarının ve operasyon boyunca fentanil tüketiminin gabapentin

grubunda, plaseboya göre anlamlı olarak düĢük olduğunu bulmuĢlardır.

Radhakrishnan ve ark. (135), hayvan deneylerinde insizyonel ağrı modelleri üzerinde

gabapentinin intraoperatif morfin tüketimi üzerine olan etkisini araĢtırmıĢlar ve gabapentinin

perioperatif ağrı üzerine etkisinin çeliĢkili olduğu sonucuna varmıĢlardır.

- 65 -

AraĢtırmacılar lumbal laminektomi operasyonuna alınan 60 hastanın yarısına 800 mg

gabapentin diğer yarısına da plasebo vermiĢler ve introperatif fentanil ihtiyacının her iki

grupta da benzer olduğunu bulmuĢlardır.

Yoon ve Taksh (136), intratekal gabapentinin ağrı ve hemodinami üzerine olan etkisini

araĢtırdıkları bir çalıĢmada; ratlara subkutanöz olarak 50 ml %5 formol solüsyonu vermiĢler

ve ağrı ile iliĢkili yanıtları pençenin sallanması ve uzaklaĢtırılması olarak

değerlendirmiĢlerdir. ÇalıĢmalarında, formol enjeksiyonundan önce ve sonra gabapentini

intratekal olarak vermiĢlerdir. 100 mcg ve 300 mcg olarak verilen gabapentin ile sonuçta

somatosempatik refleksin ve somatosensoriel refleksin azaldığını göstermiĢlerdir.

Postoperatif ağrı; cerrahi travma ile baĢlayıp giderek azalan ve doku iyileĢmesi ile

sonlanan, klinikte sık karĢılaĢtığımız, etkinliği ilk 24 saat içinde çok fazla olan akut bir

ağrıdır. Postoperatif ağrının değerlendirmesinde ve analjezik gereksinimin saptanmasında

kullanılmak üzere bir çok skala geliĢtirilmiĢtir. Vizüel Analog Skala 10 cm‟lik yatay bir çizgi

üzerinde çizginin en solunun ağrısızlığı, çizginin en sağının ise çok Ģiddetli ağrıyı gösterdiği

ve olguların bu çizgi üzerinde ağrısının yerinin belirlenmesinin istendiği, basit bir ağrı

skalasıdır ve sıklıkla ağrı değerlendirilmesinde kullanılır (137).

Turan ve ark. (4),abdominal histerektomi operasyonuna alınan 50 hasta üzerinde

yaptıkları çalıĢmada; preoperatif 1 saat önce 1200 mg gabapentin kullanmıĢ ve kontrol

grubuna kıyasla postoperatif 1., 4., 8., 12., 16., 20. ve 24. saatlerde VAS‟ın düĢük olduğunu

bulmuĢlar. Ayrıca postoperatif morfin tüketiminin de gabapentin grubunda kontrol grubu ile

karĢılaĢtırıldığında anlamlı olarak azaldığını göstermiĢlerdir.

Turan ve ark. (138) , spinal cerrahi operasyonuna alınan hastalara operasyondan 1 saat

önce 1200 mg gabapentin verdiklerinde; postoperatif 1., 2., 4., 6., 12. ve 24. saatlerde VAS‟ın

gabapentin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düĢük olduğunu, postoperatif

morfin tüketiminin de anlamlı olarak azaldığını gözlemlemiĢlerdir.

Pandey ve ark. (69), laparoskopik kolesistektomi operasyonu geçirecek hastalara;

operasyondan 2 saat önce 300 mg gabapentin verdiklerinde, postoperatif 0. ve 24. saatlerde

VAS‟ın gabapentin grubunda anlamlı olarak düĢük olduğunu ve fentanil tüketiminin anlamlı

olarak az olduğunu saptamıĢlardır.

Rorarius ve ark. (139), vajinal histerektomi operasyonu geçirecek hastalara operasyondan

2,5 saat önce 1200 mg gabapentin ve kontrol grubuna 15 mg oksazepam vermiĢlerdir. VAS‟ın

- 66 -

postoperatif 1., 2., 4., 8. ve 20. saatte azaldığını ve postoperatif 0-20 saatte fentanil

tüketiminin gabapentin grubunda azaldığını ortaya koymuĢlardır.

Fassoulaki ve ark. (142), mastektomi operasyonuna giren 46 hasta üzerinde yaptıkları

çalıĢmada, cerrahiden bir gece önce 22 hastaya 1200 mg oral gabapentin ve 24 hastaya

plasebo vermiĢler ve VAS‟ın ve parasetamol tüketiminin gabapentin grubunda anlamlı olarak

düĢük olduğunu bulmuĢlardır.

Gabapentinin postoperatif ağrı üzerine yapılmıĢ hayvan modelli çalıĢmalarda; Singh ve

ark. (141), farelere subkutan formol enjekte etmeden önce 30 mg/kg, 100 mg/kg, 300 mg/kg

subkütan gabapentin enjekte etmiĢlerdir. Gabapentin verilmesini takiben 30 dakika sonra

plantar subkutan formol uygulamıĢlar ve iki yüksek dozun farelerde yalanma/ısırma süresini

kısalttığını göstermiĢlerdir. ÇalıĢmalarında gabapentinin, ilk nosiseptif stimulusu

etkilemediğini ancak inflamasyon ile tetiklenen ağrıyı azalttığını yayınlamıĢlardır.

Dixit ve ark. (142), farelerde 50 mcg‟lik %5 formol enjeksiyonundan önce 10 mg/kg, 30

mg/kg, 90 mg/kg subkutan olarak gabapentin, kontrol grubuna ise serum fizyolojik

enjeksiyonu yapmıĢlar. Formolün subkutan plantar enjeksiyonu sonrasında 2000 saniye

boyunca fareleri gözlemlemiĢler ve gabapentinin doza bağlı olarak ağrıyı azalttığını

yayınlamıĢlardır.

Toğal ve ark‟larının (109), abdominal histerektomi vakalarında intravenöz ve epidural

hasta kontrollü analjezide morfin tüketimlerini karĢılaĢtırdıkları çalıĢmada hastaların VAS

değerlerinin özellikle ilk 8 saatte bizim çalıĢmamızda ki gabapentin alan grupdan yüksek

olması, bu ilacın preemptif etkinliğini göstermektedir. Epidural kateterin uygulama zorluğu,

hemodinami üzerine olan olumsuz etkileri ve hastada oluĢabilecek sensoryal ve motor bloğa

bağlı nahoĢ duygu ve mobilizasyondaki sıkıntılar göz önüne alındığında gabapentinin tek

baĢına preemptif olarak kullanımı, HKA ile verilen epidural morfinden daha avantajlı

görülmektedir.

VAS ile birlikte HKA postoperatif ağrının değerlendirilmesinde objektif bir metot olarak

kullanılmaktadır. Gruplardaki tüm olguların teknik hakkındaki değerlendirmeleri, hem

kullanılan HKA yöntemini hem de analjezik ajanların etkinliği ve yan etkilerini

değerlendirmek amacı ile kullanıldı.

