AcneRetinoidi

a cura di

N. Cassano - G. A. VenaClinica Dermatologica

Università degli Studi di Bari

con la prefazione di

R. CaputoIstituto Scienze DermatologicheUniversità degli Studi di Milano

e

INTRODUZIONE...................................................................................................................................................................................31. EZIOPATOGENESI DELL’ACNE ...................................................................................................................................52. RETINOIDI: CENNI STORICI ................................................................................................................................253. STRUTTURA CHIMICA.......................................................................................................................................................284. ISOTRETINOINA SISTEMICA: FARMACOCINETICA.....................................................305. FARMACODINAMICA............................................................................................................................................................396. EFFICACIA CLINICA NELL’ACNE.......................................................................................................................667. TERAPIE DI DERMATOSI DIVERSE DALL’ACNE..............................................................................918. TERATOGENICITÁ.............................................................................................................................................................1049. EFFETTI COLLATERALI............................................................................................................................................109

10. LINEE GUIDA PRATICHE PER LA TERAPIA CON ISOTRETINOINA ORALE...................................................................................135

11. TEST DI AUTOVALUTAZIONE.......................................................................................................................139TAVOLE A COLORI............................................................................................................................................................149

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SOMMARIO

L’acne non è semplicemente un “problema minore” - ma per le per-sone, per lo più giovani che ne sono affette, è un problema serio ditipo socio-psicologico che condiziona tutti gli aspetti della vita ed inparticolare quella di relazione e quella professionale.

I pazienti con acne lieve vengono trattati generalmente con la solaterapia topica, mentre in caso di forme più gravi vengono utilizzateterapie sistemiche, quali antibiotici, ormoni e retinoidi.

Anche se il preciso meccanismo eziopatogenetico dell’acne non èancora conosciuto vi è un generale consenso sul fatto che i quattroprincipali fattori condizionanti sono: la ipersecrezione sebacea, l’i-percheratinizzazione del dotto, la colonizzazione del dotto da partedel P. acnes ed il fenomeno infiammatorio. L’introduzione dell’isotre-tinoina orale 15 anni or sono ha rappresentato un progresso impor-tante per quanto riguarda la terapia dermatologica, in quanto essaha la capacità di agire su tutti i principali fattori eziologici dell’acne.L’esperienza internazionale maturata nel corso di questi anniriguarda più di 7 milioni di pazienti ed ha permesso di arrivare aduna conoscenza approfondita della tollerabilità del farmaco. Il der-matologo è quindi oggi in grado di gestire correttamente il pazientein trattamento prevenendo e curando al meglio gli effetti collaterali.

Il pregio di questo volume è di offrire il punto della situazione sull’e-norme mole di dati disponibili sull’isotretinoina, farmaco che rap-presenta tuttora uno dei cardini della terapia dell’acne.

R. Caputo

Università degli Studi di MilanoIstituto di Scienze Dermatologiche

Ospedale maggiore Policlinico IRCCS

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INTRODUZIONE

Sin dall’inizio del secolo l’acne venivagià riconosciuta come una patologia acarico dell’unità pilosebacea, ma solonegli ultimi 30 anni sono stati analizzaticriticamente e scientificamente gli aspettieziopatogenetici della malattia (1).

In questo contesto, i primi rilevantiprogressi nella conoscenza di tali aspettirisalgono al 1969, quando Cunliffe eShuster (2) definirono il ruolo dell’iper-secrezione di sebo, ed al 1975, anno

della pubblicazione della ben nota mono-grafia di Plewig e Kligman (3), che, tral’altro, con l’ausilio di analisi istologichechiariva le alterazioni microscopiche allabase dell’acne.

Attualmente l’acne è considerata unapatologia su base multifattoriale, dalmomento che vari fattori (di tipo esogenoe, soprattutto, di tipo endogeno) possonoindurre o favorire le alterazioni del follico-lo pilosebaceo responsabili dell’affezione.

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1. EZIOPATOGENESI DELL’ACNE

Il follicolo pilosebaceo comprendel’apparato follicolare e la ghiandola se-bacea.

L’apparato follicolare si compone asua volta del fusto che è localizzato nelcanale pilifero. Questo canale è diviso inuna parte inferiore, in cui il pelo è cir-condato da una guaina, ed in una partesuperiore, ove non vi è guaina.

Tutti i follicoli piliferi hanno unaghiandola sebacea. D’altro canto, è pos-sibile osservare ghiandole sebacee nonconnesse a strutture pilari in alcune sediparticolari: palpebre (ghiandole diMeibomio), prepuzio (ghiandole diTyson), vermiglio labiale e mucosa orale(punti di Fordyce), areola mammaria esuperficie mucocutanea dei genitali fem-minili (1,4,5).

ANATOMIA

La ghiandola sebacea

Le ghiandole sebacee sono distribuitesu tutta la superficie corporea ad ecce-zione delle superfici palmo-plantari.

La densità e le dimensioni delleghiandole variano in base alla loro loca-lizzazione. Esse si riscontrano in numeromaggiore a livello del cuoio capelluto edel volto, ove la densità è di circa400-900/cm2, mentre in altre sedi questaè solitamente inferiore a 100 per cm2

(3,4). Sempre in corrispondenza delcuoio capelluto e del volto si riscontranoghiandole particolarmente voluminose.

Il volume della ghiandola risultadipendente anche dall’età del soggetto.

FOLLICOLO PILOSEBACEO

Le ghiandole sebacee, attive già nel corsodella vita intrauterina, si riducono rapi-damente di volume dopo la nascita perpoi ingrandirsi nuovamente dopo lapubertà. Le ghiandole degli anziani sonorelativamente grandi, ma funzionalmentepoco attive e con indice mitotico ridotto(3). Le dimensioni delle ghiandole sonosostanzialmente maggiori nei soggettiaffetti da acne.

La ghiandola sebacea è situata nelderma, posta obliquamente all’interno del-l’angolo formato dal follicolo pilifero e dal-l’epidermide. Possiede dei lobuli o aciniprovvisti di cellule e di dotti (uno o più aseconda delle dimensioni della ghiando-la), che sboccano nel canale pilifero. Essaè riccamente vascolarizzata (4,5).

L’acino o lobulo della ghiandola seba-cea presenta alcuni strati cellulari. Allaperiferia, a ridosso della membranabasale, si trova lo strato germinativo concellule indifferenziate deputate ai proces-si di divisione cellulare. Mano a manoche migrano verso il centro, le cellule sidifferenziano in elementi contenenti goc-cioline lipidiche. Al completamento dellaloro maturazione le cellule vanno incon-tro a disfacimento, riversando all’esternoil materiale lipidico che viene poi com-pletamente inglobato nel sebo (ghiando-la olocrina) (5-7).

Studi ultrastrutturali hanno dimostratoche i lipidi vengono sintetizzati nel retico-lo endoplasmatico liscio e immagazzinatinell’apparato di Golgi (1,4,5).

Il canale pilosebaceo

E’ un condotto che ospita il pelo eattraverso cui passa il sebo. La porzione

di canale che si estende dall’ostio cutaneofino allo sbocco della ghiandola sebacea èdenominato “infundibolo”. Quest’ultimo,a sua volta, si distingue in una sezioneepidermica più breve (pari a circa unquinto), nota come “acroinfundibolo”,ed una sezione prossimale più lunga(quattro quinti), denominata “infrainfun-dibolo”. Questa distinzione riflette la dif-ferenza di cheratinizzazione tra le dueparti (1,7). L’epitelio dell’acroinfundibo-lo è sostanzialmente identico a quello del-l’epidermide e, di conseguenza, ne condi-vide lo stesso tipo di strato corneo. Anchel’infrainfundibolo è cheratinizzato, mapresenta uno strato cheratinoso non com-patto, con cellule scarsamente aderentitra loro e che, pertanto, vengono agevol-mente eliminate con il sebo.

Il canale sebaceo prima del suo sboc-co nel canale pilifero possiede lo stessotipo di epitelio dell’infrainfundibolo.Come si è accennato in precedenza, unaghiandola sebacea voluminosa possiedepiù di un dotto sebaceo.

Il follicolo sebaceo

Le dimensioni della ghiandola sebaceasono notevolmente variabili e, a livello delvolto, sono inversamente proporzionalialle dimensioni del pelo. Questo ha porta-to ad operare una distinzione tra tre tipidi follicolo pilosebaceo, distinzione difondamentale importanza per la com-prensione della patogenesi dell’acne (5).

Il primo tipo è il “follicolo termina-le”, associato ai peli della barba, delleciglia o delle sopracciglia. La ghiandolacorrispondente è relativamente piccola.L’esigua dimensione di quest’ultima e la

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presenza di peli estremamente lunghi espessi, capaci di esercitare un effetto didrenaggio sulla stessa ghiandola, sonocondizioni che possono almeno in partegiustificare l’assenza di coinvolgimentodi questi follicoli nell’acne.

Il secondo tipo di follicolo, più gran-de, è il “follicolo tipo vello”, dotato di unpelo minuscolo e di un ostio molto pic-colo; la ghiandola adiacente è volumino-sa. In teoria questo tipo di strutturapotrebbe rappresentare un target poten-zialmente suscettibile allo sviluppo dilesioni di tipo acneico, ma secondoKligman (8) anche questo follicolo èrisparmiato dall’acne.

I1 terzo tipo di follicolo, denominato“follicolo sebaceo” da Horner nel 1846,è l’unico che può essere colpito dall’ac-ne (8). Infatti, i follicoli sebacei rappre-sentano l’unica struttura follicolare repe-

ribile a livello della cute acneica ed illoro numero risulta molto più elevato neisoggetti affetti da acne.

Questo tipo di follicolo è caratterizza-to da un ostio cutaneo particolarmentegrande ed evidente, da una porzione pila-re corta e da un pelo praticamente invisi-bile. La ghiandola sebacea è molto volu-minosa e multilobulata con due o piùdotti sebacei. Il grande canale è ripieno disebo e di detriti cellulari e viene invariabil-mente colonizzato dal Propionibacterium(P.) acnes.

Le dimensioni di questi follicoli sonovariabili; sono massime a livello delle guan-ce e della fronte, ma possono essere ancheconsiderevoli in corrispondenza dellaschiena dei soggetti con acne. I follicolisebacei si riscontrano soprattutto in corri-spondenza del volto e del dorso, riflettendola distribuzione tipica dell’acne (1,5).

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Nella Figura 1.1 sono schematizzati glieventi patogenetici fondamentali dell’acne.

CHERATINIZZAZIONE FOLLICOLARE

Un momento patogenetico di estremarilevanza nella comedogenesi e di conse-guenza nel determinismo dell’acne ingenerale è rappresentato dalle alterazionidella cheratinizzazione cui va incontrol’epitelio del dotto follicolare, a livellodell’infrainfundibolo (8). In questa sede,nei pazienti affetti da acne, l’epitelio, chenormalmente possiede solo un fine stra-

to cheratinoso con corneociti scarsa-mente aderenti, sviluppa uno spesso stra-to granuloso ed uno strato corneo com-patto. I cheratinociti presentano mem-brane cellulari rigide ed ispessite, e,invece di desquamare, rimangono adesitra di loro, si accumulano e si ammassa-no a formare lamelle cornee eosinofile.Modificazioni sovrapponibili coinvolgo-no anche i dotti sebacei.

L’ipercheratosi distrettuale da riten-zione è un fenomeno preliminare indi-spensabile per la formazione dei micro-comedoni, valutabili solo al microscopio

MECCANISMI PATOGENETICI DELL’ACNE

ottico. Nei comedoni propriamente dettil’ostruzione creata da parte della massacheratinosa, che riempie e distende ilcanale pilifero, provoca la ritenzione dimateriale (“filamento sebaceo”) costitui-to da sebo, minuscoli peli e detriti cellu-lari provenienti dai sebociti, dai corneo-citi e dai microrganismi. Nel “comedoneaperto” il contenuto può essere agevol-mente eliminato all’esterno, cosa chenon accade nel “comedone chiuso” (5).Un’altra possibile differenza tra i due tipidi comedoni consiste nel fatto che nelcomedone aperto anche l’acroinfundibo-lo può talvolta essere interessato dallealterazioni della cheratinizzazione (1).

Si ritiene che il comedone chiuso sial’elemento di partenza da cui possonooriginare, attraverso successivi processiflogistici, le altre lesioni tipiche dell’acne

(3). Infatti, la ritenzione completa delmateriale, costituito anche da prodottitossici (come quelli di derivazione batte-rica) e da sostanze ad azione irritante eproinfiammatoria (ivi compresa la che-ratina dei peli inclusi), e l’aumento dellapressione intraduttale legata all’impossi-bilità di eliminazione del materiale crea-no i presupposti per la trasformazionedel comedone chiuso in lesione infiam-matoria. Non sorprende pertanto la defi-nizione di “bombe ad orologeria” creatada Strauss e Kligman (9) per descrivere icomedoni chiusi.

Considerando più dettagliatamente lealterazioni della cheratinizzazione del-l’infrainfundibolo, si è dimostrato che alivello dei comedoni l’epitelio follicolarepresenta un incremento dell’attività pro-liferativa e metabolica ed un accelerato

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4.Reazioneflogistica

3.Colonizzazione

microbica(P. acnes)

2.Cheratinizzazionecon ostruzione

follicolare

1.Ipertrofia

e iperfunzionecon seborrea

Ghiandolasebacea

Formazionedel comedone

Fattorigenetici

• Enzimi litici• Acidi grassi liberi• Amine vasoattive• Fattori chemiotattici• Attivazione

complementare

Ormoni

Altri fattori (chimici, fisici, ambientali, stress, farmaci)

Figura 1.1. Patogenesi dell’acne

turnover cellulare (10). Il processo di cheratinizzazione nei

comedoni mostra anche delle anomaliein senso qualitativo.

Nell’ambito degli strati corneo e gra-nuloso si sono riscontrate inclusioniintracellulari di natura lipidica (differen-ti da quelle dei sebociti) (11), che sem-brano rivestire un significato patologicoin quanto formazioni similari vengonoosservate anche in altri disturbi dellacheratinizzazione, come la psoriasi (12).Inoltre, all’interno delle cellule dellostrato granuloso, si riscontrano unaquantità minore di tonofilamenti ed unaccumulo di materiale cheratoialino(13). Alcuni Autori (11,14,15) hannoosservato una riduzione dei cheratinoso-mi o corpi lamellari nei comedoni.

L’esaltata proliferazione dei cherati-nociti è stata anche confermata dallaespressione nei comedoni e nei microco-medoni delle cheratine 6 e 16, notoria-mente associate a condizioni di iperpro-liferazione cheratinocitaria (16).Sembra, tuttavia, che il differente patterncheratinico sia un evento secondario, chesi manifesta solo successivamente allarealizzazione delle primitive modificazio-ni follicolari (4,16).

Fattori coinvolti nella ipercheratinizzazione follicolare

I meccanismi alla base della iperche-ratosi duttale e dell’aumentata coesioneintercheratinocitaria, che, come si èdetto, tanta importanza assumono nellagenesi dell’acne, sono tuttora mal defini-ti e poco conosciuti. La constatazione chel’acne colpisce solo parte dei follicoli

sebacei di un soggetto può suggerire chenel determinare lo sviluppo delle lesionigiochino un ruolo cruciale alcuni fattoriche agiscono a livello locale (4).

Non si può certamente escludere, tut-tavia, che a favorire o a scatenare la pro-liferazione dell’epitelio follicolare nonintervengano anche fattori di stimolocomuni a quelli della ghiandola sebacea,quali, ad esempio gli ormoni androgeni(17). D’altro canto, la presenza di recet-tori per gli androgeni (18) e dell’enzima5�-reduttasi (19) nelle cellule del dottopilosebaceo indica che tali cellule posso-no essere direttamente influenzate dagliandrogeni. Una conferma indiretta è deri-vata dall’impiego nell’acne degli antian-drogeni, che possono determinare lariduzione degli “stampi follicolari”, unindice di comedogenesi, anche in assenzadi variazioni nell’escrezione di sebo (5).

Particolare interesse è stato rivoltoallo studio delle alterazioni biochimichedei lipidi di derivazione sebacea. Traqueste, si è ipotizzato che l’eccesso disqualene e di acido oleico possa esserecoinvolto nella comedogenesi; più preci-samente, un ruolo patogenetico rilevanteè stato attribuito ai prodotti di perossida-zione di questi lipidi (20-23).

Il deficit localizzato di acido linoleiconel contesto dei comedoni è stato implica-to direttamente nell’induzione della iper-cheratinizzazione duttale (24,25). Lacarenza di acido linoleico, che sembrereb-be derivare da un effetto relativo di dilui-zione operato dall’eccessiva produzione disebo, potrebbe intervenire anche nel ren-dere la parete follicolare più permeabile eresponsiva agli stimoli infiammatori.

Si è anche ipotizzato che l’ipersecre-

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zione sebacea possa generare una ridu-zione distrettuale di vitamina A, con con-seguente alterazione della cheratinizza-zione duttale (5).

Un’ipotesi alternativa per la cherati-nizzazione patologica è rappresentatadalla possibilità di un decremento loca-lizzato degli steroli liberi e del rapportosteroli liberi/colesterolo solfato, analoga-mente a quanto accade nella genesi dellaipercheratosi da ritenzione osservata nel-l’ittiosi recessiva legata al sesso (26).

Recentemente, un interessante model-lo sperimentale proposto da Guy et al(27) per lo studio dei meccanismi pato-genetici dell’acne ha permesso di valuta-re gli effetti di alcune citochine sull’epite-lio infundibolare. In particolare, gliAutori hanno dimostrato che la IL-1� èin grado di generare ipercheratosi dutta-le. Per tale ragione, questa citochina, cheIngham et al (28) hanno isolato in con-centrazioni significativamente elevate alivello di comedoni, potrebbe svolgere unruolo rilevante nella comedogenesi. Lostesso studio di Guy et al ha inoltre evi-denziato che il “tumor necrosis factor”(TNF)-� e lo “epidermal growth factor”(EGF) sono in grado di provocare altera-zioni morfologiche e disorganizzazionestrutturale a livello dei cheratinocitiinfundibolari, eventi necessari affinchèl’infiammazione abbia luogo (27).

SEBO

Il sebo è formato da cellule sebaceemature che sono andate incontro a disfa-cimento e dai lipidi prodotti dalla ghian-dola sebacea. Esso si accumula dapprimanell’unità pilosebacea che funge da

“reservoir” ed è qui che al materiale lipi-dico si aggiungono i detriti dei corneoci-ti e dei microrganismi. In seguito, il seboviene escreto sulla superficie cutanea ove simescola ai lipidi di derivazione epidermica.

La funzione del sebo nell’uomo non ènota (4,5). Si è postulato che il sebo puòcontribuire a preservare la cute da infe-zioni batteriche e fungine e a mantenereuno stato ottimale di idratazione.

Attualmente si è ormai concordi nelritenere che esso non sia essenziale perla funzione di barriera della cute (29)anche sulla base dell’osservazione che lascarsa produzione di sebo nel bambinoprepubere si associa all’assenza di altera-zioni funzionali cutanee.

E’ altresì possibile che il sebo, contri-buendo alla caratterizzazione dell’odorecorporeo, funzioni come una sorta di“ferormone”.

Sussiste una inconfutabile e direttacorrelazione tra acne e ipersecrezione disebo. L’iperseborrea è sempre associataall’acne e correla con la sua gravità (2-30,31). Tuttavia, la seborrea da sola nonè sufficiente a spiegare lo sviluppo del-l’affezione, dal momento che è possibileosservarla anche in assenza di acne.

E’ interessante notare che, dopo laformazione del comedone, la ghiandolasebacea tende ad atrofizzarsi (5), eventoche può giustificare la possibilità diregressione spontanea della singolalesione acneica.

Qualità

Il film lipidico presente sulla superficiecutanea è costituito da vari tipi di lipididerivati dall’epidermide e dalle ghiandole.

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Nella Tabella 1.1 sono riportati icostituenti lipidici principali di originesebacea ed epidermica (4).

Numerose sono state le ricerche con-dotte al fine di studiare la composizionedel sebo (20,21,32-36) e molte di questenon hanno mostrato differenze qualitati-ve sostanziali tra i soggetti affetti da acneed i soggetti sani (32,36). Sembra per-tanto che eventuali anomalie nella com-posizione non rivestano un ruolo deter-minante nell’acne.

I trigliceridi sono la porzione mag-giormente rappresentata nei lipidi di ori-gine sebacea e sembrano essere piuttostospecifici dell’uomo, essendo pressochèassenti sulla superficie corporea deglianimali.

Le lipasi in dotazione dei P. acnes e P.granulosum idrolizzano i trigliceridiinducendo la formazione di acidi grassiliberi, monogliceridi, digliceridi e glice-rolo. Per lungo tempo gli acidi grassiliberi sono stati ritenuti i responsabilidella rottura della parete follicolare.Sebbene questa ipotesi attualmente nonsia più accettata, è noto che gli acidi gras-si liberi possono agire come fattori irri-

tanti ed in tal modo favorire la comedo-genesi. I1 trattamento dell’acne contetracicline provoca la riduzione delnumero di microrganismi della specie P.acnes e, parallelamente, del livello diacidi grassi liberi. Tali parametri aumen-tano nuovamente se si sviluppa resistenzaa questa classe di antibiotici (37).

Come i trigliceridi, gli esteri cerosisono prodotti alifatici che contengonoacidi a lunga catena ed esteri alcolici.

Lo squalene, un precursore del cole-sterolo, ha interamente origine dallaghiandola sebacea, mentre gli steroliliberi ed esterificati sono sintetizzati alivello epidermico (38). Il rapporto trasqualene e steroli a livello della superfi-cie cutanea riflette quindi l’attività relati-va della ghiandola sebacea.

Quantità

L’aumento dell’attività delle ghiandolesebacee e quindi della produzione edescrezione di sebo è una condizionecostantemente associata all’acne.

I più importanti fattori di regolazionedell’attività sebacea sono certamente

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Costituenti di natura lipidica Sebo (%) Lipidi epidermici (%)

Gliceridi (Più acidi grassi liberi) 57,5 65

Esteri di cere 26 -

Squalene 12 -

Esteri di colesterolo 3 15

Colesterolo 1,5 20

Tabella 1.1. Confronto tra i costituenti del sebo ed i lipidi epidermici

quelli ormonali, e, tra questi, soprattuttogli androgeni, di cui è ben riconosciutal’azione di stimolo che esercitano sullaghiandola sebacea (4,5).

La quantità di produzione del sebomostra variazioni considerevoli, anchenello stesso individuo, e dipende da sva-riati fattori, tra cui età, sesso, distrettocutaneo, sudorazione, temperatura cuta-nea ed ambientale (5,39). Inoltre, lasecrezione di sebo presenta un ritmo cir-cadiano con un picco a metà mattinata edun calo nelle ore notturne e nelle primis-sime ore del mattino.

Un indice di riferimento dell’escrezio-ne di sebo è dato dal “tasso di escrezionesebacea” (“sebum excretion rate”: SER),che indica la quantità di lipidi escreta perunità di tempo e superficie. Il SER a livel-lo del volto di un adulto normale è dicirca 1,0-1,5 mg/cm2/min.

Lo studio dei lipidi a livello dellasuperficie cutanea richiede tecniche dimisurazione riproducibili.

Mentre lo studio della produzione disebo è possibile solo tramite metodicomplessi o invasivi (per esempio, contraccianti radioattivi o con argilla di ben-tonite), lo studio della escrezione di sebosi presenta più semplice, per esempiomediante estrazione tramite coppette esolventi, tecnica del nastro assorbentedei lipidi, metodi gravimetrici, colorime-tria o fotometria (1,5).

Controllo ormonale della secrezione di sebo

Lo sviluppo e l’attività della ghiandolasebacea sono influenzati da alcuni ormo-ni di diversa importanza.

In realtà, per molti ormoni non è pos-sibile ottenere dati conclusivi ed univocirelativi agli effetti specifici sulle ghiando-le sebacee, anche in considerazione delfatto che gran parte delle attuali cono-scenze sono state desunte da osservazio-ni indirette o da studi sperimentali con-dotti su animali. La difficoltà maggiorenel definire con precisione la funzionedei singoli ormoni è principalmente lega-ta al fatto che, nella maggior parte deicasi, gli effetti sulle ghiandole sebaceerappresentano il risultato dell’azionecumulativa dei vari ormoni e della lororeciproca interazione.

Nella Figura 1.2 viene riportato il pos-sibile ruolo di vari ormoni nella regola-zione dell’attività sebacea.

Androgeni

Gli ormoni più importanti che regola-no lo sviluppo e l’attività secretoria delleghiandole sebacee sono gli androgeni(4). A dimostrazione di ciò deponeanche il fatto che i soggetti non responsi-vi agli androgeni, ad esempio per il defi-cit dell’enzima 5�-reduttasi o dei recet-tori ormonali specifici, non produconosebo (40).

Gli ormoni androgeni sono prodottidal testicolo, dall’ovaio e dal surrene, edil più importante è il testosterone. Questoormone circola nel sangue legato ad uncarrier proteico, la “sex hormon bindingprotein” (SHBG). Solo la frazione libera,non legata, corrispondente soltanto al2-3% circa del testosterone totale, risultadisponibile per il legame ai target perife-rici e biologicamente attiva.

Le cellule bersaglio possiedono recet-

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tori ad elevata affinità, e tra queste cellu-le sono compresi anche i sebociti, in par-ticolare quelli basali e quelli in via di dif-ferenziazione (18,41). Il complessoormone-recettore viene trasferito nelnucleo e induce la trascrizione del mes-saggio e la sintesi di proteine.

Esistono numerose prove a favore delfatto che gli androgeni stimolano la pro-duzione di sebo, l’attività proliferativa deisebociti e di altri componenti dell’unitàpilosebacea e che, interagendo con l’aci-do retinoico, ne modulano direttamentela differenziazione (42,43). Nel maschioadulto però la somministrazione di testo-sterone non sembra apportare modifica-zioni sostanziali dell’attività sebacea, pro-babilmente perchè la ghiandola sebacearisulta già attivata al massimo dal testo-sterone endogeno (44).

Come in altri distretti androgeno-responsivi, anche nelle ghiandole seba-cee l’enzima 5�-reduttasi provvede allariduzione del testosterone a 5�-diidrote-stosterone (DHT), una molecola estre-mamente attiva (2 volte e mezzo più atti-va del testosterone).

L’attività della 5�-reduttasi (isoenzi-ma I) è particolarmente pronunciata alivello dei sebociti ed è maggiore a livellodella cute acneica rispetto a quella nor-male (45-47).

Per quanto sia universalmente accet-tata l’influenza che il DHT esercita sulturnover cellulare, non esistono finoraevidenze dirette degli effetti sulle ghian-dole sebacee umane.

Nikkari e Valavaara (48) hanno ipo-tizzato che l’aumento della secrezionesebacea possa essere dovuto ad un ulte-

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STIMOLAZIONE

Androgenisurrenalici

TESTOSTERONE

Ormoni ipofisari(GH, prolattina, gonadotropine,ormone tireotropo, MSH, ACTH)

INIBIZIONE

Estrogeni

AZIONE CONTROVERSA

ProgesteroneGlucocorticoidi

Figura 1.2. Regolazione ormonale dell’attività sebacea

riore metabolita del DHT, il 5�-androsta-ne-3�-17�-diolo.

Sono stati isolati nel contesto dellaghiandola sebacea altri enzimi coinvoltinel metabolismo degli androgeni: la 3�-idrossisteroido-deidrogenasi, implicataverosimilmente nella degradazione degliandrogeni, e la 17�-idrossisteroido-dei-drogenasi, probabilmente coinvolta nellaloro sintesi (5,49,50). E’ interessantenotare che mentre il primo enzima è dis-tribuito piuttosto uniformemente nelcontesto ghiandolare, il secondo risultapiù rappresentato in aree periferiche,soprattutto in prossimità del dotto seba-ceo, area che, come descritto in prece-denza, è particolarmente vicina ai punticritici primariamente interessati dai pro-cessi patologici dell’acne.

