1

Antimicrobial Resistance: Trends and Tips for Management ปวีณา สนธสิมบัติ

บทนํา

การคนพบและพัฒนายาตานจุลชีพที่มีประสิทธิภาพในการกําจัดเชื้อสงผลใหอัตราความเจ็บปวยและการเสียชวีิตของผูปวยโรคติดเชื้อลดลงตามลําดับ อยางไรก็ตาม โรคติดเชื้อยังคงเปนสาเหตุของการเสียชวีิตในอันดับตน ๆ สืบเนือ่งจากเชื้อแบคทีเรียไดพัฒนาการดื้อยาขึน้ตามชนิดของยาตานจุลชพีที่ใชกนัอยางแพรหลาย สงผลใหการรักษาดวยยาตานจลุชีพนัน้ลมเหลว จงึจําเปนที่บุคลากรสาธารณสุขตองรวมมือกันเพื่อแกไขและปองกันปญหาเชื้อด้ือยาทีเ่กดิขึ้น โดยเฉพาะอยางยิง่เภสัชกรตองมีองคความรูในการดื้อยา สถานการณของเชื้อแกรมบวกและแกรมลบดื้อยาทีก่ําลงัเปนปญหาในประเทศไทย ยาตานจุลชพีที่ใชในการรักษา และแนวทางปองกนัการเกิดเชื้อด้ือยา การด้ือยา การที่ยาตานจลุชีพจะทําลายเชื้อแบคทีเรียได ยาจะตองเขาไปในตัวเชื้อเพื่อจับกับเปาหมายในการออกฤทธิ ์ ซึง่มักเปนองคประกอบสําคัญในการดําเนนิชีวิตของเชื้อแบคทีเรีย สงผลใหเปาหมายนัน้ทาํงานไมไดตามปกติและเชื้อตาย การดื้อยาของเชื้อจงึเกดิจากการเปลีย่นแปลงไมใหยาจับกับเปาหมายในการออกฤทธิ ์

โครงสรางของเชื้อแบคทีเรีย เชื้อแบคทีเรียเปนสิ่งมชีีวิตเซลลเดียวชนิด prokaryotes ที่มีผนังเซลลที่เปน peptidoglycan หุมโดยรอบ เชื้อแกรมบวกจะมีชั้น peptidoglycan หนากวาเชื้อแกรมลบ แตเชื้อแกรมลบจะมผีนงัรอบนอกชัน้ peptidoglycan อีกชั้นหนึง่ ซึ่งผนังรอบนอกนี้จะมีชองโปรตีนที่เรียกวา porin เปนชองทางเขาออกของสารอาหาร (รูปที่ 1) นอกจากนัน้ ภายในเซลลของเชื้อแบคทีเรียยงัมีเอนไซมที่ใชสราง peptidoglycan เรียกวา penicillin-binding proteins และยังบรรจุดวย cytoplasm และมี DNA เปน single circular double-stranded chromosome ซึ่งประกอบดวยยีนที่ชวยในกาํหนดหนาที่ตางๆ ของเซลล แบคทีเรียบางชนิดมี plasmids ซึ่งเปน circular double-stranded DNA ซึ่งมีขนาดเล็กกวา chromosome และอยูนอก chromosome พบวา plasmids ประกอบดวยยนีที่ไมไดเกี่ยวของกับการดํารงชวีิตโดยตรงของเซลล แตกลับเกี่ยวของกับ virulence factors หรือ การดื้อยา การสงัเคราะหโปรตีนของเชื้อแบคทเีรียเกิดขึ้นผาน ribosome ซึ่งประกอบดวย 50S และ 30S subunits1

2

รูปที่ 1 ผนังเซลลของเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ1 A. ผนังเซลลของเชื้อแกรมบวก B. ผนังเซลลของเชื้อแกรมลบ

LPS = lipopolysaccharide เปาหมายในการออกฤทธิข์องยาตานจลุชีพ

เปาหมายในการออกฤทธิ์ของยาตานจุลชพีแตกตางกันไปในแตละยาตานจุลชพีแตละกลุม โดยเปาหมายเหลานี้อาจอยูบริเวณผนงัเซลล cytoplasmic membrane, หรือ ภายใน cytoplasm ดังแสดงในตารางที ่1 ตารางที ่1 เปาหมายในการออกฤทธิ์ของยาตานจุลชพี1

ยาตานจุลชพี เปาหมายในการออกฤทธิ ์Aminoglycosides 30S ribosomal subunit β-lactams Penicillin-binding proteins Macrolides 50S ribosomal subunit Quinolones DNA gyrase Sulfonamides Dihydropteroate synthetase Tetracyclines 30S ribosomal subunit Trimethoprim Dihydrofolate reductase Vancomycin Peptidoglycan precursor

3

Intrinsic และ acquired resistance การดื้อยาสามารถแบงไดเปน 2 ประเภท คือ intrinsic (natural) resistance และ acquired resistance

โดย intrinsic resistance หมายถงึ เชื้อแบคทีเรียดื้อยาอยูแลวตามธรรมชาติ ซึ่งอาจเกิดจากเชื้อนั้นไมมีเปาหมายในการออกฤทธิ์ของยาตานจุลชพีนัน้ หรือมกีลไกการปองกันไมใหยานั้นจับกับเปาหมายในการออกฤทธิ์ได ทาํใหเชื้อไมเคยไวตอยานัน้2 เชน การที่ไมสามารถใช beta-lactams ในการกําจัดเชื้อ Mycoplasma spp.เนื่องจากเชื้อนั้นไมมีผนงัเซลล หรือ ไมสามารถใช vancomycin ในการกําจดัเชื้อแกรมลบได เนื่องจาก vancomycin มีขนาดใหญจนไมสามารถเขาไปในเซลลของเชื้อแกรมลบได หรือ cephalosporin ไมสามารถจับกับ penicillin-binding proteins (PBPs) ของ enterococci ได เปนตน สําหรบั acquired resistance หมายถงึ การดื้อยาของเชือ้แบคทีเรียที่เกิดขึ้นภายหลงั จากเดิมที่เคยไวตอยานัน้มากอน เชน การดื้อยา ampicillin ของเชื้อ Haemophilus influenzae1 ซึง่พบวาปญหาการดื้อยาที่เกดิขึ้นมากในปจจุบันเปนแบบ acquired resistance

การถายทอดการดื้อยา การถายทอดการดื้อยาทาํโดยผานยีนดื้อยา ซึง่อาจอยูบน chromosome, plasmids หรือ transposons ซึ่งเปนชิ้นสวนของยีนภายใน chromosome หรือ plasmids ยนีดื้อยาตานจุลชพีหลายชนิดจะอยูบน plasmids และเนื่องจาก plasmids บางชนิดสามารถเพิ่มจาํนวนไดเอง จึงสามารถสงผานยีนดื้อยาเหลานี้ไปสูแบคทีเรียอีกชนิดหนึง่ไดผานการแลกเปลี่ยน (conjugation) plasmids กัน สําหรับ transposons สามารถเคลื่อนยายภายใน chromosome, plasmids หรือระหวาง chromosome กับ plasmids อยางไรก็ตาม transposons ไมสามารถเพิม่จํานวนไดเองและไมสามารถอยูนอก chromosome หรือ plasmids ได1

เชื้อแบคทีเรียสามารถพัฒนาการดื้อยาไดโดยผานการเปลี่ยนแปลงของยีนบน chromosome เองแลวแบงตัวจากหนึ่งเปนสองเซลลแบงตัว หรือสงผานยนีดื้อยาใหเชื้อแบคทีเรียอีกตัว โดยสงยนีดื้อยาเขาไปรวมใน chromosome (transformation), สงยนีดื้อยาผานขบวนการ bacteriophage (transduction) หรือผาน plasmid DNA (conjugation) หลงัจากนั้นยีนดื้อยาอาจแทรกเขาไปใน chromosome หรือ อยูบน plasmids ในเซลลแบคทเีรียใหมได1

กลไกการดื้อยา ไมวาเชื้อแบคทีเรียจะไดรับยีนดื้อยาโดยวธิีใด เชื้อนัน้สามารถสรางกลไกหลักของการดื้อยาได 3 วิธี

(ตารางที่ 2) ไดแก การสรางเอนไซมไปทําลายหรือทําใหยาตานจุลชพีไมออกฤทธิ ์ การเปลี่ยนแปลงเปาหมายในการออกฤทธิ์ของยาตานจลุชีพ และการปองกันไมใหยาตานจุลชีพเขาไปในบริเวณที่มีเปาหมายของการออกฤทธิ์โดยเพิม่กระบวนการขับยาออก (efflux) หรือลดการแพรผานของยาเขาเซลล3 โดยเชื้อแบคทีเรียอาจใชกลไกเดียวหรือหลายกลไกในการดื้อยายาตานจุลชพีตัวใดตัวหนึง่ ทัง้กลุม หรือหลายกลุม นอกจากนัน้ เชื้อแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบยังมีโครงสรางเซลลทีแ่ตกตางกนั ทําใหมีกลไกการดื้อยาบางกลไกที่แตกตางกัน เชน เชื้อแบคทีเรียแกรมลบสามารถปองกันไมใหยาตานจุลชีพเขาไปในเซลลไดโดยปรับเปลี่ยน

4

ความสามารถในการผานเขาออกผนงัเซลลโดยการปรับเปล่ียนที่ porin หรือเพิ่มจาํนวนของ efflux pumps ที่สามารถขับยาหลายชนิดออกจากเซลลได

ตารางที ่2 กลไกการดื้อยาและตัวอยางกลุมยาตานจุลชีพทีม่ีการดื้อยา2

กลไกการดื้อยา ตัวอยางยาตานจุลชีพ

ลดความเขมขนของยาภายในเซลล เพิ่มการขับยาออกจากเซลล Tetracyclines (e.g., tetA)

Quinolones (e.g., norA) Macrolides (e.g., mefA) ยาหลายกลุม (e.g., mexAB-OprF)

ลดความสามารถในการยอมใหยาแพรผานผนังเซลลของเชื้อแบคทเีรีย

Beta-lactams (e.g., OmpF, OprD)

ลดการขนสงยาผาน cytoplasmic membrane

Quinolones (e.g., OmpF) Aminoglycosides (decreased energy)

การทาํใหยาหมดฤทธิท์ั้งแบบชั่วคราวหรือถาวร

Beta-lactams (beta-lactamases) Aminoglycosides (modifying enzymes) Chloramphenicol (inactivating enzymes)

การเปลี่ยนแปลงเปาหมายในการออกฤทธิ์ของยา

Quinolones (gyrase modifications) Rifampicin (DNA polymerase binding) Beta-lactams (PBP changes) Macrolides (rRNA methylation) Linezolid (23srRNA modifications)

การ bypass เปาหมายในการออกฤทธิ์ของยา

Glycopeptide (VanA, VanB) Trimethoprim (thymidine-deficient strains)

1. เชื้อสามารถสรางเอนไซมมาทําลายยาไดโดยการสรางเอนไซม β-lactamases ซึ่งเปนกลไกที่สําคัญ

ในการดื้อยากลุม β-lactams โดยยีนทีส่รางเอนไซม β-lactamases อาจถูกถายทอดผาน plasmid หรือ chromosome ได เอนไซม β-lactamases ของเชื้อแบคทีเรียแกรมลบถูกสรางและอยูบริเวณ periplasmic space ซึ่งเปนชองวางแคบๆ ระหวางผนงัภายนอกกับผนังเซลล ทาํใหเชื้อไมตองสรางเอนไซมในปริมาณมาก ซึ่งแตกตางจากเอนไซมของเชื้อแกรมบวกที่ถูกสรางและสงออกมาภายนอกเซลล ทาํใหเชื้อตองสรางเอนไซมใน

5

ปริมาณมากพอที่จะจับและทําลายยา β-lactams กอนที่ยาจะเขาไปจับกับ penicillin-binding proteins (PBPs) ภายในเซลล เอนไซม β-lactamases ที่สําคญั ไดแก class I chromosomal β-lactamases และ extended spectrum β-lactamases (ESBLs) เอนไซมอีกชนิดหนึง่ที่ถกูสรางขึ้น ไดแก aminoglycoside-modifying enzymes 2. การเปลีย่นแปลงเปาหมายในการออกฤทธิ์ของยาตานจุลชพีเปนกลไกการดื้อยาอีกชนิดหนึ่งที่พบไดบอย ซึ่งอาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงลาํดับที่สําคัญของยีนเพียงตําแหนงเดียวที่ใชในการสรางเปาหมายในการออกฤทธิ์ของยา ทําใหยาจบักับเปาหมายไดลดลง ตัวอยางที่สําคัญของกลไกการดื้อยาแบบนี้ ไดแก การเปลี่ยนแปลง PBPs ของเชื้อ Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis และ Enterococcus faecium ทําใหด้ือยากลุม β-lactams การเปลีย่นแปลงกรดอะมิโนบนยนีที่สราง DNA gyrases และ topoisomerases ทําใหด้ือยากลุมควโินโลน และการสรางผนังเซลลโดยไมใช D-alanine-D-alanine-containing pentapeptide ที่เปนเปาหมายของ glycosides (target bypass) ของ enterococci ทําใหด้ือยา กลุม glycopeptides4

3. การลดการแพรผานของยาเขาเซลลหรือการเพิ่มการขับออกของยาจากเซลล เชน การลดจาํนวน porin ของเชื้อแกรมลบแลว ซึ่งเกิดจากยนี OprD ที่ถูกสรางขึ้นโดย Pseudomonas aeruginosa ซึ่งทาํใหเชื้อด้ือยา imipenem รวมกับการสราง efflux pumps เชน ระบบ MexAB-OprM ที่ถกูสรางขึ้นโดย P. aeruginosa5, 6 ซึง่กลไกการดื้อยาโดยการสราง efflux pump ทําใหเชือ้ด้ือยากลุม macrolides, tetracyclines, quinolones, chloramphenicol และ β-lactams รวมดวย

กลไกการดื้อยาจําแนกตามชนิดของยาตานจุลชีพ การถายทอดการดื้อยาและตวัอยางเชื้อด้ือยาที่ใชกลไกดังกลาวแสดงในตารางที ่3

6

ตารางที ่3 กลไกการดื้อยาจําแนกตามชนิดของยาตานจุลชีพ 3,7 ยาตานจุลชพี กลไกการดื้อยา การถายทอดของยนี ตัวอยางเชื้อที่ด้ือยา β-lactams Penicillins Cephalosporins Monobactams Carbapenems

เปล่ียนแปลง penicillin-binding Protein

Chromosomal S\taphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epidermidis Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa

ลด permeability Chromosomal P. aeruginosa Enterobacter cloaceae Serratia marcescens Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca

การทําใหยาหมดฤทธิ์โดยเอนไซม β-lactamase

Chromosomal and plasmid

S. aureus S. epidermidis Enterococci P. aeruginosa Enterobacteriaceae N. gonorrhoeae N. meningitidis

เปล่ียนแปลง DNA gyrase Chromosomal S. aureus S. epidermidis Enterobacteriaceae

Fluoroquinolones Ciprofloxacin Ofloxacin Norfloxacin Lomefloxacin

Efflux หรือลด reduced Permeability

Chromosomal P. aeruginosa Enterobacteriaceae

Aminoglycosides Amikacin Gentamicin

Modifying enzyme inactivation Plasmid Staphylococci Enterococci Streptococci Enterobacteriaceae

ลด permeability Chromosomal Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Bacteroides spp.