- 67 -

Morfin ve dolantinle yapılan çalıĢmalar incelendiğinde hemodinamik depresyon oranları

benzerlik göstermektedir.

Rosenow ve ark. (143), iv HKA metoduyla morfin uygulayıp hemodinamik depresyonu

%2 oranında görmüĢlerdir.

Plummer ve ark. (144), iv HKA yöntemiyle morfin ve petidin uyguladıkları 102 olguda

hiç hemodinamik depresyon görmemiĢlerdir.

Cashman ve Dolin (145), yaptıkları retrospektif incelemede yaklaĢık 800 çalıĢmadaki

20,000 hastada uygulanan opioidler ile iv HKA yönteminde hemodinamik depresyon oranının

%0,7 olduğunu belirlemiĢlerdir. Bizim çalıĢmamızda ise; tüm olgulara i.v. HKA ile verilen

petidinden sonraki takiplerimizde literatür ile paralel Ģekilde hemodinamik depresyon

görülmemiĢtir.

Özellikle opioidler ile yapılan i.v. HKA çalıĢmalarında en korkulan yan etki olan solunum

depresyonu oranlarının literatür incelendiğinde çok düĢük olduğu (%0,37-%11,5)

görülmektedir (143,146,147,148,149,144,150) . Bizim çalıĢmamız da ise; hiçbir olguda

solunum depresyonu saptanmadı.

Plummer ve ark. (144) i.v. HKA yöntemiyle morfin uyguladıkları 52 hastanın birinde

solunum frekansının solunum depresyonu sayılabilecek ölçüde düĢtüğünü belirtmiĢlerdir.

Rosenow ve ark.(143), yaptıkları bir çalıĢmada 41 hastaya morfin ile iv HKA yöntemi

uygulamıĢ ve hiç solunum depresyonu görmemiĢlerdir.

Ashburn ve ark. (151), 3785 hasta üzerinde postoperatif analjezi amaçlı i.v. HKA ile

opioid verdikleri bir çalıĢmada 14 (%0,37) hastada solunum depresyonu görülmüĢtür.

Etches‟in (150), yaptığı bir çalıĢmada ise 1600 hastadan 8 inde (%0,5) solunum

depresyonu gözlenmiĢtir.

Cashman ve Dolin (145), yaptıkları retrospektif bir araĢtırmada yaklaĢık 800 çalıĢmadaki

20,000 hastada uygulanan opioidler ile i.v. HKA yönteminde solunum depresyonunu

- 68 -

solunum frekansı ile değerlendirildiğinde %1,2 oranında; oksijen satürasyonu ile

değerlendirildiğinde %11,5 oranında olduğunu belirtmiĢlerdir.

Sidebotham ve ark. (152) ise; farklı cerrahiler sonrası i.v. HKA ile analjezi sağlanan

yaklaĢık 6000 hastada oluĢan yan etkileri incelemiĢ ve solunum depresyonu oranlarını % 2

olarak, hipoksemi oranlarını %6 olarak belirtmiĢlerdir. Yapılan çalıĢmalarda solunum

depresyonu için belirtilen en önemli risk faktörleri; bolus dozları ile beraber bazal infüzyon

kullanımı, opioidlerin bolus dozun 1 mg morfinden veya eĢdeğerinden fazla olması, hastaların

65 yaĢ üstü, uyku apne sendromlu, sedatif/hipnotik ilaç kullanımının, hipovolemik olması ve

hastalara abdominal cerrahi uygulanmasıdır (153, 152, 150, 151).

Güler ve ark. (154), yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı bolus ile beraber uygulanan

bazal infüzyon dozunun yan etki insidansını artırmadığını bildirmiĢlerdir. Bu çalıĢmada; kalp

cerrahisi sonrası postoperatif dönemde i.v. HKA yöntemiyle verilen morfinin sadece bolus

dozları (34 mg/24 sa) ile birlikte bazal infüzyon (61 mg/24 sa) yapılan hastalarda etkinlik ve

yan etkiler açısından karĢılaĢtırılmıĢ ve bolus ile birlikte bazal infüzyon yapılan hastalarda

yan etki insidansı artmadan analjezik etkinliğin daha iyi olduğunu göstermiĢlerdir.

Biz de bu sebeple çalıĢmamızda iv HKA yöntemi ile bazal infüzyon kullanmayı tercih

ettik ve Güler ve ark.‟na benzer Ģekilde hiçbir olguda solunum depresyonu gözlemlemedik.

HKA‟de kulanılan opioidlerin en çok korkulan yan etkilerinden biri de solunum

depresyonudur. HKA uygulanan hastalarda solunum sayısı, oksijen satürasyonu ve sedasyon

skoru yakından takip edilmelidir (110). Yaptığımız çalıĢmada istatistiksel olarak gruplar

arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Bizim çalıĢmamızda da, gabapentin grubunda tüketilen

total petidin miktarının kontrol grubundan daha düĢük olması postoperatif hipoksi riskini

azaltmıĢtır.

Literatür araĢtırmamızda; postoperatif analjezide morfinin dolantinden daha etkin ağrı

kontrolü sağladığını gösteren çalıĢmalar vardır (155, 156).

Yost ve ark. (120), yaptıkları bir çalıĢmada sezaryen sonrası postoperatif analjezide

i.m.uygulama ve i.v. HKA yöntemlerinde morfin ve dolantini karĢılaĢtırmıĢlar, her iki

yöntemde de morfinin postoperatif analjezide dolantinden daha iyi analjezi sağladığını

- 69 -

göstermiĢlerdir. Ġ.v. HKA ile dolantin alan hastalarda 4 ve üzeri VAS değerleri %33 olguda

görülürken bu oran morfin alanlarda %22 olmuĢtur.

Plummer ve ark. (144), majör abdominal cerrahi geçirecek 102 olguda yaptıkları

çalıĢmada ğpostoperatif dönemde 48 saat uygulanan i.v. HKA yöntemi ile morfin ve

dolantinin üç farklı dozunu (morfin 0,75-1-1,5 mg, dolantin 9-12-18 mg bolus dozları)

karĢılaĢtırmıĢlar ve morfinin dolantine kıyasla postoperatif ağrıda daha etkili olduğunu

göstermiĢlerdir. Bu çalıĢmada düĢük dozların analjezik etkinliğinin 24 saat sonrası

karĢılaĢtırmasında, 5 değerli ağrı skorlamasında (0:ağrı yok 5:çok Ģiddetli ağrı), düĢük

dozlarda morfin:2,1 dolantin:2,6 ortanca dozlarda morfin:2,2 dolantin:2,5 yüksek dozlarda

morfin:2,0 dolantin:2,1 bulunmuĢtur. Bu çalıĢmada; dolantin grubundaki 24. saatte ölçülen

VAS değerinin morfinden yüksek olduğu ve ağrı Ģiddeti farkı değerleri incelendiğinde 16.

saatte dolantinin morfinden istatistiksel olarak daha düĢük old (111). uğu gözlendiğinden,

morfinin postoperatif analjezide dolantinden daha iyi analjezi sağladığı kanısına varılmıĢtır.

