UNE REVUE MENSUELLE DU GROUPE IMPACT MEDICOM

N°11 AVRIL 2016 IS S N 2 4 2 5 - 7 2 4 9

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LE POINT SUR...Diagnostic et prise en charge des anévrismes de l’aorte thoracique

- Le point de vue du clinicien échocardiographiste Jean-Luc MONIN - Le point de vue du radiologue Jean-François DEUX Hypercholestérolémie familiale : comment faire le diagnostic en pratique cardiologique Eric BRUCKERT Troubles du rythme et grossesse Laure CABANESInsuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée Erwan DONAL

Le score calcique en pratique David Rosenbaum

heARTTeeth heart (Katharina Fritsh) Pascal GUERET

ENIGME ECGDe bien curieuses extrasystoles !! Jean-François LECLERCQ

IMAGE DU MOIS Valve aortique quadricuspide Jean-Luc MONIN

ACC.1665th Annual Scientific Session & Expo

Pour une information complète sur ce médicament, RDV sur www.ema.europa.eu ou http://ansm.sante.fr/Services/Repertoire-des-medicaments

Cardiovasculaire

Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte. Repatha est indiqué chez l’adulte présentant une hyper-cholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire : en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou, seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote. Repatha est indiqué chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes.

L’effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires n’a pas encore été déterminé.(1)

Non remboursable à la date du 01/10/2015 (Demande d’admission à l’étude)

LDL-C = cholestérol-lipoprotéines de faible densité PCSK9 = Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(1) Résumé des Caractéristiques du Produit Repatha™(2) AMM européenne du 17/07/2015

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NOUVEAU

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identi� cation rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

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REPATHA_3_Annonces-presse.indd 1 28/09/2015 09:12

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Rédacteur en chef Nicolas Danchin

Rédacteurs en chef adjoints Michel FarnierPaul ValensiComité éditorialNadia Aissaoui Eric Bonnefoy CudrazSerge Boveda Bertrand Cariou François CarréBernard CharbonnelYves Cottin Sébastien Czernichow Erwan DonalLaurent FauchierBruno Guerci Pascal GueretYves Juillière Jean-Yves Le HeuzeyJean-François LeclercqPascal Leprince Eloi Marijon Nicolas Meneveau Jean-Luc Monin Pascal Poncelet Etienne PuymiratAlban RedheuilPhilippe RomejkoDavid Rosenbaum

Coordination médicale Paule Guimbail

Responsable numérique Angélique Bironneau

Contact commercial Suzanne RicardTél. : +33 (0)1 40 88 94 48

Direction artistique Françoise GentonImprimerie : Passion Graphic11 rue Denis PapinZ.A des 50 Arpents77680 Roissy en BrieTél : 01 64 05 46 88

Cordiam est une publication d’Impact MédicomN° ISSN 2425 - 7249Abonnement : 1 an : 49€www.e-cordiam.frN° de Commission Paritaire : 1116 T 92545Dépôt Légal : à parutionEst encarté dans ce numéro un dépliant promotionnel sur une partie des lecteurs.

cordiam@impact-medicom.com3 boulevard Paul-Emile Victor92200 Neuilly-sur-SeineTél. : +33 (0)1 47 22 52 20Fax : +33 (0)1 46 41 05 21SARL au capital de 30 000€

Directeur de la publicationet représentant légal Patricia Lhote

e dilemme de la prévention primaire.

Les résultats de HOPE-3, présentés lors du congrès de l’ACC, sont l’occasion de réfléchir à toutes les questions soulevées par le concept de prévention primaire. HOPE-3 est une étude ambitieuse, menée de façon indépendante par Salim Yusuf avec la volonté de s’assurer que les conclusions de l’étude s’appliquent dans différents contextes ethniques, économiques et sociologiques. Elle a évalué sur une période de plus de 5 ans deux traitements de prévention (une statine, la rosuvastatine à la dose intermédiaire de 10 mg et un double traitement antihypertenseur par une association de candésartan et hydrochlorothiazide), chez des personnes d’au moins 55 ans pour les hommes et 60 ans pour les femmes, ayant un risque cardiovasculaire relativement peu important. De fait, les taux d’événements dans le groupe placebo de l’étude est faible, environ 1 % par an (0,8 % chez les femmes, 1,1 % chez les hommes), ce qui correspond quasiment au risque d’une population générale ayant le même profil d’âge et de sexe, en France. Les résultats sont négatifs pour ce qui est du traitement antihypertenseur, dont l’effet n’est bénéfique que chez les personnes ayant au départ une pression artérielle modérément élevée (> 143 mm Hg de pression systolique). Ils sont, en revanche, très favorables pour la statine, avec une réduction de 24 % du premier critère principal, touchant ses trois composantes : décès cardiovasculaire (-11 %), infarctus du myocarde (-35 %) et AVC (- 30 %) ; la mortalité globale est diminuée de 7 % (diminution non significative sur le plan statistique). En outre, les hospitalisations pour motif cardiovasculaire sont réduites de 30 %, sans qu’il y ait aucune augmentation des hospitalisations pour raison non cardiovasculaire. La tolérance du traitement par statine est bonne ; à 5 ans, 75 % des sujets sont toujours sous statine (à titre de comparaison, 73 % des sujets du groupe placebo reçoivent toujours le placebo de l’étude) ; 1,3 % des participants du groupe rosuvastatine et 0,6 % de ceux sous placebo ont eu une interruption temporaire de traitement pour symptômes musculaires (différence statistiquement significative). Il n’y a pas plus de cas d’apparition de diabète dans le groupe rosuvastatine, mais plus de sujets ont été opérés de la cataracte. La tolérance doit toutefois être interprétée en sachant que 13 % des sujets ayant participé à la phase d’un mois de run-in sous traitement actif n’ont finalement pas participé à l’étude, un quart d’entre eux en raison d’effets secondaires du traitement.

Que faire de ces résultats en pratique ? Le concept-même de prévention pose question : il s’agit, par définition, de s’adresser à des personnes bien portantes, sans doléance particulière, en leur proposant de mettre en œuvre des mesures destinées à éviter qu’elles développent au fil du temps telle ou telle maladie. Les mesures proposées peuvent être de l’ordre de l’hygiène de vie (bien manger, si tant est qu’on sache réellement ce que cela veut dire, faire de l’exercice physique, ne pas fumer …) ou comporter la prise de médicaments ; elles peuvent, ou non, nécessiter la réa-lisation d’examens qui vont du simple examen physique pratiqué par un docteur, à des examens diagnostiques d’imagerie, parfois même invasifs. On comprend donc tout de suite les enjeux de la prévention primaire : il faut être certain de proposer à ces personnes qui se sentent bien des mesures efficaces sur l’objectif fixé (par exemple la réduction des événements cardiovasculaires), qui n’entraînent pas par elles-mêmes de risques dans d’autres domaines (à quoi servirait de diminuer le risque d’infarctus, s’il s’agissait d’augmenter celui de cancer ?) et qui seront donc sus-ceptibles d’augmenter l’espérance de vie. Mais le cahier des charges ne s’arrête pas là : la baisse du risque ciblé, s’accompagnant de l’augmentation de l’espérance de vie, doit se faire sans alté-rer la qualité de vie. En effet, à quoi bon gagner quelques mois ou même années d’espérance de vie, s’il faut pour cela vivre dans l’inconfort ou à l’opposé de son inclinaison personnelle ?

On comprend donc l’importance du choix personnel dans toute décision de prévention pri-maire, particulièrement s’il s’agit d’utiliser des médicaments. Plus encore que le coût des traite-ments (qu’on peut imaginer s’équilibrer avec les économies réalisées en termes d’hospitalisations évitées), c’est bien la décision de chacun de savoir comment il/elle souhaite vivre qui doit primer.

Nicolas Danchin Rédacteur en chef

Yusuf S. et al. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1600176 - Lonn E. et al. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1600175

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Cardiovasculaire

Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte. Repatha est indiqué chez l’adulte présentant une hyper-cholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire : en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou, seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote. Repatha est indiqué chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes.

L’effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires n’a pas encore été déterminé.(1)

Non remboursable à la date du 01/10/2015 (Demande d’admission à l’étude)

LDL-C = cholestérol-lipoprotéines de faible densité PCSK9 = Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(1) Résumé des Caractéristiques du Produit Repatha™(2) AMM européenne du 17/07/2015

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ÉDITORIAL

03 ................................................................................................. Nicolas Danchin

LE POINT SUR...

Diagnostic et prise en charge des anévrismes de l’aorte thoracique

05 Le point de vue du clinicien échocardiographiste ................................ Jean-Luc Monin

10 Le point de vue du radiologue .................................................... Jean-François Deux

14 Hypercholestérolémie familiale : comment faire le diagnostic en pratique cardiologique ...................................................................................................... Eric Bruckert

18 Troubles du rythme et grossesse ....................................................... Laure Cabanes

22 L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée ..................... Erwan Donal

26 Le score calcique en pratique ..................................................... David Rosenbaum

ENIGME ECG

30 De bien curieuses extrasystoles .................................................... Jean-François Leclercq

heART

35 Teeth heart (Katharina Fritsh) ....................................................... Pascal Gueret

IMAGE DU MOIS

36 Valve aortique quadricuspide ............................................................... Jean-Luc Monin

COMPTE-RENDU DE CONGRÈS

38 HOPE 3 .............................................................................................. Nicolas Danchin

42 GAUSS 3 ............................................................................................. Nicolas Danchin

46 ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES

SOMMAIRE

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LE POINT SUR...

Diagnostic et prise en charge des anévrismes de l’aorte thoracique Jean-Luc MONIN, CHU Henri Mondor, Créteil

Jean-François DEUX, CHU Henri Mondor, Créteil

Le point de vue du clinicien/ échocardiographisteJean-Luc MONIN jean-luc.monin@aphp.fr

Techniques de mesure en ETT, valeurs normalesL’aorte initiale peut être évaluée précisément en ETT chez la plupart des patients, essentiellement sur l’incidence parasternale longitudinale gauche (Figure 1), systémati-quement complétée d’une parasternale droite (Figure 2)2.

En parasternal gauche, il peut être nécessaire de monter d’un espace intercostal par rapport à l’incidence « stan-dard » afin de visualiser la plus grande longueur d’aorte possible ; de ce fait l’utilisation du zoom est déconseillée. Si les conditions d’échogénicité laissent voir moins de 4 cm d’aorte à partir du plan de l’anneau, il est recom-mandé d’avoir recours à une autre technique d’imagerie : Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) de préfé-rence au scanner, compte tenu de l’absence de radiation ionisante 3.

En ETT l’aorte initiale est classiquement mesurée en dias-tole, d’un bord d’attaque à l’autre, en 3 sites anatomiques : sinus de Valsalva, jonction sino-tubulaire et aorte ascen-

es anévrismes de l’aorte thoracique sont une cause importante de morbidité et de mortalité cardiovasculaire, essentiellement à cause du risque de dissection aortique1. En dehors de ces complications aiguës, ces anévrismes sont cliniquement silencieux et dépistés pour la plupart lors d’un examen d’imagerie pratiqué pour une autre indication. L’interrogatoire et l’échocardiographie transthoracique (ETT) jouent un rôle majeur dans le dépistage, la surveillance et les indications opératoires en cas d’anévrisme de l’aorte proximale. Le rôle de l’échographie transœsophagienne (ETO) est plus limité compte tenu de son caractère invasif peu compatible avec des examens

répétés. En pratique, dès que la qualité d’imagerie en ETT est insuffisante ou si les diamètres mesurés se rapprochent des seuils décisionnels, il est recommandé d’avoir recours à l’IRM ou au scanner dont la fiabilité et la reproductibilité des mesures sont facilitées par un contrôle des plans de coupe, des repères anatomiques précis et une visualisation de toute l’aorte thoracique1.

FIGURE N° 1 : Echographie transthoracique (ETT), in-cidence parasternale gauche longitudinale. A/ schéma représentatif des 3 sites de mesure sur l’aorte proxi-male : 1 : Sinus de Valsalva ; 2/ Jonction sino-tubu-laire et 3/ Aorte ascendante (ou tubulaire). B/ Exemple d’un anévrisme de la racine aortique : sinus de Valsalva mesurés à 49 mm.

FIGURE N° 2 : Même patient que Figure 1. A/ ETT, incidence parasternale droite : la portion distale de l’aorte ascendante est mesurée à 41 mm, contre 40 mm mesurés en parasternal gauche. B/ ETT, incidence parasternale gauche longitudinale, zoom sur l’anneau aortique (anneau basal virtuel) qui est dilaté (34 mm) chez ce patient porteur d’une bicuspidie.

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dante (aorte tubulaire) à son diamètre maximal (Figure 1) 2.

A l’opposé, l’anneau aortique (anneau basal virtuel) doit être mesuré sur une incidence parasternale longitudinale zoomée, en systole, de bord interne à bord interne entre les points d’insertion des sigmoïdes aortiques (Figure 2). L’in-cidence supra-sternale permet de visualiser la crosse, le dé-part des troncs supra aortiques et la région de l’isthme afin de dépister une éventuelle coarctation ou une persistance du Canal artériel 2 (Figure 3). Cependant la résolution spa-tiale en supra-sternal ne permet pas toujours des mesures précises et cette incidence peut être prise en défaut en cas d’emphysème ou d’anatomie bréviligne.

L’aorte thoracique descendante peut être visualisée en in-cidence apicale 2 cavités modifiée (Figure 3) ; cependant la distance de l’aorte par rapport au capteur et la moins bonne résolution spatiale dans cette incidence la rendent moins per-formante 2. Les valeurs normales pour la taille de l’aorte ini-tiale mesurée en ETT sont détaillées dans le Tableau 1.

En pratique, on peut retenir que l’anneau basal virtuel est dilaté au delà de 25 mm chez la femme et 29 mm chez l’homme4. De même l’aorte initiale (Sinus de Valsalva ou portion ascendante) ne doit pas dépasser 38 à 39 mm (ou 21 mm/m2 de surface corporelle) dans les 2 sexes4. L’in-dexation des diamètres aortiques à la surface corporelle apparaît timidement dans les Guidelines1. Rappelons que l’indexation à la surface corporelle n’est pas logique en cas d’obésité, compte tenu d’une sous-estimation des dia-mètres indexés. Dans ce cas, il serait plus logique d’indexer les diamètres aortiques à la taille du patient (en mètres), bien que cela ne figure pas clairement dans les recomman-dations actuelles.

Anomalies génétiques de la paroi aortique Le risque de dissection/ rupture aortique dépend de la taille de l’anévrisme5, mais ce n’est pas le seul paramètre, et probablement pas le plus important 6,7. En effet avant l’âge de 60 ans, la présence d’un anévrisme aortique est fréquemment le résultatd’une ou plusieurs mutations génétiques(identifiées ou non) codant pour l’un des composants de la paroi aortique. Ces patients atteints « d’aortopathie génétique » font essentiellement partie de 3 grands groupes :

1/ Aortopathie des bicuspidies,

2/ Anévrisme dans le cadre d’un syndrome multi-organes correspondant à une mutation définie Fibrilline-1 (FBN-1) pour les syndromes de Marfan, Collagène pour l’Ehlers-Danlosde type IV ou récepteur du TransformingGrowth Factor ß(TGF- ß)pour le syndrome de Loeys-Dietz.

3/ Anévrismes « non syndromiques », survenant en dehors des syndromes précités et présentant : soit des anomalies typiques de nécrose kystique de la média

FIGURE N° 3 : Même patient que Figures 1 et 2. A/ ETT, incidence supra sternale permettant de visualiser la crosse et le départ des troncs supra aortiques ; seules la carotide primitive gauche et la sous-clavière gauche sont nettement visibles chez ce patient. B/ ETT, incidence apicale des 2 cavi-tés modifiée pour visualiser l’aorte thoracique descendante dans un plan longitudinal, mesurée à 25 mm de diamètre.

TABLEAU 1. Valeurs moyennes des diamètres de l’aorte proximale chez l’adulte mesurés en échographie. Adapté d’après Erbel et al. 4

Diamètre Imagerie

Anneau aortique

Hommes 26±3 mm ETT

Femmes 23±2 mm ETT

Sinus de Valsalva

Hommes 34±3 mm ETT

Femmes 30±3 mm ETT

Racine aortique 30±3 mm ETT

Aorte ascendante

Hommes 29±3 mm ETT

Femmes 26±3 mm ETT

Valeur indexée 14-21 mm/m2 ETO

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aortique, soit une forme familiale d’anévrismes ou des antécédents familiaux de dissection/ rupture aortique, en dehors d’un contexte d’hypertension artérielle ou d’athérosclérose 7.

Le risque spontané de dissection pour ces 3 groupes est significativement plus élevé que dans la population générale et il diffère sensiblement entre les groupes. En effet, les patients atteints de bicuspidie ont un risque de dissection nettement inférieur à celui des anévrismes syndromiques (syndrome de Marfan)8 et probablement inférieur à celui des anévrismes génétiques « non syndromiques » 7.