เปล่ียนแปลง ribosomal target binding

Chromosomal Streptococci Macrolides and lincosamides Erythromycin Clindamycin

Methylation of rRNA target Chromosomal and plasmid

Streptococci S. pneumoniae Enterococci Staphylococci

Efflux Plasmid Staphylococci Streptococci

Tetracycline Tetracycline Minocycline Doxycycline

Efflux Plasmid Staphylococci Streptococci Enterococci Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Haemophilus spp.

เปลียนแปลง ribosomal target Plasmid N. gonorrhoeae Bacteroides spp. Listeria spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma spp.

Glycopeptides Vancomycin Teicoplanin

เปล่ียนแปลงเปาหมายในการออก ฤทธิ์ของยา

Chromosomal and plasmid

Enterococci Lactobacilli Staphylococcus haemolyticus

Folate inhibitors Trimethoprim/ Sulfamethoxazole

เปล่ียนแปลงเปาหมายในการออก ฤทธิ์ของยา

Chromosomal and plasmid

Staphylococci Streptococci S. pneumoniae Enterobacteriaceae Neisseria spp.

7

แนวโนมของการเกิดเชื้อแบคทีเรียด้ือยาในประเทศไทย กรมวิทยาศาสตรการแพทย ไดจัดตั้งศูนยเฝาระวงัเชื้อด้ือยาแหงชาตข้ึินในป พ.ศ. 2542 เพื่อติดตามสถานการณการดื้อยาของโรคติดเชื้อที่เปนปญหาสาธารณสุขของประเทศ และเพื่อใหบุคลากรสาธารณสุขไดตระหนักถึงปญหาเชื้อด้ือยา แลกเปลี่ยนประสบการณ และนาํความรูที่ไดไปพฒันาระบบการใชยาตานจุลชีพใหเหมาะสม อันจะสงผลใหปญหาการดื้อยาตานจลุชีพลดลงในอนาคต ขอมูลการดื้อยารวบรวมมาจากโรงพยาบาลเครือขายการเฝาระวงัเชื้อด้ือยาตานจุลชพีจํานวน 33 แหง ทีเ่ปนโรงพยาบาลทัว่ไปหรือเปนโรงเรียนแพทย8 ซึ่งมักมกีารใชยาตานจุลชีพกนัอยางแพรหลาย เนื่องจากความซับซอนของโรคที่ผูปวยเปน ดังนัน้ขอมูลการดื้อยาที่ไดอาจไมสามารถประยุกตใชไดกับโรงพยาบาลขนาดเล็ก หรือ โรงพยาบาลที่ไมไดมีการใชยาตานจุลชีพกนัอยางแพรหลาย อยางไรก็ตาม ขอมูลการดื้อยาที่ไดแสดงถึงแนวโนมหรือความนาจะเปนทีเ่กิดขึ้นไดในหลายโรงพยาบาล ซึ่งสามารถใชเปนแนวทางในการปองกนัปญหาเชื้อด้ือยาที่อาจเกิดขึ้นตอไปได ปญหาการดื้อยา แสดงในตารางที่ 4 ตามชนิดของเชื้อแบคทีเรีย โดยบทความนี้จะเสนอปญหาการดื้อยาการรักษาหรือแกไขที่เกิดขึ้นเฉพาะกับ penicillin- และ multidrug-resistant pneumococci, multidrug-resistant Staphylococcus aureus, Escherichia coli และ Klebsiella spp. ที่ด้ือตอ broad-spectrum cephalosporins, multidrug-resistant Pseudomonas spp. และ gram-negative rods อ่ืน ๆ และ multidrug-resistant Acinetobacter spp. เชื้อแกรมบวกดื้อยา

Penicillin- และ multidrug-resistant pneumococci การติดเชื้อ S. pneumoniae กอใหเกิดความเจบ็ปวยและเสียชีวิตไปทั่วโลก เนื่องจาก S. pneumoniae เปนสาเหตุหลกัโรคติดเชื้อระบบทางเดินหายใจ เชน otitis, sinusitis, bronchitis, community-acquired pneumonia และเยื่อหุมสมองอักเสบ กลไกการดื้อยาและระบาดวิทยาของการดื้อยา กลไกการดื้อยา penicillin เกิดจากการเปลี่ยนแปลงยีนที่ใชในการถอดรหัสเพื่อสราง PBPs ทําให penicillin จับกับ PBP2b และ PBP2x ไดนอยลง จงึไมสามารถกําจดัเชื้อไดหรือยับยั้งเชื้อไดลดลง สําหรับเชือ้ penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSP) ทีน่อกจากจะดื้อตอยา penicillin แลว ยังดื้อตอ penicillin derivatives เชน ampicillin, amoxicillin และ piperacillin รวมถงึ cephalosporin รุนที ่1 และ 2 ดวย แตยังไวตอ cephalosporin รุนที่ 3 เชน cefotaxime และ ceftriaxone เนื่องจากมีระดับยา cefotaxime และ ceftriaxone ในเนื้อเยื่อสูง9 นอกจากนี ้สายพันธุที่ด้ือตอยา penicillin ยังดื้อตอยากลุมอ่ืน เชน erythromycin, tetracycline, cotrimoxazole และ chloramphenicol ซึ่งสาเหตอุาจเนื่องมาจากมีการใชยาเหลานี้ในชมุชนและโรงพยาบาลอยางแพรหลาย ผลการตรวจสอบความไวของเชื้อนี้จากศูนยเฝาระวังเชื้อด้ือยาตานจุลชีพ

8

แหงชาติ ป พ.ศ. 2546 พบวารอยละ 55, 62, 35, 41 และ 81 ของเชื้อนี้ไวตอ penicillin, erythromycin, tetracycline, cotrimoxazole และ chloramphenicol ตามลําดบั (ตารางที่ 5)8 โดยกลไกการดื้อยากลุม macrolides เกิดจาก ribosomal methylation (ผานทางยนีดื้อยา 2 ชนิด คือ ermA, ermB) ที่สามารถดื้อยาขามกลุมกบั lincomycins และ streptogramins หรือการสราง efflux pumps (ผานทางยนีดื้อยา 2 ชนิด คือmefA, mefB) ซึ่งสงผลตอการดื้อกลุม macrolides เทานัน้ สําหรับกลไกการดื้อยา quinolones คาดวานาจะเกิดจากเปลีย่นแปลงของยนีตรงตําแหนง parC ของ topoisomerase IV และ ยีน gyrA ของ DNA gyrase10 ตารางที ่ 4 ปญหาการดื้อยาจําแนกตามชนิดของเชื้อแบคทีเรีย7 ชนิดของเชื้อแบคทีเรีย

ปญหาการดือ้ยา

Gram-positive cocci

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) Macrolide-resistant S. pneumoniae Vancomycin-resistant enterococci

Gram-negative cocci

Penicillin-resistant Neisseria meningitidis Quinolone-resistant Nesseria gonorrhoeae

Gram-negative bacilli

Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa Multidrug-resistant Stenotrophomonas maltophilia Multidrug-resistant Acinetobacter species Enterobacteriaceae with extended-spectrum β-lactamases Multiple drug-resistant diarrheal pathogens (Shigella spp., Salmonella spp., Escherichia coli, Campylobacter spp.)

ตารางที ่5 รอยละของเชื้อ Streptococcus pneumoniae ที่ไวตอยาตานจุลชพีจาํแนกตามป8 ป พ.ศ. Penicillin Vancomycin Cotrimoxazole Erythromycin Tetracycline 2543 52 99 41 65 29 2544 51 99 42 60 31 2545 54 100 43 64 30 2546 55 99 41 62 35 2547 56 100 45 66 36

9

จากการที ่ S. pneumoniae ด้ือยาหลายกลุม จึงมีคํานิยามใหมวา drug-resistant S. pneumoniae (DRSP) ซึ่งหมายถงึเชื้อ S. pneumoniae ที่ด้ือตอยา penicillin และยากลุมอ่ืนๆ เชน cephalosporins, macrolides, trimethoprim/sulfamethoxazole, tetracyclines และ chloramphenicol11 ปจจัยเสี่ยงตอการติดเชื้อ DRSP ไดแก อายุตํ่ากวา 6 ป มีประวัติไดรับยาตานจลุชีพเมื่อไมนาน มีประวัติเขารับการรักษาในโรงพยาบาลเมื่อไมนาน มีโรคอื่นรวมดวย ติดเชื้อเอชไอวี มีภาวะภูมคุิมกันบกพรอง อยูในสถานรับเลี้ยงเด็ก มีสมาชิกในครอบครัวเปนเด็กในสถานรับเลีย้งเด็ก อยูในคกุหรือ nursing home12

แมวา มีรายงานการพบเชื้อ S. pneumoniae ด้ือตอยา vancomycin เมื่อไมนานมานี1้3 แต S. pneumoniae ในประเทศไทยยงัไวตอ vancomycin ถึงรอยละ 998 อยางไรก็ตาม พบวาเชื้อ S. pneumoniae สามารถทนตอยา (tolerance) vancomycin ได กลาวคือ ฤทธิ์ของ vancomycin ตอเชื้อสายพนัธุดังกลาวถกูเปลี่ยนจากการเปน bactericidal ใหเปน bacteriostatic14 โดยพบรอยละ 3.7 และ 10.6 ของเชื้อจากระบบทางเดินหายใจสวนบนและน้ําไขสันหลัง ตามลําดับ14 ซึ่งพบวาผูปวยที่ติดเชื้อดังกลาวในเยื่อหุมสมองมีอัตราการรอดชีวิตต่ํากวาผูที่ติดเชือ้ที่ไวตอ vancomycin14

ตารางที่ 6 ยาเริ่มตนสาํหรับผูปวยนอก (ผูใหญน้าํหนัก 60-70 กิโลกรัม) ที่คาดวามีการติดเชื้อ S.

pneumoniae ที่ปอด16 Low prevalence of PRSP Penicillin Amoxicillin 500 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง

Amoxicillin/clavulanate 500/125 มิลลิกรัม ทกุ 8 ชั่วโมง Cephalosporins Cefuroxime axetil 500 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง

Cefpodoxime 200 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง Cefprozil 500 มิลลิกรัม ทกุ 12 ชั่วโมง

Macrolides Eryhtromycin 500 มิลลิกรัม ทุก 6 ชั่วโมง Clarithromycin 500 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง Azithromycin 500 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง

Tetracyclines Doxycycline 100 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง Fluoroquinolones Levofloxacin 500 – 1000 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง

Moxifloxacin 400 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง Gatifloxacin 400 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง

High prevalence of PRSP Ketolides Telithromycin 800 มิลลิกรัม. ทุก 24 ชั่วโมง Penicillins Amoxicillin 1000 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง

Amoxicillin/clavulanate 875/125 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง Cephalosporins Cefuroxime axetil 750 มก. ทุก 8 ชั่วโมง Fluoroquinolones Levofloxacin 500 – 1000 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง

Moxifloxacin 400 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง Gatifloxacin 400 มิลลิกรัมทุก 24 ชั่วโมง

10

การรกัษาโรคติดเชื้อที่เกิดจาก DRSP เชื้อ S. pneumoniae สายพันธุที่ด้ือยาไมไดทําใหโรคมีความรนุแรงมากกวาสายพันธุที่ไมด้ือยา แตอาจทําใหเกิดความลมเหลวในการรักษามากกวา เนื่องจากชะลอการไดรับการรักษาดวยยาทีม่ีประสิทธิภาพ9, 15

การรักษาโรคติดเชื้อ penicillin-resistant pneumococci ที่ปอดและเยื่อหุมสมองแสดงในตารางที่ 6 – 8

ตารางที่ 7 ยาเริ่มตนสาํหรับผูปวยใน (ผูใหญน้ําหนกั 60-70 กิโลกรัม) ที่คาดวามกีารติดเชื้อ S. pneumoniae ที่ปอด (เร่ิมดวยยาชนิดฉีด)16

Low prevalence of PRSP Penicillin Penicillin G 1 ลานยนูิต ทกุ 4 ชั่วโมง

Amoxicillin 1000 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง Amoxicillin/clavulanate 875/125 มิลลิกรัมทุก 8 ชั่วโมง