I deboli androgeni secreti dalla ghian-dola surrenale sono il deidroepian-drosterone (DHEA), il deidroepiandro-sterone solfato (DHEA-S), l’androstene-dione e l’idrossiandrostenedione. Nelleovaie l’androstenedione può essere tra-sformato in piccole quantità di testoste-rone.

Si è dimostrato che l’androstenedioneed il DHEA sono capaci di stimolare lasecrezione di sebo nell’uomo (51,52).

Altri ormoni (1,4,5)

Gli estrogeni esercitano un effetto ini-bente sulla ghiandola sebacea, soprattut-to ad alte dosi; probabilmente agisconoattraverso meccanismi sia sistemici cheperiferici.

Il ruolo del progesterone è tuttoracontroverso. Considerato per lungotempo l’ormone che stimola la ghiandola

sebacea nella donna ed il responsabiledelle fluttuazioni dell’acne in dipendenzadel ciclo mestruale, sembrerebbe avereinvece un’azione inibente sulla 5�-redut-tasi e, di conseguenza, un effetto antian-drogenico.

Anche per i glucocorticoidi i dati dis-ponibili al momento non permettono didelinearne con precisione la loro azione.

La tiroxina sembra stimolare la5�-reduttasi. In pazienti tiroidectomizza-ti si osserva infatti una notevole riduzionedella escrezione di sebo.

Gli ormoni ipofisari, i cui effetti sonostati studiati soprattutto in animali daesperimento, potrebbero modulare lafunzione sebacea indirettamente, tramitel’intermediazione di altri ormoni, e pro-babilmente anche in maniera diretta.

Livelli ormonali ed ipersensibilità periferica agli androgeni

Nei maschi affetti da acne i livelli deltestosterone libero e totale non sembranorivestire alcun significato patologico; dicontro, in sporadici casi è stato evidenzia-to un aumento del DHT (1).

I fattori ormonali assumono un ruolomolto più complesso nell’acne femminile(53,54).

Alcuni studi hanno segnalato la possi-bilità di alterazioni ormonali singole omultiple, aumento del testosterone e delDHT libero o livelli più bassi di SHBG, inproporzioni variabili (5,54-57). In alcunedonne con acne resistente alla terapiasono state riscontrate elevate concentra-zioni urinarie di pregnantriolo o di tetrai-dro-S (58). Si ritiene che le alterazioni acarico degli androgeni di origine surrena-

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lica possano svolgere una funzione impor-tante nel determinismo dell’acne nelledonne, per lo meno in alcuni casi, soprat-tutto se la dermatosi si associa a irsutismo,irregolarità mestruali e sterilità (5).

L’aumento del DHEA-S, in occasionedell’adrenarca, sembra essere correlatoalla comparsa dell’acne nell’età peripube-rale (54). Inoltre, l’acne può associarsi acondizioni di iperandrogenismo, come lapolicistosi ovarica, l’iperplasia surrenalicaed i tumori androgeno-secernenti (59).

Bisogna comunque considerare che glistudi relativi alla valutazione dei parametriormonali in pazienti con acne conduconospesso a risultati discordanti e talvolta pre-sentano alcune discrepanze nei metodiutilizzati che rendono difficile una corret-ta interpretazione dei risultati (per esem-pio, assenza di controlli, differente sele-zione dei pazienti, assenza di dati riguar-danti la gravità) (5).

Comunque, se è possibile che l’acne siaccompagni ad alterazioni ormonali rile-vabili da un punto di vista clinico e labo-ratoristico, è anche vero che può nonassociarsi ad anomalie ormonali degne dinota. Considerando i soggetti di sesso fem-minile, ci sono casi in cui i livelli di andro-geni possono aumentare senza dar luogonecessariamente ad acne, e ce ne sonoaltri in cui l’acne si sviluppa senza il con-comitante incremento degli androgeni.

In una casistica di pazienti di sessofemminile affette da acne, Walton et al(60) osservano che, nonostante la presen-za di livelli ormonali nella norma, la gravi-tà dell’acne ed il numero delle lesioniinfiammatorie sono correlate positiva-mente con i livelli di testosterone libero edi DHEA-S ed inversamente con le con-

centrazioni della SHBG.In presenza di normali livelli degli

androgeni circolanti, si è ipotizzato chepossa sussistere una maggiore sensibilitàperiferica agli androgeni, la cui natura nonè ancora stata chiarita. Da una parte è pos-sibile prospettare il ruolo di una maggioreproduzione in situ di molecole ad attivitàandrogenica (45). Questa ipotesi è in parteavvalorata dal riscontro di livelli urinariaumentati di 5�-androstenediolo, 3�-androstenediolo glucuronide ed androste-rone glucuronide, androgeni di origine tis-sutale, in donne con acne che presentava-no peraltro livelli di androgeni circolantinella norma (46,61). D’altra parte, l’iper-reattività periferica potrebbe anche ricon-dursi ad anomalie quali-quantitative dellegame recettoriale o delle successive fasidi trascrizione e traduzione del messaggio.

Nella cute dei soggetti con acne si èdimostrato un aumento dei recettori pergli androgeni (62) e dell’attività 5�-redut-tasica (45,61), ma non è noto se questoincremento sia un fenomeno primitivo opiuttosto secondario all’aumento didimensioni della ghiandola sebacea (47).

Lo studio di questi aspetti è comunqueparticolarmente difficoltoso e richiedenecessariamente una conoscenza piùaccurata dei meccanismi biomolecolari el’uso di tecniche estremamente sofisticate.

MICRORGANISMI

I generi di microrganismi più importantiresidenti a livello della cute e dei follicoli dipazienti con acne sono rappresentati da coc-chi (soprattutto lo Staphylococcus epider-midis), Pityrosporum e Propionibacteria(63, 64).

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I cocchi comprendono sia gli stafilo-cocchi che i micrococchi. Questi patoge-ni aerobi-anaerobi si ritrovano principal-mente sulla superficie cutanea, nell’a-croinfundibolo dei follicoli piliferi o neipunti di sbocco delle ghiandole su-doripare. Essi non hanno alcuna funzio-ne patogenetica nell’acne.

Il Pityrosporum ovale si ritrova sullasuperficie cutanea, ma non ha alcunruolo nella patogenesi dell’acne se nonforse nelle follicoliti del dorso.

I Propionibacteria sono batteri difte-roidi anaerobi ma aero-tolleranti di cuisono state riconosciute tre specie: P.acnes, P. granulosum e P. avidum.Mentre l’ultimo viene osservato princi-palmente in sedi caratterizzate da notevo-le umidità, quali le pieghe ascellari e laregione anale, gli altri due possono esse-re isolati solo da aree ricche di sebo.

Propionibacterium acnes

Il P. acnes si riscontra esclusivamentenella specie umana; si è ipotizzato cheesso possa rivestire un ruolo immunore-golatore molto importante per la cute,soprattutto per quanto concerne le rea-zioni cellulo-mediate (4).

Questo patogeno si osserva regolar-mente nei follicoli sebacei, indipendente-mente dalla presenza di acne. Il numerodei P. acnes aumenta durante la pubertàcontemporaneamente alla secrezione disebo.

Unna (65) fu il primo a sospettare unsuo coinvolgimento nell’acne nel 1896.E’ ormai accettato che questo microrga-nismo non è implicato nella comedoge-nesi (66), mentre è essenziale per lo svi-

luppo della lesione infiammatoria, seb-bene non siano ancora ben definiti i mec-canismi con cui ciò si verifica (4).

Non esiste però una chiara correla-zione tra densità di P. acnes e gravità del-l’acne (5). Si ritiene che variazioni delmicroambiente follicolare siano impor-tanti nell’influenzare la crescita del batte-rio e la produzione di sostanze biologica-mente attive. Si è constatato che non tuttii comedoni e le altre lesioni acneicheospitano microrganismi vitali, indicandoche l’insorgenza dell’acne è possibileanche in assenza dello stimolo microbi-co. La colonizzazione batterica potrebbeessere un evento secondario, favoritodalla presenza di follicoli patologici chefungono da habitat idonei alla crescitadei batteri. A tal proposito Saint-Leger etal (21) hanno ipotizzato che la presenzadi prodotti dell’ossidazione dello squale-ne possano favorire la colonizzazionemicrobica tramite riduzione della tensio-ne d’ossigeno. A loro volta i propionibat-teri, producendo porfirine e rilasciando-le all’interno del follicolo, possono pro-muovere un’ulteriore ossidazione dellosqualene.

La colonizzazione follicolare da partedei propionibatteri potrebbe risultaredeterminante nel condizionare l’entitàdell’infiammazione e la durata della stes-sa (5).

Anche se attualmente è rifiutata la teo-ria secondo cui la parete follicolare ver-rebbe distrutta dagli acidi grassi liberi(prodotti a seguito dell’idrolisi dei trigli-ceridi operata dalle lipasi batteriche), viè chiara evidenza del fatto che il P. acnessia corredato di uno spettro di attivitàbiologiche atte ad innescare vari eventi

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proinfiammatori (5). Tra gli aspetti più importanti dell’azio-

ne proflogistica del P. acnes ricordiamo:- la produzione di sostanze con un’at-

tività simile all’istamina e alla bradichini-na (67), di una molecola con attività ana-loga alle prostaglandine (68), e di acidigrassi a catena corta (5);

- la sintesi di un fattore chemiotatticoper i leucociti polimorfonucleati (PMN)(69-70), in grado, grazie al suo bassopeso molecolare (<2000 KDa), di attra-versare la parete follicolare;

- la capacità di indurre la chemiotas-si di cellule mononucleate (4);

- la possibilità di attivare il comple-mento direttamente tramite la via classicae la via alternativa (71-75);

- la immunogenicità, legata alla capa-cità di indurre la formazione di anticorpi(76), che, a loro volta, possono favorirel’attivazione del complemento.

Pertanto, in base a tali premesse, nonsi può considerare l’acne una patologiadi tipo infettivo.

La risposta dell’acne ad alcuni anti-biotici (per lo più inibitori della sintesiproteica) potrebbe essere attribuita adeffetti antinfiammatori diretti o indiretti,essendo questi ultimi correlati alla ridu-zione della densità del P. acnes e, di con-seguenza, degli eventi infiammatori daesso generati (5).

INFIAMMAZIONE

Il comedone chiuso è certamente lalesione elementare più importante del-l’acne, considerando anche il fatto cheesso rappresenta il substrato di eventualiprocessi infiammatori e, per tale ragione,

il generatore delle altre lesioni dell’acne.Le risultanti lesioni infiammatorie posso-no assumere caratteristiche alquantovariabili per quanto concerne le dimen-sioni e l’aspetto morfologico: papule,pustole, noduli e cisti.

Come si evince anche da quantoaccennato in precedenza, il processoinfiammatorio è molto più complesso diquanto si ritenesse in passato.

Il P. acnes, il comedone con il suocontenuto ed i PMN sono i protagonistidel processo infiammatorio. In questoambito il ruolo del P. acnes appare quel-lo più importante e sicuramente il piùstudiato ed approfondito.

Anche se l’ipotesi degli acidi grassiliberi quali responsabili della lisi dellaparete follicolare è stata rifiutata, è vero-simile che gli acidi grassi derivanti dall’a-zione delle lipasi batteriche esercitinoun’azione irritante che può contribuirealla flogosi per lo meno in uno stadio tar-divo, dopo avvenuta rottura della struttu-ra follicolare (5).

Un’importante scoperta è stata quellarelativa ad un fattore chemiotattico pro-dotto da P. acnes che, grazie al suo bassopeso molecolare, è in grado di attraver-sare la parete del follicolo. Si ritieneattualmente che questo fattore possaintervenire in una fase molto precocedell’infiammazione (5).

Anche le lipasi si sono dimostratedotate di un’azione chemiotattica neiconfronti dei PMN (77).

L’attivazione del complemento opera-ta dal batterio (71-75) può inoltre forni-re un notevole contributo all’infiamma-zione del follicolo, innescando svariatieventi proinfiammatori (chemiotassi dei

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PMN, aumento della permeabilità vasale,rilascio di enzimi lisosomiali ed altri). IPMN, attratti dai vari fattori chemiotattici,liberano, in presenza di anticorpi controP. acnes e di complemento, gli enzimilisosomiali che attaccano e distruggonola parete del follicolo (1,8).

L’entità della infiammazione vieneaccentuata ulteriormente da una reazio-ne flogistica aspecifica, che si generaallorquando il contenuto follicolare -costituito da sebo, acidi grassi liberi,peli, detriti cellulari e prodotti di deriva-zione batterica - si riversa nel derma.

In una fase tardiva, clinicamente cor-rispondente alla presenza di papule attiveo di noduli, può aver luogo una reazionegigantocellulare con l’intervento di istio-citi e cellule giganti (5).

Studi istologici hanno posto in eviden-za che la popolazione cellulare reclutataprecocemente, ancor prima dell’avventodei PMN, è rappresentata dai linfociti(78,79), il cui ruolo non è stato d’altrocanto adeguatamente approfondito.L’analisi immunoistochimica ha mostratoche il fenotipo prevalente è rappresenta-to dai T helper (Th) (5,78) e che le pro-porzioni dei sottotipi sono sovrapponibi-li a quelle osservate in corso di reazioniad antigeni comuni.

Aspetti immunologici

Il numero e la gravità delle lesioniinfiammatorie possono variare in manie-ra considerevole da un soggetto ad unaltro. Una spiegazione potrebbe esserefornita dall’estrema variabilità dei livellidi anticorpi diretti contro il P. acnes. Si èdimostrato che i soggetti affetti da acne

grave presentano livelli sierici di anticor-pi contro il P. acnes, fissanti il comple-mento, significativamente più elevatirispetto ai soggetti non affetti o con acnelieve (76). E’ stata inoltre evidenziata unacorrelazione tra i livelli anticorpali e l’at-tivazione della via classica del comple-mento ad opera di P. acnes e di P. gra-nulosum (75). Pertanto, in presenza dititoli elevati di anticorpi contro il P. acnespuò svilupparsi una reazione infiamma-toria importante anche a seguito di mini-me stimolazioni. Tuttavia, nei soggetti conacne non vi è presenza di immunocom-plessi circolanti (80).

Alternativamente, la variabilità inte-rindividuale dell’entità dell’infiammazio-ne potrebbe ricondursi a differenze nellareattività cutanea.

Alcuni Autori hanno segnalato la pos-sibilità di elicitare reazioni di ipersensibi-lità immediata e ritardata nei confrontidel P. acnes, correlate alla gravità del-l’acne (81).

Si è evidenziato che la gravità dell’ac-ne può associarsi ad un aumento dell’im-munità ritardata e all’incremento dei lin-fociti Th e delle cellule B totali, in assen-za di alterazioni a carico delle cellule Tsuppressor (Ts) o del rapporto Th/Ts(82). Questi dati inducono a considerareche la stimolazione antigenica cronica edimponente che caratterizza i casi piùgravi possa condurre ad un reclutamentoattivo della componente Th e alla conse-guente stimolazione dei linfociti B e dellaproduzione di immunoglobuline (5).

I dati finora disponibili portanocomunque ad escludere la presenza diuna disregolazione del sistema immunepropriamente detta nell’acne volgare. Di

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contro, è verosimile che questa abbialuogo in forme particolarmente gravi diacne, quali quella conglobata e fulminan-te (5,83).

Infine, i pazienti con acne nodulo-cistica grave o conglobata possono pre-sentare una ridotta reattività ai test intra-dermici con i comuni antigeni o unacompromissione della chemiotassi deiPMN e della fagocitosi del P. acnes(84,85).

FATTORI GENETICI

Il carattere familiare dell’acne emer-ge spesso dall’anamnesi in molti casi,cosa che può far supporre una trasmis-sione genetica della malattia. Uno studiocondotto da Cunliffe e Cotterill (86) hasottolineato l’importanza della familiari-tà: interrogando alcuni pazienti con acne,questi riferivano la presenza in atto opregressa di acne in almeno un fratellonell’82% dei casi, ed in uno o entrambi igenitori nel 60%.

Alcuni Autori hanno ipotizzato che lafamiliarità dell’affezione si riscontri piùfrequentemente nei soggetti colpiti daforme particolarmente gravi.

Studi condotti su gemelli omozigotihanno mostrato un’alto grado di concor-danza della patologia (30,87). Neigemelli della stessa coppia si è riscontra-to un identico tasso di secrezione seba-cea, pur essendo differente la gravità del-l’acne (87). Ciò fa supporre che la seve-rità del quadro clinico sia condizionatada fattori esogeni. Al contrario, neigemelli dizigoti sia la gravità dell’acneche il tasso di secrezione sebacea risulta-no differenti.

A parte queste osservazioni isolate,mancano al momento dati definitivi con-cernenti gli aspetti genetici dell’affezione.In attesa di ulteriori dati, è ipotizzabileche i fattori genetici possano intervenirenel determinismo dell’acne, influenzan-do, ad esempio, la distribuzione dellelesioni acneiche, il numero e le dimen-sioni delle ghiandole sebacee, la lororisposta a stimoli di vario tipo, così comela tendenza alla formazione di esiti cica-triziali post-acneici (1).

Studi sulla distribuzione razziale del-l’acne indicano che la sua prevalenzavaria nei differenti gruppi etnici: negliStati Uniti d’America, ad esempio, lapopolazione afroamericana è colpita piùspesso di quella bianca, mentre sembrache i giapponesi presentino forme diacne meno gravi rispetto ai bianchi (5).Non è noto se ad influenzare tale diffe-rente distribuzione siano fattori di tipogenetico o ambientale.

ALTRI FATTORI

Numerosi fattori esogeni ed endogenisono stati presi in considerazione qualiresponsabili del peggioramento dell’acneo della sua cronicizzazione (4,5). Traquesti, ricordiamo, ad esempio, i fattoridietetici e professionali, l’eccessiva sudo-razione e l’umidità ambientale, l’impiegodi particolari farmaci (steroidi, litio, alo-geni ed altri) e di topici ad attività come-dogenica, le radiazioni ultraviolette e lostress.

A parte che nei casi, peraltro rari, diacne di natura esclusivamente esogena,tutti questi fattori sembrano non esseredirettamente e primariamente implicati

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nella patogenesi dell’acne propriamentedetta, anche se è innegabile un possibileruolo nell’influenzare la gravità dellacondizione, almeno per alcuni di essi.

Possibili fattori patogenetici nell’acne dell’adulto

L’acne volgare colpisce in genere sog-getti con un range di età variabile da 13 a24 anni con ampie oscillazioni individua-li. L’acne può persistere o anche compa-rire oltre questa età e ad essere colpita,in questi casi, più di frequente è ladonna. Disturbi di tipo ormonale posso-no essere responsabili, per lo meno inparte, delle forme tardive di acne nelladonna (57). Molto spesso queste pazien-ti riferiscono solo lievi irregolaritàmestruali con peggioramento preme-struale dell’acne (5). Si pensa che la pre-senza di elevati livelli plasmatici diandrogeni sia più frequente in donne conacne ad insorgenza tardiva rispetto allepazienti in periodo adolescenziale (59),sebbene i dati al riguardo siano tuttoracontroversi. Soprattutto in presenza diirsutismo, irregolarità mestruali, sterilità,

oligomenorrea o alopecia seborroica, ènecessario indagare su possibili altera-zioni ormonali. Non di rado tuttavia leindagini dell’assetto ormonale non rile-vano alterazioni degne di nota. Si è ipo-tizzato, pertanto, che in alcuni di questicasi sussista una condizione di pubertàtardiva limitatamente all’unità piloseba-cea (1).

Inoltre, ad influenzare la persistenzadell’acne si è prospettato che possaesserci la mancata acquisizione di unostato di immunotolleranza nei confrontidel P. acnes, o, di fronte a casi trattaticon antibiotici per lungo tempo, la com-parsa di ceppi batterici resistenti (57).

L’acne conglobata è una forma carat-terizzata da un’insorgenza di solito tardi-va e da una durata particolarmentelunga, ma sono ignote le cause di unsimile decorso.

E’ descritta una forma di acne a loca-lizzazione periorale in donne di oltre 30-40 anni, probabilmente legata all’uso dicosmetici, per quanto essi da soli nonpossono essere ritenuti con certezza gliunici responsabili della persistenza odello sviluppo dell’acne in età adulta (5).

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24

L’avvento dei retinoidi ha rappresen-tato indubbiamente una grande rivoluzio-ne nella terapia dermatologica. Ancoraoggi essi sono un mezzo indispensabileper il trattamento di numerose patologiecutanee, oltre che un affascinante ogget-to di studio e di ricerca per quantoriguarda sia il loro meccanismo d’azioneche la patogenesi delle malattie ad essiresponsive.

La descrizione di quadri clinici ricon-ducibili ad ipovitaminosi A è molto remo-ta, e risale alla civiltà egizia, attorno al1500 a.C., quando fu per la prima voltariportata la condizione di nictalopia. Perquanto non si sospettasse ancora che acausarla fosse un deficit nutrizionale, peril trattamento della condizione si facevaricorso all’applicazione topica di estrattidi fegato, e lo stesso Ippocrate consiglia-va l’ingestione di fegato di manzo. Solonello scorso secolo si posero in relazionequesti disturbi oculari con deficit alimen-tari non meglio precisati (1).

La scoperta della vitamina A fu il frut-to di studi sperimentali piuttosto che cli-nici. Il primo passo fu segnato nel 1909da Stepp, il quale scoprì che una sostan-za liposolubile estratta dal tuorlo d’uovoera essenziale per la crescita di ratti etopi. La stessa sostanza, isolata in seguitoanche nel grasso animale e nell’olio difegato di merluzzo, venne denominatavitamina A nel 1920 da Drumond. La suastruttura chimica venne caratterizzata nel

1931 da Karrer, mentre nel 1947 Islerriuscì a sintetizzarla. L’acido della vitami-na A (acido trans-retinoico o tretinoina)venne scoperto nel 1946 da Arens e vanDorp, e caratterizzato più tardi, nel 1967,da Zile. Infine, si deve a Bollag la scoper-ta dell’isotretinoina nel 1971 (2-5).

La vitamina A ad alte dosi, sotto formadi retinolo o dei suoi esteri, è un ben notomodulatore dei processi di cheratinizza-zione, che risultano esaltati negli epiteliin corso di ipovitaminosi A. Questa osser-vazione fornì le basi razionali per l’impie-go di questo “fattore anticheratinizzante”in alcune condizioni dermatologichecaratterizzate da disturbi della cheratiniz-zazione, quali la ittiosi, la malattia diDarier, la psoriasi e l’acne (4).

Nel 1943 Straumfjord riportava pro-mettenti risultati nel trattamento dell’ac-ne con la somministrazione orale di100.000-300.000 unità di vitamina A.Tuttavia la severità degli effetti collateralirappresentava un grosso limite alla som-ministrazione del retinolo ad alte dosi, e,pertanto, gli sforzi dei ricercatori del set-tore si diressero verso la sintesi di deri-vati meno tossici (5).

Anche la scoperta della tretinoina nonpermise l’introduzione di una terapiainnovativa dell’acne per via sistemica, datala imponente tossicità che si sviluppava aseguito della somministrazione orale.

Nel 1969 Kligman et al (6) dimostraro-no l’efficacia di questo derivato, applicato

25

2. RETINOIDI: CENNI STORICI

per via topica, nel trattamento dell’acne.La ricerca in Europa continuò a pun-

tare sull’individuazione di molecole piùefficaci e meno tossiche e si propose l’ul-teriore obiettivo di scoprire retinoidi conproprietà antineoplastiche. Per questaragione l’indice terapeutico delle sostan-ze in questione veniva per lo più valutatoconsiderando la loro capacità di indurrela regressione di papillomi in animali dalaboratorio. Tra i primi derivati selezio-nati in base a questo approccio per poteressere sottoposti a sperimentazioni clini-che c’era l’acido 13-cis-retinoico o iso-tretinoina (5).

Le prime sperimentazioni clinichecondotte con l’isotretinoina nell’acne ri-salgono al 1971. Forme papulo-pustolo-se e cistiche di acne vennero trattate condosi orali comprese tra 5 e 20 mg/diecon buoni risultati (4).

Tuttavia, in Europa l’isotretinoina nonvenne accolta con l’interesse che purmeritava, dal momento che troppo pocotempo era trascorso da quando furonoevidenziati i gravi problemi legati allateratogenicità della talidomide. Non sem-brava pertanto auspicabile a quel tempoapprofondire lo studio su un farmacoteratogeno da usare per il trattamento diuna condizione tanto comune come l’ac-

ne. Per questo motivo le ricerche inEuropa si concentrarono su retinoidi conaltre indicazioni, come l’etretinato (5).

Negli Stati Uniti d’America, al contra-rio, l’approccio clinico-sperimentale neiconfronti dell’isotretinoina non subì maiun calo di interesse.

Nel 1978 e nell’anno successivo,Strauss (7,8) descrisse le significativevariazioni nella composizione dei lipidicutanei in pazienti trattati con vari dosag-gi (da 0,5 a 7,0 mg/kg/die) di isotreti-noina, consistenti nell’aumento del cole-sterolo e nella netta riduzione degli este-ri cerosi e dello squalene. Questi risulta-ti deponevano per l’inibizione della sinte-si dei lipidi di derivazione sebacea.

Nello stesso periodo Peck raggiunsebrillanti risultati impiegando l’isotretinoi-na nel trattamento di varie patologiecutanee, quali la malattia di Darier, l’it-tiosi, l’epitelioma basocellulare e l’acnecistica (5).

Nel 1979 lo stesso Autore ufficializzòil valore di questo farmaco, pubblicandoun articolo sulla prestigiosa rivista “NewEngland Journal of Medicine”. Egli dimo-strò che l’impiego orale di una singoladose quotidiana di isotretinoina per quat-tro mesi era in grado di risolvere l’acnecistica grave in 14 pazienti (9).

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27

Le strutture chimiche del �-carotene,della vitamina A e dei principali derivatinaturali e sintetici sono riportate nellaFigura 3.1.

Il �-carotene rappresenta il precurso-re della vitamina A (provitamina A); vieneprodotto in alcune piante con l’ausilio dimicrorganismi e convertito nell’orga-nismo umano in vitamina A. Gli stessimicrorganismi vengono utilizzati per laproduzione industriale di retinoidi.

La vitamina A o retinolo ha una formu-la di struttura rappresentata da un gruppociclico, il trimetilcicloesano o �-ionone,

da una catena polienica e da un gruppopolare. Essa ha importanti funzioni biolo-giche, essendo stato più o meno chiara-mente dimostrato un suo coinvolgimentonella visione oculare, nella differenziazio-ne e proliferazione delle strutture epitelia-li, nella regolazione della carcinogenesi edella risposta immune (1,2).

Al gruppo chimico dei retinoidiappartengono lo stesso retinolo e tutti iderivati naturali e sintetici strutturalmen-te correlati (1,2).

I “retinoidi di prima generazione”sono sostanze in cui il gruppo alcolico

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3. STRUTTURA CHIMICA

Figura 3.1. Struttura chimica del �-carotene, vitamina A e principali derivati

del retinolo viene convertito in acido,estere, etere o derivati acidi. La tretinoi-na, in cui il gruppo alcolico del retinoloha subito una reazione di ossidazione, èl’acido retinoico tutto-trans (acido dellavitamina A). Il suo isomero è l’isotreti-noina, nota anche come 13-cis-tretinoinao acido 13-cis-retinoico, le cui principa-li caratteristiche chimiche sono riportatenella Tabella 3.1 (3).

L’isotretinoina risulta essere almeno 5volte meno tossica della tretinoina in ter-mini di capacità di causare segni di iper-vitaminosi A.

Nei “retinoidi di seconda generazio-ne” il gruppo ciclico è convertito in unanello aromatico. Di questo gruppofanno parte l’acitretina ed il suo etil-este-re, l’etretinato.

Infine, i “retinoidi di terza generazio-ne” (arotinoidi), ancora in fase di studio,sono caratterizzati da varie modificazionidella catena laterale polienica e dalla pre-senza di due anelli aromatici, che riduco-no la flessibilità della catena laterale (1,2).