Bicuspidie aortique Deux études récentes ont précisé les risques évolutifs à long terme d’une bicuspidie 8,9. La cohorte de la Mayo Clinic a pu colliger l’ensemble des dissections aor-tiques survenues entre 1980 et 2009 dans le Comté d’Olmstead (Minnesota, USA)8. En cas de bicuspidie, le risque cumulé de dissection aortique à l’âge de 60 ans est de 0,5% ; ce risque est multiplié par 8 par rap-port à la population générale du Comté d’Olmstead8, il reste cependant très inférieur à celui du syndrome de Marfan, pour lequel le risque cumulé de dissection à l’âge de 60 ans est de 51% (100 fois plus)10. La même cohorte montre qu’après 25 ans de suivi en moyenne, les patients atteints de bicuspidie ont une chance sur 2(54%) d’être opérés d’une valvulopathie aortique sé-vère et une chance sur 4 d’être opérés d’un anévrisme aortique. Il est important de noter que le faible taux de dissections aortiques observé dans la cohorte de la Mayo Clinic s’explique en partie par l’application des règles de surveillance « modernes », notamment grâce à l’échographie cardiaque. Une surveillance annuelle par ETT ou IRM cardiaque est en effet préconisée en cas de diamètre aortique >45 mm (voire 40 mm pour certains auteurs) 3.

Syndrome de Marfan Le pronostic des patients atteints de syndrome de Marfan est largement dominé par le risque de dissection aortique 10-12. Un registre mondial (UniversalMarfan Database-FBN-1) permet de collecter les données despatients chez qui la mutation du gêne FBN-1 a été identifiée. A partir de ce registre, une cohorte de 965 patients (âge moyen de 22 ans, 53% d’hommes) provenant de 38 pays répartis sur les 5 continents a été rapportée par Delphine Détaint et al.10. En cas de syndrome de Marfan,

la dilatation de l’aorte proximale est quasiment inéluctable : elle est présente chez 96% des patients à l’âge de 60 ans, contre 53% à l’âge de 30 ans10. La survenue d’une dissection aortique reste très fréquente :elle touche plus de la moitié des patients (51%) ayant atteint l’âge de 60 ans, contre 7% des patients à l’âge de 30 ans10. Parallèlement, une chirurgie aor-tique préventive a été pratiquée chez 40% des patients à l’âge 60 ans (contre 10% à l’âge de 30 ans). Pour mémoire, le risque de dissection aortique reste signi-ficativement plus élevé chez les hommes par rapport aux femmes, sans que cette différence soit spectacu-laire : 54% contre 48% à l’âge de 60 ans (p= 0,03)10.

Syndrome de Turner Le syndrome de Turner, lié à l’absence ou l’altération d’un chromosome X chez un fœtus de génotype fémi-nin, touche à peu près 1/2500 naissances et entraîne un certain nombre d’anomalies phénotypiques : petite taille (autour de 150 cm), aménorrhée primaire, mal-formations rénales et vasculaires, notamment coarcta-tion (10-15%) ou bicuspidie (15-25%)13. En cas de syn-drome de Turner, le risque de dissection aortique serait 50 à 100 fois plus élevé que dans la population géné-rale, les facteurs de risque étant l’association d’une bi-cuspidie, d’une coarctation et/ ou d’une hypertension artérielle 13,14. La dilatation de l’aorte ascendante est également un facteur de risque important de dissection, elle doit impérativement être indexée à la surface cor-porelle compte tenu du petit gabarit de ces patientes. Plusieurs études sont en faveur d’une chirurgie préven-tive en cas de diamètre aortique indexé >25 mm/m2 ou de diamètre aortique>35 mm13,14. Ces valeurs seuil sont également considérées comme une contrindication à la grossesse (par fécondation in vitro), de même que la présence d’une coarctation, d’un antécédent de chirur-gie de l’aorte ou une HTA non contrôlée.

Anévrismes aortiques familiaux « non syndromiques » Une large cohorte Australienne a confirmé récemment la différence de pronostic à long terme entre les bicus-pidies et les autres anévrismes aortiques « génétiques », qu’ils entrent dans le cadre d’un syndrome poly-organes ou non7.

Cette série n’a considéré que les anévrismes « génétiques » à l’exclusion des anévrismes athéromateux : 760 patients consécutifs âgés de 16 à 60 ans (âge moyen = 37±14 ans, 73% d’hommes) ont été recrutés de 1988 à 2014 et suivis

TABLEAU 1. Valeurs moyennes des diamètres de l’aorte proximale chez l’adulte mesurés en échographie. Adapté d’après Erbel et al. 4

Diamètre Imagerie

Anneau aortique

Hommes 26±3 mm ETT

Femmes 23±2 mm ETT

Sinus de Valsalva

Hommes 34±3 mm ETT

Femmes 30±3 mm ETT

Racine aortique 30±3 mm ETT

Aorte ascendante

Hommes 29±3 mm ETT

Femmes 26±3 mm ETT

Valeur indexée 14-21 mm/m2 ETO

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de manière prospective. La répartition était la suivante : 228 bicuspidies, 221 syndromes de Marfan et 311 anévrismes « non syndromiques »7.

La survenue d’une dissection aortique d’emblée était plus fréquente en cas d’anévrisme non syndromique (33% des cas, âge moyen = 46±9 ans) ou de syndrome de Marfan (12%, âge moyen = 30±9 ans) par rapport aux bicuspidies (1%, âge moyen = 40±11 ans). La mor-talité à 10 ans était comparable entre les syndromes de Marfan et les anévrismes non syndromiques (8,7% et 7,8% respectivement), significativement supérieure à celle des bicuspidies (3,5%, p<0,001) 7.

A partir des facteurs prédictifs de mortalité (type d’aor-topathie, âge du premier diagnostic et antécédents familiaux), un score de risque est proposé dans cette étude qui permet de stratifier la mortalité à long terme en 3 groupes à faible, moyen ou haut risque. Ce score, qui nécessite d’être validé de manière plus large, met en lumière l’impact pronostique du type d’aortopathie et des antécédents familiaux de dissection/ rupture aor-tique (Tableau 2). Il peut déjà être utilisé pour adapter le rythme de surveillance des examens d’imagerie ou pour référer un patient à une équipe médicochirurgicale spé-cialisée en cas de risque intermédiaire ou élevé.

TABLEAU 2. Score de risque de mortalité en cas d’anévrisme aortique. Faible risque : 1-2 points ; risque intermédiaire : 3-4 points ; risque élevé : 5-6 points. Adapté d’après Sherrah et al. 7

Type d’aortopathie Nombre de points

Bicuspidie 1

Anévrisme familial non syndromique

2

Syndrome de Marfan 3

Age lors du diagnostic d’anévrisme

Nombre de points

<25 ans 0

25-39 ans 1

>40 ans 2

Antécédent familial de dissection

Nombre de points

Absent 0

Présent 1

Conclusion : que disent les Guidelines ? Il est communément admis qu’au delà de 60 mm de diamètre, l’aorte thoracique a perdu ses propriétés élastiques et qu’en cas de pression artérielle systolique >200 mmHg, le risque de rupture aortique est proche de 100%15. De ce fait, un diamètre de l’aorte proxi-male>55 mm est considéré comme une indication opératoire formelle, quel que soit le sexe et le gabarit du patient 1,3,16.

Les valeurs seuils utilisées en cas de bicuspidie ou de syndrome de Marfan sont détaillées dans le tableau 3. Le fait d’indexer les diamètres aortiques à la surface corporelle ne fait pas l’unanimité.Le chiffre de 28 mm/m2 pour l’aorte thoracique qui repose sur une seule étude 5 est cité dans le texte des Guidelines ESC 2014 mais non reporté dans les tableaux 1.En cas de syndrome de Turner, l’indexation des dia-mètres aortiques est indispensable, avec une valeur seuil faveur d’une chirurgie préventive de 25 mm/m2 13,14.

En plus des diamètres aortiques, la présence d’anté-cédents familiaux de dissection aortique ou de mort subite inexpliquée (notamment avant l’âge de 50-60 ans) est un élément crucial faisant suspecter une forme familiale (anévrisme génétique non syndromique).

Dans ce cas, les seuils décisionnels du syndrome de Marfan pourraient être appropriés, même si nous dis-posons de peu d’études actuellement 7. Une progres-sion rapide de la taille de l’anévrisme (>3-5 mm dans l’année) mesurée par la même technique (au mieux, le même opérateur) et confirmée par une autre tech-nique d’imagerie est également un facteur de risque justifiant une chirurgie préventive1,3,16.

Dans le syndrome de Marfan, le désir de grossesse et la présence d’une insuffisance aortique importante sont en faveur d’une intervention dès 45 mm de dia-mètre aortique1,3,16.

Dans tous les cas, l’échographie est en première ligne pour mesurer les diamètres de l’aorte proximale.

Il ne faut cependant jamais hésiter à contrôler les me-sures par un scanner ou une IRM cardiaque en cas de mauvaise qualité d’image en ETT, (de facteurs de risques associés, antécédents familiaux en premier lieu) ou de diamètres s’approchant des seuils déci-sionnels.

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RéféRences 1. Erbel R, Aboyans V, Boileau C, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal 2014;35:2873-926.

2. Evangelista A, Flachskampf FA, Erbel R, et al. Echocardiography in aortic diseases: EAE recommendations for clinical practice. European journal of echocardiography : the journal of the Working Group on Echocardiography of the European Society of Cardiology 2010;11:645-58.

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TABLEAU 3 : Indications opératoires : chirurgie préventive en cas d’anévrisme de l’aorte proximale. Classe = niveau de recommandation. NP = niveau de preuve scientifique (niveau C = faible niveau de preuve en l’absence de larges études de cohortes ou à fortiori d’étude randomisée). Adapté d’après les Guidelines ESC 20141.

Recommandations Classe NP

La chirurgie est indiquée en cas d’anévrisme de la racine aortique ≥50 mm de diamètre chez les patients ayant un syndrome de Marfan I C

La chirurgie doit être proposée aux patients en cas d’anévrisme de l’aorte proximale dont le diamètre maxi-mal est :

≥45 mm en cas de syndrome de Marfan associé à d’autres facteurs de risquea, b

≥50 mm en cas de bicuspidie associée à d’autres facteurs de risquec

≥55 mm pour les autres patients en l’absence d’aortopathie génétique

IIa C

Des diamètres inférieurs peuvent être considérés en cas de petit gabarit, de progression rapide de l’anévrisme, d’insuffisance aortique importante, de désir de grossesse ou demande de la part du patient. IIa C

a : Antécédent familial de dissection aortique, progression >3 mm sur 12 mois (même technique d’imagerie, même niveau de mesure, confirmé par 2 techniques différentes), insuffisance aortique ou mitrale sévère ou désir de grossesse.

b : En cas de syndrome d’Ehlers-Danlos type IV ou de Leitz-Dietz (gravité extrême), des seuils éventuellement plus bas qu’en cas de syndrome de Marfan doivent être considérés.

c : Antécédent familial de dissection aortique, progression rapide : >3 mm sur 12 mois (même technique d’imagerie, même niveau de mesure, confirmé par 2 techniques différentes), coarctation associée, hypertension artérielle.

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Le point de vue du radiologueJean-François DEUXjean-francois.deux@aphp.fr

e scanner et l’IRM permettent une évaluation précise de la morphologie et des diamètres de l’aorte thoracique grâce à des plans de coupes précis1. Il est recommandé d’utiliser ces techniques en complément de l’ETT en cas de mauvaise visualisation échographique de

l’aorte ascendante ou lorsque son diamètre approche les seuils décisionnels. Même si leurs performances sont globalement équivalentes en terme de diagnostic et de visualisation d’un anévrisme de l’aorte thoracique, ils présentent des particula-rités techniques, des forces et des limites pouvant amener à opter pour telle ou telle technique suivant les cas.

Exploration scannographique de l’aorteLe scanner offre de nombreux avantages pour étudier l’aorte thoracique et constitue la modalité d’imagerie en coupe la plus utilisée pour faire un bilan d’anévrisme aortique. Il offre une ré-solution spatiale élevée supérieure à celle de l’IRM (en moyenne voxel de 0,5 x 0,5 x 0,5 mm) et autorise la réalisation de types de reconstructions variés (3D, curviligne, Maximum Intensity Projection, Volume Rendering). Il permet une exploration de la totalité de l ‘aorte thoracique ou thoraco-abdominale en quelques secondes, sous réserve de disposer d’une machine récente idéalement avec plus de 64 rangées de détecteurs. Il est particulièrement performant pour détecter des calcifications pariétales (information à prendre en compte avant remplace-ment chirurgical aortique) ainsi que pour analyser une aorte déjà opérée par chirurgie classique ou par endoprothèse, cer-tains types de prothèse pouvant créer des artéfacts en IRM.Techniquement, le scanner nécessite de réaliser le plus sou-vent une injection intra veineuse de produit de contraste iodé afin d’optimiser l’analyse de la lumière et de la paroi aortique, notamment pour mettre en évidence un ulcère athéromateux pénétrant, un flap de dissection ou une aor-tite. L’acquisition des images est effectuée au temps artériel après injection avec détection de bolus. En cas de dissection une acquisition plus tardive (60 secondes) est effectuée afin de vérifier la perméabilité ou la thrombose du faux chenal 2.

Des coupes sans injection sont également utiles si un hématome pariétal aortique est suspecté (ce dernier apparaitra spontané-ment dense). Les scanners récents offrent la possibilité de synchro-niser l’acquisition des images à l’ECG (« gating » cardiaque) ce qui réduit les artéfacts de mouvements sur la racine aortique et l’aorte ascendante, et améliore la reproductibilité des mesures (Figure 1).

Le « gating » cardiaque offre également la possibilité d’étudier dans le même temps les artères coronaires et les valves cardiaques. Enfin, si un « gating » dit rétros-pectif a été utilisé pour la synchronisation, il est pos-sible d’étudier la cinétique valvulaire aortique et de calculer les volumes et la fonction ventriculaire gauche en post acquisition. Il faut toutefois savoir que ce type d’acquisition entraine un surcroit d’exposition RX par rapport à une synchronisation purement diastolique (dites prospective).

Les points faibles du scanner sont le caractère potentiel-lement néphrotoxique du produit de contraste iodé et l’exposition RX induite par l’examen. Cette dernière a tou-tefois été nettement réduite par le développement de tech-niques permettant une émission RX limitée à la diastole (synchronisation prospective) ainsi que par la modulation des milli ampères et la réduction des kilovolts (80 ou 100 kV) pendant l’acquisition des images.

Les diamètres aortiques à donner à partir des images sont ceux de l’anneau aortique (en cas de bilan pré TAVI), des sinus Valsalvas, de la jonction sino-tubulaire, du segment 1 dans sa largeur maximale, du segment 1 avant le TABC, de la crosse aortique et de l’aorte thora-cique descendante.

Au niveau des sinus de Valsalvas, les mesures peuvent s’effectuer d’un Valsalva à une commissure ou d’un Valsalva à l’autre, tout en sachant que cette dernière

FIGURE N° 1 : Image TDM montrant un anévrisme de l’aorte ascendante de la racine aortique et de la partie initiale du segment 1. Noter l’absence d’artéfacts de mouvements du fait de l’utilisation d’une synchronisa-tion ECG pendant l’acquisition des images.

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technique majore le diamètre de 2 mm par rapport à la distance commissure-Valsalva.

Quelle que soit la technique il est recommandé de faire 3 mesures (une pour chaque sinus) et de les moyenner ou de donner le plus grand des 3 diamètre en cas d’asy-métrie3.

Toutes les mesures aortiques doivent être effectuées orthogonalement au grand axe de l’aorte: l’utilisation de la technique dite de la ligne centrale, qui permet de mesurer automatiquement le diamètre aortique dans le plan orthogonal au grand axe, est utile mais peut nécessiter des retouches manuelles (Figure 2).

Cette technique permet également des mesures pré-cises de distance entre un anévrisme de l’aorte thora-cique descendante et l’origine des TSA (notamment la SC gauche) si un traitement endovasculaire ou hy-bride est envisagé.

Il est également possible d’effectuer les mesures en double obliquité en étant vigilant sur la position des plans de coupes dans les différents plans (Figure 3).

Des images 3D en mode Maximum Intensity Pro-jection (MIP) ou Volume Rendering (VR) sont in-téressantes dans le cadre d’un bilan préopératoire d’anévrisme (Figure 4), dans le cas d’un anévrisme de l’aorte ascendante survenant sur une aorte déjà opé-rée (par chirurgie classique ou par endoprothèse)

FIGURE N° 2 : Technique de la ligne centrale permet-tant de mesurer le diamètre d’un anévrisme de l’aorte ascendante de façon automatique. À partir d’un point d’entrée dans le ventricule gauche et de sortie dans l’ar-tère sous clavière gauche, le logiciel reconstruit une ligne virtuelle (A) passant par le centre de la lumière aortique, projetée ici sur une représentation 3D de l’aorte (A).Il est alors possible d’obtenir le diamètre maximal de l’anévrisme dans un plan orthogonal au grand axe de l’aorte en tout point de la ligne centrale. Les contours de la lumière aortique sont automatiquement détectés par le logiciel et le diamètre maximal est calculé (B).

FIGURE N° 4 : Reconstructions 3D volumiques en mode Volume Rendering (VR) d’une aorte thoracique (A, B) effectuées dans le cadre du bilan pré opéra-toire d’un volumineux anévrisme de la crosse aortique (tête de flèche).

LE POINT SUR...

FIGURE N° 3 : Exemple de calcul du diamètre aortique maximal avec la technique de la double obliquité. Deux plans orthogonaux entre eux (A, B) et passant par la ra-cine aortique sont affichés. Un troisième plan est posi-tionné orthogonalement à la racine aortique (ligne bleue) afin d’obtenir le diamètre des sinus de Valsalvas (C).