Cephalosporins Cefotaxime 1000 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง Ceftriaxone 1000 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง

Macrolides Eryhtromycin 500 มิลลิกรัม ทุก 6 ชั่วโมง Clarithromycin 500 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง Azithromycin 500 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง

Fluoroquinolones Levofloxacin 500 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง Moxifloxacin 400 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง

High prevalence of PRSP Penicillins Penicillin G 2-3 ลานยนูิต ทกุ 4 ชั่วโมง

Amoxicillin/clavulanate 1750/250 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง Cephalosporins Cefotaxime 2000 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง

Ceftriaxone 2000 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง Cefepime 2000 มิลลิกรัม ทุก 8 – 12 ชั่วโมง

Fluoroquinolones Levofloxacin 500 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง 500 มิลลิกรัม/วัน (ชนิดรับประทาน) Moxifloxacin 400 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง 400 มิลลิกรัม/วัน (ชนิดรับประทาน) Gatifloxacin 400 มิลลิกรัม ทุก 24 ชั่วโมง (ชนดิรับประทาน)

carbapenems Imipenem 500 มิลลิกรัม ทกุ 6 – 8 ชั่วโมง Meropenem 500 – 1000 มิลลิกรัม ทุก 8 ชั่วโมง

Glycopeptides Vancomycin1000 มิลลิกรัม ทุก 12 ชั่วโมง Teicoplanin 6 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ทุก 12 ชั่วโมง

การรักษาโรคติดเชื้อ S. pneumoniae ด้ือยาที่เปนปญหามากที่สุด คือ โรคติดเชื้อของเยื่อหุมสมอง

โดยเฉพาะอยางยิง่เชื้อที่ม ีminimum inhibitory concentrations (MIC) ตอ ceftriaxone หรือ cefotaxime สูงกวาหรือเทากบั 2 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร15 เร่ิมมีรายงานพบเชื้อดังกลาวมากขึ้น โดยในการศึกษาฉบับหนึง่ พบ ceftriaxone-resistant S. pneumoniae ถึงรอยละ 14.4 ของเชื้อ S. pneumoniae ทั้งหมด18 จึงควรมีการระมัดระวังการใช ceftriaxone ในผูปวยโรคเยื่อหุมสมองอักเสบจากเชื้อ S. pneumoniae

11

ตารางที ่8 การรักษาโรคเยือ่หุมสมองอักเสบที่เกิดจาก DRSP17 ขนาดยา/วัน ยาตานจุลชพี ระดับยาใน

CSF/ เลือด (รอยละ)

ผูใหญ เด็ก วิธีการให/ความถี่

ในการให Ceftriaxone 20 2 – 4 กรัม/วัน 100 มก./กก./วัน IV ทุก 12 – 24 ชม. Cefotaxime 25 12 กรัม/วัน 200 มก./กก./วัน IV ทุก 4 – 6 ชม. Vancomycina, b 5 30 – 50 มก./กก./วัน 60 – 80 มก./กก./

วัน IV ทุก 8 – 12 ชม.

Rifampicinb 10 600 มก./วัน 20 มก./กก./วัน IV ทุก 12 – 24 ชม. Meropenem 25 6 กรัม/วัน 120 มก./กก./วัน IV ทุก 8 ชม. Chloramphenicolc 50 100 มก./กก./วัน 100 มก./กก./วัน IV ทุก 6 ชม.

DRSP = drug-resistant Streptococcus pneumoniae, CSF = cerebrospinal fluid, IV = intravenous, กก. = กิโลกรัม, มก. = มิลลกิรัม, ชม. = ช่ัวโมง aในเด็กทารกและเมื่อเกิดการอักเสบ ยาจะเขาสูน้ําไขสันหลังไดมากขึ้น สําหรับโรคเยื่อหุมสมองอักเสบ ใหขนาดยาสูงพอที่จะไดระดับยาสูงสุด 40 – 50 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร เพื่อใหสามารถเขาไปในน้ําไขสันหลังไดระดับยาสูงเพียงพอ ในการฆาเช้ือ และระดับยาต่ําสุดเปน 15 – 20 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร; bไมใชเด่ียว ๆ; cขนาดใชยาสูงสุด 4.8 กรัม/วัน

Vancomycin เปนยาทีม่ีประสิทธิภาพในการรักษาโรคติดเชื้อ S. pneumoniae ที่ด้ือตอยา ceftriaxone หรือ cefotaxime แตเนื่องจากการแพรผานของ vancomycin จากกระแสเลือดไปยังน้ําไขสันหลังเกิดขึ้นไดนอย ดังนั้น ในกรณีที่สงสัยวาจะมีโรคติดเชื้อด้ือยาของเยื่อหุมสมอง ควรใหการรักษาดวย vancomycin 2 – 3 กรัม/วัน รวมกบั cefotaxime 8 – 12 กรัม/วนั หรือ ceftriaxone 4 กรัม/วนั แลวปรับเปล่ียนการรักษาตามความไวของเชื้อ2 ในกรณีที่เชื้อด้ือตอ ceftriaxone และ cefotaxime แตไวตอ rifampicin ใหใช vancomycin รวมกับ rifampicin ในการรักษา

Imipenem มีประสิทธิภาพดีในการรักษาโรคเยื่อหุมสมองจากเชื้อ S. pneumoniae ที่ด้ือยา penicillin แต imipenem สามารถเหนี่ยวนาํใหเกิดการชักไดโดยเฉพาะอยางยิ่งในผูที่มีความผิดปกติของสมอง19 ดังนัน้จงึไมควรใช imipenem ในการรักษาโรคติดเชื้อของเยื่อหุมสมอง สําหรับประสิทธิภาพในการรักษาดวย meropenem ยังมีขอมูลทางคลินกิไมเพยีงพอ แตมีกรณีศึกษารายงานความลมเหลวในการใช meropenem และ cefotaxime ในการรักษาการติดเชื้อ S. pneumoniae ที่ด้ือตอยา penicillin ในระดับปานกลาง20

Quinolones ที่มีฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อ S. pneumoniae จงึอาจมีบทบาทในการรักษาโรคติดเชื้อของเยื่อหุมสมอง เนื่องจากผลจากการศึกษาในสัตวทดลองที่มีการติดเชื้อของเยื่อหุมสมองพบวา quinolones สามารถเสริมฤทธิก์ับ vancomycin และ β-lactam antibiotics (ceftriaxone, cefotaxime, meropenem) ได21

การรักษาโรคติดเชื้อ S. pneumoniae ทีด้ื่อยาที่ระบบอื่นนอกเหนือจากระบบประสาทสวนกลางสามารถเลือกใช respiratory quinolones (levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin), clindamycin, doxycycline และ cephalosporin รุนที่ 3 สําหรบัเชื้อที่ด้ือยาในระดับสูง ใหเลือกใช levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, cefepime, meropenem, vancomycin, linezolid หรือ telithromycin2, 22, 23 อยางไรก็ตาม เร่ิมพบรายงานความลมเหลวจากการใช levofloxacin ในการกําจัดเชื้อ S. pneumoniae แลว24

Ketolides เปนสารกึ่งสังเคราะหที่ดัดแปลงโครงสรางมาจาก 14-membered erythromycin ซึ่งมียาตัวแรกในกลุม คือ telithromycin ยานี้มีขอบงใชในการรักษาโรคติดเชื้อของระบบทางเดินหายใจที่เกิดจากเชื้อใน

12

ชุมชน เนื่องจากยานี้มีประสิทธิผลและความปลอดภัยในการรักษาโรคปอดอักเสบที่ เกิดจากเชื้อ pneumococcus ที่ด้ือยากลุม macrolides อยางไรก็ตาม เร่ิมพบรายงานการดื้อยา telithromycin โดยเชื้อ S. pneumoniae แลวเชนกัน25

Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) S. aureus เปนเชื้อที่เปนสาเหตุสําคัญของโรคติดเชื้อในโรงพยาบาล ไดแก การตดิเชื้อที่ปอดใน

โรงพยาบาล การติดเชื้อจากแผลผาตัด การติดเชื้อในกระแสเลือด การติดเชื้อของผิวหนังและเนื้อเยื่อออน และเยื่อหุมหัวใจ26 อยางไรก็ตาม พบการติดเชื้อนี้ในชมุชนไดในผูปวยเด็ก27 จากตารางที ่9 จะเหน็ไดวาในประเทศไทยมีเชื้อ S. aureus ที่ไวตอ oxacillin รอยละ 68 หรืออาจกลาวไดวาม ีMRSA รอยละ 32 ในป พ.ศ. 2546 ซึ่งไมแตกตางจากขอมูลในป พ.ศ. 2543 – 25458 ขณะที่ในสหรัฐอเมริกา พบเชื้อ MRSA คิดเปนรอยละ 57.1 ใน ป พ.ศ. 254528 ปจจัยเสี่ยงในการติดเชื้อ MRSA ในกระแสเลือด ไดแก การมีโรคที่รุนแรง การมีสายสวนคาในหลอดเลือดดํา การพกัรักษาตัวในโรงพยาบาลเปนระยะเวลานาน และการไดรับยาตานจลุชีพมากอน29-31

ตารางที ่9 รอยละของเชื้อ Staphylococcus aureus ที่ไวตอยาตานจลุชีพจําแนกตามป8 ป พ.ศ. Oxacillin Penicillin Teicoplanin Vancomycin Clindamycin Cotrimoxazole Erythromycin Fosfomycin 2543 65 4 98 99 86 72 65 82 2544 64 5 97 99 83 71 63 89 2545 66 5 96 99 82 72 64 91 2546 68 5 97 100 80 69 62 86 2547 68 4 96 100 76 69 62 92

เมื่อเปรียบเทยีบความไวของเชื้อ MRSA และ methicillin-sensitive S. aureus (MSSA) จากตารางที่ 10 – 11 จะเห็นไดวาเชื้อ MRSA มีความไวตอยา clindamycin, cotrimoxazole, erythromycin และ fosfomycin นอยกวา MSSA แตยังมีความไวตอยา teicoplanin และ vancomycin ไมตางจาก MSSA8

ตารางที ่10 รอยละของเชื้อ Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ที่ไวตอยาตานจุลชพีจําแนกตามป8 ป พ.ศ. Oxacillin Penicillin Teicoplanin Vancomycin Clindamycin Cotrimoxazole Erythromycin Fosfomycin 2543 0 0 97 99 72 39 24 67 2544 0 0 99 99 62 27 16 77 2545 0 0 97 100 52 27 16 79 2546 0 0 98 100 44 12 2 66 2547 0 0 96 100 36 12 3 78

13

ตารางที ่11 รอยละของเชือ้ Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus ที่ไวตอยาตานจุลชีพจําแนกตามป8 ป พ.ศ. Oxacillin Penicillin Teicoplanin Vancomycin Clindamycin Cotrimoxazole Erythromycin Fosfomycin 2543 100 7 98 99 96 96 90 93 2544 100 7 94 99 96 97 89 96 2545 100 7 96 99 96 96 89 98 2546 100 6 97 100 96 97 90 97 2547 100 6 95 100 95 97 89 98

กลไกการดื้อยา กลไกการดื้อยา methicillin ของเชื้อ S. aureus เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของยนี mecA ที่ชวยใน

การสราง PBPs และ PBP2a ทําใหลดความความสามารถในการจับกับยา β-lactam ลง ซึง่กลไกนี้เกิดขึ้นรอยละ 98 ของเชื้อด้ือยา เชื้อทีม่ียีน mecA นี้ เรียก MRSA ซึ่งยนี mecA นี้ถูกถายทอดผาน transposon และสามารถถายทอดไปใหกบั coagulase-negative staphylococci และ coagulase-positive staphylococci ได4 MRSA ที่มยีีน mecA จะดื้อตอยา β-lactams ทัง้กลุมและดื้อตอยาตานจุลชีพกลุมอ่ืนดวย ทัง้นีเ้นื่องจาก plasmid ที่ถายทอดยีน mecA ประกอบดวยยนีที่สราง aminoglycoside-modifying enzymes, tetracycline efflux genes, macrolide-methylating enzymes และ ยีนดื้อยาของ trimethoprim-sulfamethoxazole32, 33 โดยการดื้อยา macrolides, lincosamides และ streptogramins เกิดจากการปรับเปลี่ยนเปาหมาย active efflux และการสราง inactivating enzymes32, 33 การดื้อยา linezolid เกิดผานกลไกการเปลี่ยนแปลง 23s ribosome ของ S. aureus34 อยางไรก็ตาม MRSA ที่เกิดขึ้นในชมุชนมักไวตอยาตานจุลชพีอื่น เชน trimethoprim-sulfamethoxazole, clindamycin, aminoglycosides, tetracyclines และ fluoroquinolones35

ต้ังแตป พ.ศ. 2539 เร่ิมมีรายงานการดื้อยา vancomycin ของเชื้อ MRSA ที่มีความไวปานกลาง (MIC 8 – 16 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร) เรียกเชื้อดังกลาววา vancomycin-intermediate resistant S. aureus (VISA) ปจจยัเสี่ยงในการติดเชื้อ VISA ไดแก การมีประวัติติดเชื้อ MRSA และไดรับ vancomycin ภายใน 3 เดือนที่ผานมา36 กลไกการเกดิ VISA เกิดจากหนาตัวของผนงัเซลลรวมกับการลดจํานวนของ peptidoglycan cross-linking จึงสงผลใหมี D-alanyl-D-alanine side chains เหลืออยูมาก ซึ่ง D-alanyl-D-alanine side chains นี้จะไปจับกับ vancomycin ภายนอกเยื่อบุเซลลของเชื้อแบคทีเรีย จงึสามารถปองกนั vancomycin เขามาภายในเซลลได37, 38