Tra i numerosi retinoidi sintetici pro-dotti a partire dal 1960, l’isotretinoina èl’unico retinoide con effetto sebosop-pressivo (1).

L’isotretinoina è rinvenuta fisiologica-mente a bassissime concentrazioni nel-l’organismo umano (3,4), e deriva dallavitamina A assunta con gli alimenti (5). Ilpreciso meccanismo di formazione dellaisotretinoina endogena non è noto, ma siè dimostrato che l’isomerizzazione trans-cis dell’acido retinoico può avvenire invivo (6).

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Gruppo ciclico ..............................................................................................................................................B-ionone

Catena laterale.....................................................................................................................................................13-cis

Gruppo terminale..............................................................................................................................................acido

Peso molecolare .......................................................................................................................................................300

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Tabella 3.1. Aspetti principali relativi alla struttura chimica dell’isotretinoina

ASSORBIMENTO

Dopo assunzione orale di dosicomunemente impiegate nella praticaclinica, l’isotretinoina si dissolve nelfluido gastrointestinale e viene rapida-mente assorbita dall’intestino.Sebbene esista una certa variabilitàinterindividuale nell’assorbimento, ilfarmaco compare nel circolo sistemi-co dopo un periodo medio di circa0,5-2 ore (1-3).

Studi su modelli animali hannovalutato che la biodisponibilità in con-dizioni di digiuno si aggira attorno al21-25% (4,5). La bassa biodisponibi-lità può essere dovuta oltre che a par-ziale assorbimento anche a degrada-zione della molecola nel lume intesti-nale o a effetti correlati a “primo pas-saggio epatico” (5).

Come avviene per tutte le molecoleliposolubili, la presenza di ciboaumenta considerevolmente l’assorbi-mento sistemico e la biodisponibilità,attenuando in maniera apprezzabile lavariabilità che questi parametri pre-sentano in condizioni di digiuno (6-8).

L’assorbimento può essere altresìfavorito da fattori che aumentano lasolubilità del farmaco nel lume intesti-nale, dal ritardo nella fase di svuota-mento gastrico e dalla stimolazione dellasecrezione biliare (8,9).

DISTRIBUZIONE PLASMATICAE TISSUTALE

Il picco plasmatico dopo singola doseviene raggiunto entro 2-4 ore (8). Questopicco è dipendente dal dosaggio e dall’as-sorbimento. Dopo assunzione orale diuna dose pari a 80 mg il picco di concen-trazione ematica viene raggiunto dopo 2-3 ore e risulta pari a circa 300 ng/ml (7).

La curva dei livelli ematici è bifasica.Si osservano picchi plasmatici secondario terziari che possono essere dovuti aicicli enteroepatici o ad assorbimentoirregolare (1,3,5).

La condizione di “plateau” allo“steady-state” si verifica entro 5-7 giorni(9-11). Lucek e Colburn (7) ritengonoche, con un dosaggio quotidiano di 80 mgfrazionato in due somministrazioni, leconcentrazioni plasmatiche dell’isotreti-noina e del suo principale metabolita,oxo-isotretinoina, raggiungano lo“steady-state” entro 10 giorni.

La distribuzione in circolo dell’isotre-tinoina si realizza prevalentemente grazieall’albumina alla quale è legato il 99,9 %del farmaco (6,7). La frazione libera(corrispondente quindi a circa lo 0,1%del totale), che si mantiene costante perdosaggi compresi nel range terapeutico,viene ritenuta la porzione farmacologica-mente attiva, sebbene non ci siano daticerti al riguardo (9).

Il metabolita maggiormente presente

30

4. ISOTRETINOINA SISTEMICA:FARMACOCINETICA

nel plasma dopo prolungato uso di isotre-tinoina è la 4-oxo-isotretinoina, che èconsiderata il principale metabolita epriva di attività farmacologica (12). Essasi accumula lentamente in circolo e vieneeliminata dal plasma più lentamentedell’isotretinoina (1).

Allo “steady-state” la 4-oxo-isotreti-noina raggiunge concentrazioni 4-5 voltepiù elevate del proprio precursore. Adesempio, dopo 30 giorni di trattamentocon una dose quotidiana di 80 mg, le con-centrazioni ematiche dell’acido 13-cis-retinoico e dell’oxo-isotretinoina, calco-late prima della somministrazione orale,sono pari rispettivamente a 100-200ng/ml e 600-800 ng/ml (7).

Durante la terapia, le concentrazioniallo “steady-state” degli altri metaboliti,acido retinoico e acido 4-oxo-retinoico,sono decisamente inferiori a quelledell’isotretinoina e della 4-oxo-isotreti-noina (1,13,14).

Le concentrazioni di isotretinoina e di4-oxo-isotretinoina si mantengono pres-sochè costanti anche dopo 3 mesi di trat-tamento. Aumentando la dose e la duratadel trattamento a 6 mesi, non sono statiosservati incrementi significativi delleconcentrazioni (10). Non vi è quindi unaccumulo progressivo del farmaco a livel-lo plasmatico, nè c’è evidenza di variazio-ni del suo profilo farmacocinetico anchedopo trattamenti prolungati.

La distribuzione tissutale dell’isotreti-noina è rapida ed ampia (9). Nello stabi-lire il legame con i tessuti sembra che siaessenziale il ruolo svolto dalle molecoleproteiche, mentre solo marginale apparequello dei lipidi (15). La distribuzione tis-sutale del farmaco è stata d’altra parte

scarsamente studiata (9). Rollman e Vahlquist (16) hanno però

determinato la distribuzione cutanea allo“steady-state” in pazienti con acne trattaticon isotretinoina alla dose di 0,75mg/kg/die. Le concentrazioni del farmaconell’epidermide sono in genere inferiori aquelle plasmatiche; più rappresentatarisulta la 4-oxo-isotretinoina, analoga-mente a quanto accade nel plasma. Anchedopo trattamenti prolungati non si osser-va accumulo del farmaco nell’epidermi-de, nel sottocutaneo o nelle ghiandolesebacee. In queste ultime non si rilevaalcuna traccia del farmaco a distanza di 3settimane dalla sospensione della terapia.Quindi, gli effetti clinici duraturi generatidall’isotretinoina non sono assolutamentelegati ad accumulo cutaneo e, in partico-lare, ghiandolare (17).

Il destino metabolico cui va incontrol’isotretinoina nell’unità pilosebacea nonè noto. Il fatto che essa non è eliminatacol sebo (18) può suggerire che vengasottoposta a metabolizzazione o degrada-zione o che venga in qualche modosequestrata dalle strutture follicolari o daisebociti (9).

A differenza dell’etretinato, l’isotreti-noina non si accumula nel tessuto adipo-so (9,14), e questo dato può, per lo menoin parte, giustificare le notevoli differenzedel profilo farmacocinetico dei due reti-noidi.

Un recente studio condotto in pazienticon acne trattati con isotretinoina oraleha evidenziato che le concentrazioni delfarmaco nella cute e nel tessuto sottocuta-neo sono di circa 60 ng/g e 40 ng/grispettivamente, inferiori a quelle plasma-tiche (100 ng/ml) (14).

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METABOLISMO ED ELIMINAZIONE

L’isotretinoina viene estensivamentemetabolizzata a livello epatico tramitereazioni che comprendono l’ossidazionedel gruppo ciclico, la glucuronazione e,probabilmente, l’isomerizzazione dellacatena laterale (12). Nei processi meta-bolici vengono reclutati enzimi dipen-denti dal citocromo P450 (9,19-21).

Il principale metabolita è dato dalla4-oxo-isotretinoina, che potrebbe origi-nare da un prodotto intermedio rappre-sentato dalla 4-idrossi-isotretinoina. Aparte l’acido retinoico, l’acido oxo-reti-noico ed i derivati glucuronati della 16- e18-idrossi-tretinoina, non sono staticaratterizzati finora altri metaboliti(2,12,13).

La determinazione precisa dell’acidoretinoico è resa comunemente difficolto-sa dal fatto che l’isotretinoina può subireun’isomerizzazione spontanea durante lecomuni procedure analitiche (7).Tuttavia, un recente studio ha permesso lamisurazione delle concentrazioni plasma-tiche dell’acido retinoico e dell’acidooxo-retinoico, confrontate con quelledell’isotretinoina e della oxo-isotretinoi-na, in pazienti con acne, durante l’ultimomese di terapia con isotretinoina orale efino a 6 settimane dalla sospensione (14).

Un aspetto importante da considerarea proposito dell’acido retinoico è che,sebbene esso presenti di per sè una emi-vita di eliminazione estremamente breve,di circa 0,9 ore, durante il trattamentocon isotretinoina orale la sua emivitanon rispecchia le sue intrinsiche proprie-tà farmacocinetiche, ma, piuttosto,dipende strettamente dall’entità di forma-

zione a partire dall’isotretinoina (“for-mation-rate limited elimination”).Pertanto, nei soggetti sottoposti a terapiacon isotretinoina orale, le concentrazionidell’acido retinoico declineranno paral-lelamente alla eliminazione del suo iso-mero isotretinoina (14). Un discorsosimile va applicato anche all’acido oxo-retinoico, il cui profilo farmacocinetico èstrettamente dipendente dalla presenzadel suo isomero, oxo-isotretinoina.

L’escrezione dell’isotretinoina è moltorapida ed avviene tramite il filtro epatico ed,in minima parte, mediante quello renale.

Secondo Brazzell et al (1) la sua emi-vita è di circa 10-29 ore. In particolare,l’emivita media di eliminazione dell’iso-tretinoina è di circa 19 ore, mentre quel-la del metabolita, oxo-isotretinoina, paria 29 ore (14).

Rollman e Vahlquist (16) hanno rile-vato nel siero solo piccole quantità di iso-tretinoina una settimana dopo la sospen-sione della terapia. A distanza di 2 setti-mane dalla sospensione, si riscontravasoltanto l’1% di 4-oxo-tretinoina, mentrel’isotretinoina non era rilevabile. Dopo 4settimane, infine, entrambe le molecolenon potevano più essere rintracciate nè alivello sierico né a livello epidermico. Unadelle condizioni che determina una mag-giore eliminazione dell’isotretinoinarispetto all’etretinato è che, a differenza diquest’ultimo, essa non ha affinità di lega-me con il tessuto sottocutaneo e pertantomanca di possibilità di accumulo (16).

Un recente studio, effettuato su 30pazienti che avevano assunto l’isotretinoina(0,5-1 mg/kg/die) per 3-5 mesi, ha deter-minato il periodo di tempo necessarioaffinchè fossero raggiunte le concentrazio-

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ni fisiologiche dell’isotretinoina e dei suoimetaboliti (22). Questo tempo risultavapari a 4,4 � 1,2 giorni per l’isotretinoina,9,7 � 1,8 giorni per l’oxo-isotretinoina,3,8 � 1,1 per l’acido oxo-retinoico e 1,9 �0,7 per l’acido retinoico (14,22).

I principali aspetti che caratterizzanola farmacocinetica della isotretinoina sonoriassunti nella Tabella 4.1 (1,4,9,14).

PASSAGGIO TRANSPLACENTAREE NEL LATTE MATERNO

I meccanismi alla base del passaggiotransplacentare dell’isotretinoina nonsono ancora ben definiti nella donna.Soprattutto per motivi etici, la maggiorparte delle conoscenze derivano dallostudio di modelli animali e sono all’attoricerche dirette a definire le concentra-zioni teratogeniche dei retinoidi, sostan-

zialmente legate all’ammontare del far-maco libero, non legato alle proteine pla-smatiche. E’ pertanto possibile che neglianni a venire i risultati ottenuti daimodelli animali possano fornire dati utilida applicare alla specie umana (14).

Al momento, però, i dati relativi alpassaggio transplacentare nell’uomopossono essere indirettamente ricavati daalcune osservazioni in feti ed embrioniabortiti da donne che avevano assunto ilfarmaco in gravidanza.

Per esempio, Benifla et al (23) hannoevidenziato in un feto di 4 mesi alte con-centrazioni di 4-oxo-isotretinoina nelfegato e bassi livelli di isotretinoina e delsuo metabolita nel sistema nervoso cen-trale. L’assunzione materna di isotretinoi-na era avvenuta in questo caso durante ilprimo trimestre di gravidanza.

Creech-Kraft e Nau (24) hanno

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Tempo di latenza per assorbimento sistemico.........................................0,5-2 ore

Tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione ematica .........2-4 ore

Biodisponibilità media...............................................................................25%

Legame a proteine plasmatiche (albumina) ............................................ 99,9%

Emivita media di eliminazione terminale ................................................19 ore (18,7±6,2)

Emivita media del principale metabolita (4-oxo-isotretinoina).............. 29 ore (11-50 ore)

Tempo necessario per raggiungere lo “steady state”............................. 5-10 giorni

Concentrazione plasmatica massima media ............................................208 ± 48,7 ng/ml

Concentrazione plasmatica minima media ..............................................89,8 ± 48,7 ng/ml

Tabella 4.1. Principali caratteristiche farmacocinetichedell’isotretinoina

descritto il caso di un embrione di 4 set-timane, che era stato esposto accidental-mente ad isotretinoina durante la primasettimana di gestazione. Nell’embrione gliAutori hanno riscontrato basse concen-trazioni di 4-oxo-isotretinoina; ben piùalti risultavano invece i livelli di isotreti-noina e soprattutto quelli di acido trans-retinoico (pari a più del doppio del suoisomero). Questo permette di ipotizzareche il passaggio transplacentare dell’aci-do trans-retinoico risulti più facilitato diquello dell’acido cis-retinoico (24,25).

Pure scarsi sono i dati relativi al pas-saggio attraverso il latte materno. La natu-ra lipofilica della molecola e il dimostra-to passaggio nel latte umano di acitretina(26) sono prove a favore di una realepossibilità dell’evento anche per l’isotreti-noina. E’ quindi necessario evitare l’usodel farmaco durante l’allattamento (9).

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI

L’intervento del citocromo P450 nelmetabolismo del farmaco (9,19-21)implica necessariamente che possonosussistere interazioni con gli altri farmaciche condividono la stessa via metabolica,anche se non sono disponibili studi far-macologici che analizzino puntualmentetale eventualità.

Si è dimostrato però che l’assunzioneeccessiva di etanolo può ridurre l’effica-cia della isotretinoina, ed è ben noto chel’etanolo è un induttore degli enzimi cito-cromo P450-dipendenti. Allo stessomodo, si potrebbe ipotizzare che le con-centrazioni dell’isotretinoina possanoaumentare in presenza di inibitori diquesti enzimi, come il ketoconazolo, ma

non esistono dati al riguardo (9). La ciclosporina A è ben nota per esse-

re un substrato metabolico di enzimiP450-dipendenti. Si è osservato in vitroche l’isotretinoina, l’etretinato e l’acitre-tina, a concentrazioni di 100 �M, inibi-scono il metabolismo epatico microso-miale della ciclosporina A (30 �M). Iretinoidi sembrano agire da deboli inibi-tori degli enzimi citocromo P450-dipen-denti (27). Un ulteriore studio in vitronon ha confermato questa osservazione aproposito dell’interazione metabolica traciclosporina ed etretinato (28), ma è purvero che in questa occasione venivanoadoperate concentrazioni minori diciclosporina.

Alcuni studi condotti sul topo hannoinvece dimostrato che l’isotretinoina ècapace di indurre l’attività degli enzimimicrosomiali P450-dipendenti sia a livel-lo cutaneo che epatico (20); altri Autorisono giunti invece a conclusioni opposte(29). E’ pertanto possibile che la valuta-zione sperimentale dell’influenza che l’i-sotretinoina esercita nei confronti delsistema enzimatico associato al citocro-mo P450 risenta di alcune variabili, qualiil modello di studio utilizzato, la specieanimale considerata, lo stato nutrizionalee la dieta dell’animale, il dosaggio e la viadi somministrazione del farmaco.

Alcune osservazioni cliniche sembra-no tuttavia deporre per una scarsa inter-ferenza tra ciclosporina A ed isotretinoi-na in vivo. In alcuni pazienti trapiantatila somministrazione concomitante deidue farmaci non ha influenzato in manie-ra sostanziale la ciclosporinemia (30-32); in un solo caso fu registrato un rial-zo dei livelli sierici di ciclosporina che

34

indusse a ridurre del 20% il dosaggio delfarmaco durante la concomitante assun-zione di isotretinoina (33).

Un’altra segnalazione della letteraturariguarda il caso di una paziente affetta daanemia aplastica ed acne, sottoposta atrattamento con ciclosporina (2,14mg/kg/die) ed isotretinoina (40 mg/die).Alla 17a settimana di trattamento si osser-vò un aumento della ciclosporinemia, cheportò a ridurre il dosaggio dell’immuno-soppressore. Tale aumento isolato deilivelli di ciclosporina non poteva comun-que essere correlato con certezza all’inte-razione tra i due farmaci. Quel che è inte-ressante sottolineare è che, da un puntodi vista clinico, la terapia con isotretinoi-na risultò efficace e ben tollerata, e non sisvilupparono segni di tossicità da ciclo-sporina, nè anomalie ematologiche impu-tabili a ridotta efficacia della stessa (34).

Tra i farmaci che si ritiene possanoessere somministrati contemporanea-mente all’isotretinoina senza rischi diinterazioni degne di nota rientrano lapenicillina, il paracetamolo, l’insulina, laclindamicina e l’eritromicina (9,31)(quest’ultima metabolizzata attraverso ilcitocromo P450).

Ad ogni modo, riteniamo che, inassenza di dati conclusivi e come accadeper la maggior parte dei farmaci usatinella pratica clinica, sia opportuno moni-torizzare attentamente i pazienti in multi-terapia farmacologica, specialmente seassumono farmaci che presentano unmetabolismo dipendente dal citocromoP450.

Non ci sono evidenze relative a possi-bili interferenze nei processi fisiologicidella vitamina A da parte dell’acido cis-

retinoico. Si raccomanda tuttavia di evita-re supplementi della vitamina durante iltrattamento con isotretinoina al fine diimpedire il potenziamento degli effettitossici (35). D’altra parte, si è dimostra-to che i livelli di isotretinoina endogena edel suo metabolita, 4-oxo-isotretinoina,possono essere incrementati in donnesottoposte a diete particolarmente ricchedi vitamina A o a supplementi della stessavitamina (36). Ricordiamo che tra leterapie concomitanti controindicate c’èquella con tetracicline orali, per il rischiodi ipertensione endocranica (37), e conalte dosi di acido acetilsalicilico, per ilrischio di danno muscolare (35).

Farmaci con alta affinità di legame conl’albumina (indometacina, fenilbutazone,salicilati e altri agenti contraddistinti dagruppi funzionali acidi) potrebbero spiaz-zare l’isotretinoina legata alla proteina,aumentandone la porzione libera.Tuttavia, non sono state finora riportatesegnalazioni di una maggiore tossicitàderivante da tale possibile interazione (9).

I livelli plasmatici di carbamazepinapotrebbero essere ridotti dalla isotreti-noina (38); pertanto, nel caso di impie-go contemporaneo dei due farmacisarebbe prudente monitorizzare i livellidell’antiepilettico. E’ descritta anche lapossibilità che il fenobarbital riduca l’ef-ficacia della isotretinoina sistemica (39).

Nell’animale è stata dimostrata un’in-terazione con l’aloperidolo (40), eve-nienza non confermata fino a questomomento nell’uomo.

Mancano anche dati sull’interferenzatra isotretinoina ed agenti noti per ridur-re l’assorbimento delle vitamine liposo-lubili (colestiramina, antibiotici ad

35

ampio spettro, lassativi, antiacidi) (9).La necessità di imporre misure di con-

traccezione adeguate in donne in età fer-tile ha sollevato il problema di un’even-tuale interazione tra l’acido cis-retinoicoed i contraccettivi orali. Studi clinici nonhanno evidenziato alcun segno di interfe-renza tra questi farmaci o tra le lororispettive azioni farmacologiche (41).

Non è stato ancora studiato l’effettodi agenti topici sull’attività e sulle carat-teristiche farmacocinetiche dell’isotreti-noina.

Uno studio effettuato su animali hadimostrato che le radiazioni ultraviolettepossono promuovere l’isomerizzazione ela degradazione dell’isotretinoina assuntaper via orale (42).

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38

Il meccanismo d’azione dell’isotreti-noina nell’acne non è stato ancora chia-rito in tutti i suoi possibili aspetti, sebbe-ne non ci siano dubbi sull’efficacia clini-ca e sull’azione sebosoppressiva dellamolecola. Tuttavia, numerose osserva-zioni indicano che la modalità d’azionedell’isotretinoina è molto complessa edarticolata. Nella Figura 5.1 sono riassun-ti i principali meccanismi che il farmacoesercita o potrebbe esercitare nell’acne.

Ci sembra necessario, prima di consi-derare il profilo farmacodinamico speci-fico dell’isotretinoina, analizzare il mec-

canismo d’azione dei retinoidi in genera-le alla luce delle più recenti acquisizioni.

ASPETTI MOLECOLARIDEL MECCANISMO D’AZIONE

DEI RETINOIDI

I retinoidi naturali, retinolo, retinale(retinaldeide) e acido retinoico (AR),sono coinvolti in numerosi processi fisio-logici (1). In generale, retinolo e retina-le possiedono un ruolo cruciale nellavisione, il retinolo è necessario per lafunzione riproduttiva e l’AR è implicatonella regolazione della crescita, della dif-

39

5. FARMACODINAMICA

L'isotretinoina modula:a. secrezione sebaceab. volume della ghiandola sebaceac. cheratinizzazione del

dotto follicolared. colonizzazione microbicae. sensibilizzazione recettoriale

agli androgenif. produzione

di diidrotestosteronein sede cutanea

g. reazione infiammatoria

Cheratinizzazionefollicolare

Reazione flogisticaperifollicolare

Proliferazionemicrobica

Ipersecrezionesebacea

Figura 5.1. Effetti dell’isotretinoina sull’acne

ferenziazione e della morfogenesi dei tes-suti mesenchimali ed epiteliali. Probabilmente l’AR, nelle sue varie formeisomeriche, è il retinoide più importanteper la funzionalità della cute. In realtà, iprecisi meccanismi con cui si esercitano leattività biologiche e farmacologiche deiretinoidi sono solo in parte conosciuti esolo recentemente si è giunti alla caratteriz-zazione di alcuni aspetti biomolecolari delloro meccanismo d’azione. In tal senso,un’importante progresso nella conoscenzadi tali effetti è stato compiuto grazie alladeterminazione del metabolismo cutaneodei retinoidi (2) e all’identificazione deirecettori nucleari per l’AR (3,4).

Metabolismo cutaneo dei retinoidi

La vitamina A si riscontra a livellodelle cellule soprattutto sotto forma diesteri degli acidi grassi che sono noti peressere la più importante forma di deposi-to della vitamina (2).

L’AR viene sintetizzato nel tessutocutaneo a partire dal retinolo attraversola formazione di un metabolita interme-dio rappresentato dalla retinaldeide (5).Si è dimostrato inoltre che i cheratinocitiumani possono sintetizzare il deidroreti-nolo a partire dal retinolo (6).

I retinoidi, a causa della loro scarsaidrosolubilità e dell’affinità aspecifica persiti di legame di natura idrofobica, neces-sitano di carrier proteici per essere vei-colati a livello plasmatico e cellulare.

La proteina vettrice a livello plasmati-co per il retinolo è denominata “serumretinol-binding protein” (sRBP), cheforma un complesso bimolecolare legan-dosi ad un’altra proteina, la transtiretina

(7). L’isotretinoina non lega la sRBP, manella quasi totalità (99,9%) risulta legataall’albumina (8).

Allo stesso modo esistono delle pro-teine a basso peso molecolare (15 KDa),che assicurano il trasporto intracellularedei retinoidi: la “cellular retinol-bindingprotein” (CRBP), specifica per retinoidicaratterizzati da un gruppo funzionalealcolico, e la “cellular retinoic acid-bin-ding protein” (CRABP), specifica inveceper le molecole con un gruppo acidocarbossilico libero (9).

Sebbene la funzione di queste protei-ne cellulari sia tuttora non del tutto chia-ra, si pensa che esse possano modularele concentrazioni intracellulari e l’azionedei retinoidi, anche in virtù del fatto chepotrebbero presentarli ai sistemi enzima-tici preposti al loro metabolismo (2).

Un’importante processo di inattivazio-ne del retinolo e dell’AR è probabilmenterappresentato dalla idrossilazione mediatadal citocromo P450 (2). A questo riguar-do, alcuni studi condotti sul topo dimo-strano la capacità da parte dell’isotretino-ina di indurre l’attività degli enzimi micro-somiali P450-dipendenti sia a livello cuta-neo che epatico (10).

Recettori nucleari dell’acido retinoico

Dal citoplasma il retinoide viene rila-sciato nel suo presunto sito d’azione, ilnucleo. L’attività dei retinoidi si esercita,pertanto, dopo legame con i recettorinucleari.

Sono stati identificati due distintigruppi di recettori nucleari dell’AR cheappartengono alla superfamiglia deirecettori per gli ormoni steroidei/tiroidei

40

e per la vitamina D3. Il primo gruppo,“retinoid acid receptors” (RAR), utilizzacome suo substrato naturale l’AR tutto-trans (tretinoina), mentre il secondogruppo è rappresentato dalla famiglia deirecettori RXR (“retinoid X receptors”,dove X sta per “indeterminato”), il cuiligando naturale corrispondente è l’acido9-cis-retinoico (11). Quest’ultimo è ingrado di legarsi anche ai RAR, e si èanche ipotizzato che possa competerecon la tretinoina in questo legame (12).

Entrambe le famiglie comprendono 3sottotipi recettoriali principali, rispettiva-mente �, � e �. Questi sono espressi inmaniera differente nei diversi tessuti; adesempio a livello cutaneo, nell’adulto, isottotipi maggiormente rappresentatirisultano l’RAR-� e l’RXR-��(13).

I recettori RAR funzionano principal-mente sotto forma di eterodimeri RAR-RXR. Si ritiene che la frazione RXR dell’e-terodimero possa modulare l’attività dilegame dell’RAR. L’eterodimero RAR-�/RXR-� sembra essere attivo nella rego-lazione della trascrizione genica a livello

della cute umana. I recettori RXR posso-no formare anche omodimeri RXR-RXR,la cui rilevanza in vivo non è stata anco-ra ben stabilita, ed eterodimeri con altriormoni (tiroidei, vitamina D3, etc.) (11).

Il complesso retinoide-recettore puòregolare la trascrizione genica diretta-mente, attraverso il legame con le regio-ni “promoter” dei geni target, e/o indi-rettamente, modulando l’azione di fattoriimplicati nella regolazione della trascri-zione nucleare o controllando l’espres-sione dei geni codificanti questi fattori(11). Tra questi fattori di regolazione,uno dei più studiati è l’AP-1, un dimeroformato dalle proteine c-Jun e c-Fos, cherisulta iperespresso in numerose malattieinfiammatorie ed iperproliferative. I reti-noidi antagonizzano l’attività dell’AP1 edei corrispondenti fattori di trascrizione(14,15).

Sembra che anche gli effetti tossicisiano mediati dai recettori (5,16,17).

L’azione del complesso retinoide-recettore a livello nucleare è illustratanella Figura 5.2.

41

Figura 5.2. Meccanismo d’azione del complesso retinoide-recettore a livello nucleare

Da quanto esposto, in base alle attua-li e più recenti acquisizioni, l’AR assurgepertanto al ruolo di una sorta di “ormo-ne”, che influenza l’attività di varie cellu-le, regolando la trascrizione di geni codi-ficanti proteine strutturali o a loro voltamodulanti la trascrizione di ulteriorigeni. In questo modo, sarebbe anchepossibile l’interferenza tra l’AR e gliormoni steroidei.

Possibili basi molecolari dell’azionedell’isotretinoina

La differenziazione dei sebocitipotrebbe coinvolgere l’attivazione e l’ini-bizione dei geni correlati all’AR.