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(Figure 5) ou dans le bilan d’une coarctation4.

Concernant les mesures, il n’y a pas de consensus des sociétés savantes au sujet de la position des marqueurs par rapport à la paroi (bord interne-bord interne, bord interne-externe) ainsi que sur le moment à choisir dans le cycle cardiaque. En pratique, des mesures diasto-liques sont le plus souvent effectuées (exception faite de l’anneau aortique pour les prothèses aortiques val-vulaires percutanées mesurées en systole).5

Les valeurs normales, qui varient en fonction de l’âge et du sexe, sont identiques entre les modalités dans les re-commandations internationales (échographie, scanner et IRM) 3.

A titre d’exemple la limite supérieure de la racine aor-tique est de 42 mm après 70 ans chez l’homme et 39 mm chez la femme 3. Les études ayant étudiées la re-productibilité des mesures (intra ou inter observateurs) montrent des variations entre 1,6 à 5 mm6. Les der-nières recommandations suggèrent donc de considé-rer avec prudence des variations de diamètres ≤ 3 mm entre 2 scanners réalisés avec synchronisation ECG (5 mm en ETT) 3, 7.

Exploration de l’aorte thoracique en IRML’IRM permet également une étude précise des diamètres et de la morphologie aortique 1, 8. Techniquement plu-sieurs types de séquences peuvent être utilisés pour ana-lyser l’aorte.

La séquence d’angio-IRM 3D pondérée T1 avec injection de gadolinium est souvent employée pour étudier l’aorte. Elle permet de visualiser la lumière artérielle en 3D en quelques secondes après injection de gadolinium sans

synchronisation cardiaque (Figure 6). Une synchroni-sation cardiaque peut être ajoutée pour augmenter la précision des mesures.

Des séquences 3D sans injection avec synchronisation car-diaque et respiratoire peuvent également être utilisées per-mettant d’obtenir une imagerie « sang blanc » de l’aorte en quelques minutes avec une précision comparable voire supérieure aux séquences injectées 9, 10. Ces séquences 3D permettent de mesurer les diamètres aortiques standards (anneau, sinus de Valsalvas, jonction sino-tubulaire, seg-ment 1, crosse et aorte descendante). Les mesures sont effectuées en double obliquité.

Des séquences de ciné IRM peuvent également être em-ployées pour mesurer les diamètres aortiques et visualiser la cinétique d’ouverture de la valve aortique à la recherche d’une bicuspidie.

L’IRM permet par ailleurs de rechercher une inflammation de la paroi aortique (aortite) ou de saignement pariétal

FIGURE N° 5 : Reconstructions volumiques 3D dans 2 incidences différentes (A, B) mettant en évidence un anévrisme (flèche) développé au niveau de l’anas-tomose distale d’un tube prothétique sus coronaire (tête de flèche).

FIGURE N° 6 : Reconstruction en mode Maximum Intensity Projection (MIP) obtenue à partir d’une séquence d’angio IRM de l’aorte thoracique. L’IRM met en évidence une coarctation localisée sur l’aorte thoracique descendante après le départ de l’artère sous clavière gauche (flèche). Noter les nombreuses voies de dérivations via les artères intercostales (double flèche) et la dilatation de l’aorte ascendante (tête de flèche) chez une patiente porteuse d’une bicuspidie.

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LE POINT SUR...(hématome intra mural) à l’aide de séquences « sang noir » T1 et T2 11.

Enfin, les séquences de vélocimétrie (contraste de phase) sans injection fournissent des informations utiles sur de la valve aortique (mesure de la fraction de régurgitation en cas d’insuffisance aortique par exemple), permettent d’étudier les vortex sanguins en 3D dans l’aorte 12, 13 et de calculer des paramètres fonctionnels comme la rigidité aortique 14.

Les performances de l’IRM sont comparables à celles du scanner dans la pathologie aortique en termes de précision de mesure d’un anévrisme de l’aorte thoracique8. Son avantage majeur par rapport au scanner tient à l’absence d’exposition aux rayons X induite par l’examen, ce qui fait recommander cette technique dans le suivi des patients porteurs d’une dilatation non chirurgicale de l’aorte ou d’une dissection aortique de type B15. Elle conserve également un avantage en cas d’allergie à l’iode et de fonction rénale altérée (même si des précautions doivent également être prises avec les chélates de gadolinium en cas d’insuffisance rénale).

Ses faiblesses relatives tiennent à son absence de visualisation des calcifications pariétales aortiques, la possibilité d’artéfacts induits par les endoprothèses thoraciques gênant l’analyse aortique et ses contre indications spécifiques pouvant notamment poser problème chez des patients porteurs d’un dispositif cardiaque implantable.

ConclusionAu total, le scanner et IRM sont 2 techniques d’imagerie performantes pour faire le bilan d’un anévrisme de l’aorte thoracique en complément de l’ETT. Les mesures doivent être effectuées en double oblique ou en utilisant la technique de la ligne centrale au niveau de plans de référence précis. La mise en place d’une standardisation des techniques de mesure permettrait probablement d’augmenter encore la fiabilité du scanner et de l’IRM chez les patients porteurs d’une dilatation de l’aorte6.Le scanner est particulièrement performant dans le cadre d’un bilan pré opératoire, dans le cas d’aortes déjà opérées 4 et chez les patients présentant un anévrysme thoracique douloureux 16. Il peut également permettre d’évaluer dans le même temps d’examen les artères coronaires et la valve aortique.L’IRM, du fait de son caractère non irradiant, est particulièrement recommandée dans le cadre du suivi des patients porteur d’un anévrisme aortique mais restant à distance des seuils opératoires3 ou chez les patients porteurs d’une dissection aortique de type B.

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LE POINT SUR...

Hypercholestérolémie familiale : comment faire le diagnostic en pratique cardiologique

Eric Bruckert Institut Hospitalo Universitaire CardiométaboliqueHôpital Pitié Salpêtrière Paris -eric.bruckert@aphp.fr

u sein d’une patientèle on peut estimer que sur 20 patients qui ont une hypercho-lestérolémie, un seul présente une forme familiale définie par le caractère auto-somique dominant. Chez le cardiologue cette fréquence peut être plus élevée en

raison du biais lié au risque coronaire. C’est autour de ce concept que se construit le diagnostic. C’est à cause de ces caractéristiques et en particulier du très haut risque vascu-laire que se justifie une prise en charge spécifique.

Autosomique dominant c’est la certitude d’un risque cardiovasculaire considérable. Cette forme est en effet caractérisée par la sévérité de l’augmentation du LDL-cholestérol, par la fréquente augmentation de la Lp(a), par le HDL dysfonctionnel et surtout par une exposition depuis la naissance à un cholestérol élevé. L’étude de Copenhague faite dans une grande population démontre que les patients atteints de forme familiale ont un risque de maladie coronaire multiplié par 13. D’autres études confirment ce risque très élevé (revue in 1). De façon intéressante une vaste étude génétique montre que chez les sujets ayant eu un infarctus du myocarde il y a 13 fois plus de mutation dite disruptive du gène du récepteur aux LDL (2). Compte tenu du fait que « statistiquement » une per-sonne sur deux est atteinte dans la famille, il existe sou-vent une histoire de maladie cardiovasculaire précoce. La survenue d’un syndrome coronaire aigu peut être précoce (20 ans) surtout chez le fumeur. C’est donc une faute thérapeutique de ne pas traiter ces patients jeunes.

Autosomique dominant c’est un LDL-cholestérol très élevé depuis la naissance avec une possibilité de dépôt extravasculaires Plus il est élevé plus la probabilité d’avoir une forme familiale est élevée. Un signe d’alerte facile pour le médecin c’est un LDL-cholestérol supérieur à 1.90 g/l

Dans la forme familiale le niveau de cholestérol dans le sang est en moyenne le double de la normale.

Dans les autres formes appelées polygéniques le niveau est le plus souvent plus bas. Un français sur 500 a une hypercholestérolémie familiale alors qu’on peut considérer que au moins un tiers des français a une hypercholestérolémie polygénique (mélange de prédisposition génétique, de diététique non adaptée ou parfois de surpoids). L’augmentation du LDL-c est en général stable tout au long de la vie.

L’élévation du LDL-c existe depuis la naissance. En pratique cela veut dire que si on retrouve une valeur de LDL-c normale ou subnormale quand le patient était jeune, cela plaide fortement contre le diagnostic.

Les dépôts extravasculaires de cholestérol sont fréquents et comprennent l’arc cornéen (évoque une hypercholestérolémie familiale quand il est présent avant 45 ans), le xanthélasma, les xanthomes tendineux (figure 1). Ils sont le plus souvent visibles et palpables sur les tendons d’Achille et sur les tendons extenseurs des doigts de la main. Les xanthomes tendineux sont pratiquement pathognomoniques de forme familiale. Ils sont un marqueur de l’exposition prolongée à un LDL-c très élevé. Les raisons qui font que même dans les formes polygéniques sévères on ne retrouve pas de xanthomes, sont mal connues.

A

FIGURE N° 1 : Xanthomes tendineux

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LE POINT SUR... Autosomique dominant c’est une transmission familiale bien caractéristique. L’histoire familiale doit être compatible avec une forme autosomique dominante c’est-à-dire qu’en pratique la moitié de la famille est porteur d’hypercholestérolémie avec le plus souvent des augmentations similaires à celle du parent atteint. Il faut insister sur le fait que dans les formes polygé-niques il peut aussi y avoir des antécédents familiaux d’hypercholestérolémie mais parfois ce sont les deux parents, souvent les niveaux de LDL-c sont variables au sein de la famille, les enfants sont habituellement nor-mocholestérolémiques.

Les scores cliniques Les scores cliniques sont un résumé de ces caractéristiques. Le diagnostic qui peut se faire sur un score clinique et biologique (échelle développée en Hollande, Tableau 1) peut aussi être fait ou confirmé par l’analyse génétique (cf infra). Ce score met en « musique » sous forme mathématique les caractéristiques de la forme familiale.

Le diagnostic différentiel Il faut bien entendu vérifier qu’il n’existe pas une cause autre d’hypercholestérolémie (exemple une hypothyroïdie)

Les formes polygéniques

L’augmentation du LDL-cholestérol dans le sang est liée à des facteurs génétiques et des facteurs de l’environnement comme la diététique riche en cholestérol ou acides gras saturés, la prise de poids et le vieillissement. La majorité des hypercholestérolémies primaires est appelée polygénique car elles sont la conséquence d’une somme variable d’anomalies génétiques qui quand elles sont isolées ont un impact modeste. Ces formes polygéniques ont donc une sévérité variable en fonction du nombre d’anomalies présentes. Elles ont toutefois comme caractéristique principale l’apparition à l’âge adulte et l’aggravation avec le temps. Les antécédents familiaux de dyslipidémie sont donc aussi très variables (aucun, un ou deux parents avec hypercholestérolémie).

Le diagnostic génétique Les anomalies génétiques responsables d’hypercholestérolémie familiales touchent le plus souvent le récepteur des LDL. En France les mutations sur ce récepteur expliquent 80% des formes familiales. Il existe plus de 1000 mutations décrites. Certaines entrainent une absence totale du récepteur ou de sa fonction et s’accompagnent d’une forte élévation du cholestérol. D’autres laissent persister une petite partie de la fonction de la protéine et sont un peu moins sévères. La mutation qui touche l’apolipoprotéine B est plus rare et touche quelque pourcent des patients.

TABLEAU 1. Score pour le diagnosticd’hypercholes-térolémie familiale. Diagnostic d’après le score total : Certain : ≥8 Probable : 6–7 Possible : 3–5

ANTÉCÉDENTS FAMILIAUX

Parent au premier degré avec maladie coronarienne ou vasculaire prématurées (homme < 55 ans, femme < 60 ans) 1

Parent au premier degré avec LDL-C > 95° percentile 1

Parent au premier degré avec xanthomes tendineux et/ou arc cornéen 2

Enfant < 18 ans avec LDL-C > 95° percentile 2

ANTÉCÉDENTS PERSONNELS

Maladie coronaire prématurée (homme < 55 ans, femmes < 60 ans) 2

Artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou cérébrale prématurée 1

SIGNES CLINIQUES

Xanthomes tendineux 6

Arc cornéen avant 45 ans 4

DONNÉES BIOLOGIQUES

LDL-cholestérol > 3,30 g/L (> 8,5 mmol/L) 8

LDL-cholestérol 2,50–3,29 g/L (6,5–8,4 mmol/L) 5

LDL-cholestérol 1,90–2,49 g/L (5,0–6,4 mmol/L) 3

LDL-cholestérol 1,55–1,89 g/L (4,0–4,9 mmol/L) 1

ANALYSES ADN

Mutations génétiques identifiées 8

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Les mutations qui touchent la protéine PCSK9 sont très rares avec seulement quelques familles touchées. Il reste des formes familiales typiques pour lesquelles la mutation n’est pas identifiée. Le diagnostic génétique est possible dans les laboratoires agréés. Il en existe 4 en France.En pratique pour faire le diagnostic génétique il faut soit adresser le patient dans un centre spécialisé soit faire parvenir un tube de sang avec le consentement adapté dans un des laboratoires agréés.

Prise en charge de l’hypercholestérolémie familiale La première raison justifiant la nécessité d’identifier clairement ces patients est que le risque de faire un accident cardiovasculaire jeune est très élevé et que le traitement correctement conduit protège contre ce risque. La deuxième raison est qu’il faut identifier les autres membres de la famille quand un individu est diagnostiqué avec cette forme familiale. Les enfants doivent êtres dépistés à partir de l’âge de 3 ans et traités à partir de l’âge de 10 ans. Enfin la dernière raison est que l’identification et le diagnostic génétique, quand il est fait, conduisent le plus souvent les patients à une meilleure observance des traitements.

La prise en charge d’une hypercholestérolémie familiale comporte systématiquement deux catégories de mesures :

• des mesures dites hygiéno-diététiques associées au traitement des autres facteurs de risque quand ils existent

• des traitements médicamenteux.

Chez l’adulte,

Mesures diététiques recommandées :

• une réduction des apports globaux en matières grasses,

• une réduction de l’apport en graisses saturées,

• et de façon conjointe une réduction des aliments riches en cholestérol.

Les recommandations sont donc les mêmes que pour les hypercholestérolémies polygéniques.

Traitements médicamenteux

Dans l’hypercholestérolémie familiale, la classe la plus importante de médicaments pour réduire le LDL-cholestérol est la famille des statines. En pratique compte tenu de l’élévation importante du LDL-c il est le plus souvent nécessaire de recourir aux statines les plus puissantes en particulier l’atorvastatine ou la

rosuvastatine. Dans cette forme les recommandations de débuter chez l’adulte par des statines peu puissantes sont déraisonnables (sauf dans les formes les moins sévères).Les formes classiques vont habituellement nécessiter une statine puissante à forte dose et même une bithérapie.

Avant l’utilisation des statines, il était classique d’utiliser des résines qui sont des substances qui se lient dans l’intestin à des acides biliaires. Ce traitement (colestyramine) est associé à de nombreux effets secondaires digestifs ce qui limite l’acceptabilité pour les patients. La réduction du LDL-cholestérol obtenue avec les résines, est de 15 à 25% en fonction de la dose utilisée.

L’ézétimibe est une autre molécule qui agit au niveau intestinal, mais par un mécanisme différent. L’ézétimibe bloque de façon spécifique l’absorption intestinale du cholestérol qu’il soit d’origine alimentaire ou biliaire. La réduction moyenne du LDL-cholestérol observée sous ézétimibe est de l’ordre 20%. L’ézétimibe doit essentiellement être utilisé en association avec une statine lorsque le traitement par statine ne permet d’abaisser suffisamment le taux de LDL-c.

Chez l’enfant et l’adolescent

Il est actuellement recommandé de proposer un traitement médicamenteux à partir de l’âge de 8 à 10 ans lorsque le taux de LDL-cholestérol reste supérieur à 1.90 g/l, après une période d’au moins 6 mois de mesures hygièno-diététiques. Il est maintenant recommandé de choisir comme traitement de première intention chez l’enfant et l’adolescent une statine, comme chez l’adulte, mais en utilisant la dose efficace la plus faible(4). Un traitement plus précoce peut parfois être justifié dans des formes sévères, en général après avis spécialisé.

Dans la forme particulièrement grave de l’hypercholestérolémie familiale, forme dite homozygote (quand les deux parents ont transmis la maladie), il est possible de proposer la LDL-aphérèse. Ces formes doivent être prises en charge en milieu spécialisé.

Dans l’avenir une nouvelle classe thérapeutique permettra de mieux corriger les formes les plus graves de cette dyslipidémie. Il s’agit des anticorps antiPCSK9.

L’hypercholestérolémie familiale doit être diagnostiquée

car sa prise en charge est spécifique

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Informations pratiques Pour en savoir plus 3 publications de la société Européenne d’Athérosclérose font le point sur la forme hétérozygote de l’enfant et de l’adulte ainsi que sur la forme homozygote particulièrement grave mais très rare puisqu’elle touche un sujet sur un million (1,3,4).

Enfin il existe une association de malades (figure 2) (www.anhet.fr). Un registre Français a été mis en place pour améliorer les connaissances sur l’histoire naturelle de la maladie et montrer l’évolution avec les nouvelles thérapeutiques (5).

FIGURE N° 2 : Association Nationale des patients touchés par l’hypercholestérolémie familiale.Connaitre anhet.fr pour sauver des vies www.anhet.fr

RéféRences 1 Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a.