มีรายงานอยางนอย 3 สายพันธุที่ด้ือตอ vancomycin ในระดับสูง (vancomycin-resistant S. aureus; VRSA) (MIC > 16 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร) ในสหรัฐอเมริกา39-41 โดยกลไกการดื้อยาของ VRSA คือ การไดรับการถายทอดยนี vanA จากเชื้อ vancomycin-resistant enterococci (VRE)42

การรกัษาโรคติดเชื้อที่เกิดจาก MRSA ภายในรูจมูกเปนแหลงที่มเีชื้อ S. aureus สะสมอยูโดยไมทําใหเกดิโรคในคนสุขภาพดี หรืออาจกอใหเกิดการกลับเปนซ้าํของโรคบอย ๆ ในผูที่มปีระวัติการติดเชื้อ S. aureus มากอนหรือติดเชื้อบอย ๆ การกําจัดเชื้อ S. aureus ในรูจมูกตองใชยา mupirocin ชนิดใชภายนอก แตพบรายงานการดื้อยา

14

mupirocin ตอเชื้อ S. aureus43 และผลการศึกษาทางคลินิกฉบับหนึง่แสดงวา mupirocin ไมสามารถปองกันการตดิเชื้อ S. aureus ในโรงพยาบาลได44 สําหรับยาที่แนะนาํใหใชรักษาโรคติดเชื้อ MRSA ในโรงพยาบาล คือ vancomycin ฉีดเขาหลอดเลือดดํา ในกรณีที่มีการติดเชื้อในเลือดหรือเยื่อบุล้ินหัวใจใหใช gentamicin รวมดวยเพื่อเสริมฤทธิก์ับ vancomycin สําหรับกรณกีารติดเชื้อของน้าํไขสันหลงัหรือวัสดุที่ใสเขาไปในรางกายอาจใช rifampicin รวมกับ vancomycin2

ในกรณีที่เชื้อ MRSA ไวตอยา clindamycin, doxycycline, fosfomycin และ trimethoprim-sulfamethoxazole ก็สามารถเลือกใชยาดังกลาวได อยางไรก็ตาม ยาเหลานี้มีประสิทธิภาพต่ํากวา vancomycin45-49

สําหรับการรักษาการติดเชื้อ MRSA ในชุมชน สามารถเลือกใช clindamycin, trimethoprim-sulfamethoxazole, tetracycline และ linezolid โดยไมจําเปนตองใช vancomycin46, 50 อยางไรก็ตาม ขอมูลเชื้อด้ือยาของประเทศไทย ดังแสดงในตารางที่ 12 พบวาเชื้อ S. aureus สวนใหญเปน MSSA (รอยละ 89) ในป พ.ศ. 25468

ตารางที ่12 รอยละของเชือ้ Staphylococcus aureus ในชุมชนที่ไวตอยาตานจลุชีพจําแนกตามป8 ป พ.ศ. Oxacillin Penicillin Teicoplanin Vancomycin Clindamycin Cotrimoxazole Erythromycin Fosfomycin 2543 84 5 100 99 94 85 76 89 2544 88 8 94 100 92 88 82 94 2545 89 6 97 100 93 89 81 95 2546 89 7 94 100 92 85 76 94 2547 85 5 95 100 89 85 73 97

สายพนัธุ MRSA สวนใหญที่เกิดในชุมชนมักไวตอยากลุม quinolones ในขณะที่สายพนัธุด้ือยาที่เกิดขึ้นในโรงพยาบาลมกัเกิดการดื้อยาอยางรวดเร็วหลงัการใชยา quinolones ขอมูลจากโรงพยาบาลแหงหนึง่ พบวา S. aureus ที่ด้ือตอยา quinolones เพิม่ข้ึน จากรอยละ 7 กอนป ค.ศ. 1988 เปนรอยละ 83 ในป ค.ศ. 199051 นอกจากนี ้ยังพบวาการใช ciprofloxacin หรือ levofloxacin เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด MRSA ในโรงพยาบาล52 Gatifloxacin และ moxifloxacin เปน quinolones ที่มฤีทธิ์ตาน S. aureus ไดดีกวา และมีความเสี่ยงทีท่ําใหเกิดการดื้อยาในโรงพยาบาลไดนอยกวา quinolones รุนเกา53-

57อยางไรก็ตาม ยังไมมีการศึกษาทางคลินิกของการรักษาโรคติดเชื้อ MRSA ดวย moxifloxacin และ gatifloxacin

Rifampicin กอใหเกิดเชื้อด้ือยาที่อัตราสวน 1:10-6–10-8 เซลล แตสามารถปองกันการเกิดการดื้อยาไดโดยการให rifampicin รวมกับยาทีม่ปีระสิทธิภาพตัวอื่น เชน vancomycin58

15

Linezolid เปนยาที่มีประสิทธิภาพดีในการรักษาโรคตดิเชื้อ MRSA เทียบเทา vancomycin ทั้งในการรักษาการติดเชื้อที่ผิวหนังและโครงสรางผิวหนงั และ catheter-related bacteremia59-64 แตมีประสิทธิภาพเหนือกวา vancomycin ในการรักษาโรคปอดอักเสบที่เกิดจากการติดเชื้อในโรงพยาบาล59,

65 อยางไรก็ตาม linezolid มีฤทธิ์ bactreriostatic effect62 ในกรณีที่ตองการฤทธิ์ bactericidal เชน การรักษา endocarditis ควรเลือกใช vancomycin

สําหรับการรักษาโรคติดเชื้อ VISA และ VRSA พบวาสายพนัธุสวนใหญยังคงไวตอยาตานจุลชพีที่เคยใชกันมานานแลว เชน doxycycline, minocycline, rifampicin และ trimethoprim-sulfamethoxazole36, 41 อยางไรก็ตาม vancomycin ยังเปนทางเลอืกหนึง่ในการรักษาโรคติดเชื้อ VISA โดยใชรวมกับ aminoglycoside หรือ rifampicin แตพบรายงานความลมเหลวจากการรักษาดวย vancomycin และไมควรใช teicoplanin ในการรักษาการติดเชื้อ VISA หรือ VRSA เนื่องจากเปนยาที่มีประสิทธิภาพต่ํากวา vancomycin ในการกําจัด S. aureus66, 67 ผลการศึกษา in vitro หรือ in vivo หรือกรณีศึกษาแสดงการเสริมฤทธิ์กนัระหวาง ampicillin-sulbactam กบั arbekacin67 และ vancomycin กับ β-lactam68, 69 นอกจากนี้ ยงัมยีา daptomycin ที่ไดรับการอนุมัติการขึ้นทะเบยีนตาํรับโดยคณะกรรมการอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกาวามีประสิทธิภาพในการรักษาการติดเชื้อ multidrug-resistant S. aureus70, 71 สําหรับ moxifloxacin, gemifloxacin กําลังอยูในระหวางการศึกษาประสิทธิภาพตอเชื้อด้ือยานี7้2

การปองกันการแพรของ S. aureus ที่ด้ือตอ vancomycin การปองกนัการระบาดของ S. aureus ทีด้ื่อตอ vancomycin ภายในและระหวางโรงพยาบาล เมื่อ

มีผูปวยติดเชือ้ในโรงพยาบาลทาํไดโดยการจํากัดบริเวณผูปวยในหองที่แยกจากผูปวยรายอืน่ จํากัดจํานวนบุคลากรสาธารณสขุที่เขาไปดูแลผูปวย โดยบคุลากรสาธารณสุขควรสวมถุงมือ ปดผาคาดปากและจมูก ใสเสือ้กาวน และลางมือใหสะอาดหลังสัมผัสผูปวยทกุครั้ง40

เชื้อแกรมลบดื้อยา Escherichia coli และ Klebsiella spp. resistant to broad-spectrum cephalosporins

Escherichia coli และ Klebsiella spp. เปนเชื้อที่พบทัว่ไปในโรงพยาบาลและเปนสาเหตุของการติดเชือ้ของระบบทางเดินปสสาวะในโรงพยาบาล สําหรับ Klebsiella pneumoniae เปนสาเหตุของการติดเชื้อในปอด

กลไกการดื้อยา การดื้อยาของเชื้อทั้งสองชนดิเกิดจากการสรางเอนไซม extended-spectrum β-lactamases (ESBLs)

ที่อยูในกลุม 2be ตามการจําแนกของ Bush-Jacoby-Medeiros (ตารางที่ 13) เชื้อที่สรางเอนไซมนี้จะดื้อตอ oxyimino-β-lactam antibiotics (cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, aztreonam) อยางไรก็ตาม เอนไซมนี้สามารถสรางไดโดยเชื้อชนิดอืน่ เชน Salmonella spp, P. aeruginosa, Proteus mirabilis และ เชื้ออ่ืนในกลุม Enterobacteriaceae ดวย2 การถายทอดยนีที่สราง ESBLs ทําไดโดยผาน plasmid ซึ่งมักมยีีนดือ้

16

ยาชนิดอื่นรวมอยูดวยและสามารถถายทอดให species อ่ืนได มีเอนไซม ESBLs อยางนอย 70 ชนิดที่ถกูคนพบ โดยมากกวา 100, 40, 30 และ 15 ชนิดอยูใน TEM, SHV, CTX-M และ OXA ตามลําดับ73 เอนไซมแตละชนิดมีการดื้อยาที่แตกตางกนั โดยเอนไซม ESBLs สวนใหญทีถ่กูสรางขึ้นจะทาํลายยา ceftazidime และ aztreonam แตไมทําลายยา cefotaxime เอนไซมบางชนิดอาจทําลายยา cefotaxime แตไมทําลายยา ceftazidime74 อยางไรกต็าม เอนไซมนี้ไมสามารถทําลาย cephamycins (cefoxitin), carbapenems (imipenem, meropenem, ertapenem) และ β-lactamase inhibitors (clavulanate, sulbactam, tazobactam)75, 76

นอกจากนี ้ เชือ้แบคทีเรียยังอาจมีกลไกการดื้อยาอื่น เชน การลดจํานวน porin ที่เยื่อบุภายนอกเซลล หรือ การเพิม่จํานวน efflux pumps ที่ชวยลดความเขมขนของยาที่เขาไปใน periplasmic space จึงสามารถสงเสริมการทาํงานของเอนไซม ESBLs ได ซึ่งการดื้อยาหลายกลไกรวมกันสามารถทาํใหเชื้อด้ือยา cephamycins, carbapenems หรือ β-lactam inhibitors ได 74, 77, 78 รวมถงึ plasmid ทีบ่รรจยุนีสราง ESBLs มักมียนีที่ด้ือตอยาอื่นดวย เชน aminoglycosides, tetracyclines, chloramphenicol, trimethoprim and sulfonamides74 การดื้อยากลุม carbapenems ของเชื้อเหลานี้อาจเกิดขึ้นไดจากการลดจํานวน porin สรางเอนไซม metallo-β-lactamase หรือ plasmid-mediated class A carbapenem-hydrolyzing enzyme74, 79 การดื้อตอยากลุม β-lactam- β-lactamase inhibitors สามารถเกิดผานการเปลี่ยนแปลงจาํนวน porin การสรางเอนไซม TEM และ SHV จํานวนมาก การสราง inhibitor-resistant TEM enzymes (Bush-Jacoby-Medeiros Group 2br) และ การสราง chromosomal cephalosporinase74, 80

ระบาดวิทยาของเชื้อด้ือยา รายงานพบเชือ้ที่สราง ESBLs เกิดขึ้นครัง้แรกในยุโรปในป ค.ศ. 1983 หลังจากนั้น มีรายงานพบเชื้อที่

สรางเอนไซมนี้ทัว่โลก จากขอมูลของศูนยเฝาระวงัเชื้อจุลชีพดื้อยาแหงชาติ กระทรวงสาธารณสขุ พบวา ในป พ.ศ. 2546 มี E. coli และ K. pneumoniae ที่ด้ือตอยา ceftazidime ถึงรอยละ 17 และ 33 ตามลําดับ8 และพบการดื้อยา gentamicin สูงถึงรอยละ 29 และ 31 ตามลําดับ แตมีความไวตอยา imipenem รอยละ 1008 (ตารางที่ 14 – 15) อยางไรก็ตาม ปจจัยเสี่ยงในการติดเชื้อที่สรางเอนไซมนี้ ไดแก มีประวัติการผาตัดชองทองฉุกเฉิน การใสเครื่องชวยหายใจ การมีสายสวนคาในหลอดเลือดดํา tracheostomy การพักรักษาตัวในโรงพยาบาลหรือหออภิบาลผูปวยหนักเปนเวลานาน การมีเชื้ออาศัยอยูในลําไส และ การไดรับยา ceftazidime หรือ aztreonam76, 82 – 85 ผูที่ติดเชื้อ E. coli และ K. pneumoniae ที่สรางเอนไซม ESBLs จะมีอัตราการเสียชีวิตสูงกวา พักรักษาตัวในโรงพยาบาลนานกวา มคีารักษาพยาบาลสูงกวา และมีอัตราการตอบสนองตอการรักษาต่าํกวาผูที่ติดเชื้อ E. coli และ K. pneumoniae ที่ไมสรางเอนไซม ESBLs84 ยกเวนการติดเชื้อของระบบทางเดินปสสาวะที่ไมซับซอนเนื่องจากมีระดับยาในปสสาวะสงูมาก74

17

Multidrug-resistant extended-spectrum β-lactamases-producing Escherichia coli and Klebsiella spp. (MDR ESBL-EK) หมายถงึ ESBL-EK ที่ด้ือตอยา trimethoprim/sulfamethoxazole, aminoglycosides และ quinolones86 ปจจัยเสี่ยงของการเกิด MDR ESBL-EK คือ การติดเชื้อ K. pneumoniae86