Sedasyon skoru solunum depresyonunun erken fark edilmesi açısından değerli bir

parametredir. Bizim yaptığımız çalıĢmada ise; gruplar arasında sedasyon skorları arasında

hiçbir fark bulunmadı.

Menigauks ve ark‟larının (112) , diz cerrahisi öncesi alınan gabapentinin anksiyeteyi

azaltma ve diz fonksiyonlarının geriye dönüĢ süresi üzerine olan etkisini araĢtırdıkları

çalıĢmada; gabapentin alan gruptaki hastaların total morfin tüketimleri, VAS değerleri,

preoperatif ve postoperatif dönemlerdeki anksiyeteleri kontrol gruplarına göre daha düĢüktür.

Bu sonuçlar yaptığımız çalıĢma ile benzerlik göstermektedir.

VAS ile birlikte HKA postoperatif ağrının değerlendirilmesinde objektif bir metod olarak

kullanılmaktadır. Bu nedenle çalıĢmamızda tüm gruplara petidin ile HKA uygulandı (104).

Gruplardaki tüm olguların teknik hakkındaki değerlendirmeleri; hem kullanılan HKA

yöntemini hem de analjezik ajanların etkinliği ve yan etkilerini değerlendirmek amacı ile

kullanıldı, ancak tüm olguların görüĢlerinin „‟bir sonraki olası ameliyatımda HKA yöntemini

tercih ederdim ve tavsiye ederim‟‟ Ģeklinde olduğu da görüldü. Postoperatif dönemde

istenilen düzeyde VAS değeri elde edilemeyen veya kullanılan analjeziklerin yan etkileri

görülen hastaların da, bu konudaki yorumlarına dayanılarak; hastaların sorunları ile sık sık

- 70 -

ilgilenilip, yakın takipte olduklarının hissettirilerek, güven verilmesinin hasta

memnuniyetinde çok önemli olduğu düĢüncesindeyiz.

Bulantı ve kusmayı arttıran risk faktörleri arasında opioidler, anestezik ajanlar sayılabilir

(113). Bizim çalıĢmamızda yan etkiler bakımında gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı.

KaĢıntı opioid kullanıma bağlı olarak sık görülen yan etkilerden biridir (114). ÇalıĢmamızda

kontrol grubunda ve gabapentin grubunda kaĢıntı Ģikâyetine rastlanmamıĢtır.

- 71 -

SONUÇ

Gabapentinin, tek doz olarak preemptif verildiğinde postoperatif dönemde kontrol

grubu ile karĢılaĢtırıldığı zaman etkin bir analjezi sağladığı, opioid gereksinimini azalttığı ve

hastanın memnuniyetini arttırdığı yaptığımız çalıĢmada görülmektedir. Ancak gabapentinin

yarılanma ömrü gözönüne alınarak postoperatif dönemde tekrarlanan dozlarda

kullanılmasının petidin gereksinimini daha fazla azaltacağı kanaatindeyiz. Gelecekte

yapılacak çalıĢmaların bu yönde olması gerektiğini düĢünmekteyiz.

- 72 -

ÖZET

Total Abdominal Histerektomide Gabapentinin Preemptif

Analjezik Etkinliği

Amaç: Cerrahi sonrası anksiyetenin önemli sebeplerinden biri postoperatif ağrıdır.

Postoperatif ağrı cerrahi travma ile baĢlayıp yara iyileĢmesi ile giderek azalır ve postoperatif

süreçte yol açtığı metabolik değiĢiklikler nedeni ile etkili bir Ģekilde tedavi edilmesi gerekir.

Postoperatif ağrının, preoperatif dönemden baĢlayarak kontrol altına alınmasının cerrahi

iĢleme bağlı oluĢan stres yanıtın engellenmesinde önemli bir faktör olduğunun ortaya

konması; preemptif analjezi fikrini gündeme getirmiĢtir. Üçüncü kuĢak bir antiepileptik olarak

geliĢtirilen gabapentin, gama amino bütirik asidin (GABA) yapısal analoğudur. Bu

çalıĢmadaki amacımız; cerrahi insizyon ile baĢlayan nöropatik ve inflamatuar ağrıda, periferik

ve santral antinosiseptif etkinliği gösterilen gabapentinin postoperatif petidintüketimi,

sedasyon skoru, vizüel ağrı skorlarına etkisini ve oluĢabilecek yan etkilerini; gabapentinin tek

baĢına kullanımı ve plasebo grubu ile karĢılaĢtırmaktır.

Materyal ve Metod: Total abdominal histerektomi planlanan ASA I-II-III olan 60 kadın

hasta rastgele iki gruba ayrıldı. Operasyondan 1 saat önce; Grup K‟ya 1 adet plasebo kapsül,

grup G‟ye 800 mg gabapentin tablet oral olarak verildi. Hiçbir hastaya premedikasyon

uygulanmadan operasyon odasına alınarak monitorize edildi. Tüm olgulara standart anestezi

verildi. Her hastanın demografik ( yaĢ, boy, ağırlık ) değerleri kayıt edildi. Peroperatif 15 dk

aralıklar ile OAB‟ları, KAH‟ları ve fentanil tüketim miktarları kayıt edildi. Olgulara,

ekstübasyon sonrası hasta kontrollü analjezinin yükleme dozu yapıldı ve sözlü uyaranlara

yanıt alındıktan sonra derlenme odasına alındı. Operasyondan sonraki 1., 2., 4., 6. ve 24.

saatlerde, vizuel ağrı skoru,bulantı-kusma, sedasyon skoru ve petidin tüketimi takip edilip,

kayıt edilidi.

Bulgular: Postoperatif dönemdeki toplam petidin tüketimi; Grup K‟da 151.89 ± 18.53mg,

Grup G‟de 148.00 ± 21.79 mg olarak bulundu. Grup K‟daki toplam aldolan tüketimi Grup

G‟ye göre anlamlı yüksekti (p<0.05).

Postoperatif dönemde ölçülen VAS değerleri; Grup G‟de 1. , 2. , 3. saatlerde Grup K‟ ya göre

anlamlı olarak düĢüktü (p<0.05).

- 73 -

Peroperatif toplam fentanil tüketimi; Grup G‟de 108.00 ± 25.3, GrupK‟ da 117.00 ± 28.40

olarak bulundu. Gruplar arasında toplam fentanil tüketimi arasında anlamlı fark saptanmadı

(p<0.05)

KarĢılaĢılan yan etkiler bakımından gruplar arasında fark saptanmadı.