2 Do R, Stitziel NO, Won HH, Jørgensen AB, et al Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction. Nature. 2015 Feb 5;518(7537):102-6.

3 Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015 May 25.

4 Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2146-57.

5 Béliard S, Carreau V, Carrié A, Giral P, Duchêne E, Farnier M, Ferrières J, Fredenrich A, Krempf M, Luc G, Moulin P, Bruckert E. Improvement in LDL-cholesterol levels of patients with familial hypercholesterolemia: can we do better? Analysis of results obtained during the past two decades in 1669 French subjects. Atherosclerosis. 2014 May;234(1):136-41

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LE POINT SUR...

Troubles du rythme et grossesseLaure Cabanes, service de cardiologie Hôpital Cochin, Paris laure.cabanes@aphp.fr

e cardiologue est fréquemment sollicité chez la femme enceinte pour tachycardie ou palpitations.Comme tous les symptômes rencontrés pen-dant la grossesse, qu’il s’agisse de dyspnée, d’œdèmes ou d’asthénie, la sensation de

tachycardie et les palpitations ne doivent pas être négligées. Ces symptômes peuvent bien sûr être tout à fait bénins et anodins et le sont du reste le plus souvent. Mais il ne faut néanmoins pas méconnaître un réel état pathologique nécessitant une prise en charge adaptée. Il est donc néces-saire, de garder un niveau de suspicion élevé sans pour autant inquiéter à tort la patiente et son entourage.

La plainte souvent formulée est la tachycardie, qui n’est généralement que la traduction de l’adaptation phy-siologique normale de la grossesse. L’augmentation du débit cardiaque qui conditionne la croissance fœtale re-pose au début de la grossesse sur l’augmentation de la volémie et sur la baisse de la post charge puis plus tard dans l’évolution de la grossesse, sur l’augmentation de la fréquence cardiaque. Il n’est donc pas exceptionnel d’observer des fréquences cardiaques oscillant en dehors de toute pathologie aux alentours de 90 à 100/mn voir plus, passé le premier trimestre de la grossesse.

L’anémie est fréquente chez la femme enceinte et est souvent rencontrée chez les multipares ou dans le cas des grossesses multiples. Le traitement est géré par les obstétriciens (supplémentation en fer orale ou par injection selon l’importance de l’anémie).

La tachycardie réflexe posturale, très fréquente, est, quant à elle, expliquée par la compression de la veine cave inférieure par l’utérus gravide. Une sensation de

malaise précède généralement la tachycardie dans des situations posturales stéréotypées (souvent le décubitus dorsal) et cède dès que la patiente s’installe en décubitus latéral gauche. La compression de la veine cave par l’utérus compromet le retour veineux surtout lorsque le système de dérivation azygos est peu développé, provoquant une chute du débit cardiaque. Le tonus sympathique est alors stimulé via les barorécepteurs, expliquant la tachycardie réflexe.Qu’il s’agisse d’anémie ou de malaises positionnels, la prise en charge est simple et la patiente doit être pleinement rassurée au sortir de sa consultation.

Ces deux complications graves de la grossesse ne se li-mitent en principe pas à une simple tachycardie sinu-sale, mais parfois, l’accélération de la fréquence car-diaque est le premier symptôme signalé par la patiente.

Les troubles du rythme Les troubles du rythme à proprement parler, sont fréquents pendant la grossesse, qu’ils apparaissent de novo ou que l’on ait affaire à une pathologie rythmique, déjà connue qui s’aggrave. Il peut s’agir de troubles du rythme sur cœur sain ou sur cardiopathie sous-jacente.

PHYSIOPATHOLOGIE

Le volume circulant augmente nous l’avons vu de 50% au cours de la grossesse, avec un débit cardiaque qui est maximal au milieu de la grossesse. Cette augmentation de la volémie liée à la stimulation du système rénine angiotensine par les oestrogènes entraîne une dilatation

Avant toute exploration éventuelle, il convient d’éliminer la banale anémie et de penser à la compression de la veine cave par l’utérus.

Après avoir éliminé ces deux sources de tachycardie sinusale et avoir vérifié à titre systématique la TSH, il faut toujours avoir « en tête » en fin de grossesse et dans le post-partum la possibilité d’une embolie pulmonaire ou d’une cardiomyopathie du péripartum.

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LE POINT SUR...des cavités cardiaques qui peut expliquer tout du moins en partie l’apparition ou l’exacerbation des troubles rythmiques. Le retour à la normale de la volémie n’est total qu’à la sixième semaine du post-partum. L’augmentation de la concentration en catécholamines et l’hypersensibilité des récepteurs adrénergiques jouent également un rôle non négligeable.

CONDUITE A TENIR

Il faut dans un premier temps, identifier la nature du trouble du rythme, puis rechercher ou réévaluer une éventuelle cardiopathie sous-jacente avant de décider de la prise en charge thérapeutique.

L’interrogatoire précise les symptômes, le caractère de novo ou préexistant du trouble du rythme. Très souvent la patiente formule sa double appréhension concernant la nocivité de sa pathologie pour le bébé et ses craintes pour l’accouchement. L’inquiétude ne vient parfois pas de la parturiente elle-même, mais de la sage-femme de l’obstétricien ou de l’anesthésiste.

Si l’interrogatoire laisse à penser que la plainte repose sur un probable trouble du rythme, il convient d’essayer de documenter l’anomalie (ECG de surface bien sûr, fréquemment complété d’un enregistrement holter).

Lorsqu’une anomalie rythmique est documentée il devient alors impératif d’éliminer au moyen d’une échographie une cardiopathie sous-jacente.

PRISE EN CHARGE DU TROUBLE DU RYTHME En présence d’extrasystoles ventriculaires, (antérieurement connues ou non), sur un cœur échographiquement sain, il faut expliquer à la patiente que ses extrasystoles sont certes inconfortables mais qu’elles sont sans risque pour elle-même et pour le fœtus. Le traitement ne serait qu’un traitement de confort, sans autre finalité. La patiente comprend qu’il est préférable de ne pas traiter et le plus souvent rassurée tolère alors beaucoup mieux ses symptômes.

Lorsque la patiente est porteuse d’une cardiopathie connue, elle est souvent déjà traitée si le trouble du rythme préexiste à la grossesse. Il faut alors réévaluer le traitement antiarythmique et la cardiopathie elle-même (qui est de toutes les façons surveillée pendant la grossesse indépendamment même, de toute complication rythmique).

En présence d’extrasystoles auriculaires, la crainte est le passage en fibrillation auriculaire, rare certes, mais non exceptionnel. Si l’enregistrement holter ne montre pas

de phénomènes répétitifs, on se passe de la même façon de tout traitement anti arythmique. Un bilan thyroïdien sera néanmoins systématiquement prescrit. Si la patiente présente une cardiopathie sous-jacente (antécédent de communication inter auriculaire, ou de rétrécissement mitral, par exemple), un traitement bêtabloquant sera discuté en fonction de la cardiopathie et des résultats du Holter.

La fibrillation auriculaire n’est pas exceptionnelle. L’embolie pulmonaire et l’hyperthyroïdie doivent être évoquées. L’anticoagulation s’impose car la patiente n’est pas à l’abri d’une complication thromboembolique même s’il s’agit d’une fibrillation auriculaire sur cœur sain. Rappelons qu’un état d’hypercoagulabilité caractérise la grossesse avec une augmentation du taux de nombreux facteurs de la coagulation, une hyperactivité plaquettaire et une baisse de l’activité fibrinolytique. La fibrillation doit être ralentie par bêtabloquants en temporisant quelques jours avant de décider d’une réduction pour laisser à la patiente la possibilité de récupérer spontanément un rythme sinusal. Si la FA persiste, on réduira la fibrillation soit par flécaïnide intra-veineuse, (en l’absence de cardiopathie) soit par choc électrique externe après avoir vérifié la vacuité de l’oreillette gauche au moyen d’une échographie transoesophagienne. La cardioversion doit être envisagée sans imprégnation préalable par Cordarone et doit être réalisée sans crainte particulière car la quantité d’énergie électrique atteignant le fœtus est très faible et le seuil fibrillatoire du fœtus est très élevé.

Les bêtabloquants, ou la flécaïnide peuvent être utilisés pour prévenir la récidive. La durée de l’anticoagulation par HBPM curatif dépendra du contexte clinique (fibrillation auriculaire isolée versus par exemple antécédent de communication inter auriculaire) et de la disparition de stigmates d’hyperexcitabilité auriculaire sur le holter de contrôle. Un relais des héparines de bas poids moléculaire par de l’Aspégic à faible dose est souvent un bon compromis.

Le flutter est beaucoup plus rarement observé et survient alors sur une cardiopathie sous-jacente.

Les tachycardies jonctionnelles paroxystiques sont les anomalies rythmiques les plus fréquentes. Il est important de préciser que seules les tachycardies prolongées et très rapides (fréquence cardiaque supérieure à 240/mn), peuvent avoir une répercussion sur le fœtus.

Les manœuvres vagales sont tentées et seront ensuite expliquées à la patiente. En cas d’échec l’injection en bolus d’adénosine est indiquée. La demi-vie très courte

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du produit explique son innocuité pour le fœtus. Le traitement d’entretien repose sur les bêtabloquants ou sur le verapamil.

Les tachycardies ventriculaires sont rares et sont alors le plus souvent idiopathiques, infundibulaires (retard gauche axe droit). Il faut bien sûr, répétons-le éliminer une cardiopathie: cardiomyopathie dilatée jusque-là méconnue, cardiomyopathie du péri partum, dysplasie arythmogène du ventricule droit. Elles peuvent également compliquer une cardiopathie congénitale opérée (Fallot par exemple), exceptionnellement, une cardiopathie ischémique. La tachycardie ventriculaire sera réduite par bêtabloquants intra veineux et en cas d’échec ou de tachycardie ventriculaire mal tolérée par cardioversion. La Cordarone intra veineuse et ou per os n’a de place qu’en cas de risque vital pour la mère.

CONTRE-INDICATIONS RYTHMIQUES À LA GROSSESSE Les contre-indications ne sont pas le fait du trouble du rythme en lui-même, mais de la cardiopathie sous-jacente arythmogène: cardiomyopathie dilatée, Eisenmenger, rétrécissement mitral serré non traité…

Les cardiopathies sources de complications rythmiques les plus fréquemment rencontrées chez la jeune femme en âge de procréer sont la communication inter auriculaire (flutter, fibrillation auriculaire), le rétrécissement mitral (fibrillation auriculaire) et l’insuffisance mitrale (extrasystoles aux deux étages).

En dehors de l’Eisenmerger, la communication inter auriculaire n’est pas une contre-indication à la grossesse, l’insuffisance mitrale non symptomatique, non plus. La baisse des résistances systémiques fera que l’importance du shunt gauche-droit et de la fuite mitrale va diminuer au cours de la grossesse. Pour le rétrécissement mitral, se surajoutent à l’obstacle organique, un obstacle fonctionnel lié à l’hypervolémie et l’augmentation de la fréquence cardiaque. Il est donc souhaitable en cas de rétrécissement significatif de prévoir avant tout projet obstétrical, un geste de dilatation percutanée ou de remplacement valvulaire par bioprothèse.

Les troubles du rythme ventriculaires, peuvent compliquer une cardiopathie hypertrophique. Celle-ci n’est pas incompatible avec la grossesse. Il faut avertir la patiente, de la possibilité de palpitations, de dyspnée, d’éventuels épisodes lipothymiques, mais en général, tout se passe sans encombre (moyennant certaines précautions : pas

de béta 2 mimétiques ni de dihydropyridines en cas de menace d’accouchement prématuré, mise en garde de l’anesthésiste sur les conséquences de l’hypovolémie en rapport avec la péridurale et des pertes sanguines au moment de l’accouchement).

L’appareillage par défibrillateur ne contre indique pas par lui-même la grossesse. Tout dépend de la cardiopathie sous-jacente.

Les traitements antiarythmiques Aucun médicament ne peut être considéré comme complètement anodin pendant la grossesse. La mise en place d’un traitement fera donc systématiquement l’objet d’une évaluation bénéfice risque soigneuse.

Si l’on estime que le bénéfice l’emporte, l’attitude « frileuse » d’une administration retardée et la prescription de doses à tort réduites du fait de la grossesse est à proscrire. La patiente et le fœtus resteront exposés aux risques du traitement, sans que la mère n’en tire le bénéfice attendu.

Des doses souvent plus importantes d’anti arythmiques sont au contraire, souvent nécessaires chez la femme enceinte du fait d’un plus grand volume de distribution, d’une clairance rénale plus élevée et d’un catabolisme accru.

Les bétabloquants ont eu longtemps mauvaise presse (retard de croissance intra-utérin, travail prolongé, et chez le nouveau-né, apnée, bradycardie, hypotension, hypoglycémie, hyperbilirubinémie…).

Mais les bêtabloquants ne sont pas tératogènes et peuvent être utilisés quand cela est nécessaire sans risque majeur pour le fœtus. Leurs classiques effets secondaires ne se rencontrent que rarement et sont essentiellement le fait d’une détresse fœtale préexistante à leur utilisation (comme par exemple quand ils sont utilisés comme antihypertenseurs dans la pré-éclampsie).

Tous les bêtabloquants peuvent être utilisés pendant la grossesse à l’exception de l’aténolol qui fait réellement courir le risque de retard de croissance intra utérin et qui n’est de surcroît efficace chez la femme enceinte, qu’à des doses souvent importantes.

Les antiarythmiques traversent tous la barrière hémato-placentaire.

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Le propranolol a pour lui sa demi-vie courte, mais n’est pas béta1 sélectif.

L’acébutolol est bêta1 sélectif avec une petite activité intrinsèque mais a contre lui sa longue demi-vie. Le métoprolol et le bisoprolol bêta 1sélectifs sont actuellement largement utilisés. Le nadolol très prisé par les rythmologues n’est pas sélectif et a une longue demi-vie.

Quand cela est possible, on préfère stopper les bétabloquants 48 heures avant l’accouchement. Le nouveau-né fera l’objet d’une surveillance particulière dans les premiers jours de vie.

Les bêtabloquants se retrouvent en forte concentration dans le lait maternel. La quantité ingérée par l’enfant est néanmoins faible et tous les bêtabloquants sont autorisés pendant l’allaitement sauf l’acébutolol à fortes doses car il est présent dans le lait avec son métabolite actif.

(Aparté : Le bêtabloquant le plus adapté pour traiter l’HTA gravidique et la pré-éclampsie est le labetolol, substance alpha et bêta bloquante)

Les antiarythmiques de classe 1c flécaïnide et la propafénone peuvent être prescrits pendant la grossesse et l’allaitement.

Les digitaliques : La digoxine est l’anti arythmique pour lequel on a la plus grande expérience pendant la grossesse. Les doses nécessaires sont parfois importantes et flirtent donc avec les doses toxiques.

Une surveillance de la digoxinémie s’impose, en sachant que des substances dosées comme « digoxine-like », mais sans effet pharmacologique peuvent interférer avec les dosages biologiques. L’allaitement ne pose pas de problème.

Le verapamil peut être prescrit en toute quiétude pendant la grossesse, mais des rapports divergents concernant l’innocuité de cet anticalcique pendant l’allaitement (très importantes concentration dans le lait) nous incitent à mettre en garde contre l’allaitement sous verapamil.

Le diltiazem n’est pas utilisé pendant la grossesse car tératogène chez l’animal à forte doses.

Les données concernant l’amiodarone sont divergentes. Elle peut être source d’hypo ou d’hyperthyroïdie ou de goître chez le fœtus. Un retard de croissance est possible, secondaire à l’accumulation placentaire d’amiodarone. Les autres effets indésirables sont la bradycardie fœtale et les anomalies du développement neurologique.

Pour toutes ces raisons, l’utilisation d’amiodarone est contre indiquée pendant la grossesse bien que l’on puisse trouver dans la littérature des observations de grossesses menées à terme sans répercussion sur le fœtus.

Elle n’est prescrite qu’en cas de risque rythmique vital pour la mère et pour lequel, il n’y aurait pas d’autre thérapeutique efficace. L’allaitement doit également être évité.

Conclusion Pour conclure, la grossesse génère ou aggrave les troubles du rythme qui sont le plus souvent bénins et qui ne nécessitant pas la mise en route d’un traitement antiarythmique.

La consultation cardiologique est importante pour s’assurer du caractère bénin des symptômes et surtout pour rassurer la patiente qui supportera alors avec beaucoup plus de sérénité son trouble.

Le bêtabloquant idéal en obstétrique devrait avoir une demi-vie courte (vite éliminé par le nouveau-né), une cardio sélectivité pour ne pas jouer sur le muscle utérin et une petite activité intrinsèque.

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LE POINT SUR...

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Erwan DONAL, service de Cardiologie, Hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes erwan.donal@chu-rennes.fr

insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée est un syndrome qui n’a pas en-core livré tous ses secrets1-4. Pour autant, les travaux sont nombreux et permettent d’approcher cette entité avec un œil plus aiguisé. Il n’y a pas à ce jour de traitement

recommandé, outre les diurétiques pour contrôler la congestion et les médicaments antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle systémique5.

De nouvelles recommandations sont attendues dans les mois à venir. En effet, le diagnostic reste difficile car il s’agit moins d’une maladie que d’un syndrome regroupant différents phénotypes et nécessitant sans doute des stratégies thérapeutiques différentes selon les phénotypes6,7.