ตารางที ่13 การจําแนกชนดิของเอนไซม β-lactamase81 Estimated no. of enzymea

Functional group

Major Subgroups

Molecular Class

Attributes of β-lactamase in functional group

1995 2000 1 C -สวนใหญเปนเอนไซมที่สรางผานโครโมโซมของเชื้อแบคทีเรีย

แกรมลบ แตอาจเปนเอนไซมที่สรางผาน plasmid -ดื้อตอยาทุกชนิดในกลุม β-lactams ยกเวน carbapenems (อาจดื้อตอ carbapenems ไดถาเกิดรวมกับการลดลงของ porin) -ไมถูกยับยั้งโดย clavulanic acid

32 51

2 A, D -สวนใหญถูกยับยั้งโดย clavulanic acid 136 256 2a A -รวมถึง staphylococcal and enterococcal penicillinases

-ดื้ออยางมากตอยากลุม penicillins 20 23

2b A -Broad-spectrum β-lactamases รวมถึง TEM-1 and SHV-1, สวนใหญมากจากเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ

16 16

2be A -Extended-spectrum β-lactamases ทําใหดื้อตอ oxyimino- cephalosporins และ monobactams

36 119

2br A -Inhibitor-resistant TEM (IRT) β-lactamases; one inhibitor- resistant SHV-derived enzyme

9 24

2c A -Carbenicillin-hydrolyzing enzymes 15 19 2d D -Cloxacillin-(oxacillin)-hydrolyzing enzymes

-ถูกยับยั้งปานกลางโดย clavulanic acid 18 31

2e A -Cephalosporinases ที่ถูกยับยั้งไดโดย clavulanic acid 19 20 2f A -Carbapenem-hydrolyzing enzymes with active site serine

-ถูกยับยั้งโดย clavulanic acid. 3 4

3 3a, 3b, 3c B -Metallo-β-lactamases ทําใหดื้อยากลุม carbapenems และ ยากลุมl β-lactams ทุกชนิด ยกเวน monobactams -ไมถูกยับยั้งโดย clavulanic acid

13 24

4 ไมทราบ -เอนไซมอื่นๆที่ไมเขากับกลุมอื่นๆ ขางตน 7 9 aIdentified from clinical isolated

18

ตารางที ่14 รอยละของเชือ้ Escherichia coli ที่ไวตอยาตานจุลชพีจําแนกตามป8 ป พ.ศ. Ampicillin Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Imipenem Norfloxacin Amikacin Gentamicin Cotrimoxazole2543 22 93 85 89 100 60 93 75 32 2544 22 85 84 89 99 60 93 75 35 2545 21 81 80 86 100 60 94 73 35 2546 21 76 75 83 100 56 94 71 37 2547 19 72 72 82 100 57 95 70 38

ตารางที ่15 รอยละของเชือ้ Klebsiella pneumoniae ที่ไวตอยาตานจุลชีพจําแนกตามป8 ป พ.ศ. Ampicillin Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Imipenem Norfloxacin Amikacin Gentamicin Cotrimoxazole2543 1 80 71 74 100 68 80 73 60 2544 1 71 70 72 100 68 83 74 60 2545 1 70 69 72 100 69 84 73 44 2546 1 65 63 67 100 57 83 69 58 2547 1 64 60 65 99 57 86 68 58

การรกัษาโรคติดเชื้อที่เกิดจาก ESBL-EK การเลือกใชยาตานจุลชีพใหเหมาะสมสําหรับการติดเชือ้ที่สราง ESBLs เปนเรื่องซบัซอน เนื่องจากเชื้อที่

สราง ESBLs มักมกีลไกการดื้อยาอืน่รวมดวย เชน การสรางเอนไซม AmpC β-lactamase การสราง aminoglycoside-modifying enzyme เปนตน จากการรวบรวมผลการศึกษาเปรียบเทียบอัตราการเสยีชีวิตดวยการติดเชือ้ K. pneumoniae ที่สรางเอนไซม extended-spectrum β-lactamase ในกระแสเลือด จากการใชยาตานจุลชพีตาง ๆ87 พบวาผูที่ใช carbapenem โดยเฉพาะอยางยิง่ imipenem มีอัตราการเสยีชีวิตภายใน 14 วัน ซึ่งเปนอัตราการเสียชีวิตต่ําที่สุดเมือ่เทียบกบัการใชยาชนิดอื่น (ตารางที่ 16) ตารางที ่16 ยาตานจุลชพี* และอัตราการเสียชีวิตดวยการติดเชื้อ K. pneumoniae ที่สรางเอนไซม extended-

spectrum β-lactamase ในกระแสเลือด87 ยาตานจุลชพี อัตราการเสยีชีวิตใน 14 วัน

(จํานวนผูเสยีชีวิตตอจํานวนผูที่ไดรบัยาตานจุลชีพ)Carbapenem ชนิดเดียว 1/27 (รอยละ 3.7) Imipenem 1/24 Meropenem 0/3 Ciprofloxacin 4/11 (รอยละ 36.3) Cephalosporin ชนิดเดียว 2/5 (รอยละ 40) Cefepime 1/ 2 Ceftriaxone 1/ 2 Cefotaxime 0/1 Piperacillin/tazobactam 2/2 (รอยละ 100) Aminoglycoside ชนิดเดียว 0/2 (รอยละ 0) ไมไดรับยาตานจุลชีพที่มีประสิทธิภาพ

7/11 (รอยละ 63.6) *เปนยาที่ไดรับอยางนอย 2 วันในชวง 5 วันหลังผลการตรวจเลือดพบเชื้อ K. pneumoniae

19

แมวาไมมีการศึกษาทางคลินิกที่เปน randomized controlled trials สําหรับการรักษาโรคติดเชื้อที่สราง ESBLs การรักษาที่แนะนําสําหรับการติดเชื้อรุนแรงที่เกดิจากเชื้อที่สราง ESBLs คือ ยากลุม carbapenems ไดแก imipenem และ meropenem82, 88, 89 เนื่องจาก carbapenem คงทนตอการถูกทําลายดวย ESBLs ยกเวนการติดเชื้อของเยื่อหุมสมองที่ไมควรใช imipenem เนื่องจากสามารถเหนี่ยวนาํใหเกิดการชักได ผลการศึกษาพบวาการรักษาการติดเชื้อ K. pneumoniae ที่สราง ESBLs ในกระแสเลือดดวย imipenem หรือ meropenem มีอัตราการเสียชีวิตภายใน 14 วัน ตํ่ากวาการรักษาดวยยา cephalosporin ชนิดเดียว หรือ piperacillin/tazobactam (รอยละ 3.7, 40 และ 100 ตามลําดบั)87 ซึ่งผลการศึกษาที่ไดสอดคลองกับการศึกษาของ Endimiani และคณะ90 ที่พบวา ผูปวย 8 ใน 10 ราย (รอยละ 80) และ 2 และ 7 ราย (รอยละ 29) ที่ติดเชื้อ K. pneumoniae ที่สราง TEM-52 ESBL ในกระแสเลือดตอบสนองตอการรักษาดวย imipenem และ ciprofloxacin ตามลําดบั แตยังไมมีการศึกษาประสิทธิภาพของการใช carbapenem รวมกับ aminoglycoside ในการรักษาโรคติดเชือ้ที่สราง ESBLs สําหรับ ertapenem พบวามีฤทธิ์ตอเชื้อที่สราง ESBLs ในการศึกษา in vitro74 แตยังไมมีผลการศึกษาทางคลนิิกสนับสนนุ อยางไรก็ตาม การใชยากลุม carbapenems อยางแพรหลายสามารถกอใหเกิด carbapenem-resistant Acinetobacter spp. หรือ carbapenem-resistant Pseudomonas spp. ได

มักพบความลมเหลวในการรักษาโรคติดเชื้อรุนแรงที่เกดิจาก K. pneumoniae ทีส่ราง ESBLs เมื่อใช oxyimino-beta-lactam (cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone หรือ cefepime) แมวาผลการตรวจความไวของเชื้อพบวาเชื้อไวตอยา ความลมเหลวจากการรักษาเกิดขึ้นรอยละ 53 (15 ใน 28 ราย) ของผูที่มีเชือ้ไวตอยา cephalosporins ทัง้นี้ อาจเนื่องจากการเกิด inoculum effect ซึ่งทาํใหเกิดการเพิม่คา MIC ใหสูงถึง 100 เทาจากการเพิ่มขนาด inoculum จาก 105 เปน 107 ตัว91-93 ดังนัน้ จงึไมควรใช cefepime เปนยาตัวแรกในการรักษาโรคติดเชื้อที่สรางเอนไซม ESBLs ในกรณีจําเปน ใหใช cefepime ในขนาดสงู (> 2 กรัม ทกุ 12 ชั่วโมง) รวมกับยาอ่ืน เชน aminoglycosides หรือ fluoroquinolones แมวา ceftibuten จะเปน oxyimino-β-lactam ชนิดรับประทาน แตสามารถจับกับ ESBLs ไดนอยกวา cephalosporins ตัวอื่น และออกฤทธิ์ไดดีจากผลการศึกษา in vitro จึงอาจมกีารนาํยานี้มาใชในการรักษาโรคติดเชื้อด้ือยานี ้ แตตองรอผลการศึกษาทางคลนิิกตอไป94

Cefoxitin เปนยากลุม cephamycins ที่มีโครงสรางคงตวัตอการถูกทาํลายดวยเอนไซม ESBLs ไดดีกวา cephalosporins ตัวอื่น แตอาจเกิดความลมเหลวในการใชยาได ถาเชื้อมกีารสราง plasmid-mediated AmpC β-lactamase และมกีารเปลี่ยนแปลง porin รวมดวย74, 78, 82

การศึกษา in vitro พบวาเอนไซม ESBLs ถูกยับยัง้โดย β-lactamase inhibitor เชน clavulanate, tazobactam หรือ sulbactam แตฤทธิ์ของ β-lactam/β-lactamase inhibitor อาจถกูทําใหลดลง เนื่องจากผลของ inoculum effect (เชนเชื้อเพิม่จํานวนจาก 105 เปน 107 ตัว92) ขนาดใชยา และ ชนิดของ ESBLs (TEM-derived β-lactamases บางชนิดดื้อตอ β-lactamase inhibitor)95, 96 อยางไรกต็าม inoculum effect มีผล

20

ตอ piperacillin/tazobactam นอยกวา cephalosporins92 ผลจากการสังเกตพบวา ผูปวย 1 ใน 3 ราย ตอบสนองตอการรักษาโรคติดเชื้อ K. pneumoniae และ E. coli ที่สราง ESBLs ดวย piperacillin/sulbactam92 จึงยงัไมควรใชยาสูตรผสมนี้เปนยาหลักในการรักษา

แมวากลไกการดื้อยา quinolones คือ การเปลี่ยนแปลงของยีนที่ gyrA และ parC แตพบวาการดื้อยากลุม quinolones มักเกิดรวมกับการดื้อยาโดยการสราง ESBLs ทัง้นี้อาจเนื่องจากการทีเ่ชื้อแบคทีเรียในลาํไสของผูปวยในโรงพยาบาลไดรับ quinolones กับ cephalosporin รุนที่ 3 รวมกัน97, 98 จึงควรใช quinolones ในการติดเชื้อของทางเดนิปสสาวะเทานัน้ เนือ่งจากมีระดับยาสูงมากในปสสาวะ

การปองกันการระบาดของเชื้อสรางเอนไซม ESBL วิธีการหลักที่สําคัญในการปองกันการระบาดของเชื้อที่สรางเอนไซม ESBLs ไดแก การจํากัดการใชยากลุม oxyimino-beta-lactams เชน การเปลี่ยน ceftazidime มาใชเปน piperacillin/tazobactam แทน99 และ การปองกนัการแพรเชื้อของผูปวยหรือผูทีม่ีเชื้ออาศัยอยูโดยใชถุงมือและเสื้อกาวน100 นอกจากนีย้งัพบวาการใช ciprofloxacin กําจัดเชื้อในลําไสชวยเพิ่มประสิทธิภาพในการปองกนัการระบาดของเชือ้ด้ือยาได101

Multidrug-resistant Pseudomonas และ other gram-negative rods P. aeruginosa เปนเชื้อทีก่อโรคในโรงพยาบาลทีพ่บบอย และมกีลไกการดื้อยาทีสํ่าคัญคือ การสราง AmpC ซึ่งเปนเอนไซมที่ถกูเหนีย่วนําใหสรางมากขึ้นจากการทีเ่ชื้อไดรับยา cephalosporins, cephamycins, aztreonam และ extended-spectrum penicillins102 ในป พ.ศ. 2546 พบ ceftazidime-resistant P. aeruginosa และ Enterobacter spp. รอยละ 29 และ 47 ตามลําดับ8 (ตารางที ่17, 18) ซึ่งเมื่อเปรียบเทยีบกับอัตราการดือ้ยาในป พ.ศ. 2543 – 2545 พบวาไมมีความแตกตางกนั นอกจากนี ้ เชื้อเหลานีย้ังมีกลไกการด้ือยากลุม β-lactams ไดแก การลดความสามารถในการผานเขาเซลลของยาตานจุลชีพหรือการเปลี่ยนโครงสรางของผนังเซลลภายนอก รวมถงึพบการดื้อตอ imipenem ดวย

การสราง inducible chromosomal β-lactamases หรือ AmpC (Bush-Jacoby-Medeiros group I) เปนกลไกการดื้อยาที่สําคัญกลไกหนึ่งของเชื้อ Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Citrobacter และ indole-positive Proteus species2 ซึ่งเชื้อเหลานี้เปนสาเหตุของโรคติดเชื้อในโรงพยาบาลที่รุนแรงจนอาจถึงแกชีวิตได

ตารางที ่17 รอยละของเชื้อ Pseudomonas aeruginosa ที่ไวตอยาตานจุลชพีจาํแนกตามป8 ป พ.ศ Aztreonam Ceftazidime Cefoperazone/