Tuttavia, i meccanismi con cui agiscel’isotretinoina nell’inibire i processi dif-ferenziativi e proliferativi dei sebocitisono tuttora sconosciuti e non sembre-rebbero coinvolgere, per lo meno inmaniera rilevante, i sistemi recettorialiprima menzionati, dal momento che l’af-finità del legame del farmaco nei con-fronti dei recettori nucleari risulta limita-ta o addirittura assente (18-21).

D’altra parte, altri retinoidi sintetici,compresi gli isomeri dell’isotretinoinaacido 9-cis-retinoico ed AR tutto-trans,non si sono dimostrati attivi per via siste-mica nell’indurre sebosoppressione enemmeno efficaci nel trattamento del-l’acne (22-27).

L’azione sebosoppressiva e antiacnesembrerebbe pertanto peculiare dellaisotretinoina sistemica e non legata aproprietà condivise da altri retinoidi.

Il profilo farmacodinamico dei treisomeri non può comunque essere inter-pretato in maniera univoca ed incontro-

vertibile, in quanto in vivo vi è possibili-tà di interconversione tra le varie formeisomeriche (24).

Tenuto conto di tali premesse, si pos-sono solo ipotizzare le basi molecolaridell’azione dell’isotretinoina sulla ghian-dola sebacea. E’, ad esempio, possibileche questa azione sia completamenteindipendente dall’interazione recettorialeo che, alternativamente, particolari even-ti correlati alla biotrasformazione e allafarmacocinetica del farmaco determininola liberazione di ligandi recettoriali, qualila tretinoina o altri non ancora identifica-ti (24,25).

Per quanto concerne l’isotretinoinatopica, i dati disponibili indicano l’assen-za di influenza sulla secrezione di sebo(23,28). Non è noto se ciò avvenga perproblemi di assorbimento e di biodispo-nibilità legati all’applicazione topica opiuttosto perchè la via topica impediscela biotrasformazione del principio attivoin prodotti attivi sulla ghiandola sebacea.

Le osservazioni relative all’effettoantiacne dell’isotretinoina topica nonpermettono, per il momento, di trarreconclusioni definitive; è comunque pro-babile che questo effetto sia paragonabi-le a quello della tretinoina topica sia neirisvolti clinico-terapeutici che nel mecca-nismo d’azione (23).

Alla realizzazione degli effetti dell’iso-tretinoina potrebbe contribuire l’interfe-renza che essa manifesta nei confrontidel metabolismo cutaneo e della compar-timentalizzazione della vitamina A (29) edei suoi metaboliti naturali o nei con-fronti del destino metabolico degli steroi-di (24,30).

Questi possibili meccanismi d’azione

42

dell’isotretinoina sono ancora per granparte dubbi, anche perchè gli studi indi-rizzati ad analizzare questi aspetti risen-tono dei limiti causati dalle difficoltà tec-niche di esecuzione. Ad esempio, l’uso dimodelli sperimentali non garantisce unariproduzione fedele dell’azione in vivo e,considerando che l’attività dell’isotreti-noina si esercita a livello nucleare, risul-

ta particolarmente difficoltoso determi-nare in maniera completa e puntuale lasequenza di eventi innescata dal farmaco.

Ci sembra pertanto utile analizzarebrevemente le osservazioni riportate inletteratura sulle possibili relazioni traisotretinoina e altri retinoidi da una partee steroidi (androgeni inclusi) dall’altra.

43

•Xerosi cutanea•Ipercheratosi follicolare•Iperpigmentazione

cutanea•Xeroftalmia•Nictalopia•Cheratomalacia•Metaplasia squamosa

delle mucose (soprattutto respiratoria)

•Suscettibilità alle infezioni•Ritardo della crescita•Calcolosi delle vie urinarie•Anormalità delle

funzioni riproduttive•Diarrea•Rarefazione ossea•Alterazioni olfattive,

del gusto e dell’udito•Alterazioni

dell’eritropoiesi•Lesioni nervose•Idrocefalo

Ipovitaminosi A

Intossicazione cronica

•Xerosi cutanea•Prurito•Desquamazione•Eruzioni maculo-papulose•Alopecia•Dolori ossei•Riduzione

della consistenza ossea•Iperostosi•Cefalea•Papilledema•Anoressia•Edema•Astenia•Irritabilità•Emorragie•Pseudotumor cerebri•Epatosplenomegalia•Steatosi epatica•Cirrosi epatica•Aumento della fosfatasi

alcalina sierica•Ipercalcemia•Ipertrigliceridemia•Riduzione del

colesterolo HDL

Intossicazione acuta

•Irritabilità•Sonnolenza•Cefalea grave•Vertigini•Epatomegalia•Vomito•Papilledema•Esfoliazione

cutanea

Tabella 5.1. Possibili segni di ipovitaminosi ed ipervitaminosi A

Ipervitaminosi A

Interazione e confronto tra isotreti-noina ed altri retinoidi

La relazione esistente tra i retinoidinaturali e la ghiandola sebacea è tuttorascarsamente compresa. Considerandoche le vitamine giocano un ruolo crucia-le nella differenziazione e nel trofismodegli epiteli e dei loro annessi, è presu-mibile che anomalie a carico della loroutilizzazione possano interferire con l’at-tività della ghiandola sebacea.Comunque, nè l’eccesso nè il deficit divitamina A sono causa di lesioni acneichenè riproducono gli effetti cutanei dell’iso-tretinoina.

I possibili segni associati alla ipovita-minosi ed ipervitaminosi A sono mostratinella Tabella 5.1 (2).

Nella fattispecie, l’ipovitaminosi Acomporta una condizione di ipercherato-si, che è particolarmente pronunciata alivello follicolare tanto da causare ostru-zione del follicolo (31-33). Si associanoinoltre modificazioni involutive dellaghiandola sebacea (32-34) e verosimil-mente anche una riduzione del flusso disebo (31,33).

Per quanto concerne l’ipervitaminosiA, non sono disponibili dati precisi suglieffetti a carico della ghiandola sebacea,per quanto tra i segni di intossicazionecronica sia stata riportata la riduzione diescrezione di sebo (35), associata axerosi cutanea (36,37), e solo eccezio-nalmente sia stata segnalata l’insorgenzadi eruzioni acneiformi (38). D’altraparte, l’impiego di vitamina A a scopoterapeutico nell’acne ha condotto a risul-tati clinici dubbi e controversi (30), nonsuffragati da dati istologici, e comunque

non sembra che il retinolo influenzi inmaniera significativa l’escrezione disebo.

La vitamina A, a concentrazioni fisio-logiche, si è mostrata essenziale per laproliferazione, l’attività sintetica e la dif-ferenziazione dei sebociti in vitro (39).In assenza di vitamina A, l’isotretinoina el’acitretina esercitano attività simili suisebociti in vitro, dal momento che pos-sono in parte sopperire al deficit dellavitamina, stimolando la funzionalità deisebociti, mentre, se usate a dosi più ele-vate, inibiscono l’attività di queste cellule.Invece, in presenza di normali livelli divitamina A, solo l’isotretinoina (e non l’a-citretina) inibisce la proliferazione e ladifferenziazione dei sebociti.

Queste interessanti osservazioni sug-geriscono che i retinoidi sintetici possie-dono differenti meccanismi di interazio-ne con il retinolo, cosa che può giustifi-care la diversa affinità di azione nei con-fronti delle ghiandola sebacea in vivo.D’altra parte, sembra che l’isotretinoina,a differenza di altri retinoidi come l’aci-tretina, interferisca con il metabolismocutaneo della vitamina A (29,40). Tral’altro, si è evidenziato che l’isotretinoinaimpedisce l’ossidazione del retinolo adeidroretinolo a livello dell’epidermideumana in coltura, azione non condivisadall’acitretina (41).

Esistono scarsi dati sulla relazione traacne ed anomalie dei retinoidi naturali esull’interazione tra isotretinoina e reti-noidi naturali.

Alcuni Autori hanno segnalato unariduzione più o meno significativa deilivelli sierici di retinolo ed RBP in pazien-ti acneici (42-44). I livelli sierici di RBP

44

e retinolo non si modificano sostanzial-mente in corso di trattamento con isotre-tinoina rispetto ai valori pre-terapia(29).

Vahlquist et al (29,45) hanno studia-to le concentrazioni cutanee di retinolo edi deidroretinolo in corso di terapia conisotretinoina. Essi hanno osservato unaumento reversibile del retinolo nell’epi-dermide e nelle ghiandole sebacee eduna riduzione del deidroretinolo nei varicompartimenti cutanei, senza modifica-zioni delle concentrazioni della vitaminaA nel tessuto adiposo ed in circolo. Lavariazione dei parametri a livello cutaneonon è stata invece osservata in corso ditrattamento con etretinato. Queste osserva-zioni suggeriscono che l’interferenzadell’isotretinoina con i retinoidi naturalisarebbe differente da quella esistente conaltri retinoidi sintetici. Dal momento chel’accumulo cutaneo del deidroretinolopotrebbe essere associato a condizioniiperproliferative ed ipercheratosiche,come la psoriasi (46), è possibile che il

decremento indotto dall’isotretinoinaabbia un ruolo nell’inibire la prolifera-zione e la differenziazione dei cheratino-citi e dei sebociti.

La CRABP epidermica non vieneinfluenzata in alcun modo in corso ditrattamento con isotretinoina, mentresubisce un considerevole aumento adopera dell’acitretina o dell’acido aroti-noico (23,47).

E’ stata effettuata una analisi in vitrodel legame dell’isotretinoina con laCRABP (48). Contrariamente a quantoriportato in precedenti pubblicazioni(49), è stata dimostrata una bassa affini-tà di legame dell’isotretinoina per laCRABP, significativamente inferiore aquella dell’AR tutto-trans (9).

Poichè l’AR induce una modificazionedella RBP dopo legame in vitro con que-sta proteina, Siegenthaler e Saurat (50)hanno studiato anche il siero di soggettitrattati con isotretinoina allo scopo diidentificare qualsiasi alterazione causatadall’isomerizzazione dell’acido 13-cis-

45

A livello sierico:

• Assenza di modificazioni dei livelli sierici di RPB e retinomo

• Assenza di interferenza con il retinolo nel legame alla RPB

A livello cutaneo:

• Aumento del retinolo e riduzione del deidroretinolo(inibizione dell’ossidazione del retinolo a deidroretinolo)

• Assenza di modificazioni sulla CRABP epidermica

Tabella 5.2. Aspetti principali dell’azione della isotretinoinasul metabolismo dei retinoidi naturali

retinoico ad AR. Non è stata osservataalcuna alterazione, fatto che suggerisce lamancanza di qualsiasi interferenza traisomerizzazione dell’isotretinoina e RBP.Poichè la RBP non lega l’isotretinoina(50), si potrebbe concludere che incorso di terapia con isotretinoina non viè competizione con la RBP e di conse-guenza non si verifica deficit di “conse-gna” di retinolo alle cellule bersaglio.

Gli effetti principali dell’isotretinoinasul metabolismo dei retinoidi naturalisono riassunti nella Tabella 5.2.

Per quanto riguarda i retinoidi sinte-tici, nessun’altra molecola testata clini-camente possiede l’effetto se-bosoppressivo dell’isotretinoina. Sembraperciò che questo effetto sia specificodell’isotretinoina.

L’azione antiacne della vitamina A e dialtri retinoidi è inesistente o mar-catamente inferiore a quella dell’isotreti-noina. L’effetto “cheratolitico” dei reti-noidi è quindi di per sè insufficiente atenere sotto controllo l’acne.

L’aggravamento dell’acne osservatoall’inizio del trattamento potrebbe esseredovuto a proprietà intrinseche dei reti-noidi piuttosto che all’effetto sebo-soppressivo dell’isotretinoina.

Isotretinoina e metabolismo degli androgeni

I meccanismi alla base dell’azionepatogenetica degli androgeni nell’acnesono ancora in parte oscuri.L’ipersecrezione di sebo, su cui gliandrogeni giocano una funzione rilevan-te, è la conditio sine qua non necessa-ria per l’insorgenza dell’acne, ma è

anche vero che può esistere iperseborreasenza acne. D’altro canto, l’acne assumechiari caratteri androgeno-dipendenti,considerando che l’affezione non puòsvilupparsi senza l’azione di questi ormo-ni, come, ad esempio, nel deficit conge-nito di 5�-reduttasi (51).

Nei modelli animali i retinoidi posso-no interferire con la stimolazione andro-genica sia del testosterone endogeno chedi quello somministrato nell’animalecastrato (24).

Tuttavia, studi effettuati sull’organocosto-vertebrale del criceto mostranoche l’azione dell’isotretinoina è selettiva-mente antiseborroica, in assenza di effet-ti di tipo antiandrogenico (52,53).

Queste evidenze attestanti l’apparenteassenza di un’azione antiandrogenicanell’animale vengono confermate nel-l’uomo dall’assenza di qualsiasi influenzada parte dell’isotretinoina sulle caratteri-stiche sessuali secondarie nei pazienti disesso maschile e sull’irsutismo nellepazienti di sesso femminile.

Alcuni Autori ritengono che l’azionedell’isotretinoina sia androgeno-indipen-dente, dal momento che non si associa avariazioni significative degli ormoni cir-colanti (54-56).

Recentemente, Palatsi et al (57)hanno mostrato l’assenza di effetti rile-vanti sui livelli sierici di ormoni ipofisari,surrenalici e gonadici. Anche la riduzio-ne osservata nei livelli plasmatici di3�-androstanediolo, cioè del principalemetabolita periferico del DHT, in pazien-ti di sesso femminile trattate conisotretinoina non indica necessa-riamente, secondo l’opinione degliAutori dello studio, un effetto diretto

46

dell’isotretinoina sull’ormone, mapotrebbe dipendere dalla caduta dell’atti-vità 5�-reduttasica secondaria alla ridu-zione volumetrica della ghiandola seba-cea (54).

Allo stesso modo, la riduzione indottadall’isotretinoina nel numero dei recetto-ri per gli androgeni nell’organocosto-vertebrale di criceto (58) e nell’at-tività della 5�-reduttasi in biopsie cuta-nee prelevate da pazienti acneici (59)

sarebbe da attribuire alla marcata dimi-nuzione delle dimensioni delle ghiandolesebacee (23).

Si è dimostrato che l’AR inibisce la5�-reduttasi (60), mentre l’acido cis-retinoico si comporta solo da debole ini-bitore dell’enzima nei sebociti e nell’inte-ra cute in vitro (61). Malgrado l’assenzadi effetti sulla 5�-reduttasi dell’organolaterale del criceto (53), l’isotretinoina siè dimostrata in grado di inibire l’enzima

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Effetti generali

In modelli animali:

•Assenza di effettidi tipoantiandrogenicosull’organocosto-vertebraledel criceto

Nell’uomo:

•Assenza di effetticlinicamente evi-denti sulle caratte-ristiche sessualisecondarie e sul-l’irsutismo

•Assenza di varia-zioni significativedegli ormoni circo-lanti

Sui recettori cutanei per

gli androgeni

•Riduzione dinumeronell’organo costo-vertebrale del cri-ceto(probabilmentelegata alla diminu-zione di volumedelle ghiandolesebacee)

•Modulazione dellafunzionalità nel-l’uomo (riduzionedella costante dicapacitàdi legame)

Sul metabolismo periferico degli androgeni

In modelli animali:

•Assenza di effetto sulla 5�-reduttasi dell’organo lateraledel criceto

•Inibizione della 5�-reduttasiepatica e cutanea in femmine diratto

Nell’uomo:

•Riduzione dei metaboliti perife-rici degli androgeni (per cadutadell’attività 5�-reduttasica cuta-nea, probabilmente secondariaalla riduzione volumetrica dellaghiandola sebacea)

•Possibile inibizione della 5�-reduttasi epatica con devia-zione dei processi di riduzionedegli androgeni da un pattern ditipo 5� ad uno di tipo 5�

•Possibile interferenza con l’atti-vità della 5�-reduttasi attraversovariazioni del microambientelipidico (riduzione distrettualedei lipidi)

Tabella 5.3. Aspetti principali della possibile interferenza tra isotretinoina ed androgeni

in femmine di ratto sia a livello epaticoche cutaneo (62).

In donne affette da acne trattate conisotretinoina si sono osservate una ridu-zione dei metaboliti 5�-ridotti di andro-geni e glucocorticoidi e la deviazione deiprocessi di riduzione epatica degliandrogeni da un pattern di tipo 5� aduno di tipo 5��(30).

Bodou et al (63) confermano la pos-sibilità di inibizione della 5�-reduttasiepatica. Essi notano inoltre una soppres-sione dell’enzima cutaneo così marcatada non poter essere attribuita solamentealla riduzione della ghiandola sebacea,pur in assenza di alterazioni delle funzio-ni surrenaliche e gonadiche.

Gli stessi Autori hanno dimostrato, insoggetti trattati con isotretinoina, lamodulazione della funzionalità dei recet-tori cutanei per gli androgeni, espressain termini di riduzione della costante dicapacità di legame, in assenza di varia-zioni della costante di affinità di legame(64). Essi ipotizzano che l’isotretinoina

(o uno dei suoi metaboliti) possainfluenzare la trascrizione dei geni codi-ficanti l’enzima 5�-reduttasi o i recettoriper gli androgeni. Inoltre, pur ammetten-do che non vi sia un’azione diretta sulla5�-reduttasi, è anche possibile che l’atti-vità dell’enzima, caratterizzato da unaspiccata lipofilia, venga influenzata dallevariazioni del microambiente lipidicoindotte dal farmaco, ovvero dalla riduzio-ne distrettuale dei lipidi (64,65).

Gli aspetti principali della possibileinterferenza tra isotretinoina ed androge-ni sono elencati nella Tabella 5.3.

EFFETTO SEBOSOPPRESSIVO

(Tabella 5.4)

Azione sull’escrezione di sebo

L’inibizione della secrezione di seboda parte della isotretinoina avviene rapi-damente ed è percepita soggettivamentedal paziente già al termine della prima

48

Tabella 5.4. Principali aspetti dell’effetto sebosoppressivodell’isotretinoina

In modelli animali:

•Inibizione dell’atti-vità sebacea nell’or-gano laterale delcriceto

Nell’uomo:

•Marcata e duraturainibizione della escre-zione di sebo

•Normalizzazione delpattern di distribuzionefollicolare

•Atrofia della ghiandola sebacea

Sui sebociti umani:

•Inibizione della proliferazione

•Inibizione della differenziazione

•Soppressione dellalipogenesi

•Inibizione dell’attivitàenzimatica

settimana di trattamento. Vari studi ripor-tano i valori dell’escrezione di seboprima e dopo il trattamento, calcolati uti-lizzando differenti metodi di misurazionedei lipidi di superficie (65-73).

I risultati ottenuti indicano in manieraconcorde ed inequivocabile che la ridu-zione della escrezione di sebo è rapida eraggiunge il picco dopo un periodomedio di 3-4 settimane dall’inizio deltrattamento. Questa riduzione è pari al70-93% del valore basale e non è com-pletamente dose-dipendente.

Farrell et al (69) non hanno osserva-to alcuna differenza per dosaggi quotidia-ni compresi tra 0,1 e 0,5 mg/kg, e King etal (70) riportano effetti simili per diffe-renti livelli di dosaggio utilizzati(0,1-0,5-1,0 mg/kg/die). Nell’esperienzadi Cunliffe e Miller (71), se la risposta èquasi identica per dosaggi di 0,5 e 1,0mg/kg/die, sussistono maggiori differen-ze tra 0,1 e 0,5. Persino con dosaggi piùbassi (0,05 mg/kg/die) si ottiene comun-que un effetto sebosoppressivo clinica-mente evidente (74).

Harms (23) ha valutato, utilizzandoun sebofotometro, il SER in 38 pazientitrattati con 0,5 o 1,0 mg di isotretinoinapro kg/die. Un mese dopo l’inizio deltrattamento, il SER non era più rilevabilenel 50% dei pazienti, mentre era ridottodell’80-94% nel 31% dei casi. La minoreriduzione osservata in questa casisticaera pari al 34% in un solo paziente.

La sebosoppressione persiste anche adistanza di mesi o anni dalla sospensionedel trattamento (23), evento che è statoinizialmente considerato essenziale per ilmantenimento a lungo termine dellaremissione clinica. Strauss e Stranieri

(75) hanno riportato una riduzione del30-80% del SER in 8 pazienti su 20 dopo80 settimane dalla fine del trattamento,mentre Jones et al (66,67) hanno osser-vato una riduzione del 40-50% 16 setti-mane dopo la sospensione.

Mentre l’entità della riduzione delSER durante il trattamento non sembrastrettamente legata al dosaggio, la persi-stenza di questa riduzione dopo lasospensione del trattamento si rivelamolto dipendente dalla dose. Questoconcetto è chiaramente espresso da unostudio condotto da Cunliffe et al (76),che hanno valutato nel tempo la rispostain 3 gruppi di pazienti trattati rispettiva-mente con dosaggi di isotretinoina di 0,1,0,5 ed 1 mg/kg/die. Al termine del tratta-mento (di durata di 4 settimane) il SERrisultava notevolmente ridotto nei 3 grup-pi con differenze non marcate in relazio-ne alla dose. Tuttavia, dopo la sospensio-ne, nei soggetti trattati con 0,1 mg/kg/dieil SER ritornava con maggiore rapidità aivalori basali, mentre si manteneva ridottonei pazienti trattati con i dosaggi più ele-vati. In particolare, il SER riaumentava del90% del valore raggiunto a fine terapia 4mesi dopo la sospensione del trattamentoa basso dosaggio e del 40-33% dopo tera-pia ad alto dosaggio. Gli stessi Autori sug-geriscono che il dosaggio possa ancheinfluenzare il tempo di risposta, dalmomento che le dosi giornaliere più ele-vate sembrano produrre il massimo effet-to con maggiore rapidità (76).

Hughes e Cunliffe (77) hanno condot-to uno studio su 30 pazienti sottoposti atrattamento con isotretinoina, 1mg/kg/die, per 4 mesi. La riduzione delSER immediatamente dopo la terapia era

49

pari all’86% in media, mentre dopo unanno era del 36%, pur mantenendo unacerta significatività statistica.

Sebbene esista una chiara relazionetra ricomparsa della seborrea e tasso direcidiva, è pur vero che alcuni pazientinon vengono nuovamente colpiti da acneanche se la seborrea torna al livello basa-le, mentre altri possono essere colpiti darecidiva anche se la seborrea resta al disotto dei livelli basali (23).

Pièrard ha studiato estensivamentel’escrezione sebacea follicolare (78).L’analisi computerizzata dell’immagineottenuta con l’impregnazione di sebo al-l’apertura del follicolo rende possibile lavalutazione del numero di follicoli attivi edella quantità di sebo escreta da ogni sin-golo follicolo, permettendo la distinzionedi differenti pattern di distribuzione folli-colare. Così il paziente acneico è chiara-mente caratterizzato dalla presenza nonsolo di un gran numero di follicoli attivi,ma anche dall’irregolarità della loro con-figurazione (79).

Un confronto tra pazienti ipersebor-roici non acneici e pazienti acneicimostra che il numero di follicoli attivi dipiccole dimensioni è simile nei due grup-pi, mentre solo i pazienti acneici hannograndi follicoli attivi (80). Questo fa pen-sare che esista una popolazione eteroge-nea di follicoli e che ci siano follicoli“predisposti”, per ragioni non note, asviluppare la lesione acneica.

Osservazioni preliminari suggerisco-no che al termine della terapia con iso-tretinoina, dopo la ricomparsa dellaseborrea, non si riscontrano più grandifollicoli e l’immagine diventa più regola-re, simile a quella osservata nei pazienti

iperseborroici non acneici (23).Riducendo l’escrezione di sebo, l’iso-

tretinoina altera la composizione dei lipi-di di superficie (81-84), provocando lariduzione degli esteri cerosi e dello squa-lene e l’aumento relativo dei trigliceridi edel colesterolo (steroli liberi ed esterifi-cati). In pratica, il farmaco, bloccando lasecrezione sebacea, induce una condi-zione simile a quella riscontrabile nellostadio prepuberale.

E’ possibile che i lipidi di origine epi-dermica vengano modificati dal farmaco,ma questa ipotesi non è stata confermata(81,84).

Azione sulla ghiandola sebacea

Effetto dell’isotretinoina sull’organo laterale del criceto

L’effetto inibitorio dell’isotretinoinasulla ghiandola sebacea è certamente l’a-zione più importante e quella megliodimostrata dai diversi metodi di ricerca.

Molto spesso questi metodi includonol’utilizzo di modelli animali. Per valutarel’attività antiseborroica in senso strettovengono impiegate le ghiandole sebaceedi diversi animali (85).

Il modello più diffusamente sfruttato atal scopo è quello del criceto che possie-de ghiandole sebacee simmetriche ai latidel collo (86,87). Poichè questi organisono posti nelle vicinanze dell’angolocosto-vertebrale, questo modello è notocome “organo costovertebrale” o “orga-no laterale” del criceto.

Questo modello viene sfruttato

50

soprattutto per studiare l’attività antian-drogenica. La femmina viene stimolatacon testosterone e sviluppa di con-seguenza la ghiandola laterale. Nello stes-so tempo compare pigmentazione, even-to che facilita lo studio macroscopico. Unaltro vantaggio di questo modello è ilfatto che esso rende possibile ai ricerca-tori la differenziazione tra effetto andro-genico sulla pigmentazione e sul pelo edeffetto limitato alla ghiandola sebacea.Gomez (52,53) ha studiato in diverseoccasioni l’effetto dell’isotretinoina inquesto modello animale. L’isotretinoinaimpediva la stimolazione della ghiandolaad opera del testosterone, senza influen-zare la pigmentazione o la crescita delpelo e la sua pigmentazione. Le ghiando-le sebacee si riducevano a piccoli accu-muli cellulari.

Come è stato prima accennato, studiin vitro hanno evidenziato che l’isotreti-noina non possiede alcun effetto sulla5�-reduttasi dell’organo laterale del cri-ceto.

Tuttavia, è necessario porre moltacautela nell’estrapolare le osservazionifatte negli animali e nell’adattarle all’uo-mo. Si è infatti notato che numerosi reti-noidi esercitano un’azione inibitoria sul-l’organo laterale del criceto, ma, ciono-nostante, non dimostrano un’attività anti-seborroica nell’uomo (23,24).

I dati relativi agli effetti sulla differen-ziazione e sull’attività della ghiandolasebacea non possono essere direttamen-te desunti da modelli animali ed applica-ti sul modello umano, in quanto la diffe-renziazione della ghiandola sebacea èessenzialmente specie-specifica (88).

Effetto dell’isotretinoina sulla ghiandola sebacea nell’uomo

Solo con l’ausilio di studi istologici siè giunti alla reale e sorprendente quan-tificazione degli effetti della isotretinoinasulla ghiandola sebacea (72,89,90).Questi studi hanno infatti svelato l’estre-mo grado di atrofia cui va incontro laghiandola dopo trattamento, tanto darenderne difficile talvolta la visualizzazio-ne al di là di alcuni follicoli piliferi. Nellostudio di Landthaler et al (89) la ridu-zione volumetrica della ghiandola, con-fermata anche dalla planimetria, era dicirca il 90% rispetto alle dimensioni dipartenza dopo 12 settimane di terapia,risultando inoltre correlata alla dosecumulativa. I lobuli sebacei, prima ampie rigonfi, andavano incontro ad una sortadi collasso, e si trasformavano in struttu-re tubulari allungate, separate tra loro dauna evidente fibrosi.

Dalziel et al (91,92) hanno confer-mato lo straordinario livello di atrofiache subisce la ghiandola sebacea dopo 4e 8 settimane di terapia. Il picco di decre-mento volumetrico veniva raggiuntodurante la quarta settimana di trattamen-to (92). Non sono state notate differenzesignificative tra i campioni prelevati nelcorso della quarta settimana e quelli pre-levati durante l’ottava (91). L’atrofia inte-ressava selettivamente la struttura ghian-dolare, non coinvolgendo l’adiacente fol-licolo pilifero (91).