TartıĢma: Gabapentinin tek doz olarak preemptif verildiğinde postoperatif dönemde etkin bir

analjezi sağladığı, opioid gereksinimini azalttığı ve hastanın memnuniyetini arttırdığı

görülmektedir. Gabapentinin preemptif kullanılmasının postoperatif analjezi ihtiyacını

azalttığı kanısına varıldı.

Anahtar Kelimeler: Preemptif analjezi, gabapentin, postoperatif ağrı, hasta kontrollü

analjezi.

- 74 -

SUMMARY

The Preemptive Analgesic Efficacy of Gabapentin in Patients Undergoing

Abdominal Hysterectomy

Introduction: Postoperative pain is one of the most important causes of postoperative

anxiety. Postoperative pain is an acute pain that begins with surgical trauma and gradually

decreases with tissue healing. It should be treated effectively due to metabolic changes in

postoperative period. The idea of preemptive analgesia comes from the control of

postoperative pain from preoperative period to prevent the stress response due to surgical

procedure. Gabapentin is a third generation antiepileptic that a structural analog of gamma-

amino butyric acid (GABA).

The aim of this study was to compare the effects of gabapentin, which was effective on

neuropathic and inflammatory pain that starts with surgical incision against use of gabapentin

alone and placebo group on pethidin consumption, sedation score, visual pain score and

adverse events.

Material and Methods: 60 ASA I-II-III patients undergoing abdominal hysterectomy were

included to the study and randomly divided into two groups.

One placebo capsule In Group K (n=29) one placebo capsule and in Group G 800 mg

gabapentine (Group G, n=30) were administered one hour before surgery. No premedication

was administered to any patients. Patients were monitorized in the operation room. Heart rate

(HR), mean arterial pressure (MAP), total fentanyl comsumption were evaluated and recorded

per 15 minutes in peroperative period. After extubation PCA was started with loading dose

and patients were taken to recovery room after obtaining response to verbal stimulus. Pethidin

consumption, nausea and vomiting, VAS and sedation score were recorded at 1., 2., 3., 4., 6.

and 24. hours after the operation.

Results: Postoperative total pethidin consumption was 151.89 ±18.53 mg in group K and

148.00 ± 21.79mg in group G. Pethidin consumption in group K was higher

than group G (p<0.05).

- 75 -

Patient Postoperative VAS scores at 1., 2., 3., hours were in group K higher than in group G

(p<0.05).

There was no significant difference about peroperative total fentanyl consumption between

groups (p>0.05).

There was no significant difference about adverse effects between the groups.

Conclusion: It was seen that the single dose use of gabapentin preemptively decrease the

need for opioids We concluded that the use of gabapentin decrease the need for postoperative

analgesia in postoperative period.

Key Words: Preemptive analgesia, gabapentin, postoperative pain, patient controlled

analgesia.

- 76 -

KAYNAKLAR

1. Keskin A. Operatif stratejide ağrının rolü. In: Yücel A ed. Postoperatif analjezi.

1. basım. Ġstanbul: Mavimer Matbacılık Yayıncılık Ltd. ġti. 2004: 3-5.

2. Uyar M. Postoperatif ağrılı hastanın değerlendirilmesi ve ağrı ölçümü. In: Yücel

A ed. Postoperatif analjezi. 1. basım. Ġstanbul: Mavimer Matbacılık Yayıncılık

Ltd. ġti. 2004: 27-36.

3. Erdine S. Ağrı mekanizmaları. In: Erdine S ed Ağrı. Ġstanbul: Alemdar ofset

2000: 20 -29.

4. Turan A, Karamanlıoğlu B, Memis D, Usar P, Pamukçu Z, Türe M. The

analgesic effects of gabapentin after total abdominal hysterectomy. Anesth

Analg 2004; 98: 1370-1373.

5. Gilron I, Orr E, Tu D, O‟Neill JP, Zamora JE, Bell AC. A placebo-controlled

randomized clinical trial of perioperative administration of gabapentin,

rofecoxib and their combination for spontaneous and movement-evoked pain

after abdominal hysterectomy. Pain 2005; 113: 191-200.

6. Jorgen B. Dahl, Steen Moiniche. Pre-emptive analgesia. Br Med Bull. 2004; 71:

13-27.

7. Jorgen B. Dahl, Steen Moiniche. Protective premedication: an option with

gabapentin and related drugs. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1130-1136.

8. Rock J.A, Thompson J.D. Operative Gynecology. Lippincott-Raven, Eighth edition;

1996; 771-854

9. Koltka AK, Özyalçın NS. Postoperatif ağrı nörofizyolojisi ve stres yanıt. In:

Yücel A ed. Postoperatif Analjezi. 1. basım. Ġstanbul: Mavimer Matbacılık

Yayıncılık Ltd. ġti 2004: 7-18.

10. Desborough JP: The stress response to trauma and surgery, Br J Anaesth 2000;

85: 109-117.

11. Jameson P, Desborough JP, Braynt AE, Hall GM, The effect of cortisol

supression on the interleukin–6 and response to surgery. Acta Anaesthesiol

Scand 1997;40: 123-126.

12. Özyalçın NS. Ağrı nörofizyolojisi. In. Özyalçın N. S. Ed. Akut Ağrı; Ankara:

GüneĢ Kitabevi Ltd. ġti 2005: 1-24.

13. Ellis JR, Buse JE. Foss JF, et al. Postoperative management of myocardial

ischemia. Anesthesiol Clin 1991; 9: 609-635.

14. Black PH central nervous system-Immune system interactions:

Psychneuroendocrinology of stres and its immune consequences. Antimicrobial

agents and chemotherapy 1994; 38; 1-6.

- 77 -

15. Torkut N., Çelebi H., Özkurt M.: Cerrahiye endokrin ve metabolik yanıtın

baskılanmasında çeĢitli anestetik yöntemlerin rolü. Türk Anestezi ve

Rean.Cem.Mec. 18 (4): 202, 1991.

16. Traynor C., Hall G.M: Endocrine and metabolic changes during surgery .

Anaesthetic implications.Br. J. Anaesth. 53: 153, 1981.

17. Kanner R. Tanımlamalar. In: Kanner R, ed. (çeviri ed: Özyalçın S.) Ağrının sırları.

New York: Hanley & Belfus. 2005; p:1-6.

18. Cousins M, Power I. Akut ve postoperativ ağrı. In: Melzack R, Wall P, eds. (çeviri

ed:Erdine S.) Ağrı tedavisi el kitabı. London: Churchill Livingstone. 2006; p:13-31.

19. Clark WC, Chokhavatia SS, Kashani A, Clark SB. Ağrı Ölçümü. In: Kanner R, ed.

(çeviri ed: Özyalçın S.) Ağrının sırları. New York: Hanley & Belfus. 2005; p: 26-36.

20. Önal A. Ağrı. Ġn: Önal A, ed. Algoloji. Ġstanbul: Nobel Tıp Kitapevi. 2004; p: 1-21.

21. Hanania M. Postopertif ağrı tedavisi. In: Ronald Kanner, ed. (çeviri ed: Özyalçın

S.) Ağrının sırları. New York: Hanley & Belfus. 2005; p: 123-129.