Sulbactam Imipenem Piperacilllin/

tazobactam Ciprofloxacin Amikacin Gentamicin Netilmicin

2543 51 70 68 55 71 70 73 63 85 2544 51 70 68 85 71 73 76 64 86 2545 44 73 72 86 70 76 78 65 86 2546 44 71 72 83 78 76 78 67 86 2547 55 73 75 83 80 76 80 70 89

21

ตารางที ่18 รอยละของเชื้อ Enterobacter ที่ไวตอยาตานจุลชีพจําแนกตามป8 ป พ.ศ Aztreonam Ceftazidime Imipenem Amikacin Gentamicin 2543 27 62 99 75 65 2544 55 62 99 80 67 2545 75 63 98 81 68 2546 63 53 98 76 69 2547 - 60 98 79 63

กลไกการดื้อยากลุม carbapenems เกิดไดจากการสราง metallo-β-lactamase และการลดจํานวน porin บนผวิเซลล (OprD)103 ซึ่ง metallo-β-lactamase สามารถทาํลายยา penicillins และ cephalosporins ไดดวย103 ปจจัยเสี่ยงในการเกิด imipenem-resistant P. aeruginosa ไดแก การพักรักษาตัวในหออภิบาลผูปวยหนัก รักษาตัวในโรงพยาบาลเปนระยะเวลานาน ไดรับยาเคมบํีาบัด ไดรับยา steroids ใชสายสวนปสสาวะ และการไดรับ imipenem, piperacillin-tazobactam และ aminoglycosides104, 105 กลไกการดื้อยา aminoglycoside เกิดจากการสราง modifying enzyme และลดการแพรผานผนังเซลล สวนกลไกการดื้อยา quinolones คือ การสราง efflux pumps และการเปลี่ยนแปลง DNA gyrase103 การรกัษาโรคติดเชื้อที่เกิดจาก MDR Pseudomonas และ other gram-negative rods เมื่อใช ceftazidime ในการรกัษาโรคติดเชือ้ที่เกิดจาก P. aeruginosa และ E. cloaceae ซึง่ผลเพาะเชือ้สนับสนนุการใช ceftazidime กลับพบวาเกิดการดื้อยาขึ้นไดในระหวางการรักษา106

ไมสามารถใช β-lactamase inhibitors ในการรักษาโรคติดเชื้อที่สราง AmpC ได ซึ่งเปนขอที่แตกตางจากการติดเชื้อที่สราง ESBLs

Cefepime มีความสามารถในการเหนีย่วนําใหเกิดการสรางเอนไซม AmpC ไดนอยกวา แพรผานเขาภายในเซลลไดดีกวาและจบักวา PBP ที่สําคัญไดดีกวา cephalosporin รุนที ่3 นอกจากนี้ยงัมปีระสิทธิภาพดีในการกาํจัดเชื้อ P. aeruginosa 107, 108

Carbapenem เปนอีกทางเลือกหนึง่ที่ใชในการรักษาโรคติดเชื้อ P. aeruginosa โดยมีสายพนัธุที่ไวตอ imipenem รอยละ 838 เพื่อปองกันการดื้อยาควรเลือกใชขนาดยาใหเหมาะสมในการรักษาการติดเชื้อ P. aeruginosa เชน meropenem 2 กรัม ทุก 8 ชั่วโมง หยดเขาหลอดเลอืดดําเปนเวลานาน เพื่อใหระดับยาสงูเกนิคา MIC ของเชื้อที่ด้ือยาตลอดเวลา และใหรวมกบั aminoglycoside เพื่อเสริมฤทธิก์ัน109

โดยทั่วไป การรักษาโรคติดเชื้อที่สรางเอนไซม AmpC โดยเฉพาะอยางยิ่ง Enterobacter spp. ใหใช cephalosporins หรือ extended-spectrum penicillins รวมกับยาตานจุลชพีอีกกลุมหนึง่ โดยเฉพาะการติดเชื้อ P. aeruginosa ในเนื้อเยื่อลึก ๆ ใหใชยา 2 กลุมทีม่ีฤทธิ์เสริมกนั เชน β-lactams รวมกับ aminoglycosides หรือ fluoroquinolones ในชวงแรกของการรักษา หลังจากที่อาการทางคลนิิกดีข้ึน ควรลดจํานวนยาตานจุลชีพเหลือเพียงชนดิเดียว ยกเวน aminoglycosides ที่ไมควรใชเดีย่ว ๆ 2

ไมมี fluoroquinolones รุนใหมตัวใดทีม่ีประสิทธิภาพตอ P. aeruginosa เทียบเทา ciprofloxacin และเมื่อเชื้อ P. aeruginosa ด้ือตอ ciprofloxacin แลว ก็ไมมียา quinolones ตัวใดที่สามารถนํามาใชแทนได110

22

Colistin ซึ่งเปนยาในกลุม polymyxin อาจเปนอีกทางเลือกหนึง่ในการกําจัดเชื้อที่ด้ือตอยาตานจลุชีพทกุชนิด คาดวากลไกการออกฤทธิ์ของยา คือ การจับกับ phospholipids ที่เยื่อบุเซลลของแบคทีเรีย111 colistin มีฤทธิ์ตอเชื้อแกรมลบรูปแทงหลายชนิด รวมถงึสายพันธุที่ด้ือยาในกลุม penicillins, cephalosporins, quinolones, aminoglycosides และ carbapenems112 ยานี้ถกูนาํมาใชในป ค.ศ. 1952 และยกเลิกการใชในเวลาตอมาเนือ่งจากมีความเปนพษิตอไต neuromuscular blockade และ ระบบประสาท112-114 ขนาดยา colistin ตองปรับตามภาวะการทาํงานของไต ในกรณีที่ P. aeruginosa ด้ือตอยาหลายชนิดอาจเลือกใช colistin ได จากกรณีศึกษาของผูปวยศัลยกรรมกระดูก 3 รายที่เกิดการติดเชื้อ P. aeruginosa ที่ด้ือตอยาทุกตัวยกเวน colistin ไดรับการรักษาดวย colistin ในขนาด 1 ลานยนูิต ฉีดเขาหลอดเลือดดํา วนัละ 3 คร้ัง เปนระยะเวลา 3 – 6 เดือน ทกุรายหายขาดจากการติดเชื้อ115 อยางไรก็ตาม ยานีย้ังไมมจีําหนายในประเทศไทย

Multidrug-resistant Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex Acinetobacter เปนเชื้อแกรมลบรูป coccobacillus และเปนเชื้อด้ือยาในโรงพยาบาลที่กาํลงัเปน

ปญหาสาํคัญเนื่องจากเชื้อนีด้ื้อยาหลายชนิด จากตารางที่ 19 จะเหน็ไดวา เชื้อนีด้ื้อตอยา aztreonam, ceftazidime, cefoperazone/sulbactam, imipenem, piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin, amikacin และ gentamicin คิดเปนรอยละ 99, 67, 31, 35, 66, 66, 62 และ 66 ตามลําดับ8 ผูทีติ่ดเชื้อนี้มักเปนผูที่มีภาวะภูมิคุมกันบกพรอง มกีารทาํงานของระบบทางเดนิหายใจลมเหลว ไดรับการคาสายสวนหลอดเลือดดําไว มีการบาดเจ็บที่ศีรษะ หรือเปนผูที่ไดรับการรักษาดวยยาตานจุลชพีที่มีฤทธิ์กวาง116-120 โดยระบบที่พบวาเกดิการติดเชื้อนีม้ากที่สุด คือ ระบบทางเดนิหายใจ นอกจากนี้ยงัสามารถพบการติดเชื้อในกระแสเลือด เนื้อเยื่อออน ระบบทางเดนิปสสาวะ การตดิเชื้อในชองทอง เยื่อหุมสมอง และเยื่อหุมหัวใจ2

กลไกการดื้อยา คาดวากลไกการดื้อยาของเชื้อ Acinetobacter spp. เกิดจากการสรางเอนไซม β-lactamases

หลายชนิด เชน TEM-1 และ CARB ที่สามารถตานการทําลายของ penicillin และ cephalosporin ที่มีฤทธิ์แคบ และ chromosomally produced cephalosporinase และ ESBLs ทีส่ามารถตานการทําลายของ cephalosporin ที่มีฤทธิ์กวาง121 สําหรับการดื้อยากลุม carbapenems เกิดจากหลายกลไก ไดแก การสรางเอนไซม carbapenemase (ชนดิ IMP และ VIM) สรางเอนไซม β-lactamase ชนิด OXA การลดการนํายาเขาเซลลโดยลดจํานวน porin การเปลี่ยนแปลงเปาหมายในการทาํลายของเชื้อ และการเปลี่ยนแปลง PBP122-124 ปจจัยเสี่ยงในการไดรับเชื้อ Imipenem-resistant Acinetobacter baumannii ไดแก มีประวติัพักรักษาตัวในหออภิบาลผูปวยหนัก เคยไดรับ imipenem หรือ cephalosporin รุนที ่3125 ขณะที่การดื้อยา aminoglycoside เกิดผานกลไกการสราง aminoglycoside-modifying enzyme และการดื้อยา quinolone เกิดจากการที่เชื้อเปล่ียนแปลงเอนไซม topoisomerase IV126, 127

23

ตารางที่ 19 รอยละของเชือ้ Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex ที่ไวตอยาตานจุลชพีจําแนกตามป8

ป พ.ศ. Aztreonam Ceftazidime Cefoperazone/ Sulbactam

Imipenem Piperacillin/ Tazobactam

Ciprofloxacin Norfloxacin Amikacin Gentamicin Netilmicin

2543 3 35 81 95 - 41 35 44 34 62 2544 5 36 79 92 - 42 37 42 35 56 2545 2 38 78 79 35 40 31 42 36 56 2546 1 33 69 65 34 34 26 38 34 60 2547 2 35 69 55 34 35 23 39 33 59

การรกัษาโรคติดเชื้อที่เกิดจาก A. calcoaceticus-baumannii complex ยาตานจุลชพีที่มักใชในการรักษาการติดเชื้อ Acinetobacter baumannii ในโรงพยาบาล128 แสดง

ในตารางที ่20

ตารางที ่20 ยาตานจุลชพีที่มักใชในการรักษาการติดเชื้อ Acinetobacter baumannii ในโรงพยาบาล128 ยาตานจุลชพี

ยาเดี่ยว Imipenem, meropenem, sulbactam*, ampicillin/sulbactam, amikacin, polymyxin B*, colistin* ยาผสมที่เสริมฤทธิก์ัน (in vitro) Polymyxin B plus azithromycin, rifampicin, sulfamethoxazole/ trimethoprim,

imipenem or meropenem Sulbactam plus rifampicin, azithromycin, or meropenem Rifampicin plus imipenem or ticarcillin-clavulanate-sulbactam

*ไมมีจําหนายในประเทศไทย

Carbapenems เดิมเปนกลุมยาที่มีประสิทธิภาพในการกําจัดเชื้อ Acinetobacter spp. แตในปจจุบัน มีเพยีงรอยละ 65 ของเชื้อนีท้ี่มคีวามไวตอยา imipenem (ตารางที่ 19) ซึ่งจะเหน็ไดวาเชื้อมีความไวลดลงจากป พ.ศ. 2543 ถึงรอยละ 30 ดังนัน้ imipenem จึงไมใชยาทีม่ีประสิทธิภาพดีมากสําหรับรักษาการติดเชื้อนี้อีกตอไปในโรงพยาบาลขนาดใหญหรือโรงพยาบาลที่เปนโรงเรียนแพทย นอกจากนีย้ังพบวาเชื้อนี้ไวตอ piperacillin-tazobactam และ ceftazidime เพียงรอยละ 34 และ 33 ตามลําดับ จึงไมควรใช piperacillin/tazobactam หรือ ceftazidime ในการรักษาการติดเชื้อนี้ในกรณีที่ไมทราบความไวของเชื้อในโรงพยาบาลขนาดใหญหรือโรงพยาบาลที่เปนโรงเรียนแพทย ขณะทีพ่บการด้ือยา aminoglycosides และ quinolones ถึงรอยละ 62 และ 66 ตามลําดับ8

Ampicillin-sulbactam มีฤทธิ์ที่ดีตอ Acinetobacter spp. ที่ด้ือตอยาอื่น ทัง้นี้อาจเนื่องจาก sulbactam มฤีทธิ์ในการกําจัด Acinetobacter spp. ดวย129-131 รายงานกรณีศึกษาพบวาผูปวย 9 ใน 10 รายมีอาการแสดงทางคลินกิดีข้ึนจากการไดรับ ampicillin/sulbactam ในการรักษาการติดเชื้อทีเ่กิดจาก imipenem-resistant Acinetobacter spp.129 และผูปวยอีก 6 ใน 8 ราย หายจากการติดเชื้อ multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ที่เยื่อหุมสมองจากการใช ampicillin/sulbactam 2/1 กรัม ทุก 6 - 8 ชั่วโมง สวน 2 รายเสียชวีติจากการติดเชื้อที่เยื่อหุมสมอง แตไมมีผูปวยรายใดที่เกิดอาการ

24

ไมพึงประสงคจากการใช ampicillin/sulbactam132 อยางไรก็ตาม ผลการตรวจสอบความไวของ A. baumannii พบวามีเพียงรอยละ 69 ที่ไวตอยา cefoperazone/sulbactam8 จึงควรติดตามผลการศึกษาทางคลินิกของผูที่ไดรับ ampicillin/sulbactam ในการรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจาก A. baumannii ในประเทศไทยตอไป

กรณีศึกษา 1 รายเกิดการติดเชื้อ multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ที่เยื่อหุมสมอง โดยเชื้อไวตอยา colistin เพียงชนิดเดียว ผูปวยตอบสนองดีตอ colistin ชนิดฉดีเขาหลอดเลอืดดํา ในขนาด 5 มลิลิกรัม/กิโลกรัม/วนั ผลการตรวจวัดน้ําไขสันหลงัพบวาระดับยามีคารอยละ 25 ของระดับยาในเลือด133