Per quanto concerne più specifica-mente i sebociti, al termine di una setti-mana di trattamento, essi cessano la pro-duzione di sebo. I sebociti di nuovaformazione, verosimilmente più suscetti-

51

bili all’azione del farmaco, non mostre-rebbero più alcun segno di produzione disebo (90). Secondo alcuni Autori, l’invo-luzione e le modificazioni della ghiando-la sebacea sono fenomeni transitori ereversibili (90,93,94).

Nel loro studio istologico Landthaleret al (89) avevano già dimostrato che ilrapporto tra sebociti differenziati (conte-nenti gocciole lipidiche) e sebociti nondifferenziati (privi di gocciole lipidiche)si modifica, passando da 2:1 a 1:7.Questa variazione era attribuita dagliAutori a disturbi della differenziazione,ovvero della produzione lipidica. Incorso di terapia con isotretinoina i sebo-citi hanno un tempo di maturazione mar-catamente più prolungato, sono didimensioni maggiori e raggiungono l’in-frainfundibolo senza subire la rottura checaratterizza la loro funzione apocrina. Illoro indice mitotico si riduce, raggiun-gendo anche valori pari alla metà di quel-li basali (89,93,94).

Studi istochimici condotti da Dalzielet al (91) hanno mostrato che l’attivitàenzimatica a livello delle ghiandole seba-cee era significativamente ridotta, mentrequesta rimaneva invariata a livello dell’e-pidermide interfollicolare e dell’epiteliofollicolare.

L’isotretinoina si è mostrata in gradodi inibire la proliferazione e la differen-ziazione dei sebociti umani in vitro inpresenza di concentrazioni fisiologichedi vitamina A (39). Un altro studio invitro ha confermato la capacità dell’iso-tretinoina di sopprimere la differenzia-zione dei sebociti umani. Tale effetto siesercitava su cellule in uno stadio preco-ce o moderato di differenziazione, men-

tre risultava pressochè inesistente neiconfronti di sebociti in fase ormai termi-nale del processo differenziativo (95).

Secondo l’opinione di Harms (23),esiste una popolazione eterogenea di fol-licoli sebacei, di cui solo un numerolimitato è capace di attivarsi e generarelesioni acneiche. Se questi follicoli sonodistrutti dal processo infiammatorio, lamalattia può regredire spontaneamente.In condizioni di persistenza o di esalta-zione del loro stato di attivazione, l’iso-tretinoina potrebbe rendere questi folli-coli definitivamente non funzionali oristabilirne la normale funzione.

AZIONE SULLA CHERATINIZZAZIONE

(Tabella 5.5)Come si è detto in precedenza, la for-

mazione del comedone, la lesione cheriveste la rilevanza patogenetica maggio-re nell’acne, ha luogo in virtù dell’iper-proliferazione, ipercheratinizzazione eanomala desquamazione dei cheratinoci-ti dell’epitelio duttale, a livello dell’in-frainfundibolo.

Numerosi studi in vitro hanno rilevatoche la vitamina A ed i retinoidi sinteticiaumentano la proliferazione e la desqua-mazione di cellule epidermiche in colturae ne sopprimono la differenziazione (39).La possibilità di interferire con la prolife-razione e la differenziazione dei cheratino-citi da parte dell’isotretinoina riveste per-tanto implicazioni terapeutiche importanti.

Plewig et al (90) per primi hannodescritto le alterazioni ultrastrutturalidopo terapia con isotretinoina. Si osser-vava la presenza di un canale follicolarepiù corto e ristretto con una parete infun-

52

dibolare edematosa e con deposizione dimateriale mucoide. I corneociti avevanonumerose inclusioni lipidiche che nonvengono mai osservate nel follicolo nor-male.

Zelickson et al (93) hanno esamina-to l’aspetto dei comedoni al microscopioelettronico dopo trattamento con isotreti-noina. I comedoni erano stati svuotatiprima e dopo terapia. Esistevano ovviedifferenze: i desmosomi erano in via didisintegrazione ed il loro numero erachiaramente ridotto; i restanti desmoso-mi erano rigonfi con aspetto vescicolare.In seguito i corneociti si espandevano,mentre i tonofilamenti andavano incon-tro a retrazione. Anche i batteri assume-vano aspetto vacuolato. Le modificazionirilevate sono paragonabili a quelle osser-vate dopo trattamento topico con treti-noina; si determina, cioè, una riduzionedella coesione dei corneociti e l’espulsio-ne della massa cornea.

Successivi studi di microscopia elet-tronica hanno confermato le modifica-zioni a carico delle cellule duttali neimicrocomedoni dopo terapia, consisten-ti in: decremento di dimensioni e di spes-sore, perdita dell’adesione, diastasi inter-cellulare per presenza di materiale amor-fo simile all’amiloide negli spazi intercel-lulari, presenza di fenomeni di vacuoliz-zazione e di disintegrazione cellulare,riduzione dei desmosomi e delle “tightjunctions” (85).

Gli studi istologici e istochimici con-dotti da Dalziel et al (91,92) non hannoperò mostrato alcun segno di modifica-zione a carico della cheratinizzazione edella differenziazione delle cellule dutta-li. Le alterazioni rilevate alla microscopiaelettronica potrebbero essere pertantoricondotte all’influenza sulla coesioneintercellulare.

L’isotretinoina, a concentrazioni tera-peutiche, provoca una riduzione signifi-

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• Soppressione della comedogenesi in vivo (riduzione degli “stampi follicolari”)

Effetti sui cheratinociti duttali:

• Perdita della coesione intercheratinocitaria

• Riduzione della sintesi del DNA e della divisione cellulare a livel-lo dell’infundibolo duttale in vitro

• Riduzione della differenziazione dei cheratinociti infundibolari in vitro

• Acquisizione di un’architettura più regolare ed ordinata da parte del dotto pilosebaceo

Tabella 5.5. Principali aspetti dell’azione dell’isotretinoinasulla cheratinizzazione

cativa della sintesi del DNA e della divi-sione cellulare a livello dell’infundiboloduttale in vitro (96,97). Questa azionesembra esercitarsi direttamente sullacomponente duttale, non risultando per-tanto secondaria ad effetti su altre strut-ture, quali, ad esempio, quelle ghiando-lari. Inoltre, la regolazione della crescitacellulare da parte del farmaco permetteal dotto pilosebaceo di assumere un’ar-chitettura più ordinata e meglio preserva-ta, meno suscettibile quindi ai fenomenidi rottura della parete (96). In tal modoverrebbe minimizzato il rischio di reazio-ni infiammatorie successive al rilasciodel contenuto intrafollicolare nel derma.

Inoltre, l’acido 13-cis-retinoico, invitro, previene la regolare differenziazio-ne dei cheratinociti infundibolari e sem-bra favorire una condizione di apparenteparacheratosi (97). Sebbene in vivo nonesistano apparentemente variazionisostanziali a carico della cheratinizzazio-ne infundibolare (91), è possibile che lealterazioni dei cheratinociti descritte daGuy et al (97) siano estremamente pre-coci e reversibili, così da non essereobiettivamente valutabili da analisi istolo-giche effettuate dopo mesi di terapia.Questo stato di iniziale paracheratosipotrebbe rappresentare, secondo glistessi Autori, il substrato istologico asso-ciato al peggioramento dell’acne, che sipuò osservare all’inizio del trattamentocon isotretinoina (97).

E’ comunque evidente che l’isotreti-noina sopprime attivamente la comedo-genesi, come si evince anche dalla nettariduzione degli stampi follicolari, unmetodo che consente in maniera piutto-sto affidabile di valutare la comedogene-

si. Secondo Cunliffe (85), questo effettosarebbe un evento primario nel meccani-smo d’azione del farmaco. Un ruolo nonmarginale nella regolazione della chera-tinizzazione potrebbe essere rappresen-tato dall’aumento relativo dell’acido lino-leico che l’isotretinoina determina.

AZIONE SULLA FLORAMICROBICA DELLA CUTE

(Tabella 5.6)

Vari gruppi di ricercatori hannoosservato una marcata riduzione dellaconta batterica a livello della superficiecutanea in seguito a trattamento con iso-tretinoina (65,66,70,98). L’inibizionedel P. acnes da parte del farmaco non èdiretta, ma appare secondaria alla ridu-zione dell’apporto nutritivo per il batte-rio e delle dimensioni dello spazio folli-colare disponibile per la sua crescita(85).

Leyden et al (99) hanno realizzatouno studio su 40 pazienti trattati con unadose di 1,0 e 1,5 mg/kg/die per 5 mesi.Sono stati studiati i patogeni aerobi edanaerobi a livello del volto, delle narici,del torace e delle ascelle, prelevando icampioni una volta al mese durante iltrattamento e nel corso del secondo edel sesto mese dopo la sospensione. Dairisultati si evinceva che la massima sop-pressione del P. acnes si verificava conun ritardo di circa un mese in relazionealla riduzione dell’escrezione di sebo. Lariduzione a livello del torace si manife-stava più tardi che a livello del volto,delle narici o delle ascelle. A distanza di6 mesi dalla sospensione, la soppressio-

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ne di questo patogeno persisteva in cor-rispondenza del volto e del torace non-ostante la normalizzazione dell’escrezio-ne di sebo, mentre le narici e le ascellevenivano ricolonizzate da P. acnes inquantità sovrapponibile a quella delperiodo precedente la terapia.

I risultati ottenuti con gli aerobimostrano che i batteri gram-negativi,osservati nel 25% dei pazienti a livellodel volto e nel 30% a livello delle naricie delle ascelle, venivano eliminati o con-siderevolmente ridotti. Dopo 5 mesi ditrattamento, 9 pazienti su 11 nonmostravano più patogeni gram-negativi alivello del naso. Questi patogeni conti-nuavano a diminuire dopo sospensionedel trattamento e non erano più identifi-cabili 6 mesi dopo l’interruzione dellaterapia. Lo Staphylococcus aureus èstato osservato solo in un paziente prima

del trattamento, ma la densità aumentavain misura considerevole in corso di trat-tamento con isotretinoina, raggiungendoil 30% dopo un mese ed il 17% dopocinque mesi di terapia.

Altri studi hanno dimostrato che incorso di terapia con isotretinoinaaumenta la colonizzazione stafilococcicadella cute facciale, della mucosa nasale elabiale (70,100-102). Questo fenomenopotrebbe essere secondario alla sec-chezza della cute e delle membranemucose (23). La colonizzazione dellenarici ad opera dello Staphylococcusaureus persiste dopo sospensione delfarmaco, ma scompare a livello delvolto, del torace e delle ascelle, anche sel’umidità delle membrane mucose vienericostituita. Williams et al (102) hannoisolato streptococchi beta-emolitici dallamucosa labiale di alcuni pazienti in trat-

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• Marcata riduzione della conta batterica a livello della superficie cutanea

• Marcata inibizione di Propionibacterium acnes (verosimilmente seconda-ria alla soppressione della produzione di sebo e all’involuzione dellaghiandola sebacea, e, pertanto, alla riduzione dell’apporto nutritivoper il batterio e delle dimensioni dello spazio follicolare disponibile perla sua crescita)

• Riduzione marcata dei ceppi di Propionibacterium acnes resistenti all’eri-tromicina

• Netta riduzione dei batteri gram-negativi aerobi

• Possibile aumento della colonizzazione cutanea e mucosa da partedello Staphylococcus aureus (probabilmente secondario alla secchezzadella cute e delle membrane mucose)

Tabella 5.6. Principali aspetti dell’azione dell’isotretinoinasulla flora microbica cutanea

tamento, il cui significato patologicorimane oscuro.

I risultati preliminari di un recentestudio di Coates et al (103) indicano cheil trattamento con isotretinoina sistemicariduce in maniera marcata il numero diP. acnes totale e dei ceppi resistenti all’e-ritromicina, permettendo di far fronte alsempre più pressante problema dell’an-tibiotico-resistenza (104).

AZIONE SULL’INFIAMMAZIONE

(Tabella 5.7)

L’isotretinoina possiede sicuramenteun’azione antinfiammatoria indiretta, inquanto inibisce la crescita di P. acnes eperciò la liberazione dei fattori proin-fiammatori prodotti dal microbo (85).

Vari studi hanno indagato sulla possi-

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Effetti antinfiammatori indiretti:

• Inibizione della crescita del Propionibacterium acnes, e quindi del rilascio dei fattori proinfiammatori batterici

Possibili effetti antinfiammatori diretti:

• Inibizione in vivo della reazione cutanea (flogosi follicolare) indotta dal patch test con lo ioduro di potassio

• Inibizione in vitro degli enzimi lisosomiali da parte dei PMN neutrofili

• Riduzione della chemiotassi dei PMN neutrofili e monociti

• Attività antiossidante: inibizione in vitro della produzione di anionesuperossido, di perossido di idrogeno, di ossido nitrico

• Soppressione in vitro della trascrizione e della produzione di cicloossigenasi-2 e, di conseguenza, di prostaglandina E2

• Inibizione in vitro dell’attività della lipossigenasi (isoenzimi 1 e 2)

• Inibizione in vitro del rilascio mastocitario di istamina indotto dalla ConA (inmaniera dose-dipendente per concentrazioni comprese tra 10-6 e 10-5 M)

• Riduzione in vitro dell’espressione su mastociti umani e su monociti di CD43 (molecola di superficie coinvolta nell’attivazione e nell’adesione dei leucociti)

• Attività immunomodulante

• Possibile interferenza con il network citochinico (per esempio, riduzione di TNF-a e di IL-6)

Tabella 5.7. Principali aspetti dell’azione antinfiammatoriadell’isotretinoina

bilità di effetti antinfiammatori direttiesercitati dal farmaco.

Plewig e Wagner (105) hanno dimo-strato che l’isotretinoina inibisce marca-tamente in vivo la reazione cutanea(contraddistinta da eritema, edema,papule e pustole follicolari) indotta dalpatch test con lo ioduro di potassio, cherappresenta un modello di flogosi follico-lare.

Di contro un’attività antinfiammatorianon è stata mai rilevata in altri modellisperimentali in vivo, quali prick test conistamina, eritema da UVB e irritazionecon olio di croton (106).

Camisa et al (107) hanno studiatol’effetto di vari retinoidi sulla funzionalitàe sulle attività enzimatiche dei neutrofiliin vitro. Tutti i retinoidi, fatta eccezioneper etretinato ed acitretina, hanno indot-to una profonda inibizione degli enzimilisosomiali e della produzione di anionesuperossido da parte dei neutrofili espo-sti ai retinoidi. Per quanto riguarda que-sto effetto, isotretinoina e tretinoinaerano le sostanze maggiormente attive.

Shalita et al (108) hanno osservatoanche una ridotta chemiotassi dei PMN.Un altro studio condotto da Norris et al(109) dimostra l’azione antinfiammatoriadell’isotretinoina utilizzando il modello dichemiotassi in vivo. In corso di tratta-mento con isotretinoina (1,5 mg/ kg/dieper due mesi e poi con 0,5 mg/kg per ulte-riori due mesi) è stata osservata una signi-ficativa riduzione della chemiotassi deineutrofili e dei monociti. Due mesi dopola sospensione del farmaco, la rispostachemiotattica ritornava nella norma. Lachemiotassi in vitro, d’altro canto, nonmostrava alcuna modificazione.

Falcon et al (110) hanno studiatol’effetto dell’isotretinoina sulla chemio-tassi dei monociti in vitro. Anche se èstata osservata inibizione, le dosi di iso-tretinoina utilizzate erano troppo elevate.

Un’attività antiossidante nei confrontidell’anione superossido è stata dimostra-ta da Bohne et al (111). Coble (112) hastudiato l’azione di vari retinoidi sui neu-trofili di pazienti affetti da psoriasi pusto-losa generalizzata. La ricercatrice hadimostrato che l’isotretinoina, comepure l’AR e la tretinoina, inibisce lachemioluminescenza delle cellule attivate.Alcune funzioni dei neutrofili, quali laiodazione, la produzione di perossido diidrogeno e la fagocitosi, vengono a lorovolta inibite.

L’etretinato ed il suo metabolita Ro10-1670 mostravano un’azione inibitoriameno pronunciata.

L’isotretinoina si è mostrata in gradodi ridurre la sintesi di TNF-� e di ossidonitrico, un mediatore della flogosi diacquisizione relativamente recente, daparte di cheratinociti attivati (113). Inparticolare, una preincubazione dei che-ratinociti attivati per 24 ore con isotreti-noina determinava una riduzione signifi-cativa (del 50-70%) della espressionedel mRNA per l’enzima preposto alla sin-tesi di acido nitrico.

Mestre et al (114) hanno evidenziatoche alcuni retinoidi, tra cui l’isotretinoi-na, sopprimono la trascrizione e la pro-duzione di ciclossigenasi-2 e di conse-guenza di prostaglandina E2.

Goldreich et al (115) hanno dimo-strato la capacità del farmaco di inibirel’attività della lipossigenasi (isoenzimi 1 e2). L’attività dell’enzima veniva valutata

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nei confronti di un particolare substrato,l’acido linoleico. E’ pertanto possibileche l’effetto di inibizione sulla lipossige-nasi, unitamente all’attività antiossidantedella isotretinoina, possa preservare l’a-cido linoleico da un eccessivo decremen-to, che sembrerebbe implicato nellapatogenesi dell’acne.

Uno studio in vitro ha evidenziato cheil rilascio mastocitario di istamina indottodalla ConA può essere inibito in manieradose-dipendente da isotretinoina ed etreti-nato (10-6-10-5 M), mentre il rilascio vienepotenziato da concentrazioni maggiori diisotretinoina (10-4 M) (116).

Recentemente, si è osservato che l’a-cido 13-cis-retinoico riduce in vitro l’e-spressione su mastociti umani e sumonociti di CD43 (sialoforina, leucosia-lina), una molecola di superficie chesembra essere coinvolta nell’attivazione enell’adesione dei leucociti; nella fattispe-cie sembra essere implicata nell’inibizio-ne dell’adesione cellulare (117).

Azione sul sistema immune

Tra le varie funzioni dei retinoidi, èriconosciuta l’attività di immunoregola-zione, a livello cellulare ed umorale, maal momento le interazioni con il sistemaimmune sono poco conosciute (85).

L’azione sul sistema immune potreb-be quindi consistere verosimilmente inun effetto “modulante”, strettamentedipendente dal tipo e dall’entità del“challenge” immunologico.

Esistono evidenze dell’attività sop-pressiva dei retinoidi nei confronti del-l’immunità cellulo-mediata. In animali daesperimento si è dimostrato che l’isotre-

tinoina può prevenire la comparsa del-l’encefalite autoimmune sperimentale, eche in ratti affetti da tale condizioneautoimmune essa sopprime marcatamen-te la proliferazione T-cellulare indottadall’antigene e da mitogeni (118).

Uno studio in pazienti con acne cisti-ca severa ha rilevato che l’acido 13-cis-retinoico è in grado di potenziare la pro-duzione anticorpale in presenza di livellisubottimali di antigene (119). Gli Autoridello studio ritengono che il potenzia-mento delle risposte immuni e l’immu-nizzazione nei confronti del P. acnes pos-sono essere importanti nel determinarela risposta terapeutica nell’acne.

Cunliffe (85) ha posto in evidenzaalcune interessanti modificazioni deiparametri immunologici sierici inpazienti con acne a seguito di trattamen-to con isotretinoina, tra cui l’aumento deilinfociti T OKT4 e del rapportoOKT4/OKT8, l’aumento delle cellule Bcon Ig e con IgM di superficie, e la ridu-zione del C3. Il significato di queste varia-zioni è ancora oscuro, e non è noto seesse siano direttamente causate dal far-maco o piuttosto successive al migliora-mento dell’acne.

L’immunomodulazione può contri-buire all’azione terapeutica dell’isotreti-noina, soprattutto in forme di acne seve-ra in cui possono sussistere anomalieimmunologiche di vario tipo.

CONCLUSIONI

Da quanto esposto in precedenza,appare evidente che il meccanismo d’a-zione dell’isotretinoina nell’acne siimpernia soprattutto sulle sue proprietà

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sebosoppressive. Contribuiscono allarisposta clinica la modulazione della che-ratinizzazione infundibolare, l’effettoantimicrobico indiretto e quello antin-fiammatorio. In tal senso, è interessantenotare che lo spettro d’attività della iso-tretinoina è ampio, influenzando, inmaniera diretta o indiretta, tutti imomenti patogenetici alla base dell’acne.

Per quanto riguarda più in particola-re l’azione antinfiammatoria, le opinionial riguardo sono tuttora controverse.

Dalziel et al (92) hanno prelevatocampioni bioptici prima e durante tera-pia con isotretinoina da lesioni acneicheiniziali, ovvero da papule infiammatorie,ed hanno dimostrato che la reazioneinfiammatoria secondaria alla rotturadella parete follicolare era notevole e simanteneva nel corso del trattamento.Sulla scorta di tali osservazioni gli Autoriconcludevano che l’isotretinoina non è ingrado di inibire l’infiammazione, e che lasua attività va ricondotta principalmenteagli effetti sulla ghiandola sebacea.

Tuttavia, come precedentementedescritto, numerosi studi hanno mostratoche l’acido 13-cis-retinoico è in grado diinterferire direttamente con numerosi

processi implicati nella flogosi.La risposta clinica che si osserva

durante il trattamento con isotretinoinaindica però che la presunta azione antin-fiammatoria non è immediata, e che, alcontrario, nelle fasi iniziali si assiste fre-quentemente ad un peggioramento dellareazione flogistica.

D’altro canto, si è evidenziato chel’incubazione di cheratinociti murini conisotretinoina ne aumenta la liberazione diIL-1, una potentissima citochina proin-fiammatoria (120).

Nella nostra opinione, l’effetto antin-fiammatorio dell’isotretinoina riconosceindubbiamente una componente indiret-ta, ma può anche attuarsi attraverso unamodulazione diretta, come d’altrondesuggeriscono varie osservazioni speri-mentali e cliniche, tra cui i successi tera-peutici in patologie diverse dall’acne.

L’azione antinfiammatoria dell’isotre-tinoina richiede verosimilmente un lassodi tempo prolungato per esercitarsi, dalmomento che implica una catena dieventi complessi, tra cui la modulazionedella risposta immune e possibilmentel’interferenza con il network citochinico(121-123).

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66

Nel 1979 Peck et al (1) dimostraro-no l’efficacia clinica e l’effetto duraturodell’isotretinoina orale nell’acne. Inseguito, numerosi studi hanno confer-mato questi risultati ed hanno stabilito ildosaggio più adeguato dell’isotretinoinaorale nell’acne grave (2).

Allo stato attuale delle conoscenze sipuò affermare che l’isotretinoina oraleha rivoluzionato il trattamento dell’acnee rimane ancora oggi il farmaco piùefficace, il solo in grado di indurre unaremissione clinica duratura della sinto-

matologia, spesso definitiva (guarigio-ne) nella maggior parte dei pazientitrattati (3-6). Tali risultati si spieganocol fatto che l’isotretinoina orale agiscesu molti dei processi coinvolti neldeterminismo dell’acne, una dermatosiad eziopatogenesi multifattoriale, modi-ficando radicalmente il substrato isto-patologico che sta alla base della malat-tia (7-9). Al contrario, altri farmaciantiacne hanno di solito un’azione piùselettiva e parziale ed agiscono pertantocome sintomatici.

Il gran numero di pazienti trattati e lavasta letteratura sull’argomento permet-tono di prevedere la sequenza cronolo-gica ed evolutiva degli effetti clinicidell’isotretinoina orale. Ne consegue cheil medico che si accinge a prescriverlapuò e deve conoscere dettagliatamenteogni singola fase della risposta clinica,per attribuirle un corretto valore clinico-prognostico e per fornire una adeguatainformazione al paziente da sottoporreal trattamento. La spiegazione prelimina-re, precisa ed esauriente, degli effettidell’isotretinoina orale è assolutamentevantaggiosa per favorire la collaborazio-ne del paziente e la sua compliance al

trattamento.In tal senso, tra i primi segni che si

accompagnano al trattamento ci sonoquelli a carico delle mucose, come lacheilite, che si possono osservare giàdurante la prima settimana di terapia (2)e che sono un’espressione diretta e quasiobbligata dell’azione terapeutica del far-maco. L’attività antiseborroica cominciaa manifestarsi altrettanto precocemente,ma affinchè possa essere clinicamenteapprezzabile, anche mediante determi-nazioni effettuate direttamente sullasuperficie cutanea, è necessario attende-re approssimativamente tre settimane(2). Questo fenomeno è giustificato dal

6. EFFICACIA CLINICA NELL’ACNE

CRONOLOGIA DEGLI EFFETTI CLINICI

67

fatto che, nei soggetti con acne, le ghian-dole sebacee sono ipertrofiche; pertan-to, se la secchezza cutanea può già mani-festarsi in fasi molto precoci, essendolegata all’inibizione dell’attività sebacea,un effetto marcato sull’escrezione delsebo si evidenzia in fasi più tardive,quando il blocco funzionale esercitatodall’isotretinoina sulle ghiandole è mas-simo e cede il passo progressivamente alprocesso involutivo che subiscono lestrutture ghiandolari.

Per quanto riguarda la risposta del-l’acne al farmaco essa segue una evolu-zione particolare.

E’ possibile osservare un peggiora-mento delle lesioni dopo le prime setti-mane di terapia. Tale effetto non sembrastrettamente dipendente dalla dose, dalmomento che può verificarsi talvoltaanche con bassi dosaggi. Farrell et al(11), infatti, lo hanno rilevato in unpaziente nel corso della terza settimanadi trattamento mentre assumeva undosaggio di 0,1 mg/kg/die. Comunque,esso si osserva soprattutto nei soggettiche assumono già dall’inizio il farmaco adosaggio elevato o quando si raggiungeil dosaggio pieno (12), ma non è costan-te (13-16). Cunliffe e Norris (17) hannoosservato il fenomeno nel 9,6% dei loropazienti, Harms (2) nel 7% dei casi. Ledonne possono essere più colpite degliuomini (2), senza apparente predilezio-ne per particolari classi di età. Ad ognimodo l’aggravamento dell’acne si verifi-ca verosimilmente quando la soppres-sione dell’escrezione di sebo è notevole(2).

Non è noto se l’esacerbazione del-l’acne sia un segnale dell’efficacia della

terapia e quindi da non considerarsinegativo, sebbene risulti fastidioso per ilpaziente, un pò come accade per glieffetti collaterali muco-cutanei, nè seesso debba essere necessariamente con-trollato con farmaci antinfiammatori. Aquesto proposito, Harms (2) sottolineache il transitorio peggioramento dell’ac-ne è un fenomeno clinico che non deveessere confuso con gli effetti collaterali.A differenza delle reazioni avverse cuta-nee, che si manifestano generalmentesotto forma di eritema e desquamazionedella cute, esso rappresenta una manife-stazione più evidente dell’acne preesi-stente, associata alla comparsa di nuovelesioni, spesso di natura pustolosa. Nonsi associa ad altri segni clinici: l’esameobiettivo ed i test di laboratorio sononella norma e le eventuali lesioni pusto-lose sono amicrobiche (2). Il medicopotrebbe non osservare il fenomeno, inquanto esso può andare incontro aregressione spontanea rapidamente nel-l’arco di due settimane. In alcuni pazien-ti l’esacerbazione è più grave e può per-sistere per uno o due mesi.

La reazione è raramente tanto graveda richiedere un trattamento sintomati-co. In casi di particolare gravità è giusti-ficato il ricorso a brevi cicli di cortico-steroidi (18) per indurre un pronto sol-lievo della sintomatologia e ridurre ilrischio legato alla formazione di cicatri-ci inestetiche. D’altro canto, Goldstein etal (19) affermano che per questo feno-meno paradosso, denominato“flare-up”, hanno aumentato il dosaggiodel farmaco. Raramente sono stati ripor-tati casi di riesacerbazione tanto gravi daessere suggestivi di un quadro di acne

68

fulminans, nei quali si è reso spessonecessario l’impiego dei corticosteroidio di altri agenti antinfiammatori per viasistemica (20).