22. Tulunay CF, Tulunay M. Ağrının değerlendirilmesi ve ağrı ölçümleri. In: Serdar

Erdine, ed. Ağrı. Ġstanbul: Nobel Tıp Kitapevi. 2000; p: 91-111.

23. Önal A. Ağrılı hastanın ve tedavisinin değerlendirilmesi. In: Önal A, ed.

Algoloji.Ġstanbul 2004; Nobel Tıp Kitapevi: 21-31.

24. Holdcroft A, Power I. Recent developments: Management of pain. BMJ 2003; 326:

635-639.

25. Wu CL. Acute postoperative pain. Ġn: Miller RD, ed. Miller's Anaesthesia. 6 nd ed.

Philadelphia: Churchill Livingstone. 2005; p: 2729-2762.

26. Aldemir T. Akut ağrı fizyopatolojisi. In: Serdar Erdine, ed. Ağrı. Ġstanbul: Nobel

Tıp Kitapevi. 2000; p:111-120.

27. Stucky CL, Gold MS, Zhang X. Mechanisms of pain. PNAS 2001; 98: 11845-11846.

28. Stephens J, Laskin B, Pashos C, Pena B, Wong J. The burden of acute

Postoperative pain and the potential role of the COX-2-specific inhibitors.

Rheumatology 2003; 42: 40-52.

29. Rawal N. Postoperatif ağrı tedavisi. In: Serdar Erdine, ed. Ağrı. Ġstanbul: Nobel

Tıp Kitapevi. 2000; p:124-142.

30. Kayhan Z. Narkotik analjezikler Anestezi 2.Baskı, logos Yayıncılık, istanbul

1997;89

31. Kayaalp O. Tıbbi Farmakoloji. 8. Baskı. Hacettepe Tas Kitapçılık, Ankara. 1998;

986-991

32. Way WL and Way EL. Narcotic analgesics and antagonists. Basic and Clinical

- 78 -

33. Yücel A. Hasta Kontrollü analjezi. 1. Baskı. MER matbaacılık & Yayıncılık.

Ġstanbul 1997; 64-76

34. Marino PL. Intravenous Opioids. In: the ICU Book 2. ed. Williams&Wilkins,

Pensylvania, USA 1997; 2(8): 124-127

35. Schug SA, Zech D, Grond S. Adverse effects of systemic opioid analgesics. Drug

Safety 1992; 7: 200-213

36. Esener Z.Klinik anestezi.Logos yayıncılık tic.A.ġ.1991

37. Sover R B, Phelps R W.Opioid and Nonopioid Analgesics.In: Brown D L.

Regional Anesthesia and Analgesia.Philadephia:1996:319-356

38. Drugs in Anaesthetic Practive; Seventh Edition, 1991,68

39. Meuldermans WEG, Hurkmans RMA, Heykants JJP: Plasma Protein binding and

distribution of fentanil, sufentanil, alfentanil and lofentanil in blof.Arch Int

Pharmacodyn Ther 1982; 257: 4,

40. Aho M., Scheinin M., Lehtinen A.M. et al.: Intramuscularly administered

dexmedetomidine attenuates hemodynamic and stress hormone responses to

gynecologic laparoscopy.Anesth Analg 1993; 75: 932-9,

41. Bower S, Hull CJ: Comparative pharmacokinetics of fentanil and sufentanil. BRJ

Anaessth 1982; 54: 871,

42. Mc Clain DA, Hug CC: Intevenous fentanil kinetics. Clin Pharmacol Ther 1980;

28: 106,

43. Taeger K, Weninger E, Schmeltzer F et al : Pulmonary kinetics of fentanil and

alfentanil in surgical patiens. Br J Anaesth 61: 425, 1988,

44. Erdine S.Sinir blokları .Ġstanbul:Emre matbaacılık 1993

45. Roering DL, Kotrly KJ: Effect of propranolol on the first pass uptake of fentanil in

the human and rat lung. Anesthesiology 71: 62, 1989,

46. Kayaalp O.rasyonel tedavi yönünden tıbbi Farmakoloji. 2.Cilt. 4.Baskı, Ankara:

Feryal Matbaacılık San.ve Tic.Ltd. ġti .,1988

47. Desbourgh JP, Hall GM. Endocrine Response to surgery. In Kaufman L.

Anaesthesia Review. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1993, 131-148.

48. Colins V J. Principles of Anesthesiology.3 th Ed.Volüm II ,Philadelphia :Lea and

Febiger,1993

49. Erdine S. Opioid analjezikler. In: Serdar Erdine, ed. Ağrı. Ġstanbul: Nobel Tıp

Kitapevi. 2000; p: 494-510.

50. Woodhouse A, Ward ME, Mather LE. Intra-subject variability in post-operative

patient-controlled analgesia (PCA): is the patient equally satisfied with morphine,

pethidine and fentanyl? Pain 1999; 80: (545-553).

- 79 -

51. Sweneeney C, Bruera E. Opioids. Ġn: Melzack R, Wall P, eds. (çeviri ed: Erdine S.)

Ağrı tedavisi el kitabı. London: Churchill Livingston. 2006; p: 377-397.

52. Kayaalp O. Tıbbi Farmakoloji. 10. baskı. Ankara: Hacettepe-TaĢ Kitapçılık. 2002;

p: 916-994

53. Simmons DL, Botting RM, Timothy HLA. Cyclooxygenase isozymes: the biology

of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387-437.

54. Brune K, Zeilhofer HU. Antipiretik analjezikler. In: Melzack R, Wall P, eds. (çeviri

ed: Erdine S.) 377

56. Ağrı tedavisi el kitabı. London: Churchill Livingstone. 2006; p: 341-

Papadima A, Lagoudianakis EE, Antonakis PT, Pattas M, Kremastinou F,

Katergiannakis V, Manouras A, Georgiou L. Parecoxib vs. lornoxicam in the

treatment of postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy: a prospective

randomized placebo-controlled trial. Eur J Anaesthesiol 2007; 24: 154-158.

57. McCrory CR, Lindahl SGE. Cyclooxygenase inhibition for postoperative analgesia

Anesth Analg 2002; 95: 169-176.

58. Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, Kehlet H. Comparative effect of paracetamol,

NSAĠDs or their combination in postoperative pain management: a qualitative

review. Br J Anaesth 2002; 88: 199-214.

59. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J

Anaesth 2001; 87: 62-72.

60. Eroğlu L. Periferik analjezikler. In: Erdine S, ed. Ağrı. Ġstanbul: Nobel Tıp

Kitapevi. 2000; p: 485-494.

61. Wamil AW, Paris W. Consideration of the analgesic efficacy of gabapentin.

Curr Sci 1997;1: 251-263.