Y-aura-t-il une place pour un traitement uniformément validé dans le traitement de ce syndrome ? L’étude PARAGON en cours testant le valsartan 160 versus le LCZ 200 mg x 2/j8 apportera peut être une réponse.

De ce que nous croyons comprendre de la physiopatho-logie, il existe un couplage ventriculo-artériel défavorable.

Que ce soit au niveau de l’arbre artériel systémique ou pulmonaire selon les phénotypes, il semble exister des résistances anormalement élevées qui, liées ou non à un processus inflammatoire complexe, participent à une élévation importante de la post-charge qui altère les fonctions ventriculaires et atriales (prévalence élevée de la fibrillation atriale)9,10.

Diagnostic Si nous reprenons les essais cliniques récents (tableau I), le diagnostic repose sur la présence 5:

• d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée (FEVG ≥50%),

• d’une hypertrophie ventriculaire gauche,

• d’une augmentation des pressions de remplissage : d’où l’ importance de la mesure de la taille l’oreillette gauche (volume OG normal < 34ml/m²)11

• chez un patient ayant des symptômes ou des signes d’insuffisance cardiaque certifiés par un dosage de peptides natriurétiques (figure 1).

TABLEAU 1. Critères d’inclusion dans les études

Critères d’inclusion Résultats

I-preserve(Irbésartan)

≥60 ans, classe NYHA II à IV et FEVG ≥45%

Pas de réduction du risque de décès ou d’hospitalisation cardio-vasculaire

TOPCAT(Spironolactone)

Symptômes et FEVG ≥45%Pas de réduction du risque de décès cardio-vasculaire ou hospitalisation

pour insuffisance cardiaque

Relax(Serelaxine)

Patients ambulatoire avec FEVG≥50% et élévation des pressions de remplissage estimée par les peptides natriurétiques,

le cathétérisme…

Pas d’amélioration de la qualité de vie et de la capacité à l’effort

(ce qui constitue un pré-requis

PARAGON(LCZ696)

Patients symptomatiques avec élévation des peptides natriurétiques, de la taille de l’OG ou de l’épaisseur des parois VG

et avec une FEVG≥45%

En cours

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LE POINT SUR...

FIGURE 1

Nouvelles approches Il convient de retenir, cependant, qu’au-delà du caractère simple des définitions actuelles tel que celui des recommandations de l’ESC, il faudra sans doute travailler à augmenter la spécificité de ces critères pour ne pas inclure à tort des patients non insuffisant cardiaques.

Ce fut certainement le cas dans les grandes études randomisées comme I-Preserve ou TOPCAT12-14.

Dans cet objectif, plusieurs approches se font jour :

• Peut-on compter sur les biomarqueurs pour mieux sélectionner les patients ?

Pas de preuve claire à ce jour, en tout cas pas en utilisant un seul biomarqueur

• Peut-on utiliser un test dynamique ?

Ceci semble très prometteur, en effet les ventricules gauche et droit font face à une post-charge élevée au repos mais c’est bien dans les conditions de stress que l’équilibre est rompu et que le patient manifeste de l’insuffisance cardiaque droite ou gauche ou globale selon les phénotypes15,16.

Effectuer un test d’effort sous maximal permettrait donc de mettre en évidence une absence d’adaptation

au stress. Il a été montré une absence de réserve contractile mais aussi probablement une anomalie de relaxation (e’ en Doppler tissulaire).

Cette trop grande rigidité et cette absence d’adaptation aux changements de condition de charge expliqueraient les symptômes et permettraient de distinguer l’insuffisant cardiaque à fraction d’éjection préservée du patient âgé hypertendu avec remodelage VG concentrique.

Plusieurs travaux ont été menés dans ce sens. Récemment, il a même été proposé une méthode standardisée pour effectuer cette échocardiographie d’effort sous-maximale pour tester ces patients.

Il n’est cependant pas clairement identifié aujourd’hui, de critères permettant de distinguer ces malades du sujet âgé hypertendu,et dyspnéique car ‘bronchopathe’ par exemple ou plus difficile encore, dyspnéique car uniquement en surcharge pondérale.

Ce qui est rapporté et observé dans la pratique clinique, c’est que les ventricules, rigides, ne s’adaptent pas à l’augmentation de la post-charge liée à l’effort qui apparait dès le début de l’exercice.

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On observe

• une fuite tricuspide avec une augmentation des pressions pulmonaires estimées (au-delà de 60 mm Hg en moins de 4-5 minutes)

• une absence d’augmentation de s’ et e’ enregistréesà l’anneau mitral (en doppler tissulaire pulsé) avec de fait une augmentation rapide de E/e’. Quelque fois, il y a aussi une fuite mitrale (tableau II).

• Une absence d’aug mentation du débit cardiaque, du volume d’éjection systolique comme du strain global longitudinal17,18.

• Il semble donc très pertinent d’utiliser l’échocardio-graphie d’effort en cas de doute diagnostique. Aucune étude thérapeutique n’a, à ce jour, été conduite sur la base de l’échocardiographie d’effort.

Le phénomapping ? il s’agit d’une approche nouvelle qui permettrait d’utiliser l’ensemble des données cliniques et para-cliniques recueillies chez ces patients pour, utilisant ‘‘la puissance de calcul’’ d’outils informatiques, identifier des paramètres communs aux différents types de patients en ICFEP dont le pronostic est proche et justifiant peut-être d’attitudes thérapeutiques identiques7.

Conclusion L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée doit être précisément diagnostiquée mais sans doute aussi phénotypée. Il n’y a pas, à ce jour de traitement spécifique, mais nul doute que des traitements spécifiques de la forme droite prédominante verront le jour, comme nous pouvons nous attendre à avoir aussi des traitements de la forme gauche ou de l’insuffisance cardiaque globale. Les bloqueurs des récepteurs aux minéralo-cortcoides sont passés non loin de la démonstration de leur intérêt pronostique. D’autres molécules arrivent…19

Aujourd’hui, il faut apprendre à identif ier ces patients, bien contrôler leur volémie et leur pression artérielle. Il s’agit souvent de femmes âgées hyperpertendues et en fibrillation atriale. La surcharge pondérale est fréquente comme d’autres comorbidités dont l’insuffisance rénale.

Il faut bien contrôler la volémie et la pression artérielle. Il faut éduquer les malades à contrôler les apports sodés, surveiller le poids et dans la mesure du possible avoir une activité physique.Des pistes existent pour compléter cette prise en charge

TABLEAU II. Interprétation de l’échocardiographie d’effort sous maximale (objectif : pouvoir effectuer des mesures fiables pour une fréquence cardiaque de 100-120/min et pour un palier de 45 à 60 watts)

Repos Effort sous-maximal

FE VG ≥45% à

STRAIN LONGITUDINAL Bas ou sub-normal à

S’ Bas ou sub-normal à

e’ Bas ou sub-normal à

E /e’ Normal ou élevé á

Vmax de l’IT Normale ou peu élevée á

Débit cardiaque Normal ou un peu bas à

Volume d’éjection systolique Normal ou un peu bas à

IT et IM Faibles á

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RéféRences 1. Franssen C, Chen S, Hamdani N, Paulus WJ. From comorbidities to heart failure with preserved ejection fraction: a story of oxidative stress. Heart 2015. 2. Paulus WJ, van Heerebeek L. Ancient Gunpowder and Novel Insights Team Up Against Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2015;66:1683-6. 3. Ferrari R, Bohm M, Cleland JG, et al. Heart failure with preserved ejection fraction: uncertainties and dilemmas. Eur J Heart Fail 2015;17:665-71. 4. Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A, et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes.Eur Heart J 2014;35:2797-815. 5. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787-847. 6. Shah AM, Solomon SD. Phenotypic and pathophysiological heterogeneity in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2012;33:1716-7. 7. Shah SJ, Katz DH, Selvaraj S, et al. Phenomapping for novel classification of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2015;131:269-79. 8. Feldman AM, Haller JA, DeKosky ST. Valsartan/Sacubitril for Heart Failure: Reconciling Disparities Between Preclinical and Clinical Investigations. JAMA 2016;315:25-6. 9. Donal E, Lund LH, Oger E, et al. New echocardiographic predictors of clinical outcome in patients presenting with heart failure and a preserved left ventricular ejection fraction: a subanalysis of the Ka (Karolinska) Ren (Rennes) Study. Eur J Heart Fail 2015;17:680-8.10. Lund LH, Donal E, Oger E, et al. Association between cardiovascular vs. non-cardiovascular co-morbidities and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2014;16:992-1001.11. Shah AM, Lam CS. Function over form? Assessing the left atrium in heart failure. Eur Heart J 2015;36:711-4.12. Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation 2015;131:34-42.13. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-92.14. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456-67.15. Erdei T, Smiseth OA, Marino P, Fraser AG. A systematic review of diastolic stresstests in heart failure with preserved ejection fraction, with proposals from the EU-FP7 MEDIA study group. Eur J Heart Fail 2014;16:1345-61.16. Donal E, Lund LH, Oger E, et al. Value of exercise echocardiography in heart failure with preserved ejection fraction: a substudy from the KaRen study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016;17:106-13.17. Sanderson JE. Exercise echocardiography and the diagnosis of heart failure with a normal ejection fraction. Heart 2010;96:997-8.18. Tan YT, Wenzelburger F, Lee E, et al. The pathophysiology of heart failure with normal ejection fraction: exercise echocardiography reveals complex abnormalities of both systolic and diastolic ventricular function involving torsion, untwist, and longitudinal motion. J Am Coll Cardiol 2009;54:36-46.19. Shah AM, Mann DL. In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure: recent advances in basic science. Lancet 2011;378:704-12.

symptômatique : la stimulation vagale, les médicaments de l’hypertension pulmonaire mais il faut bien cibler le phénotype adéquat, le LCZ (Entresto®) mais aussi d’autres approches comme la décharge de l’oreillette

gauche par la création d’une communication oreillette

gauche/ oreillette droite…

Restons attentifs !

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LE POINT SUR...

Le score calcique en pratique

David Rosenbaum, unité de prévention des maladies cardiovasculairesPole Cœur Métabolisme, Hôpital Pitié Salpêtrière david.rosenbaum@aphp.fr

e calcul du score calcique s’est peu à peu imposé ces dernières années comme le prédicteur le plus puissant d’évènements coronariens chez les patients asymptoma-tiques, en particulier à risque intermédiaire. Pourtant il reste peu connu et peu utilisé

par la communauté médicale.

Comment calculer un score calcique ?

Le score calcique coronaire est obtenu à partir d’un scanner cardiaque non injecté, avec une acquisition li-mitée à la zone myocardique. Il est acquis durant une seule apnée de 3 à 5 secondes. L’examen du score expose à une irradiation très faible comprise en 0,4 et 1mSv ( contre 4 pour un scanner coronaire, 9 pour une coronarographie et 15 pour une scintigraphie), ce qui est comparable à une mammo-graphie (0,8mSv). Plusieurs études ont essayé de pro-jeter quelle serait l’augmentation du risque de cancer due à la réalisation de cet examen. Si le risque est réel, il s’avère sur le long terme relativement faible.La réalisa-tion du score calcique est réalisable sur presque toutes les machines de scanner actuellement disponibles.

Comment interpréter un score calcique ?

La présence de calcifications coronaires épicardiques est quantifiée de façon semi automatique par un logiciel dé-veloppé par Agatston et al et disponible sur les stations de post traitement. Il prend en compte chaque lésion > 1mm2 avec une densité Hounsfield > 130 UH. Le score (CAC) est issu de la multiplication de la surface de la ou des calcifications par la densité de la plaque. Le rationnel est que les seules calcifications visibles au niveau des coronaires épicardiques sont liées à des plaques d’athérome. Dans ce cas, la quantification des calcifications permet la mesure indirecte de la quantité d’athérome présent sur les artères coronaires. Cela n’est pas identique à la détection de sténoses coronaires. Des catégories standardisées ont été développées avec

des scores permettant de faciliter l’interprétation :

• CAC = 0 : pas de plaque calcifiée

• CAC 1 à 10 : peu de plaque calcifiée

• CAC 10 à 100 : fardeau athéromateux calcifié léger

• CAC 100 à 400 : fardeau athéromateux calcifié modéré

• CAC > 400 : fardeau athéromateux calcifié important.

Cependant, le CAC augmente très notablement avec l’âge, avec le sexe masculin et chez les caucasiens. L’étude du CAC dans de très larges populations a permis de dé-terminer des abaques disponibles online(https://www.mesa-nhlbi.org/calcium/input.aspx) per-mettant de « normaliser » le CAC pour ces 3 critères. Ainsi, si ces catégories permettent une classification simple, il peut être judicieux de comparer le CAC à des abaques normalisées pour l’âge et le sexe dans certaines populations, notamment chez les plus jeunes où un CAC faible peut en fait révéler un fardeau athéromateux très important pour l’âge. Il est admis qu’un CAC au dessus du 75ème percentile est le témoin d’un athérome précoce et d’un risque cardiovasculaire important.

A quoi sert le score calcique ? Un CAC élevé est un marqueur de mauvais pronosticLe pouvoir pronostique du CAC a été démontré dans plusieurs très larges études prospectives portant sur des milliers de patients avec des durées de suivi allant jusqu’à 15 ans. En particulier, l’étude MESA1 a suivi 6800 patients pendant 4 ans. Comparés aux patients avec un CAC à 0, les « hazard ratios » d’évènements coronariens des patients avec un CAC de 100-300 et > 300 étaient de 7,7 et de 9,7, respectivement.L’analyse combinée des 5 grandes études prospectives évaluant le CAC (tableau 1) a conduit au consensus qu’un CAC > 400 témoigne d’un risque cardiovascu-laire élevé avec un taux d’évènements > 20% à 10 ans chez des sujets asymptomatiques en prévention pri-maire. De façon intéressante le CAC était aussi un mar-queur pronostique d’AVC. Cette valeur pronostique du CAC a été montrée quel que soit le nombre de facteurs de risque.

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Un CAC à zéro est un marqueur de très bon pronosticIl existe des plaques exclusivement non calcifiées qui ne sont pas objectivées par le calcium score (environ 4% chez les patients asymptomatiques)Et pourtant, l’étude des patients avec un CAC = 0 a ré-vélé que ceux ci présentaient un taux d’événements extrê-mement faible (1,1 à 1,7 % à 10 ans)2. De façon intéres-sante, cela a été observé de façon constante dans toutes les populations, quelque soit leur nombre de facteurs de risque et même chez les diabétiques.

La réalisation du CAC permet de mieux déterminer le risque cardiovasculaire.Le challenge de la détermination du risque cardiovascu-laire se pose dans les populations à risque intermédiaire. En effet, les attitudes thérapeutiques sont claires en cas de risque faible ou au contraire élevé. La population de pa-tients en prévention primaire à risque intermédiaire est très importante et les stratégies de prévention mal définies. De-puis plusieurs années, de nombreux marqueurs de risque cardiovasculaires anatomiques (IMT carotidienne, index de pression systolique) ou biologiques (hsCRP, homocysté-ine) ont été étudiés pour leur capacité à permettre de mieux classer et reclasser les patients dans les bonnes catégories de risque. L’utilité du score calcique a été évaluée dans 3 larges études avec au total près de 12 000 patients. Au final, plus de la moitié des patients à risque intermédiaire ont pu être reclassés grâce au score calcique contre près de 10% dans le groupe à bas risque et 35% dans celui à haut risque.Dans une sous étude de la MESA comparant directement le score calcique aux autres marqueurs dans une popu-lation à risque intermédiaire, les index de reclassification étaient de 66 % pour le CAC Score, contre 10% pour l’IMT, 8% pour la CRPus et 4% pour l’IPS3.

Le score calcique peut être utile dans certains sous groupes

• Chez les patients diabétiques, la présence de calcifications est extrêmement péjorative avec des taux d’évènements su-

périeurs pour le même CAC en comparaison avec les non diabétiques. A l’inverse, un CAC nul a la même signification et le même pouvoir prédictif négatif que chez les non dia-bétiques4. Ainsi, récemment un avis d’expert de l’AHA re-commande le CAC comme la première méthode d’imagerie à effectuer chez un diabétique de type 2 asymptomatique.

• Chez les patients avec une histoire familiale de maladie coronaire précoce mais à faible risque selon le score de Framingham, le CAC a permis de déceler une atteinte coronaire précoce permettant d’identifier un sur-risque cardiovasculaire.• Chez les patients jeunes : en dehors de ceux présen-tant des antécédents familiaux, un CAC élevé chez les sujets âgés de 35 à 45 ans avec des facteurs de risque précoces (dyslipidémie, HTA familiale) permet de dé-masquer un risque cardiovasculaire non objectivé par d’autres moyens. • Chez les patients non observant, une métanalyse portant sur 15 études5 a montré que l’observance au traitement ou aux règles hygiéno-diététiques était meilleure chez des patients pour lesquels le score calcique est disponible et à qui le résultat a été explicité.

Un score calcique, et après ? Un test d’ischémie ?Le point important à souligner est que le score calcique n’est pas l’équivalent de la détection d’une sténose coronaire asymptomatique. Il n’est pas non plus validé chez les patients présentant des douleurs thoraciques. Cependant la logique veut que plus il est élevé, plus la probabilité d’existence d’une sténose significative est forte. La prévalence d’anomalies scin-tigraphiques a été évaluée à 1.3% en cas de CAC <100, 11.3% si 100> CAC > 400 et plus de 35% en cas de CAC > 4006. Ain-si c’est seulement dans ce dernier groupe que la réalisation d’un test d’ischémie à l’effort est recommandée.