Esclusi i casi più gravi, noi non rite-niamo utile trattare questa reazione rou-tinariamente, non solo perchè essaregredisce spontaneamente continuandoil trattamento, ma anche perchè nonsono del tutto noti gli effetti a lungo ter-mine degli agenti antinfiammatori sull’e-voluzione della malattia (nella fattispe-cie, sui tempi di guarigione e sul rischiodi recidive). Nella nostra esperienza nonabbiamo mai osservato casi di acne ful-minans insorti durante il trattamentocon isotretinoina, nè un’esacerbazionedell’acne tanto severa da richiedere unaterapia antinfiammatoria. Solo in pochicasi, abbiamo agevolmente gestito un“flare-up” associato ad intensa flogosi ea notevole sintomatologia soggettiva conla riduzione del dosaggio dell’isotretino-ina orale, riaumentandolo poi gradual-mente dopo aver ottenuto il controllodella sintomatologia.

Ignoti sono i meccanismi alla basedel “flare-up”. Si ritiene che possa esse-re causato dall’eccessivo rilascio disostanze proinfiammatorie da parte delP. acnes secondario alle variazioni delmicroambiente lipidico indotte dal far-maco (7); in tal senso la liberazione diingenti quantità di mediatori della flogo-si potrebbe essere favorita dalla presen-za di macrocomedoni (21).

Dopo la più o meno rilevante primafase di peggioramento, si assiste ad unalenta e progressiva riduzione del nume-ro e del volume delle lesioni acneiche,che perdura per tutto il periodo del trat-

tamento e talvolta anche oltre.Le lesioni infiammatorie iniziano a

rispondere entro il primo mese. Quelledel tronco regrediscono più lentamenterispetto a quelle del volto. L’elevata sen-sibilità della cute del volto al farmacopuò essere spiegata tenendo conto delfatto che l’azione antiseborroica, di cru-ciale importanza nel meccanismo antiac-ne dell’isotretinoina orale, risulta relati-vamente più marcata in questa sede, invirtù delle maggiori dimensioni e densi-tà delle ghiandole sebacee. In alternativasi può ipotizzare che la costante esposi-zione alla luce solare di questa zonacutanea potrebbe, entro certi limiti,potenziare l’azione del farmaco. Forse, èper le stesse ragioni che la maggiorparte degli effetti collaterali dell’isotreti-noina orale (cheilite, eritema e desqua-mazione) si verifica a livello del volto.

Indipendentemente dalla sede, lelesioni più voluminose richiedono untempo maggiore per regredire. Le lesio-ni di piccole dimensioni, infatti, sono lepiù sensibili al trattamento, specie quel-le infiammate. Le lesioni non infiamma-torie, comedoni aperti e chiusi e cisti didimensioni variabili, rispondono moltomeno al trattamento (2). È stato anchenotato che le donne guariscono più rapi-damente (22). È quindi ovvio che unuomo che presenta soprattutto lesionicistiche non infiammatorie del dorsosarà un paziente scarsamente sensibileall’isotretinoina (2).

Dopo una possibile iniziale riduzionedi dimensioni, le cisti non infiammate simostrano resistenti al trattamento conisotretinoina orale e devono essere eli-minate con altri mezzi. Shalita et al (14)

69

hanno osservato questo fenomeno su200.000 pazienti trattati negli Stati Unitid’America, ma non ne danno una spie-gazione. Noi riteniamo che la penetra-zione del farmaco nelle sedi di flogosisia maggiore. Non è noto se dosaggi piùelevati o tempi più prolungati di tratta-mento favoriscano la risoluzione dellelesioni non infiammatorie. Tuttavia,Jones et al (23) hanno osservato solouna lieve differenza, dopo quattro mesidi trattamento, tra la risposta delle lesio-ni non infiammatorie (dell’87%) e quel-la delle lesioni infiammatorie (del 90%).I comedoni regrediscono in manieradecisamente inferiore: Harms ha rilevatola regressione del 68% delle lesionicomedoniche dopo 12 settimane di tera-pia (2).

Quanto più prolungato sarà il tratta-mento, tanto più sarà possibile osserva-re la scomparsa di tutte le lesioni cuta-nee, specie quelle del volto. I pazientiche fanno cicli di trattamento di duratarelativamente breve, pur assumendo unadose cumulativa ottimale, devono talvol-ta attendere alcune settimane dopo l’ul-tima somministrazione dell’isotretinoinaorale per osservare la completa risolu-zione delle lesioni.

Comunque, al termine del ciclo tera-peutico, in genere la cute del paziente èdisidratata, sono presenti ancora la chei-lite ed alcune lesioni acneiche attive, masoprattutto è presente un eritema, piùevidente in corrispondenza delle zoneatrofico-cicatriziali. Anche in questocaso è necessario informare i pazientiche l’eritema regredirà lentamente, tal-volta anche dopo alcuni mesi. I tentatividi accelerare la risoluzione dell’eritema

sono superflui. Al contrario, non èimprobabile che questi tentativi possanorisultare controproducenti, poichè lacute pretrattata con retinoidi è più reat-tiva e non tollera il contatto con sostan-ze potenzialmente irritanti. E’ inoltreimportante riferire ai pazienti che lelesioni residue possono migliorare ulte-riormente anche dopo la sospensionedella terapia (24) e che in una minoran-za di casi l’acne potrà recidivare, ren-dendo necessario un secondo ciclo ditrattamento. Il farmaco ha la stessa effi-cacia anche nei cicli successivi di tratta-mento poichè non induce tachifilassi(25). Ciò serve a rassicurare i pazienti ead evitare contraccolpi psicologici incaso di eventuale recidiva o di parzialeinsuccesso del trattamento.

I principali fattori che condizionanouna risposta più lenta all’isotretinoinaorale sono la presenza di macrocome-doni multipli (per i quali è necessarial’asportazione), disendocrinia del tipoovaio micropolicistico (che richiede untrattamento associato ad estroprogesti-nici) e la presenza di Stafilococco aureosulla cute (che implica il ricorso ad unciclo con antibiotici) (5,10). In alcunipazienti, circa un terzo del totale degli“slow-responders” secondo Layton eCunliffe (25), non è possibile individua-re la condizione concomitante respon-sabile della lenta risposta. Questipazienti possono trarre beneficio da unprolungamento della durata del cicloterapeutico.

Nella Figura 6.1 viene schematizzatala sequenza cronologica che solitamentecaratterizza la risposta dell’acne al trat-tamento con isotretinoina.

70

In conclusione, la sequenza evolutiva cui va incontro l’acne durante il trattamento conisotretinoina orale è composta solitamente delle seguenti fasi:

1. riduzione della seborrea, associata e/o preceduta dagli effetti collaterali muco-cutanei (cheilite);

2. esacerbazione iniziale dell’acne;

3. lenta e progressiva riduzione del numero e del volume delle lesioni acneiche;

4. eritema del volto durante il trattamento, presente ancora alla fine della terapia,che scompare lentamente dopo alcune settimane dalla sospensione del farmaco;

5. ulteriore miglioramento dell’acne dopo la sospensione del farmaco (dipendentedalla durata del trattamento), specie per le lesioni del dorso in soggetti “slow-responder”;

6. esiti cicatriziali in sedi di lesioni pregresse più profonde.

Figura 6.1. Cronologia degli effetti clinici in soggetti conacne trattati con isotretinoina orale.

Gli effetti collaterali cutaneo-mucosi, soprattutto la chelite, compaiono precoce-mente, seguiti o accompagnati da un transitorio aggravamento della condizioneacneica. Alla sospensione del trattamento, le lesioni acneiche continuano a miglio-rare ulteriormente in alcuni soggetti (“slow responder”), e gli effetti collateraliregrediscono rapidamente. A distanza di alcuni mesi si osserva la completa regres-sione dell’acne e degli effetti indesiderati. Esistono numerose variazioni individualilegate alla dose, alla durata di trattamento e al sesso. A distanza di 1-2 anni si pos-sono osservare le eventuali recidive. E’ importante specificare che un ritardo nellarisposta o la comparsa di una recidiva non significano inefficacia del trattamento.

71

Quando l’isotretinoina orale è stataintrodotta nel trattamento dell’acne leindicazioni riguardavano solo le formegravi di tipo nodulare e nodulo-cistico.

Successivamente Cunliffe e Layton(10), suggerendo un allargamento del-l’uso dell’isotretinoina orale, hanno trac-ciato i criteri fondamentali per la selezio-ne del paziente da sottoporre al tratta-mento in base al tipo di acne e alla pre-senza di particolari problemi correlati

all’acne.Nella Tabella 6.1 sono riportati tali

criteri di selezione e le motivazioni corri-spondenti per le quali può essere presoin considerazione il trattamento con iso-tretinoina.

Da allora l’esperienza della letteratu-ra e quella raccolta nella pratica quoti-diana ci hanno insegnato che anche altreforme di acne rispondono all’isotretinoi-na orale (25-28).

RISULTATI NELLE DIFFERENTI FORME DI ACNE

Condizione Motivazione

• Efficacia limitata di altri trattamentiAcne grave • Rischio di cicatrici elevato

• Depressione o dismorfofobia causate dall’acne

Acne • Comparsa di ceppi di P. acnes resistenti agli antibiotici

moderata/lieve • Rischio di cicatrici• Depressione o dismorfofobia causate dall’acne

• Il trattamento con antibiotici Tendenza o con i presidi per via topica aumenta la a formare cicatrici durata della malattia e, di conseguenza,

il rischio di cicatrici

Elevata secrezione • Mancata risposta agli antibiotici • Marcata risposta all’isotretinoina orale

Depressionee dismorfofobia • Migliorano in caso di guarigione dell’acnecausate dall’acne

Follicolite da germi • Ottima risposta all’isotretinoina orale Gram-negativi con remissione prolungata

Acne fulminante • Ottima risposta con o senza cortisonici topici o per via sistemica con risultati duraturi

Tabella 6.1. Selezione del paziente da sottoporre a trattamen-to con isotretinoina orale

72

Nella Tabella 6.2 vengono riassunte leprincipali indicazioni dell’isotretinoinaorale derivate dall’esperienza ottenuta inquesti anni.

ACNE NODULAREE NODULO-CISTICA

Le forme gravi di acne comprendonoin primo luogo le varianti nodulare enodulo-cistica, in cui, accanto alle lesionicomedoniche e papulo-pustolose, sonopresenti lesioni nodulari e cisticheinfiammatorie in numero variabile. Perl’acne nodulare e nodulo-cistica grave l’i-

sotretinoina è il farmaco di prima scelta,poichè è in grado di migliorare significati-vamente il decorso della malattia e diridurre sensibilmente il numero comples-sivo delle cicatrici osservabili dopo la gua-rigione dell’acne. Infatti, è noto che più alungo dura la malattia più cicatrici posso-no formarsi (10,26,30). Il trattamento èrisultato efficace e ben tollerato anche incasi di acne nodulo-cistica del bambino(7,31-33). Il rischio di tossicità osteo-arti-colare è pressochè assente per brevi ciclidi trattamento. Un’eruzione acneiforme,spesso severa e refrattaria ai trattamenticonvenzionali, può far parte del corteo

Acnenodulocisticae conglobata

Farmaco di prima scelta

Acnemoderata

Consigliatain caso di:

• inefficacia diterapie conantibioticiorali e/o contopici

• spiccata ten-denza a for-mare cicatrici

• evidenteimpatto psico-logico(depressione,ansia, dismorfofobia)

Acnelieve

Facoltativa;consigliatain caso di:

• inefficacia diterapie con anti-biotici orali e/ocon topici

• spiccata tenden-za a formarecicatrici

• evidente impattopsicologico(depressione,ansia, dismorfo-fobia)

Patologie acne-

correlate

Facoltativa;consigliatain caso di:

• inefficaciadi altritrattamenti

Altredermatosi

Facoltativa;consigliatain caso di:

• inefficacia di altritrattamenti

• controindica-zioni ad altreterapie

• in alcune cir-costanze,come alterna-tiva all’etreti-nato in donnein età fertile

Tabella 6.2. Indicazioni dell’isotretinoina orale in soggettiaffetti da forme varie di acne, patologie acne-correlate edaltre malattie cutanee.

N.B.: I criteri obiettivi per valutare la distribuzione e la severità dell’acne possono essere forni-ti da quelli considerati nella scala di Leeds (29).

73

sintomatologico della sindrome di Apert(acrocefalosindattilia tipo I), un raro dis-ordine congenito caratterizzato da unaserie di malformazioni craniofaciali e sin-dattilia a livello delle mani e dei piedi, soli-tamente associate a ritardo mentale. E’probabile che l’acne che accompagna talesindrome sia dovuta ad una eccessiva sen-sibilità periferica all’azione degli androge-ni in presenza di quantità normali di recet-tori per tali ormoni (34). L’isotretinoina siè dimostrata valida nel controllare lelesioni acneiche di soggetti portatori disindrome di Apert (35,36).

ACNE CONGLOBATA

L’acne conglobata è una grave variantedi acne caratterizzata da formazioni asces-suali profonde, con tendenza all’evoluzio-ne cicatriziale e con una durata solitamen-te molto lunga. Sono presenti anchecomedoni e noduli infiammatori ad evolu-zione purulenta. Gli ascessi confluisconoformando placche con seni fistolosi. Essalascia cicatrici retraenti e cheloidi.Colpisce quasi esclusivamente i maschi,ma i fattori causali sono ignoti. L’acneconglobata risponde bene all’isotretinoinaorale anche senza concomitante uso disteroidi (37). Il dosaggio iniziale è quellostandard di 0,5-1 mg/kg/die in base allarisposta clinica e agli effetti collaterali.Kligman (37) invece suggerisce un dosag-gio quotidiano di 10 mg per 4-5 mesi finoa risoluzione del quadro clinico e succes-sivo mantenimento con 10 mg/die per 3volte/settimana per uno o due mesi ed inseguito per 2 volte/settimana per due o tremesi. Nei casi più severi, l’Autore proponedi associare a tale schema l’uso di steroi-

di per via topica o sistemica durante leprime settimane per indurre un migliora-mento più rapido della sintomatologia.Hoting et al (38) hanno utilizzato l’iso-tretinoina orale, 1 mg/kg/die, in 20pazienti con acne conglobata ed hannoosservato in tutti i casi la remissione com-pleta persistente fino ad un anno dallasospensione del trattamento. Vèlez et al(39) hanno riportato il caso di un pazien-te affetto da acne conglobata associata apioderma gangrenoso in cui l’impiego diisotretinoina (0,75 mg/kg/die) ha condot-to a guarigione dell’acne dopo 5 mesi ditrattamento e scomparsa del pioderma insole 4 settimane. Wollenberg et al (40)hanno invece impiegato con successo inun soggetto con sindrome di Klinefelter edacne conglobata un trattamento combina-to con isotretinoina (0,5 mg/kg/die) e conprednisolone (0,75 mg/kg/die), mante-nendo i risultati, dopo sospensione dellosteroide, con una terapia di sei mesi conisotretinoina.

ACNE MODERATA E LIEVE

L’acne moderata e lieve è caratterizza-ta da lesioni comedoniche e papulo-pustolose.

Negli ultimi anni la prescrizionedell’isotretinoina nelle forme lievi e mode-rate si è modificata: Cunliffe e Layton (10)riportavano negli anni ‘80 un uso del far-maco nel 79% dei casi di acne severa esolo nel 21% dei casi di acne moderata,mentre dati recenti di Goulden et al (26)e Bassi et al (28) riportano l’uso del far-maco prevalentemente in soggetti affetti daforme lievi/moderate, rispettivamente nel74% e nel 58% dei casi trattati. L’utilizzo

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più diffuso del farmaco è dovuto probabil-mente ad una maggiore conoscenza delprofilo di tollerabilità e ad un approccio alpaziente più attento, che tiene conto, oltreche della gravità dell’acne in senso stretta-mente clinico, anche dell’impatto psicoso-ciale della malattia in termini di difficoltàoccupazionali e di vita di relazione, e del-l’inadeguata risposta ad altri trattamenti(43,44). Il ricorso all’isotretinoina puògiocare un ruolo importante nella preven-zione delle sequele psichiche legate allaformazione di cicatrici (27,29,45).

Un altro dato recente a supporto dellaterapia con i retinoidi è l’osservazione diuna maggiore frequenza di ceppi di P.acnes resistenti agli antibiotici, fra cuisoprattutto l’eritromicina (46-49).Pertanto, nell’intraprendere un trattamen-to antiacne è consigliabile evitare un usoindiscriminato di antibiotici, soprattutto segli stessi risultati possono essere ottenuticon altri rimedi (per esempio benzoil-perossido) (10), sia in termini di cicli ditrattamento prolungati più del necessario,che di utilizzo di molecole strutturalmentediverse per via generale e topica.L’isotretinoina orale è d’altro canto effica-ce nell’eradicare il P. acnes dalle sedi del-l’acne (50), anche in presenza di ceppiresistenti (27), e di prevenire la resisten-za del P. acnes verso gli antibiotici (49).

L’uso dell’isotretinoina orale per l’acnedi grado moderato e lieve può esserepreso in considerazione anche in base alleseguenti considerazioni:1. Pur essendo sensibile agli antibiotici

per via orale e ai presidi per via topica,l’acne moderata o lieve recidiva moltofrequentemente dopo tali trattamenti,mentre nella maggior parte dei pazien-

ti trattati con isotretinoina si raggiungela remissione stabile dell’acne dopo unsolo ciclo di trattamento (4-6,51).

2. La risposta all’isotretinoina di questeforme avviene in seguito all’uso del far-maco a dosaggi inferiori (in mediapari a 0,5 mg/kg/die) e per periodi piùbrevi (non superiori a 16 settimane)rispetto a quelli consigliati per leforme di gravità maggiore (28). Nelleforme lievi/moderate può risultare effi-cace anche uno schema di terapiaintermittente (0,5 mg/kg/die per unasettimana al mese per un totale di 6mesi) (52). La realizzazione dellasebosoppressione con dosaggi inferio-ri del farmaco può giustificare lanecessità di tempi e dosi minori per iltrattamento dell’acne di minore gravità(4).

3. L’isotretinoina non induce tachifilassianche in caso di cicli ripetuti più volte(53).

4. Gli effetti collaterali dell’isotretinoinaorale sono noti e ben studiati, perciòprevedibili (54). Un controllo primadell’inizio del trattamento dei parame-tri di laboratorio ed un’attenta anam-nesi potranno evitare la maggior partedei rischi (55). Inoltre, le opportunemisure adiuvanti possono mitigareanche gli effetti obbligati e più fastidio-si, quali la cheilite e la secchezza dellacute. Degli altri farmaci convenzionalinon si conoscono tutti i potenzialieffetti collaterali, così come non sonodel tutto noti i rischi legati al possibileassorbimento sistemico dei presiditopici.

5. I soggetti con elevata secrezione seba-cea sono i candidati ideali per il tratta-

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mento con isotretinoina orale, poichèil farmaco è in grado di ridurre e nor-malizzare la seborrea, con migliora-mento della compliance del paziente,contrariamente agli antibiotici che nonmodificano tale parametro (10).

6. Viene eluso il problema della resisten-za batterica nei confronti degli antibio-tici sistemici e topici (49).

7. L’acne non deve essere consideratasolo per il quadro clinico, ma ancheper l’impatto psicologico, che ha sulsoggetto. L’isotretinoina orale deveessere presa in considerazione solonei pazienti fortemente motivati, conriflessi psicologici significativi legatiall’acne, ma lo stato psicologico dovràessere attentamente valutato ai fini diescludere dal trattamento quei pazien-ti che manifestano una depressionemaggiore e tendenze suicide. Il farma-co spesso deve essere somministratoin cicli ripetuti in presenza di dismor-fofobia, poichè vi è una maggiore fre-quenza di recidive (10,27,56).

8. Il rischio di cicatrici, che è direttamen-te correlato alla durata della malattia,può essere drammaticamente ridottodal ricorso precoce all’isotretinoinaorale. Questo punto appare di notevo-le importanza, tenendo conto della dif-ficoltà di trattamento delle cicatrici edelle conseguenze psicologiche che laloro presenza può comportare(25,26). Un trattamento antibiotico,perfino quando è efficace, non limita idanni cicatriziali, dal momento che lasua attività è piuttosto lenta (27) e nonpreviene la cronicizzazione dell’acne.

9. Per quanto costoso, è il farmaco carat-terizzato dal miglior rapporto

costo/beneficio a lungo termine per ilpaziente. I costi complessivi del tratta-mento possono risultare notevolmenteinferiori rispetto ad altri farmaci, iquali vengono somministrati in genereper anni (57-60).

ACNE FULMINANTE

L’acne fulminante è una rara forma diacne che si accompagna a sintomi siste-mici, quali febbre e dolori articolari, e adalterazione di alcuni parametri di labora-torio (velocità di eritrosedimentazioneaumentata, leucocitosi e, talvolta, presen-za di complessi immuni circolanti).L’eziopatogenesi della patologia è scono-sciuta, ma sembra probabile il coinvolgi-mento di una risposta di ipersensibilitàad antigeni batterici e della formazione diimmunocomplessi (61). Alcuni Autori(19,62-65) hanno descritto casi di acnefulminans insorti durante il trattamentocon isotretinoina orale. Blanc et al (62),ad esempio, di fronte a tale evenienzahanno sospeso il retinoide ed intrapresoterapia con corticosteroidi sistemici,osservando la remissione della malattia.Anche Leyden (64) consiglia la sospen-sione dell’isotretinoina, che sarà cauta-mente introdotta a basso dosaggio dopola risoluzione del quadro acuto, oltre alricorso a steroidi topici e sistemici.D’altro canto, esistono segnalazioni del-l’efficacia dell’isotretinoina orale da solanel trattamento dell’acne fulminans(19,63). Alcuni Autori istituiscono unaterapia con prednisone ad alto dosaggioper un periodo variabile da due a sei set-timane e, dopo aver ottenuto il controllodella sintomatologia, introducono gra-

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dualmente l’isotretinoina orale (25,36).Secondo altri Autori (19), il trattamentosteroideo dovrebbe durare approssimati-vamente da due a quattro mesi e l’isotre-tinoina orale, 0,5-1 mg/kg/die, può esse-re agevolmente associata già nella faseacuta della malattia e continuata all’incir-ca per sei mesi. Si ritiene comunque chel’istituzione di una terapia steroidea conprednisone sia il trattamento maggior-mente indicato per l’acne fulminans,per lo meno nelle sue fasi iniziali.L’isotretinoina orale può essere associataallo steroide già nelle prime fasi e vienemantenuta dopo la sospensione dello ste-roide. L’effetto positivo dell’isotretinoinanell’acne fulminante non è comunqueuniversalmente riconosciuto (19,66-69).

IDROADENITE SUPPURATIVA

L’idroadenite suppurativa rispondein modo variabile all’isotretinoina orale,ma anche ad altri trattamenti. Un ciclo diisotretinoina orale è consigliato neipazienti resistenti alle tetracicline e nonresponsivi ai trattamenti ormonali (53).

I risultati relativi all’impiego dell’iso-tretinoina orale nell’idroadenite suppu-rativa sono piuttosto variabili e contro-versi, dal momento che alcuni Autoriritengono che possa risultare efficace(70), mentre altri non considerano utiletale approccio (71,72). Recentemente, èstata segnalata l’efficacia dell’isotretino-ina orale (0,7 mg/kg/die) associata asomministrazione periodica di antibioticiin un paziente affetto da idroadenite sup-purativa e malattia di Crohn (73).

Per spiegare la differenza dei risultatiottenuti da vari Autori nel trattamento di

questa malattia, Harms (2) ritiene che iltermine idroadenite in realtà comprendadue differenti patologie:1. quella che coinvolge le pieghe

inguinali ed ascellari in corso di tetra-de acneica, che è una vera forma diacne che interessa anche il volto e ildorso e colpisce il follicolo piloseba-ceo. Può coesistere infezione batteri-ca secondaria.

2. il morbo di Verneuil, che interessa lepieghe inguinali e le ascelle, ma soloin casi isolati (74). Esso inizia moltoprobabilmente a livello della ghiando-la sudoripara apocrina che invariabil-mente si infetta.Queste due patologie appaiono molto

simili, in particolare quando sono dilunga durata. Esse si presentano sottoforma di placche aderenti e confluenti,dure, di colorito rosso scuro, caratteriz-zate da tragitti fistolosi e da una signi-ficativa reazione fibrosa. In questo stadiocicatriziale le ascelle e la regione peria-nale sono ricoperte di placche fibrosecon persistenza di fistole drenanti mate-riale purulento; questa trasformazionedetermina retrazioni che, in alcuni casi,impediscono persino il movimento degliarti. L’unica caratteristica che rende pos-sibile la distinzione tra le due malattie èrappresentata dal fatto che una formaappare isolata, mentre l’altra è associataad acne conglobata nelle sedi preferen-ziali. In alcuni casi, inoltre, sono colpiti ilvolto, la base del collo ed il cuoio capel-luto (perifolliculitis capitis abscedenset suffodiens). Non è sempre possibiledistinguere le due patologie, neanchemediante esame istologico, in quanto iltessuto, da cui sono scomparse le appen-

dici, è soprattutto infiammato e granulo-matoso. Invece, la risposta all’isotretinoi-na potrebbe rappresentare un criteriodiagnostico ex juvantibus.

I pazienti che rispondono molto beneall’isotretinoina sembrano essere quelliaffetti da acne classica con coinvolgimen-to delle ascelle e delle pieghe inguinali(tetrade). I soggetti affetti da morbo diVerneuil non dovrebbero essere trattaticon isotretinoina perchè non responsivio scarsamente responsivi (2).

PERIFOLLICULITIS CAPITISABSCEDENS ET SUFFODIENS

Per quanto concerne più in particola-re la perifolliculitis capitis abscedenset suffodiens, nota anche come “follico-lite dissecante del cuoio capelluto” o“malattia di Hoffman”, è un processoinfiammatorio cronico del cuoio capellu-to particolarmente frustrante a causadella comune resistenza a trattamenti divario tipo e dell’evoluzione verso l’alope-cia cicatriziale. Rappresenta in pratica lacontroparte localizzata al cuoio capellutodell’acne conglobata e dell’idroadenitesuppurativa, di cui condivide gli aspetticlinici e con cui forma la cosiddetta “tria-

de dell’occlusione follicolare” in virtù delcomune processo patogenetico che lecaratterizza (75).

Sono stati riportati buoni risultati conl’isotretinoina combinata a steroidi intra-lesionali (75) o a procedure chirurgiche(76). Al dosaggio di 1 mg/kg/die si èdimostrata particolarmente valida inmonoterapia (77-80), ma una riduzionedel dosaggio o la sospensione della tera-pia possono determinare a distanzavariabile di tempo una ripresa di attivitàdella malattia. Per tale ragione sembranonecessari trattamenti piuttosto prolungati(76,80).

ALTRE FORME

L’acne da oli minerali può rispondereall’isotretinoina orale specie se c’è unacomponente infiammatoria associata(53,81), mentre la cloracne sembra resi-stente (82).

Altre patologie tradizionalmente con-siderate acne-correlate, quali ad esempiola rosacea o la follicolite da batteri Gram-negativi, verranno discusse nel capitolorelativo alle dermatosi diverse dall’acnein virtù dei differenti aspetti clinico-pato-genetici che le contraddistinguono.

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1. Acne nodulare e nodulo-cistica2. Acne conglobata3. Acne moderata (in casi selezionati)4. Acne lieve (in casi selezionati)5. Acne fulminante6. Acne da oli minerali con lesioni infiammatorie7. Idroadenite suppurativa (tetrade acneica)8. Follicolite dissecante del cuoio capelluto

In conclusione, le forme di acne nelle quali può essere utilizzata l’isotretinoina orale sono:

L’isotretinoina orale è capace diindurre la remissione stabile della sin-tomatologia nella maggior parte deipazienti (4-6,51). Sono state individua-te le caratteristiche che contraddistin-guono i pazienti da sottoporre al tratta-mento, le varianti dell’acne che rispon-dono meglio al farmaco ed il dosaggioottimale con il più vantaggioso rappor-to rischio/beneficio (10). Il farmaco èsempre efficace nell’acne vera ed èinnegabilmente superiore agli altri trat-tamenti sistemici e topici attualmenteutilizzati per l’acne (2).