62. Neville MW. Gabapentin in the management of neuropathic pain. American

journal of Pain Management 2000; 10: 6-12

63. Magnus L. Nonepileptic uses of gabapentin. Epilepsia 1999;40: 66-72.

64. Backonja RLG. Gabapentin dosing for neuropatic pain: Evidence from

randomized, placebo-controlled clinical trials; Clinical Therapeutics 2003; 25:

81-104.

65. Erfurth A, Kammerer C, Grunze H, Normann C, Walden J. An open label study

of the gabapentin in the treatment of acute mania. J Psychiatr Res 1998; 38:

261-264.

66. Nicholson B. Gabapentin use in neuropathic pain syndromes. Acta Neurol

Scand 2000; 101: 359-371.

67. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM. Anticovulsants for neuropathic

pain syndromes: mechanism of action and place in therapy. Drugs 2000; 60:

1029-1052.

- 80 -

68. Attal N. Chronic neuropatic pain: mechanisms and treatment. Clin J Pain,

2000;16: 118-130.

69. Pandey CK, Priye S, Singh S, Singh U, Singh RB, Singh PK. Preemptive use of

gabapentin significantly decreases postoperative pain and rescue analgesic

requirements in laparascopic cholecystectomy. Can J Anesth 2004; 51: 358-363.

70. Neurontin [package insert]. New York: Pfizer Inc; 2002

71. Goa KL, Sorkin EM. Gabapentin a review its phrmacological properties and

clinical potential in epilepsy. Drugs 1993; 46: 409-427.

72. Mellegers MA, Furlan AD, Mailis A. Gabapentin for Neuropathic Pain:

systematic review of controlled and unconttrolled literature. Clin J Pain 2001;

17: 284-295.

73. Crile GW. The kinetic theory of shock and its prevention through

anociassociation. Lancet 1913; 185: 7-16.

74. Woolf CJ, Chong MS. Preemtive analgesia-treating postoperative pain by

preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg 1993; 77:

362-379.

75. Jorgen B. Dahl, Steen Moiniche. Protective premedication: an option with

gabapentin and related drugs. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1130-1136.

76. Craig TH. Multimodal postopertive pain management. Am J Health-Syst Pharm

2004; 61: 4-10.

77. Kissin I. Preemptive analgesia. Anesthesiology 2000; 93: 1138 –1143.

78. Katz J. Preemptive analgesia: Evidence, current status and future direction. Eur

J Anaesth 1995; 12: 8-13.

79. Pasquallicci A. Experimental and clinical studies about the preemptive analgesia

with local anesthetics. Possible reasons of the failure. Minerva Anesthesiol

1998; 64: 445-457.

80. Moiniche S, Kehlet H, Dahl JB. A qualitative and quantitative systematic

review of preemptive analgesia for postoperative pain relife. Anesthesiology

2002; 96: 725-741.

81. Niv D, Lang DE, Devor M. The effect of preemptive analgesia on subacute

postoperative pain. Minerva Anestesiol 1999; 65: 127-140.

82. Kelly JD, Ahmed M, Brull SJ. Preemptive analgesia II: Recent advances and

current trends. Can J Anesth 2001; 48: 1091-1101.

83. Kam PCA, Power I. New selective COX-2 inhibitors. Pain Reviews 2000; 7: 3-

13.

84. Gilron I, Orr E, Tu D, O‟Neill JP, Zamora JE, Bell AC. A placebo-controlled

randomized clinical trial of perioperative administration of gabapentin,

rofecoxib and their combination for spontaneous and movement-evoked pain

after abdominal hysterectomy. Pain 2005; 113: 191-200.

- 81 -

85. Katz J, Kavanagh BP, Sandler AN. Preemptive analgesia. Clinical evidence of

neuroplasticity contributing to postoperative pain. Anasthesiology 1992; 77:

439-446.

86. AteĢ Y. Opioidler. In: Yücel A. ed. Postoperatif Analjezi. 1. basım. Ġstanbul:

Mavimer Matbacılık Yayıncılık Ltd. ġti 2004: 39-54.

87. ġentürk NM, ġentürk E. Preemtif analjezi. In: Yücel A. ed. Postoperatif

Analjezi. 1. basım. Ġstanbul: Mavimer Matbacılık Yayıncılık Ltd. ġti 2004: 19-

26.

88. Sechzer PH: Patient controlled analgesia: a retrospective. Anesthesiology 1990;

72: 735-736.

89. Sherwood ER, Benzon HT. Patient-controlled analgesia. In: Benzon HT:

Essentials of Pain Medicine and Regional Anesthesia. Churchill Livingstone

Inc. 1999; 147-149.

90. Mather LE, Woodhouose A. Pharmacokinetics of opioids in the context of

patient contralolled analgesia. Pain 1997; 4: 20 -32.

91. Yücel A. Hasta Kontrollü Analjezi. 2.basım. Ġstanbul. Ufuk reklamcılık ve

Matbacılık, 1998: 5-30.

92. Pekel F. Hasta kontrollü analjezi. In. Özyalçın NS. Ed. Akut ağrı; Ankara GüneĢ

Kitabevi Ltd. ġti 2005: 111-120.

93. Woodhause A, Hobbes AFT, Mather LE, Gibson M: A comparison of

morphine, pethidine and fentanyl in the postsurgical patient-controlled analgesia

enivirontmen. Pain 1996; 64: 115-121.

94. Eti Z. Hasta kontrollü analjezi yöntemi ve solunum depresyonu. Ağrı, 15: 36-

37.

95. Çekmen N, Akçabay M, Mahli A, Arslan M. Postoperatif bulantı-kusmada

deksametazon ve metoklopramid‟in etkilerinin karĢılaĢtırılması. Erciyes Tıp

Dergisi 2003:25:137-43.

96. Diaz G, Flood P. Strategies for effective postoperative pain management. Minerva

Anestesiol 2006; 72: 145-150.

97. Talu GK, Özyalçın S, Dereli N, ġentürk M, Yücel A. Torakotomi ağrısında

farklı yollardan uygulanan ketaminin etkinliği: randomize çift kör, plasebo

kontrollü klinik çalıĢma. Ağrı, 2002; 14: 54-59.

98. Jorgen B. Dahl, Steen Moiniche. Protective premedication: an option with

gabapentin and related drugs. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1130-1136.

99.Mao T, Chen LL. Gabapentin in pain management. Anesth Analg; 2000; 91:

680-687.

100. Rosenberg JM, Harrel C, Ristic H, Werner R, de Rosayro AM. The effect of

101. Shimoyama M, Shimoyama N, Inturrisi CE, Elliott KJ: Gabapentin enhances

the antinociceptive effects of spinal morphine in the rat tail- flick test. Pain

1997; 72: 375 –382.

- 82 -

102. Eckhardt K, Ammon S, Hoffman U, Riebe A, Gugeler N, Mikus G. Gabapentin

enhances the analgesic effect of morfine in healthy volunteers. Anesth Analg

2000; 91: 185-191.

103. Careceni A, Zecca E, Martini C, De Conno F. Gabapentin as an adjuvant to

opioid analgesia for neuropatic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1999; 17:

441-445.