Des modifications thérapeutiques ? En tant que tel, il n’existe aucune prospective sur l’utilité du score calcique en tant que test pré-thérapeutique. Etant don-né le nombre très élevé de patients à inclure dans chaque bras pour arriver à une significativité dans ces populations à bas/moyen risque, il est fort à parier qu’il n’y en aura jamais. Dans les cohortes publiées, il apparaît raisonnable de ne pas proposer de statines aux patients présentant un score cal-cique = 0, étant donné leur faible risque et quel que soient leurs facteurs de risque. A l’opposé, il apparait judicieux de proposer une statine aux patients présentant un score> 400, en raison de leur risque élevé et ce aussi quel que soit leursfacteurs de risque cardiovasculaires. Dans les populations à risque intermédiaire, si la réalisation du score calcique permet une reclassification dans une catégorie de risque plus faible

TABLEAU 1. Résumé du risque absolu d’évènementscardiovasculaires dérivé de 14586 patients dans 5 études prospectives d’après 8 Hecht HS

CAC ScoreTaux d’évènements

à 10 ans (%)Equivalent

Framingham

0 1.1 – 1.7 Très bas

1 – 100 2.3 – 5.9 Bas

101 – 400 12.8 – 16.4 Intermédiaire

Ø 400 22.5 – 28.6 Elevé

➢Ø 1000 37.0 Très élevé

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ou plus élevée, il apparaît logique de suivre le raisonnement et de proposer à ces patients une stratégie thérapeutique et des objectifs adaptés à leur nouvelle catégorie.

Un nouveau score calcique? De même que pour le chiffre du CAC, sa progression entre 2 examens successifs est la traduction d’un risque impor-tant alors qu’une lente progression ou son maintien à zéro sont plutôt de bon pronostic. A l’heure actuelle, il n’existe pas de recommandations sur l’intervalle à respecter avant de répéter l’examen. Quelques données sur les CAC = 0 sug-gèrent qu’il n’est pas utile de le répéter avant au moins 4 ans.

Les limites du score calciqueLe calcul du calcium score fait appel à un examen irradiant et qui demande un matériel spécialisé avec un logiciel adap-té. Il est encore peu pratiqué par les radiologues et il n’existe pas de cotation dédiée. La principale limite est l’absence d’étude randomisée montrant un bénéfice clinique sur des critères durs. Pour des raisons de puissance et de faisabilité, il est très peu probable qu’une telle étude voit le jour. En revanche, de nombreuses études médico-économiques ont montré qu’a l’ère des statines génériques, il était moins coû-teux de prescrire une statine à tout le monde que de faire un examen scannographique pour décider une stratégie thérapeutique. Souvent vécue comme anxiogène, la réali-sation du score calcique doit être entourée d’une expertise médicale permettant de délivrer les bons messages. Enfin, il existe entre 1 et 7% d’ « incidentalomes », tels que la décou-verte d’une dilatation de l’aorte ou de nodules pulmonaires.

Score calcique et recommandationsLes recommandations 2013 ACC/AHA sur la prise en charge du risque et des hypercholestérolémies ont donné une recommandation de classe IIB pour la stratification du risque dans les populations à risque intermédiaire et à bas risque en cas d’ATCD familiaux. Les recommandations EAS/ESC pour la prise en charge des dyslipidémies le recommandent comme un des examens pouvant être utilisés pour la stratification

du risque. De façon cohérente, il n’est pas recommandé d’utiliser le score calcique chez des patients symptomatiques à bas risque pour éliminer une coronaropathie. Chez les diabétiques, imaging council de l’ACC vient tout récemment de plaider pour une modification des recommandations en faveur de sa mise en première ligne parmi examens à pratiquer chez les diabétiques asymptomatiques de plus de 40 ans7.

ConclusionAu final, en dehors de recommandations officielles, il est possible de dégager des situations où il ne faut pas faire de CAC et d’autres ou il peut se révéler interéssant (tableau 2). Il existede très nombreuses données robustes en faveur de la quantification du calcium coronaire chez les patients à risque intermédiaire et dans de nombreux sous-groupes. Ceci est en accord avec les concepts actuels du lien entre le fardeau athéromateux et le risque cardiovasculaire. Malgré cela, le score calcique n’est toujours pas implémenté dans les recommandations. A cause de ses réelles limites pratiques et en raison peut être aussi de sa nature radiologique, sa pratique reste encore limitée en France. Dans l’intervalle, des données continuent de s’accumuler partout dans le monde avec maintenant plus 15 ans de recul sur cet examen qui avait commencé dans les années 80 avec une simple radiographie.

RéféRences 1. Detrano R, Guerci AD, Carr JJ, Bild DE, Burke G, Folsom AR, Liu K, Shea S, Szklo M, Bluemke DA, O’Leary DH, Tracy R, Watson K, Wong ND, Kronmal RA. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med.2008;358(13):1336-1345. doi:10.1056/NEJMoa072100.2. Nasir K, Rubin J, Blaha MJ, Shaw LJ, Blankstein R, Rivera JJ, Khan AN, Berman D, Raggi P, Callister T, Rumberger JA, Min J, Jones SR, Blumenthal RS, Budoff MJ. Interplay of coronary artery calcification and traditional risk factors for the prediction of all-cause mortality in asymptomatic individuals. Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5(4):467-473. doi:10.1161/CIRCIMAGING.111.964528.3. Yeboah J, McClelland RL, Polonsky TS, Burke GL, Sibley CT, O’Leary D, Carr JJ, Goff DC, Greenland P, Herrington DM. Comparison of novel risk markers for improvement incardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals. JAMA J Am Med Assoc.2012;308(8):788-795. doi:10.1001/jama.2012.9624.4. Hecht HS, Narula J. Coronary artery calcium scanning in asymptomatic patients with diabetes mellitus: a paradigm shift. J Diabetes. 2012;4(4):342-350. doi:10.1111/j.1753-0407.2012.00212.x.5. Mamudu HM, Paul TK, Veeranki SP, Budoff M. The effects of coronary artery calcium screening on behavioral modification, risk perception, and medication adherence among asymptomatic adults: a systematic review. Atherosclerosis. 2014;236(2):338-350. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.022.6. Hacker M, Becker C. The incremental value of coronary artery calcium scores to myocardial single photon emission computer tomography in risk assessment. J Nucl Cardiol Off Publ Am Soc Nucl Cardiol. 2011;18(4):700-711; quiz 712-716doi:10.1007/s12350-011-9384-x.7. Budoff MJ, Raggi P, Beller GA, Berman DS, Druz RS, Malik S, Rigolin VH, Weigold WG, Soman P, Imaging Council of the American College of Cardiology. Noninvasive Cardio vascular Risk Assessment of the Asymptomatic Diabetic Patient: The Imaging Council of the American College of Cardiology. JACC Cardiovasc Imaging. 2016;9(2):176-192.doi:10.1016/j.jcmg.2015.11.011.8. Hecht HS. Coronary artery calcium scanning: past, present, and future. JACC Cardiovasc Imaging. 2015;8(5):579-596. doi:10.1016/j.jcmg.2015.02.006.

TABLEAU 2

Chez qui faire un Calcium Score ?

Chez qui ne pas faire un CAC Score ?

Risque intermédiaire Haut risque cardiovasculaire Prévention secondaire

Patients à bas risque avec ATCD familiaux Patients à bas risque

Patients jeunes à risque intermédiaires Patients symptomatiques.

➢Patient intolérants aux statines

➢Patients non observants

Diabétiques de type 2 asymptomatiques

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© 2012, 2015 ZOLL Medical Corporation. ZOLL et LifeVest sont des marques deposées de ZOLL Medical Corporation aux Etats-Unis et/ou autres pays.1 Whiting J, Simon M. Health and Lifestyle Benefits Resulting from Wearable Cardioverter Defibrillator Use. The Journal of Innovations in Cardiac Rhythm Management, Mars 2012: 1-2.

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LE POINT SUR...

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L’ECG est le suivant :

Quel diagnostic cela vous évoque-t-il ? Quel traitement proposer ?

L’ÉNIGME ECG...

De bien curieuses extrasystolesJ.F. LECLERCQ, Paris jl_lecl@yahoo.fr

Un patient de 64 ans avait depuis très longtemps des palpitations occasionnelles, qu’il ressentait sous forme régulière mais qui ne le gênaient pas trop.

Plus récemment il est gêné par des irrégularités très fréquentes. L’examen cardiovasculaire est normal en dehors d’extrasystoles.

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A première vue, il s’agit d’extrasystoles auriculaires, hein ?

Eh bien non, perdu… La morphologie très particulière avec une négativité profonde en II, III, VF ainsi que le couplage fixe avec le qrs qui précède, alors que l’intervalle de conduction avec le qrs qui suit est, lui, variable, doit vous faire évoquer… mais oui, bien sûr !! une conduction rétrograde !Alors regardons mieux la chronologie

Bon, c’est facile… c’est un Rythme Réciproque Chro-nique, affection rythmique décrite par mon maître Philippe Coumel en 1974. Les collègues étrangers l’appellent d’ailleurs la maladie de Coumel (mais pas en France…).Elle se voit surtout chez l’enfant, mais peut persister chez l’adulte en se fragmentant sur quelques battements, voire sur un seul comme sur le premier tracé. L’explication est qu’il s’agit d’une voie accessoire uniquement latente, à conduction décré-mentielle, située dans le septum VG-OD, expliquant l’aspect de l’auriculogramme négatif en dérivations inférieures et V5 V6 (vecteur dirigé de bas en haut et de gauche à droite).

Tiens ! les « extrasystoles » ne surviennent qu’après un cycle sinusal plus court, autrement dit en phase d’accélération. Alors ? des extrasystoles catécholergiques ? peut être… Mais si l’on admet l’hypothèse d’une conduction rétrograde, cela peut simplement signifier que lorsque le cycle sinusal se raccourcit, cette conduction rétrograde est favorisée, alors que lorsqu’il est plus long, elle est impossible. A ce moment, l’histoire ancienne de palpitations régulières doit attirer l’attention. Et sur mon insistance, le patient alors exhume de sa sacoche un vieux tracé

Vue inférieure. La « croix du cœur »

des anatomistes

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Bon, le diagnostic est fait. Le traitement ? Supprimer par ablation ce qui reste de cette connexion :

Facile ? pas vraiment… cette connexion anormale, oblique, est difficile d’accès. En pratique on ablate à l’abouchement atrial au niveau de l’ostium du sinus coronaire, mais il faut tirer fort et long-temps pour éviter les récidives. Au fait, avez-vous compris pourquoi les « extrasystoles » n’étaient présentes qu’après les cycles sinusaux courts ? tout simplement parce que la conduction antérograde cachée dans la voie accessoire n’a pas eu le temps de se faire… Eh oui, comme dans toute voie accessoire latente, il existe une conduction antérograde cachée. Dans une voie latente « habituelle » sur l’anneau OD-VD ou OG-VG elle se fait rapidement et c’est elle qui évite à ces pa-tients d’être en tachycardie permanente, car l’influx sinusal qui se présente en rétrograde à l’abouchement ventriculaire de la voie accessoire sera bloqué. Mais dans cette connexion longue et oblique OD-VG, la conduction est difficile et particulièrement lente. Si le sinus s’accélère, il arrivera un moment où l’influx ne sera plus bloqué quand il se présentera en rétrograde et l’on a alors la dépolarisation atriale que vous avez vue. Une ex-trasystole, quoi… si vous voulez… sauf qu’au moindre petit effort le patient sera en tachycardie réciproque permanente. Elle est habituellement lente et bien tolérée, comme chez ce patient. Mais elle peut aussi être responsable de tachycar-

diomyopathie, d’autant plus sévère que le patient est jeune, et ainsi donner des décès chez les nourrissons.Pensez donc à faire faire un petit effort aux patients qui ont de telles « extrasystoles » auriculaires.

Vous aurez parfois des surprises.

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The Fibrillating Heart

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ISCAT 2016

Meeting endorsed by EHRA, a Registered Branch of the ESC

11th

International Symposium on Catheter Ablation Techniques

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17èmes Journées de Travail du Groupe de Rythmologie et de Stimulation Cardiaque

OCTOBER 12-14PULLMAN MONTPARNASSE

PULLMAN MONTPARNASSEPARIS

9TH ANNUAL MEETING OF THE DIABETES AND CARDIOVASCULAR DISEASE

EASD Study Group / In association with the SFD

30th June – 2nd July 2016, Chantilly, FranceChairman Pr Antonio Ceriello

Local Organizer Pr Paul Valensi

The scientific programme will cover both basic and clinical science in the field of diabetes and cardiovascular diseases:

• Body weight and cardiovascular risk • Nutrition and cardiovascular risk

• Hypertension in diabetes • Early detection of coronary artery disease

• Heart failure in diabetes • Residual risk

• Peripheral vascular dysfunction

• Cardiovascular autonomic regulation • Cardiovascular effects of antidiabetic drugs

• Antiplatelet and anticoagulant therapy in diabetes • Management of blood glucose control

and cardiovascular complications • Revascularization in diabetic patients

COURSE OF CARDIO-DIABETOLOGY

EASD Study Group

29 June 2016 at 6PM30 June 2016 at 4PM Chantilly, FranceDirector of the scientific progammePr Paul Valensi

TOPICS CONSIDERED FOR THIS COURSE

The topics will be covered in the perspective of clinical setting.The program will unfold in working groups.

• How to care the hyperglycaemic/diabetic patient during an acute coronary syndrome ?

• When and how to prescribe an anti-aggregant treatment in a diabetic patient ?

• What is the role of risk integrators in the evaluation of cardio-vascular risk in diabetic patients ?

• Assessment of heart rate variations in diabetic patients : why and how ?

• What is the meaning of residual risk in a diabetic patient ?

• How to investigate endothelial function ?

DCVD 2016 • www.dcvd2016.com • dcvd2016@gmail.comfor registration and abstract submission

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30th June – 2nd July 2016, Chantilly, FranceChairman Pr Antonio Ceriello

Local Organizer Pr Paul Valensi

The scientific programme will cover both basic and clinical science in the field of diabetes and cardiovascular diseases:

• Body weight and cardiovascular risk • Nutrition and cardiovascular risk

• Hypertension in diabetes • Early detection of coronary artery disease

• Heart failure in diabetes • Residual risk

• Peripheral vascular dysfunction

• Cardiovascular autonomic regulation • Cardiovascular effects of antidiabetic drugs

• Antiplatelet and anticoagulant therapy in diabetes • Management of blood glucose control

and cardiovascular complications • Revascularization in diabetic patients

COURSE OF CARDIO-DIABETOLOGY

EASD Study Group

29 June 2016 at 6PM30 June 2016 at 4PM Chantilly, FranceDirector of the scientific progammePr Paul Valensi

TOPICS CONSIDERED FOR THIS COURSE

The topics will be covered in the perspective of clinical setting.The program will unfold in working groups.

• How to care the hyperglycaemic/diabetic patient during an acute coronary syndrome ?

• When and how to prescribe an anti-aggregant treatment in a diabetic patient ?

• What is the role of risk integrators in the evaluation of cardio-vascular risk in diabetic patients ?

• Assessment of heart rate variations in diabetic patients : why and how ?

• What is the meaning of residual risk in a diabetic patient ?

• How to investigate endothelial function ?

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heART

Herz mit Zähnen (Teeth heart) Katharina Fritsh, 1998Pascal Gueret, pascalgueret46@gmail.com

Katharina Fritsch est une artiste allemande contemporaine née en 1956, dont l’oeuve est composée de sculptures souvent en polyester, d’installations monumentales à forte fonction narrative mais aussi de toiles sur lesquelles sont parfois juxtaposés des matériaux divers. Ses sources d’inspiration sont multiples et se rapportent souvent à la culture judéo chétienne, à l’histoire de l’art ou au folklore.

Comme plusieurs de ses contemporains, elle a recours à transformation d’objets du quotidien ou d’animaux, mais en employant le procédé de la la répétition et de l’accumulation pour renforcer les messages véhiculés et évoquer les malaises d’oppression sociale, les phobies, les superstitions, les croyances. En 1998, elle a consacré des travaux majeurs à la représenta-tion du coeur, dont celui illus-tré ici et présenté sous la nef du Grand Palais lors de la FIAC en 2011. Composé de polyester, de papier et de peinture, il fi-gure une multitude de dents jux-taposées et disposées de façon régulière en particulier sur la pé-riphérie, l’ensemble adoptant la forme d’un coeur, siège des sen-timents et symbole de l’amour. En restant fidèle à son refus de la polychromie, l’artiste a rete-nu le rouge comme unique cou-leur. Ce code couleur est choisi sciemment et évoque la passion mais aussi le sang. En effet, les travaux de Katharina Fritsch s’élaborent le plus souvent autour des rapports de force, de domination ou de soumission.