ผลการศึกษาทางคลินิกในผูปวย 59 รายที่มกีารติดเชือ้ multidrug-resistant P. aeruginosa และ Acinetobacter baumannii รวม 60 คร้ังที่ปอด ทางเดนิปสสาวะ ระบบประสาทสวนกลาง กระแสเลือด peritonitis catheter-related infection และ otitis media เพื่อศึกษาประสทิธภิาพและความปลอดภัยของ colistin ชนิดฉีดเขาหลอดเลือดดําในการรักษาโรคติดเชื้อในโรงพยาบาลที่เกดิจาก multidrug-resistant P. aeruginosa และ A. baumannii พบวา colistin มีประสิทธิภาพในการกําจัดเชื้อไดถึงรอยละ 58 โดยบรเิวณการติดเชือ้ที่มีการตอบสนองต่ําที่สุด คือ ปอดอักเสบ (ตอบสนองรอยละ 25) อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นจากการใช colistin คือ พิษตอไต (รอยละ 37)113 การปองกันการเกิดเชื้อด้ือยา การปองกนัการเกิดเชื้อด้ือยาทาํไดหลายวธิี เชน การปองกันการติดเชื้อ การจาํกดัการใชยาตานจุลชีพ การเลือกใชยาตานจุลชีพหลายชนิดเพื่อเพิ่มประสทิธิภาพในการรักษา การควบคุมและปองกนัการแพรกระจายของเชื้อด้ือยา134 อยางไรก็ตาม การปองกนัการเกิดเชื้อด้ือยาที่มปีระสิทธิภาพดีที่สุด คือ การใชหลายวิธีรวมกนั การปองกนัการติดเชื้อ เชน การฉีดวัคซีน 23-valent vaccine เพื่อปองกันการติดเชือ้ S. pneumoniae หรือการหลกีเลี่ยงปจจยัเสี่ยงของการติดเชื้อ

การจํากัดการใชยาตานจุลชพี เชน มีเกณฑในการใชยาตานจุลชพี การใชยาตานจุลชีพบางชนิดตองผานการอนุมัติของผูเชี่ยวชาญในหนวยงาน การหมุนเวียนใชยาตานจุลชพี เปนตน ดังแสดงในตารางที ่21

การเลือกใชยาตานจุลชีพหลายชนิดเพื่อเพิ่มประสทิธิภาพในการรักษาการติดเชื้อรุนแรงที่คาดวานาจะเกิดการดื้อยาหรือเปนการติดเชื้อรุนแรงที่เกิดขึ้นในโรงพยาบาล ควรเริ่มจากการรักษาดวยยาอยางนอย 2 ชนิดที่มีฤทธิ์ครอบคลุมกวางทั้งเชื้อแกรมบวกและแกรมลบที่คาดวานาจะเปนสาเหตุ และปรับลดชนดิของยาลงหรอืเปลี่ยนเปนยาที่มีฤทธิ์ครอบคลุมแคบเฉพาะเชื้อที่เปนสาเหตุ (de-escalation) ตามผลการตรวจสอบความไวทางหองปฏิบัติการ เพื่อปองกันการใชยาตานจุลชพีทีม่ากเกนิไป ซึ่งจะสงเสริมใหเกิดการดื้อยาไดตอไป135

25

การควบคุมและปองกนัการแพรกระจายของเชื้อด้ือยา เชน การแยกผูปวยติดเชื้อจากผูปวยรายอืน่ เพื่อปองกันการแพรเชื้อสูผูอ่ืน รวมถึงมีระบบฆาเชื้อที่ดีกับเสื้อผา สารคดัหลั่งที่ติดเชื้อ ระบบปองกนัของบุคลากรทางการแพทยที่ดี

ตารางที ่21 วธิีการควบคุมหรือจํากัดการใชยาตานจุลชพี3 แนวทางการควบคุมหรือการจํากัดการใชยาตานจุลชีพในโรงพยาบาลอยางเปนลายลักษณอักษร ระดับประเทศ

ระดับภาค ระดับทองถิน่

การใหความรูเพื่อเปลี่ยนแปลงลักษณะการจายยาของแพทย การนาํเสนอโดยตรง

การนาํเสนอโดยผานโปรแกรมคอมพิวเตอร รายการยาที่มมีูลคาใชจายสงูสุด 100 อันดบัแรก

การควบคุมรายการยาในโรงพยาบาลผานคณะกรรมการเภสัชกรรมและการบําบัด หมุนเวียนสลบัเปลี่ยนการใชยาตานจุลชพีแตละชนิดในกลุมเภสัชวทิยาเดียวกัน

ใบคําสั่งใชยาตานจุลชพี คําสั่งหยุดยาตานจุลชพี (antibiotic stop orders) เพื่อใชในการรกัษาโรค เพื่อใชในการปองกนัโรค การจํากัดการใชยาตานจุลชพี การนาํยาตานจุลชีพบางชนดิออกจากรายการยาของโรงพยาบาล การทบทวนเวชระเบียนโดยเภสัชกร ในหองยาประจําหอผูปวย PharmD ที่ประสานงานกับแพทย การสะทอนการใชยาตานจุลชีพใหแพทยทราบ การทบทวนการใชยาตานจลุชีพโดยใชระบบคอมพิวเตอร การรวมกลุมซือ้ยา การใชยา local-made ทดแทนยา original ในตัวยาเดียวกัน (generic substitution)

การประเมนิการใชยาโดยใชแนวทางการใชยาอยางเหมาะสมและสมเหตุผล Antibiotic utilization subcommittee

การทาํงานรวมกนัแบบ multidisciplinary teams การกําหนดใหมีการปรึกษาผูเชี่ยวชาญทางโรคติดเชื้อสําหรัลการใชยาตานจุลชีพบางชนิด โดยผานทางโทรศัพท

โดยการเขียน รายงานความไวของเชื้อตอยาตานจุลชพี การลดการประชาสัมพันธยาโดยบริษทัยา

26

บทสรุป การดื้อยาตานจุลชีพของเชื้อแบคทีเรียทัง้แกรมบวกและแกรมลบสงผลใหการรักษาลมเหลวและ อาจนาํไปสูการเสียชีวิตของผูปวยได ความเขาใจถงึกลไกการดื้อยาตานจุลชีพ และการถายทอดการดื้อยาตานจุลชีพของเชื้อแตละชนิดที่เปนปญหาสําคัญของประเทศไทย จะชวยทําใหการเลือกใชยาตานจุลชพีเปนไปอยางเหมาะสม และเอื้อใหเกิดประสิทธิภาพสงูสุดในการรักษา อยางไรก็ตาม การปองกันเชื้อด้ือยายงัคงเปนวิธีการที่ดีที่สุดในการจัดการกับปญหาเชือ้ด้ือยา ซึง่จําเปนตองใชวธิีการหลายๆ วธิีรวมกนั เอกสารอางอิง 1. Burns JL. Mechanisms of bacterial resistance. Pediar Clin North Am 1995;42:497-507. 2. Kaye KS, Engemann JJ, Fraimow HS, et al. Pathogens resistant to antimicrobial agents:

epidemiology, molecular mechanisms, and clinical management. Infect Dis Clin North Am. 2004;18:467-511.

3. Shales DM, Gerding DN, John JF, et al. Society of Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial Resistance: Guidelines for the Prevention of Antimicrobial Resistance in Hospitals. Clin Infect Dis 1997;25:584-99.

4. Archer GL, Niemeyer DM, Thanassi JA, et al. Dissemination among staphylococci of DNA sequences associated with methicillin resistance. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:447-54.

5. Nikaido H. Prevention of drug access to bacterial targets: permeability barriers and active efflux. Science 1994;264:382-8.

6. Nikaido H. Preventing drug access to targets: cell surface permeability barriers and active efflux in bacteria. Semin Cell Dev Biol 2001;12:215-23.

7. Hickey SM, Nelson JD. Mechanisms of bacterial resistance. Advance Pediatr1997;44:1-41. 8. ศูนยเฝาระวังเชื้อด้ือยาตานจุลชีพแหงชาติ [cited May 5, 2005]. Available from: URL:

http://www.dmsc.moph.go.th/ 9. Friedland JR, McCracken GH Jr. Management of infections caused by antibiotic-resistant

Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 1994;331:377-82. 10. Lim S, Bast D, McGeer A, et al. Antimicrobial susceptibility breakpoints and first-step parC

mutations in Streptococcus pneumoniae: redefining fluoroquinolone resistance. Emerg Infect Dis 2003;9:833-7.

27

11. Whitney CG, Farley MM, Hadler J, et al. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med 2000;343:1917-24.

12. Campbell GD, Silberman R. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1998;26:1188-95.

13. Novak R, Henriques B, Charpentier E, et al. Emergence of vancomycin tolerance in Streptococcus pneumoniae. Nature 1999;388:590-3.

14. Rodriguez CA, Atkinson R, Bitar W, et al. Tolerance to vancomycin in pneumococci: detection with a molecular marker and assessment of clinical impact. J Infect Dis 2004;190:1481-7.

15. Klugman KP. Management of antibiotic-resistant pneumococcal infections. J Antimicrob Chemother 1994;34:191-3.

16. Garau J. Treatment of drug-resistant pneumococcal pneumonia. Lancet Infect Dis 2002;2:404-15.

17. Harwell JI, Brown RB. The drug-resistant pneumococcus: Clinical relevance, therapy, and prevention. Chest 2000;117(2):530-41.

18. Doern GV, Heilmann KP, Huynh HK, et al. Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:1721-9.

19. Asensi F, Otero MC, Perez-Tamarit D, et al. risk/benefit in the treatment of children with imipenem-cilastin for meningitis caused by penicillin-resistant pneumococcus. J Chemother 1993;5:133-4.

20. Vandecasteele SJ, Verhaegen J, Colaert J, et al. Failure of cefotaxime and meropenem to eradicate meningitis caused by an intermediately susceptible Streptococcus pneumoniae strain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20:751-2.

21. Cottagnoud P, Tauber MG. Fluoroquinolones in the treatment of meningitis. Curr Infect Dis Rep 2003;5:329-36.

22. Cunha BA. Antibiotic resistance. Med Clin N Am 2000;84:1407-29. 23. Cunha BA. Clinical relevance of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Semin Respir

Infect 2002;17:204-14. 24. Urban C, Rahman N, Zhao X, et al. Fluoroquinolones-resistant Streptococcus pneumoniae

associated with levofloxacin therapy. J Infect Dis 2001;184:794-8.

28

25. Davies TA, Dewasse BE, Jacobs MR, et al. In vitro development of resistance to telithromycin (HMR 3647), four macrolides, clindamycin, and pristinamycin in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Feb;44:414-7.

26. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003;31:481-98.

27. Herold BC, Immergluck LC, Maranan MC, et al. community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998;279:593-8.

28. NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance): NNIS Semiannual Report. Atlanta, GA, US Department of Health & Human Services, 1998.

29. Crossley K, Loesc D, Landesman B, et al. An outbreak of infections caused by strains of Staphylococcus aureus resistant to methicillin and aminoglycosides. J Infect Dis 1979;139:273-9.

30. Onorato M, Borucki MJ, Baillargeon G, et al. Risk factors for colonization or infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in HIV-positive patients: a retrospective case-control study. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:26-30.

31. Roughmann MC, Siddiqui A, Plaisance K, et al. MRSA colonization and the risk of MRSA bacteremia in hospitalized patients with chronic ulcers. J Hosp Infect 2001;47:98-103.

32. Low DE. Resistance issues and treatment implications: pneumococcus, Staphylococcus aureus, and gram-negative rods. Infect Dis Clin North Am 1998;12:613-30.

33. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. In: Mandell, gouglas and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 5th edition. New York: Churchill Livingstone;2000.

34. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207-8.

35. Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti K, et al. Resistance issues and treatment implications: pneumococcus, Staphylococcus aureus, and gram-negative rods. Infect Dis Clin North Am 1998;12:613-30.

36. Fridkin SK, Hageman J, McDougal LK, et al. Epidemiological and microbiological characterization of infections caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, United States, 1997-2001. Clin Infect Dis 2003;36:429-39.

29

37. Sieradzki K, Roberts RB, haber SW, et al. The development of vancomycin resistance in a patient with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. N Engl J Med 1999;340:517-23.

38. Walsh TR, Howe RA. The prevalence and mechanisms of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Annu Rev Microbiol 2002;56:657-75.

39. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin-United States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565-7.

40. CDC. Interim guidelines for prevention and control of staphylococcal infection associated with reduced susceptibility to vancomycin. MMWR 1997;46:626-8, 635.

41. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus-Pennsylvania, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:902.

42. Noble WC, Virani Z, Gree RG. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMMS Microbiol Lett 1992;72:195-8.

43. Rahman M, Connolly S, Noble PD, et al. Diversity of staphylococci exhibiting high-level resistance to mupirocin. J Med Microbiol 1990;33:97-100.

44. Wertheim HF, Vos MC, Ott A, et al. Muropicin prophylaxis against nosocomial Staphylococcus aureus infections in non-surgical patients. Ann Intern Med2004;140:419-25.

45. Adra M, Lawrence KR. Trimethoprim/sulfamethoxazole for treatment of severe Staphylococcus aureus infections. Ann Pharmacother 2004;38:338-41.

46. Frank AL, Marcinak JF, Mangat PD, et al. Clindamycin treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:530-4.

47. Markowitz N, Quinn EL, Saravolatz LD. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with vancomycin for the treatment of Staphylococcus aureus infection. Ann Intern Med 1992;117:390-8.