104. Akın A, Esmaoğlu A, Boyacı A. Total kalça protezi uygulanan hastalarda

piroksikamın preemtif analjezi etkinliği. Türk Anest Rean Cem Mecmuası.

2002; 30: 161-165.

105. Turan A, Karamanlıoğlu B, Memis D, Usar P, Pamukçu Z, Türe M. The

analgesic effects of gabapentin after total abdominal hysterectomy. Anesth

Analg 2004; 98: 1370-1373.

106. Dirks J, Fredensborg BB, Christensen D, et al. A randomized study of the

effects of single dose gabapentin versus placebo on postoperative pain and

morphine consumption after mastectomy. Anesthesiology 2002; 97: 560-564

.

107. Pandey CK, Navkar DV, Giri PJ, Raza M, Behari S, Singh RB, Singh U, Singh

PK. Evaluation of the optimal preemptive dose of gabapentin for postoperative

pain relief after lumbar diskectomy. J Neurosurg Anesthesiol 2005; 17: 65-68.

108. Gilron I, Orr E, Tu D, O‟Neill JP, Zamora JE, Bell AC. A placebo-controlled

randomized clinical trial of perioperative administration of gabapentin,

rofecoxib and their combination for spontaneous and movement-evoked pain

after abdominal hysterectomy. Pain 2005; 113: 191-200.

109. Toğal T, ġahin ġ, DurmuĢ M, Türköz A, Köroğlu A, Ayas A, Ersoy MO.

Ġntravenöz ve epidural hasta kontrollü analjezide morfin kullanımının

karĢılaĢtırılması. Ağrı 2003; 15: 50-58.

110. Kayacan T, Güzelmeriç F, OğuĢ H, Yaltırık R, Barutçuoğlu Ö, Erentuğ V,

Koçak T. Kalp cerrahisinde rektal naproksenin postoperatif analjezi, sedasyon

ve morfin kullanımı üzerine etkileri. Ağrı 2004; 16: 47-55

111. Stanley G, Appadu B, Mead M. Dose requirements, efficacy and side effect of

morphine and pethidine delivered by patient-controlled analgesia after

gynaecological surgery. Br J Anesth 1999; 76: 484-486.

112. Menigausk C, Adam F, Guignard B, Sesler DI, Chauvin M. Preoperatif

gabapentin decreases anxiety and impoves early functional recovery from knee

surgery. Anesth Analg 2005; 100: 1394-1399.

113. Tercan E, Esmaoğlu A, Canbay A. Sezeryan sonrası intravenöz hasta kontrollü

analjezide morfin ile meperidinin karĢılaĢtırılması. Ağrı 1998; 10: 51-54.

114. Kunt N, Kafalı H, Mimaroğlu C. Hasta kontrollü analjezi ile postoperatif ağrı

tedavisinde morfin, meperidin ve fentanilin etkinliğinin karĢılaĢtırılması. Ağrı

1997; 9: 28-35.

115. Diaz G, Flood P. Strategies for effective postoperative pain management.

Minerva Anestesiol 2006; 72: 145-150.

- 83 -

116. Önal A. Ağrı. Ġn: Önal A, ed. Algoloji. Ġstanbul: Nobel Tıp Kitapevi. 2004; p: 1-21.

117. Baykara N. Santral sensitizasyon ve preemptif analjezi. Sendrom

2000:12;69-75.

118- Dionne RA, Campbell RA, Cooper SA, Hall DL, Burkonghan B,

Supression of postoperative pain by preoperative administration of

ibuprofen in comparison to placebo, acetaminophen plus codeine. J. Clin.

Pharmacol. 1983;232:37-43.

119- Jonsonn T, Rude C, Randberg FA, Johansen T, Lang Öensen T, Jensen

NH:Postoperative pain treated with piroxicam and buprenorphine each

drug alone or in a combination. Pain (Suppl.5) 1990;41:71-80.

120- Yost NP, Bloom SL, Sibley MK, Lo JY, McIntire DD, Leveno KJ. A hospitalsponsored

quality improvement study of pain management after cesarean delivery.

American Journal of Obstetrics and Gynecology 2004; 190: 1341-1346.

121- Matarushi MR, Keis NA, Smouse DJ, Workman ML: The effects of

steroids on post operative nausea and vomiting. Nurse Anaest. 1990 Vol

1 p.183-189.

122- Aflietti P, Saggini R, Piscini 5: I.V. Indoprofen in the prevention of

postoperative pain. Current Therapy and Research. 1984;1 36:1235-1241.

123. Mac Intyre P. General Surgery. In: Alman KG, Wilson HI. (Eds.). Oxford

Handbook of anaesthesia. New York: Oxford University Pres, 2002;277-98.

124. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. (Çeviri: Elar Z). Klinik Anestezi El Kitabı.

Ġstanbul: Logos yayıncılık, 1999:115-88.

125. Özcengiz D, Özbek H. Anestezi El kitabı. Ġstanbul: Nobel Yayıncılık, 1998;131-

3,168.

126. Collins VJ. Principles of anesthesiolgy. 3th.ed. vol.2. Philadelphia: Lea & Febiger;

1993: p.460-8, 565-95, 768-72.

127. Morgan GE. Mikhail MS. Anaesthesia for the patients with cardiovasculary

disease. In: Morgan GE. Mikhail MS (Eds.). Clinical Anaesthesiology, 3th Ed.

Appleton & Lange, Stanford, 2002;393-4.

128. Johnson FN, Johnson RD, Martin L, Armer ML. Gabapentin in the treatment of

neuropathic pain. Rev Contemp Pharmacother 2001;12:125-6.

129. Magnus L. Nonepileptic uses of gabapentin. Epilepsia 1999;40(6):66-72.

130. Mao J, Chen LL. Gabapentin in pain management. Anesth Analg 2000;91:680-7.

131. MemiĢ D, Turan A, Karamanlıoğlu B, ġeker ġ, Türe M. Gabapentin reduces

cardiovascular responses to laryngoscopy and tracheal intubation. Eur J Anaesth

2006;23(8):686-90.

132. Fassoulaki A, Stamatakis E, Petropoulos G, Siafaka Ġ, Hassiakos D, Saratopoulos

C. Gabapentin attenuates late but not acute pain after abdominal hysterectomy.

Br JAnaesth 2006;96(6):769-73.

- 84 -

133. Dirks J, Peterson KL, Rowbotham MC, Dahl JB. Gabapentin supresses cutaneous

hyperalgesia following heat/capsaicin sensitization. Anesthesiol 2002;97:102-7.

134. Turan A, MemiĢ D, Karamanlıoğlu B, Yağız R, Pamukçu Z, Yavuz E. Analgesic

effects of gabapentin in ear-nose-throat surgery. Anesth Analg 2004;99:375-8.