Les interprétations psychanalytiques de la dent sont multiples. La dent est une arme menaçante et aggrésive. La morsure entame la chair de l’autre et marque ainsi sa supériorité et sa domination. Elle est indispensable aux animaux pour s’approprier leur proie. Pour l’être humain, en particulier la femme dans la civilisation occidentale, c’est ausi une arme de séduction et le

contraste est accentué, souvent grâce au maquillage, entre la rougeur des lèvres et la blancheur des dents. C’est enfin un symbole de possession évoqué par exemple par le fantasme du vampirisme en amour, afin de s’approprier l’être aimé. Le vampire utilise ses dents comme organe sexuel. Limitée au stade oral faute de pouvoir atteindre le stade phallique, sa jouissance est assouvie en buvant le sang de la victime.

Des relations ont été observées entre les phases d’évolution de la dentition (apparition, usage puis chute) et l’évolution des instincts, en particulier la transformation de la libido digestive et introvertie du nourisson en libido sexuelle et extravertie de l’adulte,

d’où l’importance de la chute des dents dans le symbolisme des rêves. Chez l’enfant, la perte des dents de lait correspond au passage à l’âge de raison et aux nouvelles responsabilités qu’il doit assumer. Chez l’adulte, la perte des dents définitives prend la valeur symbolique de la castration. De plus chez la femme, l’image de la perte d’une dent s’associe à la parturition. “Chaque enfant coûte une dent”, dit le dicton populaire.

Gary Garrels, l’actuel conservateur en chef du département des peintures et des sculptures du Musée d’Art Moderne de San Francisco souligne à propos de

Katharina Fritsch “... sa capacité à capter l’imagination populaire par l’évidence de son art et à être aussi un point focal pour les discussions spécialisées du monde de l’art contemporain. Elle aborde les relations ambigües entre les artistes et le public et entre l’art et le monde particulier des expositions et des musées de la fin du XXè siècle”. Ne participant pas à ces discussions entre spécialistes, les regardeurs que nous sommes conservent néanmoins le privilège de laisser libre cours à notre imagination devant ce “Teeth Heart”.

« Herz mit Zähnen (Teeth heart) » Katharina Fritsch

Polyester and paint 1998 : 3,8 x 19,7 x 20,3 cm

Walker Heart Center. Mineapolis. © ADAGP, Paris 2016

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IMAGE DU MOIS

Un homme de 44 ans est adressé pour une insuffisance aortique symptomatique depuis quelques temps sous la forme d’une dyspnée d’effort classe II de la NYHA.

L’auscultation en position assise, penché en avant, retrouve un souffle diastolique 2/6 au bord gauche du sternum. L’échographie transthoracique retrouve une valve aortique quadricuspide avec une insuffisance aortique importante et une franche dilatation du ventricule gauche (diamètre télé diastolique = 66 mm) dont la fraction d’éjection est « limite » à 51%. Compte tenu de cette insuffisance aortique importante et symptomatique, le patient bénéficie d’un remplacement valvulaire aortique par une valve mécanique.

La quadricuspidie est une malformation rare de la valve aortique, touchant 0,006% des patients enregistrés dans la base de données de la Mayo Clinic 1. Elle peut entraîner une dilatation de la racine aortique dans 29% des cas et une insuffisance aortique dans un quart des cas, majoritaire-ment responsable des indications de chirurgie valvulaire 1. Dans la série de Rochester, la sténose valvulaire aortique est plus rare : seulement 8% des cas 1.

Valve aortique quadricuspide Jean-Luc MONIN, Hôpital Henri Mondor, Créteiljean-luc.monin@aphp.fr

ETT, incidence parasternale transverse : vue « en face » de la valve aortique en diastole. Noter les 4 sigmoïdes aortiques de taille inégale : les sigmoïdes non-coronaire (NC) et coro-naire gauche (CG) étant légèrement plus développées que les 2 néo-sigmoïdes coronaires droites (CD1 et CD2). CD : Ostium de la coronaire droite ; TC : ostium du Tronc Commun.

ETT, incidence parasternale transverse : vue « en face » de la valve aortique en systole. Les 2 néo-sigmoïdes coronaires droites sont fusionnées par un raphé incomplet (flèche), ajoutant au caractère exceptionnel de cette observation (aucun cas rapporté dans la série de la Mayo Clinic 1).

Echographie transthoracique (ETT), incidence parasternale longitudinale « haute » : l’aorte initiale est modérément dilatée (Valsalva : 41 mm et portion ascendante = 40 mm) avec un effacement de la jonction sino-tubulaire (flèches).

Figure1

TC

CD

Figure2

NC

CG

CD2

CD1

Figure3

CD2

CD1

NC

CG

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IMAGE DU MOIS

RéféRences 1.Tsang MY, Abudiab MM, Ammash NM, et al. Quadricuspid Aortic Valve: Characteristics, Associated Structural Cardiovascular Abnormalities, and Clinical Outcomes. Circulation 2016;133:312-9.

Vue opératoire de la valve aortique : le raphé entre les 2 néo-sigmoïdes coronaires droites est bien visible (flèche).de la jonction sino-tubulaire (flèches).

Figure4

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CONGRÈS ACCHOPE 3Heart Outcomes Prevention Evaluation 3

Contexte et hypothèse Relativement peu de données sont disponibles sur la prévention primaire médicamenteuse chez des personnes ayant un risque cardiovasculaire modéré. La précédente étude d’envergure, JUPITER, testant la rosuvastatine à la dose de 20 mg dans une population à risque un peu plus élevé, avait été interrompue avant son terme sur recommandation du comité de surveillance (suivi médian 1,9 ans), une décision problématique pour l’évaluation d’un traitement de prévention primaire. HOPE-3 utilise un plan factoriel pour évaluer l’intérêt d’un traitement par statine, d’un traitement antihypertenseur et de la combinaison de ces deux traitements, dans une population d’hommes et de femmes à risque cardiovasculaire faible à modéré.

Critères d’inclusion et d’exclusion • Hommes > 55 ans, ou femmes > 65 ans avec au moins un des facteurs de risque ci-dessous, Femmes > 60 ans avec au moins deux des facteurs de risque ci-dessous• Facteurs de risque supplémentaire : - Tabagisme actif ou arrêté dans les 5 ans - Rapport taille-hanche modérément augmenté (≥ 0,85 chez les femmes, ≥ 0,90 chez les hommes) - HDL-c bas (<1,0 mmol/l chez les hommes, < 1,3 mmol/l chez les femmes) - Dysglycémie - Antécédent familial de maladie coronaire prématurée - Insuffisance rénale débutante• Critères d’exclusion : - Maladie cardiovasculaire documentée - Nécessité de traitement par statine ou antihypertenseur - Contrindication aux traitements étudiés

Plan d’étude et traitements étudiésEtude randomisée en double aveugle en plan factoriel :Rosuvastatine 10 mg, candesartan/hydrochlorothiazide (16/12,5 mg) versus placeboAvec au total un groupe double traitement actif, un groupe double placebo, un groupe rosuvastatine + placebo candesartan/HCTZ, et un groupe candesartan/HCTZ + placebo rosuvastatineLa randomisation était précédée d’une période de 4 semaines sous double traitement actif.

Critères de jugement• Critère principal 1 : décès cardiovasculaire, infarctus ou

accident vasculaire cérébral

• Critère principal 2 : idem + arrêt cardiaque ressuscité, insuffisance cardiaque, revascularisation artérielle

• Critères secondaires :

- critère principal 2 + angor

- AVC fatals et non fatals (pour le bras antihypertenseurs)

- mortalité globale

- composantes individuelles des critères principaux

- survenue de diabète

- fonction cognitive chez les sujets de 70 ans et plus

- dysfonction érectile chez les hommes

Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques La taille de l’échantillon repose sur une hypothèse de baisse de 25 % du risque avec chacun des traitements étudiés.

Le recrutement ayant été plus lent que prévu, la population, initialement prévue à 11000 sujets, a été augmentée de 1705 participants, pour une population finale de 12705 participants.

Les analyses statistiques portent sur la population analysée en intention de traiter en comparant les populations rosuvastatine vs rosuvastatine placebo, candesartan/HCTZ vs candesartan/HCTZ placebo et double traitement vs double placebo.

Population Recrutement de 12 705 participants dans 21 pays et 228 centres entre 2007 et mai 2010, à partir d’une population initiale de 14 665 personnes ayant été incluses dans la phase de run-in sous double traitement actif (3,4 % ont présenté des effets secondaires et 9,9 % n’ont pas participé à l’étude contrôlée pour d’autres raisons).

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CONGRÈS ACCPopulation totale

12 705 participants

Age moyen (années) 65.6 ± 6.4

Femmes (%) 46.2

IMC (Kg/m²) 27.1 ± 4.7

Pression artérielle systolique (mm Hg) 136.6 ± 14.6

Fréquence cardiaque (bpm) 72.7 ± 10.2

Rapport taille/hanche élevé 86.8

HDL bas (%) 36.1

Tabagisme actif ou récent (%) 27.7

Dysglycémie (%) 18.4

Antécédent familial (%) 26.2

Insuffisance rénale débutante (%) 2.7

Présence de 2 facteurs de risque (%) 46.5

Traitements à l'inclusion

Aspirine (%) 11.0

Ezetimibe (%) 0.1

Beta-bloquant (%) 8.0

Antagoniste calcique (%) 14.8

Biologie

LDL-c (mmol/l) 3.2 ± 0.9

HDL-c (mmol/l) 1.3 ± 0.4

Glycémie (mmol/l) 5.5 ± 1.2

Hs-CRP (mg/l) (médiane, 25-75 percentiles) 1.9 (1.0-3.8)

Résultats ROSUVASTATINE VERSUS PLACEBOCRITÈRES PRINCIPAUX • Critère 1 (décès CV, infarctus, AVC) Hazard ratio 0.76 (IC 95 % : 0.64-0.91) ; P=0.002

• Critère 2

Hazard ratio 0.75 (IC 95 % : 0.64-0.88) ; P<0.001

CRITÈRES SECONDAIRES

• Décès cardiovasculaire Hazard ratio 0.89 (0.72-1.11)

• Infarctus du myocarde Hazard ratio 0.65 (0.44-0.94)

• AVC Hazard ratio 0.70 (0.52-0.95)

• Mortalité globale Hazard ratio 0.93 (0.80-1.08)

ANALYSES DE SOUS-GROUPES

Les résultats sont homogènes dans les différents sous-groupes étudiés

EVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET TOLÉRANCE

• Survenue d’un diabète Hazard ratio 1.02 (0.85-1.23)

• Hospitalisations non cardiovasculaires 13.9% vs 13.9%

• Rhabdomyolyse 1 cas vs 0

• Cancer 4.2% vs 4.5%

• Interruptions permanentes de traitement pour raisons musculaires 1.3% vs 1.2%

• Interruptions temporaires de traitement pour raisons musculaires 1.3% vs 0.6%

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIA-ZIDE VERSUS PLACEBO

CRITÈRES PRINCIPAUX

• Critère 1 (décès CV, infarctus, AVC) Hazard ratio 0.93 (IC 95 % : 0.79-1.10) ; P=0.40

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• Critère 2 Hazard ratio 0.95 (IC 95 % : 0.81-1.11) ; P=0.51

CRITÈRES SECONDAIRES

• Décès cardiovasculaire Hazard ratio 0.91 (0.73-1.13)• Infarctus du myocarde Hazard ratio 0.84 (0.58-1.21)• AVC Hazard ratio 0.80 (0.59-1.08)• Mortalité globale Hazard ratio 0.98 (0.84-1.14)

ANALYSES DE SOUS-GROUPES

Les résultats sont homogènes pour la plupart des sous-groupes à l’exception de l’analyse en fonction du niveau de pression artérielle systolique à l’entrée dans l’étude : on constate une interaction significative (P d’interaction 0.02) avec un effet bénéfique du traitement sur le critère principal 1 chez les participants ayant une pression artérielle > 143.5 mm Hg (HR 0.73, 0.56-0.94), un effet neutre dans le second tercile de pression artérielle (HR 1.08, 0.80-1.46) et une tendance défavorable dans le premier décile (≤ 131.5 mm Hg) (HR 1.16, 0.82-1.63). Des résultats concordants sont observés pour le critère principal 2 (P d’interaction 0.009).

EVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET TOLÉRANCE

• Hospitalisations non cardiovasculaires 14.1 % vs 13.6 %• Rhabdomyolyse 0 cas vs 1• Cancer 4.4 % vs 4.3 %• Interruptions permanentes de traitement pour malaise / hypotension 3.4 % vs 2.0 % (P<0.001)• Interruptions temporaires de traitement pour malaise / hypotension 2.7 % vs 1.3 % (P<0.001)

ROSUVASTATINE ET CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE VERSUS DOUBLE PLACEBOCRITÈRES PRINCIPAUX

• Critère 1 (décès CV, infarctus, AVC) Hazard ratio 0.71 (IC 95 % : 0.56-0.90) ; P=0.0054• Critère 2 Hazard ratio 0.72 (IC 95 % : 0.57-0.89) ; P=0.003

CRITÈRES SECONDAIRES

• Décès cardiovasculaire Hazard ratio 0.82 (0.60-1.11)• Infarctus du myocarde non fatal Hazard ratio 0.55 (0.32-0.93)• AVC non fatal Hazard ratio 0.56 (0.36-0.87)• Mortalité globale Hazard ratio 0.91 (0.73-1.12)

ANALYSES DE SOUS-GROUPES

Les résultats sont homogènes dans les différents sous-groupes étudiés. Dans une analyse post hoc, le traitement combiné montre une tendance pour une plus grande efficacité dans le tercile supérieur de pression systolique (HR 0,59 ; 0,40-0,85) par rapport aux deux terciles inférieurs (HR 0,82 ; 0,59-1,12) mais l’interaction n’est pas statistiquement significative.

EVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET TOLÉRANCE

Plus de symptômes musculaires et de malaises/hypotension dans le groupe double traitement par rapport au groupe double placebo. Interruptions permanentes de traitement comparables dans les deux groupes (double traitement : 26,3 % ; double placebo : 28,8 %) ; pas de différence pour le cancer (4,2 % vs 4,5 %), les rhabdomyolyses (0 vs 0) ou les hospitalisations non cardiovasculaires (14,6 % vs 14,0 %).

Conclusion Dans une population de prévention primaire à risque modéré, le traitement par rosuvastatine 10 mg diminue significativement le risque cardiovasculaire, avec une baisse numérique de la mortalité globale. A l’inverse le traitement antihypertenseur combiné candesartan/hydrochlorothiazide ne diminue pas significativement le risque ; seuls les participants ayant une pression artérielle > 143,5 mm Hg à l’inclusion tirent bénéfice du traitement.

RéféRences Lonn E et al. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. New Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1600175Yusuf S et al. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1600176Yusuf S et al. Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1600177

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RÉACTIONPascal Poncelet

SPRINT versus HOPE-3 : le lièvre et la tortue ? Simultanément au congrès de l’ACC, le NEJM a été envahi, non par des martiens, mais par Salim Yusuf en personne, avec pas moins de 3 articles consacrés à HOPE-3, sans parler des produits dérivés…

Faute de nouveaux médicaments, nous avons, et c’est passionnant, des essais de stratégie :

• SPRINT (AHA 2015) tendait à nous dire qu’il fallait traiter les hypertendus dès que la pression artérielle dépassait 120 mm Hg. De nombreuses réactions ont suivi, suggérant un « rappel » immédiat de tous les patients dépassant ce chiffre de pression, pour mettre en place un traitement complémentaire.

• Le rationnel de Salim Yusuf dans HOPE-3 est très hardi, partant de l’idée que peu de preuves viennent étayer l’intérêt des traitements antihypertenseurs lorsque la pression artérielle ne dépasse pas 160 mm Hg, se rapprochant ainsi de la conception du NICE britannique (plutôt que de celle des recommandations européennes ou nord-américaines). A la suite des travaux de Law, Salim Yusuf propose donc d’évaluer une stratégie qui consiste à traiter d’emblée, presque uniquement sur un critère d’âge, par une association hypolipémiant et sartan/diurétique thiazidique, en pratique, une polypill.

Les résultats sont clairs : dans cette population, à risque faible à intermédiaire, la rosuvastatine à la dose de 10 mg améliore tout de façon significative (profil lipidique, critère intermédiaire, aussi bien que l’ensemble des critères cliniques prédéfinis). A l’inverse, le traitement antihypertenseur ne marche pas et le traitement antihypertenseur associé à la rosuvastatine ne marche pas mieux que la statine seule.

En y regardant de plus près, les patients sont recrutés sur un profil de risque coronarien qui n’est pas si faible que ça, avec un profil métabolique assez clairement défini ; le HDL bas (environ 35 % de la population de l’étude) conditionne un peu le taux de LDL, tandis que l’hypertension artérielle n’est pas retenue comme un facteur de risque classique, ce qui crée un certain déséquilibre dans la définition du risque tel qu’évalué habituellement.

Les résultats pour la partie lipidique sont extrêmement cohérents : dans une population à risque intermédiaire, les résultats rejoignent ce qui était déjà connu, avec une baisse des événements cardiovasculaires, sans impact significatif sur la mortalité globale.

Pour la partie hypertension artérielle, l’efficacité du traitement varie selon le niveau initial de pression artérielle. Seuls les patients du tercile supérieur de pression (qui répondent pratiquement à la définition classique de l’hypertension) tirent bénéfice du traitement, qui paraît presque délétère chez ceux du tercile inférieur de pression (on retrouve peut-être là la fameuse courbe en J).