48. Martinez-Aguilar G, Hammerman WA, Mason EO Jr, et al. Clindamycin treatment of invasive infections caused by community-acquired, methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus in children. Pediatr Infect Dis 2003;22:593-8.

49. Ruhe JJ, Monson TP. Use of tetracyclines for infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (abstract 516). In: Program and abstracts of the 42nd Annual Meeting of

30

Infectious Disease Society of America, 30 September-3 October, 2004, Boston, Massachusetts, USA.

50. Marcinak JF, Frank AL. Treatment of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children. Curr Opin Infect Dis 2003;16:265-9.

51. Hershow RC, Khayr WF, Schreckenberger PC. Ciprofloxacin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: associated factors and resistance to other antibiotics. Am J Ther 1998;5:213-20.

52. Weber SG, Gold HS, Hooper DC, et al. Fluoroquinolones and the risk for methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitalized patients. Emerg Infect Dis 2003;9:1415-22.

53. Pong A, Thomson KS, Moland ES, et al. Activity of moxifloxacin against pathogens with decreased susceptibility to ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1999;44:621-7.

54. Noguchi N, Okihara T, Namiki Y, et al. Susceptibility and resistance genes to fluoroquinolones in methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated in 2002. Int J Antimicrob Agents 2005;25:374-9.

55. Ince D, Zhang X, Hooper DC. Activity of and resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1410-5.

56. Entenza JM, Que YA, Vouillamoz J, et al. Efficacies of moxifloxacin, ciprofloxacin, and vancomycin against experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus expressing various degree of ciprofloxacin resistance. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3076-83.

57. Fung-Tomc J, Gradelski E, Huczko E, et al. Activity of gatifloxacin against strains resistant to ofloxacin and ciprofloxacin and its ability to select for less susceptible bacterial variants. Int J Antimicrob Agents 2001;18:77-80.

58. Schmitz FJ, Fluit AC, Hafner D, et al. Development of resistance to ciprofloxacin, rifampicin, and mupirocin in methicillin-susceptible and resistant Staphylococcus aureus isolates. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3229-31.

59. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK, et al. Clinical cure and survival in gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004;30:388-94.

60. Kaplan SL, Devielle JG, Yogev R, et al. Linezolid versus vancomycin for treatment of resistant gram-positive infections in children. Pediatr Infect Dis 2003;22:677-86.

31

61. Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, et al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32:402-12.

62. Stevens DL, Herr D, Lampiris H, et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002;34:1481-90.

63. Yogev R, Patterson LE, Kaplan SL, et al. Linezolid for the treatment of complicated skin and skin structure infections in children. Pediatr Infect Dis 2003;22(Suppl 9):S172-7.

64. Wunderink RG, Cammarata SK, Oliphant TH, et al. Continuation of a randomized, double-blind, multicenter study of linezolid versus vancomycin in the treatment of patients with nosocomial pneumonia. Clin Ther 2003;25:980-92.

65. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, et al. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124:1789-97.

66. Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H, et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997;350:1670-3.

67. Hiramatsu K, Aritaka N, Ino T, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997;40:135-6.

68. Sieradzki K, Pinho MG, Tomasz A. Inactivated PBP2 in highly glycopeptide-resistant laboratory mutants of Staphylococcus aureus. J Biol Chem 1999;274:18942-6.

69. Climo MW, Patron RL, Archer GL. Combinations of vancomycin and beta-lactams are synergistic against staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1747-53.

70. Critchley IA, Draghi DC, Sahm DF, et al. Activity of daptomycin against susceptible and multudrug-resistant gram-positive pathogens collected in the SECURE study (Europe) during 2000-2001. J Antimicrob Chemother 2003;51:639-49.

71. Richter SS, Kealey DE, Murray CT, et al. The in vitro activity of daptomycin against Staphylococcus aureus and Enterococcus species. J Antimicrob Chemother 2003;52:123-7.

72. Schulte A, Heisig P. In vitro activity of gemifloxacin and five other fluoroquinolones against defined isogenic mutants of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2000;46:1037-8.

32

73. Jacoby G. Amino acid sequences for TEM, SHV and OXA extended-spectrum beta-lactamases. Available at: http://lahey.org/studies/inc_webt.asp. Access date: 5/5/2005.

74. Jacoby GA. Extended-spectrum beta-lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino-beta-lactams. Infect Dis Clin North Am 1997;11:875-87.

75. Livermore DM. β-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995;8:557-84.

76. Munoz LS, Jacoby GA, Snydman DR. Extended-spectrum beta-lactamases. UpToDate 2005;June. Available from: URL:http://utdol.com/application/topic/marketing/topicText.asp?=/application. Access date: 5/5/2005.

77. Martinez-Martinez L, Hernandez-Alles S, Alberti S, et al. In vivo selection of porin-deficient mutants of Klebsiella pneumoniae with increased resistance to cefoxitin and extended-spectrum-cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:342-8.

78. Pangon B, Bizet C, Bure A, et al. In vivo selection of a cephamycin-resistant, porin-deficient mutant of Klebsiella pneumoniae producing a TEM-3 beta-lactamase. J Infect Dis 1989;159:1005-6.

79. Moland ES, Black JA, ourada J, et al. Occurrence of newer beta-lactamases in Klebsiella pneumoniae isolates from 24 US hospitals. Antimicrob Agents Chemother 2002;42:193-8.

80. Kaye KS, Gold HS, Schwaber M, et al. Variety of β-lactamases produced by amoxicillin-clavulanate-resistant Escherichia coli isolated in the northeastern United States. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1520-5.

81. Bush K. new β-lactamases in gram-negative bacteria: Diversity and impact on the selection of antimicrobial therapy. Clin infect Dis 2001;32:1085-9.

82. Du B, Long Y, Liu H, et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcomes. Intensive Care Med 2002;28:1718-23.

83. Lin MF, Huang ML, Lai SH. Risk factors in the acquisition of extended-spectrum beta-lactamase Klebsiella pneumoniae: a case-control study in a district teaching hospital in Taiwan. J Hosp Infect 2003;53:39-45.

33

84. Launtenbach E, Patel JB, Bilker WB, et al. Extended-spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32:1162-71.

85. Wiener J, Quinn JP, Bradford PA, et al. Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in nursing home. JAMA 1999;281:517-23.

86. Hyle EP, Lipworth AD, Zaoutis TE, et al. Risk factors for increasing multidrug resistance among extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Clin Infect Dis 2005;40:1317-24.

87. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum beta-lactamases. Clin Infect Dis 2004;39:31-7.

88. Livermore DM, Oakton KJ, Carter MW, et al. Activity of ertapenem (MK-0826) versus Enterobacteriaceae with potent beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2831-7.

89. Jones RN, Pfaller MA, Doern GV, et al. Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum beta-lactam drugs: a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States. Cefepime Study Group. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;30:215-28.

90. Endimiani A, Luzzaro F, Perilli M, et al. Bacteremia due to Klebsiella pneumoniae isolates producing the TEM-52 extended-spectrum beta-lactamase: treatment outcome of patients receiving imipenem or ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2004;38:243-251.

91. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum beta-lactamases: Implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001;39:2206-12.

92. Thompson KS, Moland ES. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3548-54.

93. Zemelman C, Bello H, Dominguez M, et al. Activity of cefepime, cefotaxime, ceftazidime, and aztreonam against extended-spectrum-producing isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli from Chilean hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:41-3.

34

94. Medeiros AA, Crellin J. Comparative susceptibility of clinical isolates producing extended-spectrum beta-lactamases to ceftibuten: effect of large inocula. Pediatr Infect Dis J 1997;16:S49-S55.

95. Vedel GA, Belaaouaj, Gilly R, et al. Clinical isolates of Escherichia coli producing TRI β-lactamases: novel TEM-enzymes conferring resistance to β-lactamase inhibitors. J Antimicrob Chemother 1992;30:449-62.

96. Chaibi EB, Sirot D, paul G, et al. Inhibitor-resistant to β-lactamases: phenotypic, genetic and biochemical characteristics. J Antimicrob Chemother 1999;43:447-58.

97. Paterson DL, Mulazimoglu L, Casellas JM, et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum β-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteremia. Clin Infect Dis 2000;30:473-8.

98. Lautenbach E, Strom BL, Bilker WB, et al. Epidemiological investigation of fluoroquinolone resistance in infections due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis 2001;33:1288-94.

99. Rice LB, Eckstein EC, DeVene J, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae isolates recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center. Clin Infect dis 1996;23:118-124.

100. Pena C, Pujol M, Ardanuy C, et al. Epidemiology and successful control of a large outbreak due to Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:53-8.

101. Paterson DL, Singh N, Rihs JD, et al. Control of an outbreak of infection due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in a liver transplantation unit. Clin Infect dis 2001;33:126-8.

102. Medeiros AA. Evolution and dissemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl 1):S19-S45.

103. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002;34:634-40.

104. Hirakata Y, Yamguchi T, Nakano M, et al. Clinical and bacteriological characteristics of IMP-type metallo-β-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2003;37:26-32.

105. Harris AD, Smith D, Johnson JA, et al. Risk factors for imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalized patients. Clin Infect Dis 2002;34:340-5.

35

106. Kaye KS, Cosgrove S, Harris A, et al. Risk factors for emergence of resistance to broad-spectrum cephalosporins among Enterococcus spp. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2628-30.

107. Ramphal R, Hoban DJ, Pfaller MA, et al. Comparison of the activity of two broad-spectrum cephalosporins tested against 2,299 strains of Pseudomonas aeruginosa isolated at 38 North American medical centers participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1998. Diagn Microbiol Infect Dis 2000;36:125-9.

108. Jones RN, Kirby JT, Beach ML, et al. Geographic variations in activity of broad-spectrum beta-lactams against Pseudomonas aeruginosa: summary of the worldwide SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997-2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002;43:239-43.

109. Drusano GL. Prevention of resistance: A goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl 1):S42-S50.

110. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare?. Clin Infect Dis 2002;34:634-40.

111. Kunin CM, Buggn A. Binding of polymyxin antibiotics to tissues: the major determinant of distribution and persistence in the body. J Infect Dis 1971;124:394-400.

112. Cathpole CR, Andrews JM, Brenwald N, et al. A reassessment of the in vitro activity of colistin sulphomethate sodium. J Antimicrob Chemother 1997;39:255-60.

113. Levin AS, Barone AA, Penco J, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28:1008-11.

114. Ouderkirk JP, Nord JA, Turett GS, et al. Polymyxin B nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by multiresistant gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2659-62.

115. Stein A, Raoult D. Colistin: An antimicrobial for the 21st century? Clin Infect Dis 2002;35:901-2. 116. Seifert H, Strate A, Pulverer G. Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii:

clinical features, epidemiology, and predictors of mortality. Medicine 1995;74:340-9. 117. Forster DH, Daschner FD. Acinetobacter species as nosocomial pathogens. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis 1998;17:73-7.

36

118. Garcia-Garmendia JL, Ortiz-Leyba C, Garnacho-Montero J, et al. Risk factors for Acinetobacter baumannii nosocomial bacteremia in critically ill patients: a cohort study. Clin Infect Dis 2001;33:939-46.

119. Baraibar J, Correa H, Mariscal D, et al. Risk factors for infection by Acinetobacter baumannii in intubated patients with nosocomial pneumonia. Chest 1997;112:1050-4.

120. Cisneros JM, Rodriguez-Bano J. Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features and treatment. Clin Microbiol Infect 2002;8:687-93.

121. Livermore DM. Acquired carbapenemases. J Antimicrob Chemother 1997;39:673-6. 122. Quale J, Bratu S, Landman D, et al. Molecular epidemiology and mechanisms of carbapenem

resistance in Acinetobacter baumannii endemic in New York City. Clin Infect Dis 2003;37:214-20.

123. Afzal-Shah M, Woodford N, Livermore DM. Characterization of OXA-25, OXA-26, OXA-27, molecule class D beta-lactamase associated with carbapenem resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:538-8.

124. Bou G, Cervero G, Dominguez MA, et al. Characterization of a nosocomial outbreak caused by a multiresistant Acinetobacter baumannii strain with a carbapenem-hydrolizing enzyme: high-level carbapenem resistance in A. baumannii is not due solely to the presence of beta-lactamases. J Clin Microbiol 2000;38:3299-305.

125. Lee S, Kim NJ, Choi S, et al. Risk factors for acquisition of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii: a case-control study. Antimicrob Agents Chemother 2004;48(1):224-8.

126. Vila J, Ruiz J, Goni P, et al. Quinolone –resistance mutations in the topoisomerase IV parC gene of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1997;39:757-62.

127. Miller GH, Sabatelli FJ, Hare RS, et al. The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms-changes with time and geographic area: A reflection of aminoglycoside usage patterns? Aminoglycoside Resistance Study Groups. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl1):S46-S62.

128. Urban C, Segal-Mauner S, Rahal JJ. Considerations in control and treatment of nosocomial infections due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 2003;36:1268-74.

129. Urban C, Go E, Mariano N, et al. Effect of sulbactam on infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993;167:448-51.

37

130. Corbella X, Ariza J, Ardanuy C, et al. Efficacy of sulbactam alone and in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1998;42:793-802.

131. Levin AS. Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming and emerging worldwide problem. Clin Microbiol Infect 2002;8:144-53.

132. Jimenez-Mejias ME, Pachon J, Becerril B, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis with ampicillin/sulbactam. Clin Infect Dis 1997;24:932-5.

133. Jimenez-Mejias ME, Pichardo-Guerrero C, Marquez-Rivas FJ, et al. Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters of intravenously administered colistin in a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:212-4.

134. Moellering RC. Antibiotic resistance: Lessons for the future. Clin Infect Dis 1998;27(Suppl 1):S135-S140.

135. Kollef MH. Gram-negative bacterial resistance: Evolving patterns and treatment paradigms. Clin Infect Dis 2005;40:S85-S88.