135. Radhakrishnan M, Bithal PK, Chaturvedi A. Effect of preemptive gabapentin on

postoperative pain relief and morphine consumption following lumba

laminectomy and discectomy: a randomized, double-blinded, placebo-

controlled study. J Neurosurg Anesthesiol 2005;17(3):125-8.

136. Yoon MH, Yaksh TL. The effect of intrathecal gabapentin on pain behaviour and

hemodynamics on the formalin test in the rat. Anesth Analg 1999;89(2):434-9.

137. Vallano A, Aguilera C, Arnau JM, Banos Je, Laporte JR. Management of

postoperatif pain in abdominal surgery in Spain: A multicentre drug utilization

study. Br J Clin Pharmacol 1999;47(6):667-73.

138. Turan A, Karamanlıoğlu B, MemiĢ D, Hamamcıoğlu MK, Tükenmez B, Pamukçu

Z.Analgesic effect of gabapentin after spinal surgery. Anesthesiology

2004;100:935-8.

139. Rorarius MGF, Mennander S, Suominen P. Gabapentin for the prevention of

postoperative pain after vaginal hysterectomy. Pain 2004;110(1-2):175-81.

140. Fassoulaki A, Patris K, Sarantopoulos C, Hogan Q. The analgesic effect of

gabapentin and mexiletine after breasth surgery. Anest Analg 2002;95:985-91.

141. Singh L, Field MJ, Ferris P. The antiepileptic agent gabapentin possesses

anxiolyticlike and antinosiseptive actions that are reversed by D-serine.

Pshychopharmacology 1996;127:1-9.

142. Dixit R, Bhargava VK, Kaur N. Antinociceptive effects of gabapentin in rats.

Indian J Physiol Pharmacol 2000;44:233-4.

143. Rosenow D, Albrechtsen M, Stolke D. A Comparison of patient-controlled

analgesia with lornoxicam versus morphine in patients undergoing lumbar disk

surgery. Anesth Analg 1998; 86: 1045-50.

144. Plummer JL, Owen H, Ilsley AH, Inglis S. Morphine patient-controlled

analgesia ıs superior to meperidine patient-controlled analgesia for

postoperative pain. Anesth Analg 1997; 84: 794-799.

145. Cashman JN, Dolin SJ. Respiratory and haemodynamic effects of acute

Postoperative pain management: evidence from published data. Br J Anaesth

2004; 93: 212-223.

146. Momeni M, Crucitti M, De Kock M. Patient-controlled analgesia in the

management of postoperative pain. Drugs 2006; 66: 2321-2337.

147. Hudcova J, McNicol E, Quah C, Lau J, Carr DB. Patient controlled opioid

analgesia versus conventional opioid analgesia for postoperative pain. Cochrane

Database Syst Rev 2006; 18: CD003348.

- 85 -

148. Hudcova J, McNicol E, Quah C, Lau J, Carr DB. Patient controlled intravenous

opioid analgesia versus conventional opioid analgesia for postoperative pain

control: A quantitative systematic review. Acute Pain 2005; 7: 115-132

149. Zucker TP, Flesche CW, Germing U, Schroter S, Willers R, Wolf HH, Heyll A.

Patient-controlled versus staff-controlled analgesia with pethidine after

allogeneic bone marrow transplantation. Pain 1998; 75: 305-312.

150. Etches RC. Respiratory depression associated with patient-controlled analgesia:

A review of eight cases. Can J Anaesth 1994 41: 87-90.

151. Ashburn MA, Love G, Pace NL. Respiratory-related critical events with

intravenous patient-controlled analgesia. Clin J Pain 1994; 10: 52-56.

152. Sidebotham D, Dijkhuizen MR, Schug SA. The safety and utilization of

patientcontrolld analgesia. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 202-209.

153. Macintyre PE. Safety and efficacy of patient-controlled analgesia. Br J Anaesth

2001;87: 36-46.

154. Güler T, Unlugenc H, Gundogan Z, Ozalevli M, Balcioglu O, Topcuoglu MS. A

background infusion of morphine enhances patient-controlled analgesia after

cardiac surgery. Can J Anesth 2004; 51: 718-722.

155. Litkowski LJ, Christensen SE, Adamson DN, Dyke TV, Han SH,. Newman KB.

Analgesic efficacy and tolerability of oxycodone 5 mg/lbuprofen 400 mg

compared with those of oxycodone 5 mg/acetaminophen 325 mg and

hydrocodone 7.5 mg/acetaminophen 500 mg in patients with moderate to severe

postoperative pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose,

parallel-group study in a dental pain model. Clinical Therapeutics 2005; 27: 418-

429

156. Aabakken L, Osnes M, Frenzel W. Gastrointestinal tolerability of lornoxicam

compared to that of naproxen in healthy male volunteers. Aliment Pharmacol

Ther 1996; 10: 151-156.

157. Werner MU, Søholm L, Rotbøll-Nielsen P, Henrik Kehlet. Does an acute pain

service improve postoperative outcome? Anesth Analg 2002; 95: 1361-1372

158. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J

Anaesth 2001; 87: 62-72.

159. Bonnet F, E. Marret. Influence of anaesthetic and analgesic techniques on

outcome after surgery. Br J Anaesth 2005; 95: 52-58.

160. Rathmell JP, Wu CL, Sinatra RS, Ballantyne JC, Ginsberg B, Gordon DB, Liu SS,

Perkins FM, Reuben SS, Rosenquist RW, Viscusi ER. Acute post-surgical pain

management: A critical appraisal of current practice. Regional Anesthesia and

Pain Medicine 2006; 31: 1-42.

161. Dolin SJ, Cashman JN, Bland JM. Effectiveness of acute postoperative pain

management: I. Evidence from published data. Br J Anaesth 2002; 89: 409-423.

162. Dolin SJ, Cashman JN. Tolerability of acute postoperative pain management:

- 86 -

nausea, vomiting, sedation, pruritis, and urinary retention. Evidence from

published data. Br J Anaesth 2005; 95: 584-591.

163. Yücel AyĢen. Hasta Kontrollü Analjezi. Ġstanbul: MER Yayıncılık. 1997; p: 5-111.

164. Miaskowski C. Patient-controlled modalities for acute postoperative pain

management. Journal of PeriAnesthesia Nursing 2005; 20: 255-267.

165. Cousins M, Power I. Akut ve postoperativ ağrı. In: Melzack R, Wall P, eds.

(çeviri ed:Erdine S.) Ağrı tedavisi el kitabı. London: Churchill Livingstone. 2006;

p:13-3

166. Svedman P, Ingvar M, Gordh T. "Anxiebo", placebo, and postoperative pain.

BMC Anesthesiology 2005; 5. URL: http://www.biomedcentral.com/1471-

2253/5/91.

167. Yimyaem PR, Kritsanaprakornkit W, Thienthong S, Horatanaruang D,

Palachewa K, Tantanatewin W, Simajareuk S, Theerapongpakdee S. Post-

operative pain management by acute pain service in a university hospital,

Thailand. Acute Pain 2006;8: 161-167.