Ces résultats sont-ils réellement surprenants ? Autant il n’est pas illogique de donner un traitement double d’emblée chez des sujets hypertendus, autant donner une pleine dose de candesartan, associée à un diurétique, à des sujets ayant une pression artérielle plutôt basse paraît un choix étonnant (ce n’est d’ailleurs pas une approche de type polypill, dont le concept même est d’associer plusieurs médicaments faiblement dosés). De plus, le choix des molécules, tant le sartan que le diurétique parait très discutable par rapport au risque coronarien.

Par ailleurs, nous savons que la définition de l’hypertension artérielle et le bénéfice attendu du traitement de l’hypertension sont deux choses différentes. Sauf SPRINT, jamais aucune étude n’a démontré le bénéfice de traiter pour un niveau de pression artérielle inférieur à 140 mm Hg ! Sauf pour le risque d’AVC, où les résultats confirment ce que nous savions déjà.

Au final, il faudra rediscuter les données de HOPE-3 et celles de SPRINT, à la lumière des données précédemment disponibles. Les sociétés savantes auront la charge de mettre ces différents résultats en perspective pour nous proposer des recommandations de pratique : elles auront fort à faire !

A mon sens, la méthodologie de HOPE-3 paraît nettement plus robuste que celle de SPRINT. Mais, au final, nous sommes malgré tout sur une certaine déception, car HOPE-3 aurait dû nous guider sur une véritable approche polypill, et il s’agit donc, dans une certaine mesure, d’une occasion manquée.

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CONGRÈS ESCCONGRÈS ACCGAUSS 3The Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 Antibody in Statin-Intolerant Subjects 3

Contexte et hypothèse L’intolérance aux statines, réelle ou supposée, est un problème clinique fréquent. GAUSS 3 a eu pour objectif de comparer l’efficacité biologique et la tolérance de deux traitements hypolipémiants alternatifs aux statines (l’ézétimibe et l’anti-PCSK9 évolocumab) chez des patients ayant une véritable intolérance aux inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, documentée par une réintroduction de statine en double aveugle.

L’étude s’est donc déroulée en deux phases : la phase A, destinée à vérifier de façon objective l’intolérance aux statines, et la phase B où les deux traitements alternatifs ont été comparés chez les patients objectivement intolérants au traitement initial.

Critères d’inclusion et exclusion PHASE A

CRITÈRES D’INCLUSION :

• Age 18-80 ans

• Critère lipidique :

- Pour les patients avec maladie coronaire documentée ou risque équivalent : LDL-c ≥ 1,00 g/L

- Pour les patients sans maladie coronaire connue : LDL-c ≥ 1,30 g/l, avec au moins deux facteurs de risque associés, ≥ 1,6 g/l avec un facteur de risque associé, ou ≥ 1,90 g/l.

Et • Intolérance musculaire à l’atorvastatine 10 mg, et

à toute autre statine quelle qu’en soit la dose, Ou bien • intolérance musculaire à au moins 3 statines,

dont une au moins à la posologie quotidienne minimale

CRITÈRES D’EXCLUSION PRINCIPAUX :

• Accident aigu (infarctus, AVC, angor instable, revasculari-sation myocardique), ou arythmie sévère dans les 3 mois précédents.

• AVC hémorragique

• Dyspnée NYHA III ou IV, FEVG ≤ 30 %

• Maladies musculaires personnelle ou familiale

• Diabète découvert depuis moins de 6 mois, diabète de type 1, diabète de type 2 mal contrôlé

• Hypertension artérielle non contrôlée• Insuffisance rénale sévère• Hyper- ou hypothyroïdie

PHASE B

CRITÈRES D’INCLUSION

• Patients présentant une intolérance à l’atorvastatine et pas d’intolérance au placebo lors de la phase A

• Tout patient ayant eu des symptômes musculaires avec des taux de CPK > 10 fois la normale sous statine, avec disparition des symptômes et norma-lisation des CPK à l’arrêt de la statine.

Plan d’étude et traitements étudiés Etude randomisée en double aveugle en 2 phases :

PHASE A

Atorvastatine 20 mg vs Placebo en cross-over ; 2 périodes de 10 semaines séparées et suivies d’une période de 2 semaines de wash-out

PHASE B : randomisation 2:1

Evolocumab SC (420 mg /mois) vs ézétimibe 10 mg par jour pendant 24 semaines, débutant immédiate-ment après la phase A

Critères de jugement• Critère principal 1 : pourcentage de variation du LDL-c entre la randomisation et la moyenne des mesures aux semaines 22 et 24

• Critère principal 2 : pourcentage de variation duLDL-c entre la randomisation et la semaine 24 (4 semaines après la dernière dose sous-cutanée)

• Critères secondaires 1 : - variation absolue du LDL-c entre la randomisation

et la moyenne des mesures aux semaines 22 et 24 - pourcentage de variation du cholestérol total,

non-HDL-c, et apoB- pourcentage de variation du rapport cholestérol

total / HDL-c et apo B / apoA1

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CONGRÈS ESCCONGRÈS ACC

- pourcentage de patients atteignant un niveau de LDL-c < 0,70 g/dl

• Critères secondaires 2 :- pourcentage de variation de Lp(a), triglycérides,

HDL-c et VLDL-c

• Critères de tolérance et de sécurité- recueil des évènements indésirables et des événements indésirables graves

- incidence des effets secondaires musculaires pendant la phase A

- mesure des taux d’anticorps anti-évolocumab

Taille de l’échantillon et hypothèses statistiquesLa taille de l’échantillon était de 500 patients pour la phase A, avec l’espoir de fournir 100 patients randomisables en phase B. La différence moyenne de LDL-c attendue entre les deux groupes de la phase B était de 35,9 %.

Un échantillon de 100 patients fournit une puissance statistique de 96 % de positivité des 2 critères principaux (hypothèse statistique principale, pour un test bilatéral au seuil de 0,05).

Population Recrutement entre décembre 2013 et novembre 2014 : 492 patients pour la phase A, dont 491 ayant pris au moins une dose du traitement d’étude, avec 199 pa-tients présentant des symptômes et participant à la phase B ; 19 patients présentant une augmentation de CPK > 10 fois la normale sous statine directement inclus dans la phase B.

Population Phase A

491 patients

Population Phase B

218 patients

Age moyen (années) 60.7 ± 10.2 58.8 ± 10.5

Femmes (%) 50.1 48.6

IMC (Kg/m²) 28.5 ± 5.7 18.0 ± 5.0

Maladie coronaire (%) 34.6 31.7

Maladie cérébro-vasculaire ou artériopathie (%) 23.0 20.2

Facteurs de risque

Tabagisme actif ou récent (%) 10.4 13.3

Diabète type 2 (%) 12.8 11.9

Antécédent familial (%) 38.7 39.4

Hypertension (%) 57.4 51.4

HDL-c bas (%) 36.5 37.2

Intolérance aux statines

1 statine (%) 0 2.8

2 statines (%) 18.5 15.1

≥ 3 statines (%) 81.5 82.1

Myalgies (%) 83.5 79.4

Myosite (%) 16.1 14.2

Rhabdomyolyse (%) 0.4 6.4

Biologie

LDL-c (mg/dl) 212 ± 68 220 ± 72

HDL-c (mg/dl) 51 ± 16 50 ± 15

Triglycérides (mg/dl) (médiane, IQR) 170 (121-231) 171 (128-233)

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CONGRÈS ACC

Résultats Phase A :

Atorvastatine puis placebo245 patients

Placebo puis atorvastatine246 patients

Total491 patients

Symptômes sous atorvastatine et non sous placebo 51.4 % 33.7 % 42.6 %

Symptômes sous placebo et pas sous atorvastatine 17.1 % 35.8 % 26.5 %

Symptômes sous placebo et atorvastatine 9.0 % 10.6 % 9.8 %

Aucun symptôme 19.2 % 15.4 % 17.3 %

Abandon avant la seconde période de traitement 3.3 % 4.5 % 3.9 %

Phase B :

Ezetimibe (N=73) Evolocumab (n=145) Valeur de P ajustée

Critère principal 1 (moyenne semaines 22 et 24) -16 .7 (-20.5 à -12.9) -54.5 (-57.2 à -51.8) <0.001

Critère principal 2 à la semaine 24 -16.7 (-20.8 à -12.5) -52.8 (-55.8 à -49.8) <0.001

Variation triglycérides à la semaine 24 -1.1 (-10.9 à 8.7) -2.9 (-9.9 à 4.1) 0.37

Variations du HDL-c à la semaine 24 2.9 (-0.8 à 6.6) 7.4 (4.7 à 10.1) 0.008

Myalgies (%) 21.9 13.8 -

Toute augmentation de CPK signalée (%) 1.4 2.8 -

Douleur musculo-squelettique (%) 1.4 3.4 -

Arrêt du traitement oral (%) 19.2 15.9 -

Arrêt du traitement sous-cutané (%) 5.5 4.8 -

Rhume (%) 1.4 4.8 -

Rhino-pharyngite (%) 2.7 9.7 -

Arthralgie (%) 1.4 9.0 -

Réactions au site d’injection (%) 2.7 4.8 -

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CONGRÈS ACC

RÉACTIONNicolas Danchin

L’intolérance aux statines est un phénomène que les cardiologues et diabétologues connaissent bien ; s’il n’est pas douteux qu’existent de réelles intolérances musculaires, la symptomatologie est très certainement majorée (ou même créée) par « l’effet notice » et sans doute plus encore par les campagnes médiatiques négatives à l’encontre des statines.

La phase A de l’étude GAUSS 3 est, à cet égard, riche d’enseignements, car elle a été réalisée avec une méthodo-logie indiscutable (double aveugle, cross-over) : parmi les patients dits intolérants aux statines (ayant essayé au moins 2 et souvent même 3 statines ou plus avec à chaque fois des symptômes musculaires invalidants), 36 % décrivent des douleurs invalidantes sous placebo, tandis que 43 % seulement ont bien une intolérance musculaire uniquement sous la satine donnée en aveugle (avec un effet net de la séquence d’administration : quand la statine est administrée en premier, 51 % ont des symptômes, tandis que ce pourcentage baisse à 34 % seulement quand la statine est administrée en second, après la phase de placebo).

On voit ainsi que l’intolérance aux statines est un symptôme éminemment subjectif et que l’effet nocebo dans ce domaine est considérable. Il serait temps que les notices insistent plus sur l’intérêt thérapeutique des médicaments que sur leurs effets secondaires, même si l’intérêt de signaler ces derniers n’est guère discutable ; il serait temps aussi que les médias réfléchissent plus aux conséquences que peuvent avoir des campagnes « d’information » non étayées par de vraies données scientifiques.

La seconde partie de l’étude n’est pas une surprise : les anti-PCSK9 sont les plus puissants des médicaments hypolipé-miants actuellement utilisables et l’évolocumab fait beaucoup mieux que l’ézétimibe sur le LDL-cholestérol ; l’élément le plus nouveau est que les effets secondaires du traitement, au sein d’une population présentant une authentique intolérance aux statines, paraissent tout à fait limités, du moins pendant la période de 6 mois qu’a duré l’étude.

ConclusionChez des patients présentant une intolérance musculaire aux statines, l’évolocumab permet une réduction du LDL-cholestérol plus prononcée que l’ézétimibe. Des études ultérieures permettront d’évaluer l’efficacité et la sécurité au long cours de l’évolocumab dans ce type de population.

Evolution du LDL-cholestérol lors de la phase B

RéféRences Nissen SE, et al. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance. The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; doi:10.1001/jama.2016.3608

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ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUEABASAGLAR® premier biosimilaire de l’insuline en France

En janvier 2011 Boehringer Ingelheim et Eli Lilly & Company ont annoncé la création, dans le secteur du diabète, d’une Alliance mondiale pour mettre à disposition des patients de nouveaux traitements dans cette pathologie. Ils ont ainsi mis au point l’ABASAGLAR®, premier médicament biosimilaire de l’insuline glargine.

La fabrication de l’Abasaglar® est réalisée en Alsace à Fegersheim, le plus grand site de production mondial du groupe Eli Lilly spécialisé dans la production de stylos injecteurs et de médicaments biologiques en cartouche.

Premier biosimilaire de l’insuline approuvé en Europe, l’Abasaglar® a obtenu son AMM en septembre 2014 et est disponible en pharmacie depuis le 25 janvier 2016.

Le docteur Bernard Dieu chef de pôle pharmacie au CHU de Rouen a rappelé les exigences des autorités de Santé concernant les médicaments biosimilaires « l’insuline bio-similaire doit avoir des qualités pharmacodynamiques garantis-sant la baisse de la glycémie. Ces études pharmaco cinétiques vont être comparées en termes de bioéquivalence à l’insuline princeps pour vérifier qu’elles ont la même pharmacocinétique. » Le plan développement d‘un médicament biosimilaire est long et coûteux. Il nécessite de nombreux tests garantissant la qualité du médicament puis des études démontrant une efficacité équivalente sur l’HbA1c et un profil de to-lérance comparable au médicament de référence1,2. Ces médicaments ne sont pas des génériques.

Le programme de développement de l’Abasaglar® inclut 6 études cliniques de phase I et 2 études de phase III présentées par le docteur Florence Travert, MCU-PH diabétologue à l’hôpital Bichat.

ELEMENT1, étude ouverte chez 535 patients diabé-tiques de type1 a comparé l’efficacité et la tolérance d’Abasaglar versus celle de l’insuline glargine de réfé-rence 100 unitées/ml traités par l’insuline d’action ra-pide Lispro (3 fois par jour avant le repas).

ELEMENT 2, étude randomisée en double aveugle incluant 756 patients diabétiques de type 2 (naïfs ou déjà sous insulinothérapie basale) a comparé Abasaglar® à l’insuline glargine de référence déjà en combinaison avec un traitement oral du diabète. Les résultats de ces 2 études ont montré que la diminution de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) était identique dans les 2 groupes, de même que le pourcentage d’hypoglycémies et les effets indésirables, démontrant

ainsi la condition de non infériorité.

En France, chaque année, plus de 100.000 patients débutent un traitement par une insuline basale et ce chiffre pourrait être plus important car 20% des patients diabétiques de type 2 sont mal contrôlés par un traitement oral et la tendance est de les passer à un traitement injectable pour réduire leur risque de complications à long terme. C’est pour répondre à ce besoin que l’Alliance Lilly/Boehringer Ingelheim a développé l’Abasaglar®, le premier biosimilaire de l’insuline glargine.

Abasaglar® 100 unités/ml est disponible en stylo pré-rempli KwikPen™ et en cartouches pour stylo rechargeable. Il doit être administré une fois par jour à n’importe quel moment de la journée mais à la même heure chaque jour. Son prix est de 44,54 euros (1 boîte de 5 cartouches ou de 5 stylos injecteurs préremplis KwikPen, de 3 mL). Le taux de prise en charge par l’Assurance maladie d’ABASAGLAR® est de 65 %.

PG

RéféRences 1. T1 –ELEMENT 1 Blevins TC et al. Diabetes Obes ; Metab. 2015 Aug17(8) ;726-33

2. ELEMENT 2 Rosentock.J.et al Diabetes Obes ; Metab. 2015 Aug 17(8) : 734-41

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Avant de prescrire, pour des informations complètes, consulter le RCP disponible sur le site www.medicaments.gouv.frmais également en flashant sur le QR Code ci-contre.

Traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule ou qui reçoivent déjà une statine et de l’ézétimibe. 1

Un effet bénéfique de LIPTRUZET® ou d’ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n’a pas encore été démontré. LIPTRUZET®, n’ayant pas à ce jour démontré un bénéfice clinique en termes de morbi-mortalité, doit être considéré comme un traitement de deuxième intention. 1,2

La poursuite et le renforcement des mesures hygiéno-diététiques et la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire (tabac, diabète, obésité, sédentarité...) sont la première stratégie à mettre en œuvre.Informer les patients du risque d’atteinte musculaire et les inciter à signaler sans délai tout symptôme. Doser la CPK avant traitement dans certains cas (cf. Mises en garde du RCP), et pendant, en cas de symptôme ou signe musculaire.Faire un bilan hépatique avant le traitement et régulièrement par la suite.Risque de survenue de diabète : une surveillance clinique et biologique est recommandée chez les patients à risque de survenue d’un diabète.

ABSORPTIONINTESTINALE

ÉZÉTIMIBE Inhibition de l’absorption intestinale du cholestérol

PRODUCTIONHÉPATIQUE

ATORVASTATINE Inhibition de la production

du cholestérol

ABSORPTIONPRODUCTION

BAISSE DU LDL-C

ATORVASTATINE & ÉZÉTIMIBE :2 MÉCANISMES D’ACTIONS COMPLÉMENTAIRES 3,4

* NPC1L1 : Niemann-Pick C1-like 11. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) LIPTRUZET®. 2. Avis de la commission de la transparence sur LIPTRUZET® du 18 février 2015. 3. Shepherd J. The role of the exogenouspathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2–E5. 4. Wang DQ. Regulation of Intestinal Cholesterol Absorption. Annu Rev Physiol 2007;69:221-248.

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ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE

Entresto™ est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite.*Entresto™ est non remboursable et non agréé aux collectivités à la date de janvier 2016 (demande d’admission à l’étude). Prise en charge selon les conditions définies à l’article L.162-16-5-2 du Code de la Sécurité Sociale suite à l’ATU de cohorte accordée du 21/04/2015 au 03/01/2016.

24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, 97 mg/103 mg comprimés pelliculés

Les mentions légales sont disponibles sur le site internet de l’EMA : http://www.ema.europa.eu

* Résumé des Caractéristiques du Produit EntrestoTM

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

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