Il dosaggio, sia in termini di dosegiornaliera che soprattutto di dosecumulativa, è un fattore determinanteper l’ottenimento dei risultati terapeuti-ci auspicati (2,10,83).

Nella prima sperimentazione clinica

Peck et al (1) utilizzarono un dosaggiogiornaliero compreso tra 1 e 3,3mg/kg/die, ottenendo una remissioneclinica di lunga durata.Successivamente, è stato dimostrato cheanche dosi dieci volte inferiori (0,1 e0,2 mg/kg/die) potevano produrreeffetti clinici significativi (84-86). Idosaggi oggi più frequentemente utiliz-zati sono di 0,5 mg/kg/die e di 1mg/kg/die e Cunliffe e Layton (10)hanno individuato i criteri in base aiquali scegliere il dosaggio iniziale(Tabella 6.3).

Una volta instaurato il regime tera-peutico il paziente dovrà essere ricon-trollato al più tardi dopo quattro setti-mane per verificare l’efficacia e la tolle-rabilità del farmaco e prevedere di con-seguenza una successiva personalizza-

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EFFICACIA DELL’ISOTRETINOINA ORALE: IL PROBLEMA DEL DOSAGGIO

Dose/die iniziale Tipo di paziente o di acne

• Giovane

• Maschio 1 mg/kg/die

• Acne del tronco

• Acne insorta da poco tempo

• Adulto

0,5 mg/kg/die • Donna

• Acne del volto

Tabella 6.3. Dose iniziale di isotretinoina orale consigliatasecondo il tipo di acne e di paziente

zione del dosaggio. La durata della tera-pia viene determinata dalla necessitàdel raggiungimento di un dosaggiocumulativo ottimale (2), al di sotto delquale non si ottengono risultati tera-peutici. Invece non è stato possibiledimostrare l’importanza della lunghez-za del trattamento (23).

Il calcolo della dose cumulativa tota-le può essere effettuato mediante la for-mula sopra riportata. La dose cumulati-va totale ottimale deve essere, secondoHarms (2), di circa 100 mg/kg di pesocorporeo e, secondo altri Autori, com-presa tra 120 e 150 mg/kg (4,5,10).Superare comunque la dose di 150mg/kg di peso corporeo non dà ulterio-ri benefici (5). Quanto detto è validoper l’acne nodulare grave, che è l’indi-cazione principale dell’isotretinoinaorale.

Nella figura 6.2 viene schematizzatala modalità con cui come deve essereraggiunta la dose cumulativa sulla basedel dosaggio iniziale.

Per quanto riguarda invece il tratta-mento dell’acne moderata e lieve sem-bra ragionevole raggiungere una dosecumulativa totale più bassa compresafra 80 e 100 mg/kg (87) (Tabella 6.4).

Un altro possibile approccio e quel-lo di Goulden et al (52), che in unrecente lavoro hanno proposto il tratta-mento intermittente con isotretinoinaorale dell’acne moderata e lieve dell’a-dulto. I loro risultati dimostrano che

uno schema intermittente con undosaggio pari a 0,5 mg/kg/die per unasettimana ogni 4 settimane, per unadurata complessiva di 6 mesi, è unaalternativa valida alla terapia continuataa dosaggio pieno. La maggior parte(88%) dei pazienti, infatti, ha ottenutola remissione clinica, e nel 39% di essi,di cui gran parte affetti da acne deltronco, la malattia è recidivata ad unfollow-up di 12 mesi. Gli Autori consi-derano vantaggioso tale schema in casiselezionati perchè efficace, di bassocosto e senza rischi per il paziente. Trai criteri di selezione per il ricorso a taleschema, essi indicano un basso gradodi severità dell’acne ed un tasso diescrezione sebacea inferiore a 1,25�g/cm2/min.

Questo lavoro dimostra quanto èsentita l’esigenza di disporre di un regi-me posologico per le forme meno gravi,che riduca il più possibile l’esposizioneal farmaco e quindi il rischio di insor-genza di effetti collaterali.

Per ragioni di completezza riportia-mo anche lo schema terapeutico diKligman (36), che propone un approc-cio completamente diverso (Tabella6.5). Egli ripone una straordinaria fidu-cia in questo farmaco per il trattamentodell’acne e si spinge ad affermare:“treatment failure is doctor failure”. Inaltri termini, il fallimento del trattamen-to è un insuccesso del medico e non deimezzi terapeutici disponibili.

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Dose cumulativa totale = dosaggio quotidiano x numero di giornipeso corporeo

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Figura 6.2. Calcolo della dose cumulativa totale

La dose cumulativa totale dipende dalla dose giornaliera e dalla durata dellaterapia. Nel calcolo della dose cumulativa il tempo di trattamento è inversa-mente proporzionale alla dose giornaliera. Quest’ultima varia da 0,5 a 1mg/kg/die, regolandosi in base alla tollerabilità. Per raggiungere la dosecumulativa totale di 120 mg/kg (dose media ottimale per il trattamento del-l’acne con isotretinoina orale), sono necessari 120 giorni con una dose giorna-liera di 1 mg/kg/die ed un tempo doppio con un dosaggio dimezzato.

Dosaggio Acne Acne Acne Dermatosi Altre malattiegrave moderata lieve acne-correlate cutanee

Dose 0,5-1 0,5-0,75 0,5 0,5-1 0,5-1 mg/kggiornaliera mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg in basemedia in base alla gravità alla gravità

Durata Fino a Fino amedia 4-6 mesi 4-6 mesi 4-6 mesi risoluzione risoluzionedella terapia della dermatosi della dermatosi

Dose 100-150 80-120 80cumulativa mg/kg mg/kg mg/kg Ignota Ignotatotale

Tabella 6.4. Schemi posologici di isotretinoina orale utilizzatinelle diverse forme di acne, nelle dermatosi acne-correlate ein altre malattie cutanee che rispondono al farmaco.

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Tipo di acne Dose quotidiana e durata

Acne • Isotretinoina orale 10 mg/die per 4-5 mesi,conglobata • Isotretinoina orale 10 mg/die per 3 giorni alla

settimana (lunedì, mercoledì e venerdì) per 1-2 mesi,

• Isotretinoina orale 10 mg/die per 2 giorni alla settimana (sabato e domenica) per 2-3 mesi,

• Dopo tre mesi di terapia aggiungere tretinoina 0,05% crema (Retin-A) per via topica aumentandofino a 0,1% in base alla tollerabilità. La crema va continuata anche dopo la sospensionedell’isotretinoina.

Nelle forme molto gravi:

• Isotretinoina orale 10 mg/die + 60 mg/die di prednisone (riducendone settimanalmente la dosedi 20 mg/die fino alla sospensione). La tretinoina topica viene data per mantenere i risultati.

Oppure:

• Isotretinoina orale 10 mg/die + steroide topico dueapplicazioni/die per 3 settimane. La tretinoina topica viene data per mantenere i risultati.

Acne • Isotretinoina orale 10 mg/die (secondo lo schema papulo-pustolosa prima riportato) associata a tretinoina per via topica.persistente

Acne fulminans • Prednisone a dosaggio pieno per 2 settimane, con successiva introduzione di isotretinoina orale a dosaggi tra 40 e 80 mg/die fino a remissione della sintomatologia. Gli antibiotici orali e la tretinoinatopica sono inutili.

Follicolite • Interrompere l’uso dell’antibiotico.da batteri • Benzoil-perossido e mupirocina Gram-negativi per via topica + isotretinoina orale 40 mg/die

riducendo settimanalmente di 10 mg/die fino alla sospensione.

Tabella 6.5. Schema di trattamento per l’acne proposto daKligman (1996)

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L’isotretinoina sistemica è un farmacoefficace nel trattamento dell’acne.Nonostante ciò circa il 39% dei pazientirecidiva richiedendo ulteriore terapia(25). Le recidive si manifestano general-mente entro 3 anni dall’interruzione deltrattamento e più frequentemente entro 18mesi (25).

C’è comunque da sottolineare che larecidiva non indica insufficienza del tratta-mento precedente o inefficacia dello stes-so (2) e che l’intensità dei sintomi dell’ac-ne in occasione di una recidiva è sempresensibilmente inferiore a quella dell’acnedi partenza. Spiegare al paziente questoparticolare serve a rassicurarlo e favorisce

la proposta di ulteriori cicli di trattamen-to, qualora questi si rendano necessari. Lafiducia necessaria affinchè il pazienteaccetti un nuovo ciclo di isotretinoinaorale dipende anche da quanto era statocomunicato circa la possibilità di recidivanel momento in cui è stato proposto per laprima volta il trattamento col retinoide.Pertanto, considerando che la comparsadella recidiva è possibile, ma non prevedi-bile, è consigliabile accennare a tale even-tualità durante il primo colloquio.

Nella Figura 6.3 vengono schematizza-ti i principali fattori coinvolti nella recidi-va dell’acne dopo trattamento con isotreti-noina orale.

Figura 6.3. Fattori coinvolti nella recidiva dell’acne dopo terapia con isotretinoina orale

La figura è una rappresentazione grafica dei fattori che influenzano la frequenzadelle recidive in pazienti acneici trattati con isotretinoina. Le recidive sono più pro-banti in pazienti maschi, giovani, con acne grave del tronco insorta da poco tempo,specie se assumono una dose cumulativa totale inferiore a 100 mg/kg di peso cor-poreo. Le donne con disendocrinie, pur avendo un’acne insorta tardivamente, pos-sono avere un’alta frequenza di recidiva. E’ cruciale, comunque, la dose cumulati-va totale che il paziente dovrà assumere per ridurre la frequenza di recidive.

RECIDIVE

Definizione di recidiva

Vi è una certa difficoltà a definire conprecisione la recidiva.

Per Peck et al (1) la recidiva è carat-terizzata dalla presenza di lesioni cistiche.Cunliffe et al (89) l’hanno definita comeil momento in cui il paziente richiedevaulteriori trattamenti e notarono che quan-to più bassa era la dose somministrata,tanto più breve era il tempo di comparsadella recidiva. Harms et al (90) ritengo-no che le recidive siano quelle contraddi-stinte dalla presenza di almeno tre lesioninodulo-cistiche: essi le hanno osservatenel 14,6% dei casi dopo circa 14 mesidalla sospensione del farmaco. Anche perquanto riguarda l’intervallo di tempo daattendere per considerare il paziente gua-rito vi è notevole divergenza di opinioni.Esso varia infatti, a seconda dei variAutori, da 6 a 47 mesi (91).

FATTORI CHE INFLUENZANOLA RECIDIVA

Dose cumulativa totale

L’analisi dei dati della letteratura dimo-stra che la frequenza delle recidive dipendenon tanto dal dosaggio quotidiano, quantodalla dose cumulativa totale (2,4,5,10).

Harms considera come valore sogliauna dose totale pari a 100 mg/kg, al di sottodella quale il dosaggio è troppo basso econdiziona una frequenza di recidive piùalta. Altri Autori fissano invece tale soglia avalori compresi tra 120 mg/kg (4,6,27) e150 mg/kg di peso corporeo (5). Al disopra del valore di 150 mg/kg non sembra-no esserci ulteriori benefici (5).

Età dei pazienti

I pazienti con acne trattati con isotre-tinoina orale di età inferiore ai 20 annivanno incontro a recidiva, contrariamen-te a quelli di età superiore ai 20 anni(22). Inoltre i pazienti più giovani conacne progressiva recidivano più rapida-mente (17), soprattutto quelli con menodi 18 anni (92).

Secondo Harms (2) l’età media deipazienti in remissione dopo trattamentocon isotretinoina orale è di 22,4 annirispetto a quella di 17,7 anni dei soggettiche vanno incontro a recidiva.

E’ verosimile che curare l’acne aduna età più vicina al tempo della sua gua-rigione spontanea riduce il rischio direcidiva. Invece più giovane è il soggetto,maggiori probabilità ci sono che l’inter-ruzione del trattamento coincida con unpicco di gravità dell’acne (91), comerisultato della notevole stimolazioneormonale e della persistenza dei fattoriacneigeni (2) cui è sottoposta la cute.

Sesso, gravità e sede dell’acne

Come regola generale si può afferma-re che l’acne del tronco recidiva più rapi-damente e più frequentemente, specie seè grave e colpisce i maschi più giovani(17,91).

La gravità e l’estensione dell’acnepossono essere responsabili di una mag-giore frequenza di recidive (6), ma èanche vero che la recidiva di un’acne piùgrave può essere notata ed interpretata inmaniera differente rispetto a quella diun’acne più lieve (5).

Si è osservato che l’acne del volto

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risponde in maniera più pronta e duratu-ra dell’acne del dorso. Tuttavia, cicli ripe-tuti di trattamento con isotretinoina sem-brano essere somministrati più spesso incaso di acne del volto; ciò probabilmen-te potrebbe dipendere dall’impatto,anche in termini psicologici, che unarecidiva, anche lieve, riveste in tale sede(6). Questa osservazione può in partespiegare la tendenza a cicli ripetuti ditrattamento in soggetti di sesso femmini-le con acne ad insorgenza tardiva (93).

I risultati dello studio di Layton et al(6), che prevedeva un periodo di follow-up fino a 10 anni, non sembrano indica-re un’apparente influenza del sesso, del-l’età o della durata dell’acne sull’efficaciaa lungo termine.

Seborrea

Dopo la sospensione dell’isotretino-ina, le recidive compaiono quando si hauna ricomparsa della seborrea, la qualeè in funzione della dose somministrata(2). Per ottenere la remissione a lungotermine dovrebbe quindi essere impor-tante mantenere la soppressione dell’e-screzione di sebo. D’altro canto, alcunipazienti non vengono nuovamente colpitida acne anche se la seborrea torna al

livello basale, mentre altri possono esse-re colpiti da recidiva sebbene la seborrearesti al di sotto dei livelli basali.

È un fatto ben noto che la seborrea siverifica sempre unitamente all’acne, mache non tutti i pazienti seborroici svilup-pano necessariamente acne.

Fattori ormonali

E’ noto che le donne con ovaio micro-policistico o con altre disendocrinie chepossono influenzare il decorso dell’acnepossono subire più facilmente recidive, maè stato anche dimostrato che le donne conproblemi ormonali possono avere unaremissione completa o parziale dopo tratta-mento con isotretinoina orale (5). In parti-colare, da un’analisi retrospettiva si è osser-vato che le pazienti con risoluzione parzialeerano le meno giovani, con acne più infiam-matoria e che avevano ricevuto anche unadose cumulativa superiore (5). In questepazienti un miglioramento ulteriore dell’ac-ne si otterrà probabilmente cercando lealtre cause e trattandole.

Almeno in parte la presenza di disendo-crinie può spiegare la tendenza a cicli ripe-tuti di terapia con isotretinoina orale indonne con esordio tardivo (oltre i 25 anni)dell’acne constatata da Stainforth et al (93).

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1. di età molto giovane;2. trattati con basse dosi di isotretinoina (bassa dose cumulativa totale);3. con malattia molto grave;4. con lesioni del tronco (spesso cistiche non infiammatorie);5. con disturbi ormonali;6. con malattia ad esordio tardivo.

La combinazione di questi fattori aumenta proporzionalmente il rischio di recidiva.

In conclusione, i soggetti con acne trattati con isotretinoina orale a rischio di recidiva sono quelli:

E’ stato già ribadito che l’isotretinoinaorale è l’unico farmaco capace di inter-venire sui vari momenti patogenetici del-l’acne (9,94) e cioè mediante:1. normalizzazione della cheratinizza-

zione follicolare,2. soppressione della seborrea e del

volume della ghiandola sebacea,3. riduzione della colonizzazione batte-

rica,4. attività antinfiammatoria,5. probabile modulazione dell’attività

dei recettori per gli androgeni a livel-lo cutaneo.

Non è necessario un trattamento asso-ciato per migliorare ulteriormente larisposta, in quanto i risultati clinici dimo-strano la sua efficacia nell’indurre laremissione stabile e duratura dell’acne.

In caso di esacerbazione dell’acne,che si può osservare durante le primesettimane di trattamento, nei casi partico-larmente gravi si possono associareantinfiammatori per via sistemica(10,18), anche se una riduzione deldosaggio o una sospensione temporaneapuò essere utile in attesa della risoluzio-ne spontanea della reazione.

Dell’associazione dei corticosteroidiper via sistemica nella fase più acutadella reazione dell’acne fulminante si ègià detto.

E’ però importante chiarire se l’iso-tretinoina debba essere sempre sommi-nistrata in monoterapia (87) oppure seil trattamento debba essere integrato conantibiotici orali o topici ed altri prodotti

topici; è necessario ricordare che questiultimi sono trattamenti con potenzialecapacità irritante, specie su una cute cheha subito l’azione di retinoidi per viasistemica.

Noi riteniamo che qualsiasi aggiuntaal trattamento con isotretinoina oralenon trovi una giustificazione come appli-cazione routinaria.

Un trattamento antibiotico per viatopica o sistemica è giustificato in caso diimpetiginizzazione per infezione secon-daria da Stafilococco aureo. La flucloxa-cillina o la mupirocina 2% per via topicapossono essere utilizzate per la soppres-sione del microrganismo (53). Ancheuna preparazione nasale di mupirocinapuò essere impiegata per eradicare loStafilococco aureo (95). L’associazionecon antibiotici per via topica deve esserea nostro avviso evitata come trattamentodi routine, perchè non aggiunge ulterioribenefici e può causare resistenza batteri-ca. In teoria potrebbe essere più utilel’uso di un prodotto antisettico, quale ilbenzoile perossido, ma anche questoagente andrebbe accuratamente evitatoin virtù del suo potenziale irritante e sen-sibilizzante: una cute sottoposta all’azio-ne dell’isotretinoina sistemica potrebbemal tollerarlo.

Qualora sia richiesto un trattamentoantibiotico per via sistemica, ribadiamol’assoluta controindicazione all’uso delletetracicline, compresa la doxiciclina e laminociclina, che potrebbe aumentare ilrischio di ipertensione benigna endocra-nica.

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TERAPIE ASSOCIATE

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In caso di necessità, per limitare glieffetti collaterali dell’isotretinoina sipotrà fare ricorso ai vari trattamenti ditipo sintomatico come indicato nelCapitolo 9, cui si rimanda anche per ciòche concerne la terapia in soggetti conmalattie sistemiche ed i farmaci controin-dicati durante il trattamento con isotreti-noina.

I contraccettivi ormonali sono effica-ci nel controllare l’acne e rappresentanoil metodo anticoncezionale più utilizzatonelle pazienti in trattamento con isotreti-noina orale (96).

L’associazione con prodotti contenen-ti estroprogestinici e ciproterone acetatoè da incoraggiare nelle donne poichè è ilmetodo più sicuro e più ben accettatodalle pazienti, tanto più se esse risultanoaffette da disfunzioni ormonali. Non cisono interferenze farmacologiche signifi-cative che possano creare problemi nel-l’associare i due farmaci (97,98). Allimite, alcuni Autori consigliano di evita-re contraccettivi contenenti norsteroidiper la possibilità di effetti additivi sul

metabolismo lipidico, mentre sarebberoda preferire quelli contenenti ciprotero-ne acetato o un agente progestinico di 3a

generazione (5). Un’interferenzadell’isotretinoina orale con altri farmaciè possibile, ma non frequente. Per mag-giori dettagli sulle possibili interazioni tral’isotretinoina orale ed altri farmaci sirimanda al capitolo 4.

Una rara complicanza dell’acne è rap-presentata dall’insorgenza di un edemapersistente, solido, in corrispondenza delvolto, verosimilmente secondario all’o-struzione dei vasi linfatici secondariaall’infiammazione cronica e quindi all’in-tervento delle mastcellule. Jungfer et al(99) hanno descritto in un paziente talecondizione, completamente regreditacon l’associazione dell’isotretinoina (0,5mg/kg/die) con il chetotifene (2 mg/die).

Ricordiamo infine, come già detto inprecedenza, che in presenza di macroco-medoni e di cisti non infiammatorie ènecessario ricorrere all’asportazione diqueste lesioni per la scarsa risposta chemanifestano nei confronti dell’isotretinoina.

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La rosacea è una dermatosi assoluta-mente differente dall’acne volgare e nondeve essere interpretata come unavariante dell’acne dell’adulto. Nellamaggior parte dei pazienti il trattamentocon tetracicline, eritromicina o metroni-dazolo è sufficiente a controllare la fasepapulo-pustolosa della malattia. Nei casinon responsivi o anche come primoapproccio, soprattutto in forme papulo-pustolose severe, può essere utile edefficace l’uso dell’isotretinoina al dosag-gio medio quotidiano di 0,5 mg/kg(1,2). Nelle diverse esperienze cliniche(3-14), comunque, il dosaggio quoti-diano utilizzato è stato estremamentevariabile (0,05-1 mg/kg/die), comeanche la durata della terapia (da 12 a28 settimane). La risposta sembrerebbe,almeno in parte, non strettamente cor-relata al dosaggio (13). Secondo Veraldiet al (2), un periodo di trattamento di12 settimane risulta sufficiente per otte-nere la remissione clinica; gli Autori uti-lizzano comunemente uno schema cheprevede una fase di attacco di 4-6 setti-mane al dosaggio di 0,5 mg/kg/die,quindi una fase di mantenimento didurata similare alla dose quotidiana di0,3-0,4 mg/kg. In genere si osserva unarisposta parziale già dopo 2 settimane ditrattamento (4). Un miglioramento cli-

nico significativo interessa le lesioniinfiammatorie, la componente edemato-sa ed il rinofima, mentre minori o moltoritardati sono gli effetti sull’eritema(5,11). I risultati vengono mantenutiper un tempo variabile dalla fine dellaterapia, con un follow-up in generenegativo dopo un anno dalla sospensio-ne, ma non è infrequente la comparsa direcidive (2), come d’altronde avvieneanche con altri trattamenti impiegatinella rosacea.

Nella nostra esperienza un tratta-mento con 0,5 mg/kg/die di isotretinoi-na orale per 8 settimane è sufficiente acurare la maggior parte dei pazienti. Ilfarmaco viene tollerato molto bene,considerando che i pazienti hanno un’e-tà media molto più alta dei soggettiacneici e che spesso sono anziani. Lacheilite e la secchezza muco-cutaneasono pressochè costanti. C’è da conside-rare che i pazienti con rosacea non rife-riscono solitamente l’esacerbazionedelle lesioni come invece accade neipazienti con acne.

Circa il meccanismo d’azionedell’isotretinoina nella rosacea si puòipotizzare che almeno in parte sia ricon-ducibile agli effetti antinfiammatori delfarmaco (15-17). Non è noto se l’azionesebostatica e la riduzione delle ghiando-

7. TERAPIE DI DERMATOSI DIVERSE DALL’ACNE

ROSACEA

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le sebacee che il trattamento determinaanche in questa patologia (2) possanogiocare una funzione importante o solosecondaria per la risposta clinica, dalmomento che nella rosacea, a differenzadell’acne, non è stato dimostrato unruolo patogenetico rilevante delle ghian-dole sebacee e della iperproduzione disebo. L’isotretinoina è in grado inoltredi esercitare vari effetti sul sistemaimmune che potrebbero contribuire alsuo meccanismo d’azione (18,19). Nonsi può escludere che il farmaco possastabilizzare la funzionalità microvasco-lare, tramite azione diretta sulle celluleendoteliali (20) o sul collagene (21),per quanto l’azione su queste strutturenon sia stata ancora ben chiarita.

Anche la rosacea conglobata ed ilrinofima sembrano rispondere beneall’isotretinoina orale (4,5,7,22).Tuttavia, nel rinofima l’isotretinoinasarebbe particolarmente efficace se uti-lizzata agli stessi dosaggi di quelli del-l’acne, ma per tempi più lunghi (22).Non ci sono dati sufficienti circa i tempie la frequenza di recidiva, che puòinsorgere, secondo alcuni Autori, anchedopo alcuni mesi dalla sospensione deltrattamento (22).

Una rara complicanza della rosacea,il linfedema, può essere trattato nell’o-pinione di Jansen e Plewig con isotreti-noina (0,1-0,2 mg/kg/die) per 2-4 mesi,eventualmente associata a chetotifene(23).

Definita in passato “pioderma faccia-le”, è una rara variante della rosacea,molto invalidante da un punto di vistaestetico, che colpisce soggetti di sessofemminile, spesso in età post-adolescen-ziale, con iperseborrea di base. E’ carat-terizzata da un esordio improvviso e dallapresenza di eritema persistente, diteleangiectasie e soprattutto di lesioniinfiammatorie (papule e noduli) confina-te al volto e tendenti alla confluenza. Lamalattia non recidiva se trattata in manie-ra corretta (2,24).

Risulta molto sensibile all’isotretinoi-na orale, associata nelle prime fasi a cor-ticosteroidi sistemici o topici per indurre

un più rapido miglioramento dell’impo-nente componente infiammatoria (24-26). Alcuni Autori consigliano di utilizza-re per 2-4 mesi una dose di 0,2-0,5mg/kg/die, aumentandola progressiva-mente in caso di necessità, mentre gli ste-roidi per via sistemica vengono sommini-strati per 10-14 giorni a dosaggio pieno(prednisone 0,5-1 mg/kg/die) e poiridotti gradualmente (24). Veraldi et al(2,26) hanno osservato una remissionecompleta utilizzando l’isotretinoina dasola al dosaggio di 0,5-0,7 mg/kg/die per4 mesi, o associandola ad uno steroidetopico di bassa potenza, senza comparsadi recidive dopo 14-19 mesi di follow-up.

ROSACEA FULMINANS

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La follicolite da germi Gram-negativisimula clinicamente un apparente peg-gioramento dell’acne, ma è una compli-canza iatrogena cui va frequentementeincontro l’acne trattata con antibiotici(27). L’isotretinoina orale è il farmaco diprima scelta in questa patologia; è statautilizzata nella maggior parte dei pazien-ti a dosaggi compresi tra 0,5 ed 1mg/kg/die per un tempo variabile da 2 a

8 mesi (2, 28-30). La risposta clinica siosserva in media dopo 2 mesi con remis-sioni prolungate. Il meccanismo d’azionenon è antimicrobico diretto, poichè l’iso-tretinoina non induce la lisi batterica deibatteri Gram-negativi (31). E’ verosimileche la modificazione del substrato di cre-scita dei batteri e la secchezza della cutee delle mucose riducano la colonizzazio-ne da parte di questi batteri (2, 29).

FOLLICOLITE DA GERMI GRAM-NEGATIVI

Alcuni pazienti non responsivi o scar-samente responsivi all’isotretinoina sof-frono di una patologia della ghiandolasebacea diversa dall’acne. Tra le patolo-gie che assomigliano all’acne, nelle qualil’isotretinoina non deve essere consiglia-ta come farmaco di prima scelta, ricor-diamo la sebocistomatosi.

La sebocistomatosi o steatocystomamultiplex è una patologia tumorale dellaghiandola sebacea e del suo canaleescretore, che può riconoscere un carat-tere ereditario, con trasmissione autoso-mica dominante (32). La sebocistomato-si si manifesta prevalentemente sottoforma di cisti non infiammatorie didimensioni variabili. Anche se la malattiaprevede una proliferazione ghiandolaredi origine sebacea, l’isotretinoina strana-mente non sembra avere praticamentealcun effetto su questa condizione(33,34), anche se la seborrea viene mar-

catamente ridotta (34). Alcuni Autoriperò hanno osservato un miglioramento(32,35), con una risposta talvolta tardi-va, caratterizzata in particolare dallariduzione del numero e delle dimensionidelle cisti 2 mesi dopo la sospensione deltrattamento (35); altri ancora hannoosservato un peggioramento (36,37).

Nella varietà suppurativa e infiamma-toria (steatocystoma multiplex suppu-rativum) la risposta all’isotretinoina èinvece piuttosto soddisfacente (38,39).Secondo Statham e Cunliffe (38) il far-maco però è attivo solo sulle lesioniinfiammatorie e non modifica le cisti noninfiammate. Altri Autori comunquehanno osservato la riduzione delle cisti ela remissione delle lesioni suppurate conrisultati transitori (39).

Secondo Harms (40), è probabile chel’inefficacia nella variante classica possaessere spiegata con il limitato effetto che

SEBOCISTOMATOSI

Il lupus eritematoso discoide (LED)è una malattia a patogenesi autoimmunecaratterizzata dalla presenza di eritemaed ipercheratosi follicolare, con unaevoluzione progressiva verso l’atrofiacutanea. Le lesioni si osservano più spes-so in sedi fotoesposte a dimostrazionedella particolare fotosensibilità dellacute dei soggetti colpiti.

L’efficacia clinica dei retinoidi èampiamente documentata in letteratura(41), ed, in questo contesto, anche l’i-sotretinoina ha condotto a buoni risulta-ti clinici (42-46). Essa è stata utilizzataanche nel lupus eritematoso subacuto(42,47), in realtà su casistiche tropporistrette per tracciare dati conclusivi.Nel LED la remissione clinica si ottienedopo circa 1 mese di terapia(43,44,46). Le lesioni ipertrofico-verru-cose sono quelle che rispondono meglioe con risultati più duraturi (7-12 mesi)(43,44), ma altri Autori osservano lerecidive subito dopo la sospensionedell’isotretinoina (46). Le differenze didosaggio quotidiano e di dose cumulativatotale utilizzati dai vari Autori possonospiegare questi dati contraddittori: èbene ricordare inoltre che i pazienti

trattati in letteratura sono quelli più diffici-li, in quanto refrattari agli altri trattamentistandard del lupus (46). Alcuni Autorihanno trattato il LED con l’associazioneisotretinoina ed idrossiclorochina (43).

Il meccanismo d’azione resta oscu-ro. L’isotretinoina riduce significativa-mente l’infiltrato istologico ed il deposi-to cutaneo di immunoglobuline e com-plemento, senza indurre alcuna varia-zione dei livelli sierici degli autoanticor-pi. Alcuni pazienti mostrano una norma-lizzazione della VES e del complemento(45). Probabilmente le attività principa-li in questa malattia sono quelle antin-fiammatoria (15,16,48) e modulante lacheratinizzazione a livello follicolare.

Difficile è invece individuare i fattoriche inducono la remissione, spesso piut-tosto prolungata, in una patologia, comequesta, caratterizzata da un’improntaautoimmune. Si può ipotizzare che l’iso-tretinoina possa indurre una condizionedi immunotolleranza, per lo meno transi-toria, verso autoantigeni cutanei (45).Non è noto se e come il potenzialeimmunomodulante del farmaco, tuttoramal definito nei suoi vari possibili effetti,intervenga in questo senso (49,50).

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il farmaco esercita sulle lesioni cistichenon infiammatorie, analogamente aquanto accade nell’acne; inoltre, la

risposta potrebbe essere verosimilmenteancora più scarsa nelle forme ereditarie(2).

LUPUS ERITEMATOSO CUTANEO

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Nell’ittiosi lamellare l’indicazioneper l’uso dell’isotretinoina alla dose dicirca 1-2 mg/kg/die è riservata principal-mente alle donne in età fertile (56) pereludere il ricorso prolungato a misurecontraccettive imposte dall’uso dell’etre-tinato. Nei maschi o nelle donne non fer-tili si può invece utilizzare l’etretinato. Iretinoidi inducono un aumento della des-quamazione, cui segue una riduzionedello spessore delle squame. Il dosaggiodi mantenimento consigliato è compresotra 0,5-1,0 mg/kg/die. E’ necessario con-

trollare l’apparato osseo nei casi trattati alungo termine.

L’isotretinoina alla dose di 0,5-1,0mg/kg/die è indicata nelle donne fertiliaffette da malattia di Darier (56,57).Può essere considerata anche nel tratta-mento delle varie sindromi del nevo epi-dermico: Lowe (56) ha riportato il casodi una giovane donna con nevo epider-mico verrucoso lineare trattata con suc-cesso con isotretinoina 1 mg/kg/die. Lostesso Autore ritiene che l’isotretinoina,come anche altri retinoidi, possa essere

L’isotretinoina orale ha condotto abuoni risultati clinici nel trattamento dialcuni pazienti affetti da granulomaanulare (GA) generalizzato (51-53). Intutti i casi si è osservata la regressioneparziale o completa delle lesioni condosaggi e tempi di terapia variabili, talo-ra con cicli ripetuti al bisogno. Tuttavia,le lesioni localizzate a livello delle mani edei piedi tendono a recidivare e verosi-milmente necessitano di tempi di tratta-mento più lunghi. Anche per questamalattia si ipotizza che le proprietà antin-fiammatorie ed immunomodulantidell’isotretinoina possano svolgere unruolo nell’indurre la risposta clinica (2).Secondo Veraldi et al (2), l’efficaciadell’isotretinoina è maggiore se utilizzataprecocemente durante la fase di maggio-

re attività della malattia.In un paziente affetto da GA perfo-

rante l’isotretinoina si è dimostrataaltrettanto efficace dopo 10 settimane diterapia al dosaggio di 0,75 mg/kg/die,anche se le lesioni sono parzialmenterecidivate dopo la sospensione del tratta-mento (54).

Il farmaco è stato utilizzato anche inun caso di granuloma attinico diO’Brien, una condizione che potrebbeessere assimilabile ad una sorta di GApresente in sedi fotoesposte (55). Unciclo di trattamento di 12 settimane conuna dose di 0,5 mg/kg/die si è rivelato ingrado di risolvere le lesioni stabilizzate edi prevenire la comparsa di altre nuove,ma due nuove lesioni insorsero 8 setti-mane dopo la sospensione della terapia.

DISORDINI DELLA CHERATINIZZAZIONE

GRANULOMA ANULARE

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utilizzata nelle cheratodermie palmo-plantari ereditarie, tranne che nellavarietà epidermolitica, in cui è preferibi-le evitare tali farmaci per il rischio diinsorgenza di erosioni dolorose.Pertanto, risulta necessario un correttoinquadramento della patologia prima diconsiderare il trattamento con retinoidi,ed è consigliabile cominciare con bassidosaggi valutando la risposta clinica concontrolli frequenti (56).

L’isotretinoina è stata utilizzata comealternativa ad altri retinoidi nel tratta-mento nella pityriasis rubra pilaris(PRP) (56-64). In questi studi essa èstata impiegata per periodi di tempovariabili ed a differenti dosaggi, ma ingenere elevati. Lowe (56) suggerisce cheil dosaggio d’attacco iniziale debba esse-re di circa 1,5 mg/kg/die.

Goldsmith et al (60) hanno descrittoun significativo miglioramento in 34pazienti trattati per 12-16 settimane conun dosaggio variabile tra 1 e 2 mg/kg/die,pur non precisando l’entità della rispo-sta. Dicken (64) ha trattato 15 pazienticon PRP classica con isotretinoina a dif-ferenti dosaggi quotidiani totali (più pre-cisamente 12 pazienti con 80 mg/die, 2pazienti con 40 mg/die ed un altro con60 mg/die), ma l’Autore non specifica ildosaggio per chilogrammo di peso cor-poreo. Una remissione totale fu osservatain 10 di questi pazienti dopo 16-44 setti-mane di terapia (media: 25), mentre duepazienti andarono incontro ad unaremissione parziale rispettivamente dopo16 e 24 settimane di terapia.

Un’analisi dei dati disponibili indicache l’isotretinoina e l’etretinato sonosuperiori alla vitamina A nel trattamento

della PRP dell’adulto, ma che l’isotreti-noina è meno efficace dell’etretinato(64). Nell’esperienza di Dicken (64)appare tuttavia importante nel favorireuna buona risposta terapeutica ai retinoi-di che il trattamento venga intrapreso ilpiù precocemente possibile.Complessivamente i risultati raggiunticon l’isotretinoina in questa patologiasembrano piuttosto interessanti, sebbenei dosaggi ed i tempi previsti siano supe-riori a quelli impiegati nell’acne e, ciònonostante, alcuni pazienti non rispon-dano al trattamento. Tuttavia, l’approcciocon isotretinoina può risultare partico-larmente utile nelle pazienti in età fecon-da.

L’isotretinoina è nettamente menoefficace dell’etretinato nel trattamentodella psoriasi e raramente conduce adun miglioramento clinico quando è usatain monoterapia (65). Risultati incorag-gianti sono stati però ottenuti su un limi-tato numero di pazienti affette da psoria-si impiegando una terapia combinata iso-tretinoina/PUVA (66,67). Questi risultatiindicano quindi un possibile ruolo diquesto approccio terapeutico in donne inetà fertile come alternativa all’etretinatoper aumentare l’efficacia della PUVA-terapia.

Segnalazioni isolate sull’efficaciadell’isotretinoina in disturbi rari dellacheratinizzazione sono rappresentatedalle condizioni qui di seguito riportate:� Ulerythema ophryogenes (keratosis

pilaris atroficans) (68): la terapiacon isotretinoina (1 mg/kg/die) haportato a miglioramento in un casodopo 16 settimane. Per la comparsadi recidiva dopo 6 mesi, un secondo

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ciclo della durata di 8 mesi fu intra-preso allo stesso dosaggio. I risultatipositivi sono stati mantenuti al follow-up di un anno.

� Keratosis follicularis spinulosadecalvans (69): in un caso l’isotreti-noina alla dose quotidiana di 0,5mg/kg per 12 settimane ha portatoalla stabilizzazione dell’alopecia e aduna netta e duratura riduzione dellacomponente infiammatoria, con effet-ti minori sulla ipercheratosi follicola-re.

� Malattia di Kirle (70): in un pazientecon concomitante insufficienza rena-

le, sottoposto ad emodialisi, si èosservata una rapida risposta giàentro una settimana di terapia conisotretinoina (1 mg/kg/die) e laremissione totale in 5 settimane. Laterapia non ha interferito con la pato-logia renale.

� Paracheratosi granulosa ascellare(71): è stata ottenuta la remissionegià dopo 3 settimane trattando unapaziente con isotretinoina 40 mg/die,poi gradualmente scalata (follow-upnegativo a 8 mesi post-trattamento).

���Papillomatosi reticolata e confluen-te di Gougerot e Carteaud (72,73).

I retinoidi presentano uno spettro d’a-zione potenzialmente utile nel trattamentodelle precancerosi e delle neoplasie nonmelanocitarie della cute (74), che non èpossibile analizzare dettagliatamente inquesto contesto, considerando anche laingente mole di testimonianze cliniche esperimentali raccolte sull’argomento. Cilimiteremo a fornire alcune delle consta-tazioni cliniche più importanti chepotranno servire come spunto per uneventuale approfondimento su altri testi,cui si rimanda il lettore.

Il trattamento del carcinoma baso-cellulare (BCC) con isotretinoina alladose di 1,5 mg/kg/die per 4-6 mesi è statoutilizzato in tre pazienti senza risultati cli-nici significativi sulle lesioni in atto, macon notevole effetto nel prevenire la com-parsa di nuove lesioni (75). Uno studio

condotto su 12 pazienti con BCC multipli(76) ha evidenziato che dosaggi elevati(valore massimo medio pari a 3,1mg/kg/die) provocavano la regressionecompleta delle lesioni soltanto nell’8%dei pazienti trattati. L’effetto preventivo sulBCC è stato dimostrato in uno studio sugemelli affetti da sindrome del nevobasocellulare (77). I pazienti, che pre-sentavano centinaia di neoplasie, ebberoentrambi una regressione significativadopo assunzione di 0,4 mg/kg/die. Nelpaziente in cui il dosaggio del retinoide furidotto a 0,2 mg/kg/die si ebbe la ricom-parsa di un numero elevato di lesioni,mentre quello che continuò con la stessadose iniziale di farmaco presentava unnumero di lesioni quattro volte inferiore.Il dosaggio è cruciale per ottenere risulta-ti clinici significativi, in particolare nella

NEOPLASIE E PRECANCEROSI CUTANEE

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prevenzione dei tumori. In uno studiomulticentrico su 981 pazienti con BCC, l’i-sotretinoina orale usata al dosaggio di 10mg/die per 3 anni non ha indotto alcunmiglioramento (78). In un altro studiomulticentrico realizzato su 525 pazienticon una storia di tumori cutanei si è sta-bilito che non sussistono differenzesostanziali in termini di prevenzione delBCC o del carcinoma squamocellularecutaneo (SCC) tra placebo, retinolo orale(25.000 U/die) ed isotretinoina (5-10mg/die), assunti per 3 anni (79).

L’associazione isotretinoina (1 mg/kg/die) + interferone (IFN) alfa-2a (3-6MU/die) è stata utilizzata nel trattamentodel SCC avanzato (ricorrente o non gesti-bile con terapia locale o metastatizzato)con risultati interessanti (80,81): in unostudio vengono riportate 19 risposte clini-che soddisfacenti, di cui 7 remissionicomplete, in 28 pazienti trattati (80). Larisposta risulta in ogni caso maggioresulle lesioni di dimensioni inferiori. Dalmomento che nessuno dei due agenti èparticolarmente efficace se somministratosingolarmente, vi è probabilmente uneffetto sinergico dei due farmaci usaticontemporaneamente. La stessa associa-zione (con dosaggi differenti) è statausata nel trattamento di BCC in un pazien-te con sindrome del nevo basocellularecon risultati insoddisfacenti (82) ed in unsoggetto portatore di un BCC e di malat-tia di Bowen multifocale con risultati dis-creti su quest’ultima, migliori per lesionipiù piccole, senza influenzare però l’evo-luzione del BCC (83). Segnalazioni aned-dotiche indicano un possibile ruolo pre-ventivo delle neoplasie cutanee in sogget-ti con xeroderma pigmentosum (84).

L’isotretinoina orale, al dosaggio di 2mg/kg/die, ha indotto buoni risultati ocomunque remissioni parziali in alcunipazienti affetti da micosi fungoide (MF),più precisamente in 19 su un totale di 28pazienti entro 2 mesi dall’inizio del tratta-mento (85). I risultati ottenuti da Duvic etal (86) con l’isotretinoina associataall’IFN alfa nella MF non sono stati altret-tanto brillanti, probabilmente perchè, adetta degli stessi Autori, la durata del trat-tamento è stata solo di 4 mesi. Tuttavia,essi propongono questa terapia combina-ta come una possibile alternativa in sog-getti con MF in fase iniziale in cui sianocontroindicati i tradizionali trattamenti.

Il cheratoacantoma, un tumore epi-teliale cutaneo a carattere benigno, ma arapida crescita e con possibilità di recidi-vare dopo l’asportazione chirurgica, sem-bra particolarmente sensibile all’isotreti-noina orale. I primi studi (87-89) hannoutilizzato in verità dosaggi quotidiani ele-vati (da 1,5 a 6 mg/kg/die), ma più recen-temente ottimi e duraturi risultati sonostati raggiunti con dosaggi di 0,5-1mg/kg/die (90,91).

Nelle cheratosi attiniche multiple l’i-sotretinoina è stata utilizzata alla dose di 1mg/kg/die per 4-5 mesi con regressionedelle lesioni nel 75% dei pazienti trattati(74). Nella stessa patologia notevolmenteefficace è risultato il trattamento combi-nato con isotretinoina a basso dosaggio(20 mg/die) ed il 5-fluorouracile per viatopica (92).

Nella papillomatosi laringea causatada papilloma virus hominis (HPV) l’iso-tretinoina orale (0,5-2,0 mg/kg/die) haindotto un notevole miglioramento in 3pazienti su 5 trattati (74).

Numerosi altri disordini cutanei sonostati trattati con isotretinoina, ma nonpossono essere delineati dati conclusivi acausa della sporadicità delle segnalazionio della esiguità delle popolazioni di stu-dio. Tenuto conto del fatto che i risultatiosservati sono spesso incoraggianti, cisembra opportuno ricordare alcune diqueste condizioni, che, almeno in casiselezionati, ora per la loro difficoltà ditrattamento, ora per l’eventuale impossi-bilità di ricorso alle terapie tradizionali,potrebbero riconoscere nella isotretinoi-na una possibile alternativa terapeutica:

� Lichen planus (93,94);� Malattia di Grover (dermatite acan-

tolitica transeunte) (95,96);� Iperplasia sebacea familiare (97);� Malattia di Fox-Fordyce (98);� Elastosis perforans serpiginosa

(indotta da penicillamina) (99);� Pachidermia (100);� Istiocitosi a cellule di Langerhans

(101);� Mucinosi papulosa (scleromixede-

ma, lichen mixedematoso) (102),anche associata ad AIDS (103);

� Follicolite eosinofila associata adAIDS (104);

� Dermatite seborroica (105);� Condilomi acuminati (106).

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ALTRE MALATTIE

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anche possibile che nell’azione teratoge-na dell’isotretinoina giochi un ruolo rile-vante il suo isomero, acido trans-retinoi-co, ed il corrispondente metabolita, 4-oxo-tretinoina (9).

Studi condotti in modelli animalihanno tentato di far luce sugli aspetti far-macocinetici dell’isotretinoina nellestrutture embrionali, allo scopo di deter-minare i retinoidi maggiormente rappre-sentati in senso quantitativo e quindi pro-babilmente più coinvolti nell’induzionedegli effetti embriotossici. Da questericerche emerge che le concentrazionidel farmaco e dei suoi metaboliti nel-l’embrione variano notevolmente aseconda della specie animale studiata edelle condizioni sperimentali utilizzate(13-15). Per quanto sia piuttosto attendi-bile che l’embriotossicità e la teratogeni-cità dell’acido 13-cis-retinoico sianocausate anche dall’azione di alcuni meta-boliti, i dati desunti da questi studi speri-mentali non possono essere direttamenteadattati all’uomo a causa delle immanca-bili differenze farmacocinetiche e meta-boliche esistenti tra le diverse specie ani-mali e tra queste ultime e l’uomo.

Gli scarsi dati ottenuti dallo studio diembrioni umani sembrano indicare cheil passaggio transplacentare dell’acidotrans-retinoico sia più rapido di quellodell’isotretinoina così che alte concentra-zioni dell’isomero trans vengono rag-giunte nell’embrione durante le prime

L’isotretinoina è teratogena edembriotossica, come è stato ampiamentedimostrato negli animali e nell’uomo (1-4). Si ritiene che questo retinoide possaindurre malformazioni nel 25-30% deifeti esposti (5,6), con prevalente interes-samento di sistema nervoso centrale(SNC), apparato cardiovascolare, struttu-re craniofaciali, sistema scheletrico etimo. Le malformazioni che più tipica-mente contraddistinguono la “isotreti-noin embryopathy” sono rappresentateda: idrocefalo, microcefalia, alterazioni acarico dei nervi cranici, difetti settali,malformazioni dei grandi vasi (soprattut-to dell’arco aortico), aplasia timica, alte-razioni dell’orecchio esterno (anotia,microtia) ed interno (5,7-9).Frequentemente l’azione embriotossicadel retinoide si traduce in aborto sponta-neo (5,10).

Il rischio di tossicità è particolarmen-te elevato nel corso dei primi mesi di gra-vidanza, anche per periodi di esposizioneestremamente brevi. Difatti, persino l’as-sunzione di una sola capsula di farmacodurante il primo trimestre della gravidan-za può risultare embriotossica (10).

Si è ipotizzato che l’insorgenza dimalformazioni fetali possa derivare dal-l’azione combinata dell’acido 13-cis-reti-noico e del suo principale metabolita, la4-oxo-isotretinoina, probabilmente piùteratogeno e maggiormente favorito nelpassaggio transplacentare (11,12). E’

8. TERATOGENICITÁ

105

fasi del suo sviluppo (16). La presenza dielevati livelli di 4-oxo-isotretinoina e’stata dimostrata a livello epatico inembrioni umani esposti all’isotretinoina(17,18).

Non sono completamente noti i mec-canismi alla base della teratogenicitàdell’isotretinoina. Le principali ipotesiformulate al riguardo sono le seguenti:

1.Inibizione della differenziazione edella migrazione delle cellule della crestaneurale.

Studi condotti su animali da esperi-mento (19-22) hanno dimostrato che l’i-sotretinoina e la 4-oxo-tretinoina potreb-bero inibire, nelle fasi iniziali, la diffe-renziazione e la migrazione delle celluledella cresta neurale.

2.Interferenza con altre popolazionicellulari (oltre alle cellule della crestaneurale) durante l’embriogenesi.

Si è postulato, ad esempio, che l’iso-tretinoina possa esercitare un’azionecitotossica nei confronti di cellule con-drogeniche (12) ed influenzare altre cel-lule del SNC, oltre a quelle della crestaneurale, alterandone la funzionalità purin assenza di evidenti danni strutturali(23). Inoltre, essa potrebbe interferirecon le prime fasi di sviluppo e differen-ziazione del miocardio (24).

3.Induzione di eccessiva morte cellu-lare (apoptosi) o ritardo del ciclo vitale.

L’effetto citotossico potrebbe esseremediato dalla capacità dei retinoidi didestabilizzare le membrane lisosomiali,di indurre glicosilazione di proteine(25), di modificare l’informazione gene-tica (26,27), o potrebbe essere causatodalla produzione di radicali liberi del-l’ossigeno (28). L’isotretinoina in vitro

porta alla formazione di radicali tossiciin grado di deprimere la vitalità e l’attivi-tà proliferativa delle cellule della crestaneurale. Tale effetto viene ridotto dall’a-zione “scavenger” di enzimi con funzioneantiossidante, quali la superossidodismu-tasi e la catalasi (28).

4.Attivazione del metabolismo delleprostaglandine con conseguente stimola-zione della produzione di radicali liberidell’ossigeno (12,29).

Una possibile via di trasformazionemetabolica dell’isotretinoina coinvolge-rebbe l’enzima prostaglandino-sintetasicon conseguente generazione di metabo-liti radicalici e tossici. L’attività dell’enzi-ma appare inoltre particolarmente pro-nunciata negli embrioni (12).Nell’animale è stato dimostrato che l’aci-do acetilsalicilico (AAS), noto inibitoredella sintesi di prostaglandine, se sommi-nistrato subito prima dell’isotretinoinariduce la teratogenicità di quest’ultima inmaniera dose-dipendente (12). Allo stes-so modo, l’AAS si è mostrato capace diridurre nell’animale gli effetti teratogenidell’alcool, della fenitoina e del trimeta-dione, e questa azione protettiva potreb-be basarsi sulla mancata produzione diradicali liberi o sulla modulazione deilivelli di prostaglandine a livello maternoo fetale (12).

5.Riduzione della secrezione placen-tare di gonadotropina corionica (30).

Il vasto impiego dell’isotretinoinaorale in donne in età fertile deve rendereil medico prescrittore molto attento aquesto problema. E’ consigliabile unconsenso informato e spendere abba-stanza tempo per far comprendere lanecessità della contraccezione alle

106

pazienti (31).Nella prevenzione del rischio terato-

geno è necessario che la paziente attendala comparsa del ciclo mestruale anchedopo la negatività del test di gravidanzaed utilizzi misure contraccettive valide edefficaci per tutto il tempo di trattamento(10,31). L’estroprogestinico orale è ilmetodo più usato dalle donne con acneche assumono isotretinoina orale (32) equello più consigliato per il maggiormargine di sicurezza che offre (32-34).Come ulteriore precauzione, la contrac-cezione deve essere protratta fino ad unmese dalla sospensione del trattamento,considerando che l’isotretinoina haun’emivita di circa 10-12 ore e che entro10 giorni dall’interruzione del tratta-mento i suoi livelli rientrano nel rangefisiologico (35).

A questo proposito è bene ricordare

che l’isotretinoina è presente natural-mente nell’organismo umano, come pro-dotto di trasformazione della vitamina Anaturale assunta con gli alimenti (36),ma, in condizioni fisiologiche, non rag-giunge mai i livelli necessari a indurremalformazioni fetali o aborti. Non è notala concentrazione ematica minima capa-ce di indurre malformazioni.

L’assenza di rischio teratogeno alungo termine è confermato da uno stu-dio di Dai et al (37), che sottolinea lamancanza di differenze tra donne di con-trollo e quelle rimaste gravide dopo tera-pia con isotretinoina orale circa l’inci-denza di aborti e la comparsa di malfor-mazioni congenite.

Infine, a dosi terapeutiche, l’isotreti-noina non interferisce con la spermato-genesi o con la motilità e morfologiadegli spermatozoi (38).

In conclusione, la teratogenicità dell’isotretinoina è:

1. reale, come dimostrano i numerosi casi di malformazioni fetali e di aborti associati al suo uso;

2. evitabile con opportune e sicure misure contraccettive;

3. assente poche settimane dopo la sospensione del trattamento.

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109

Dopo 15 anni di esperienza clinicacon l’isotretinoina sistemica, si può diredi essere arrivati ad un’ottimizzazione delsuo utilizzo, soprattutto in quella che è lasua indicazione principale, l’acne. Glieffetti collaterali del farmaco sono benconosciuti e pertanto per la maggiorparte prevedibili e gestibili agevolmenteadottando semplici accorgimenti.Compito del medico è quindi di informa-re adeguatamente i pazienti sulla naturadi queste reazioni in modo da garantireal massimo la compliance al trattamento,fattore indispensabile al raggiungimentodel risultato terapeutico.

L’isotretinoina è un retinoide e cometale condivide molti degli effetti collatera-li della sua classe di appartenenza (1).Tali effetti sono nella maggior parte deicasi di modesta entità e forse l’unico chedesta qualche preoccupazione al medico,che prescrive l’isotretinoina, è costituitodalla teratogenicità. Un aspetto relativo alfarmaco ancora poco conosciuto è ilmeccanismo attraverso cui si esplica latossicità, anche se essa sembra esseremediata dai recettori (2).

La frequenza con cui insorgono lereazioni avverse varia notevolmente inbase al tipo considerato e, molto spesso,è correlata alla dose utilizzata (3). Cisono tuttavia reazioni avverse, comequelle che si manifestano a livello muco-cutaneo, che sono talmente frequenti dasembrare quasi obbligate e che vengono

utilizzate quale parametro indiretto del-l’efficacia del farmaco: ad esempio, unpaziente, che non manifesta cheilite, ètrattato probabilmente con un dosaggiotroppo basso.

Il farmaco è, nella maggior parte deicasi, ben tollerato e raramente si imponeuna riduzione del dosaggio (4). Al fine diridurre l’intensità degli effetti collateraliobbligati e il rischio di insorgenza di quel-li meno probabili è comunque consiglia-bile “personalizzare” lo schema terapeuti-co in base alla risposta del paziente sia intermini di efficacia, che di tollerabilità.

Anche il profilo di tollerabilità a lungotermine dell’isotretinoina può esseredefinito ottimo: nonostante una isolatasegnalazione (5) di alcuni anni fa relati-va a severi effetti collaterali persistenti in21 pazienti norvegesi, che suscitò notevo-le scalpore, tutti gli altri studi pubblicatisull’argomento, con un periodo di fol-low-up fino a 10 anni dalla sospensionedella terapia (5-8), concordano nell’os-servare che gli effetti collaterali del far-maco sono reversibili dopo il completa-mento del ciclo terapeutico, in generedopo 2 settimane circa dalla sospensionedella terapia (6). In uno studio pubblica-to da Goulden et al (5) su 720 pazienti,che avevano ricevuto dosi cumulative di120-200 mg/kg, a distanza di un periododi 2-12 anni dalla fine della terapia(media: 4,9 anni) il 7,2% dei pazientiriferiva la persistenza di sintomi durante

9. EFFETTI COLLATERALI

110

il periodo di follow-up, prevalentementedi tipo muscolo-scheletrico (2%) omucocutaneo (4,8%), tutti di lieve entità.In alcuni di questi casi, tuttavia, era diffi-cile ricondurre la presenza dei sintomi altrattamento con isotretinoina, dalmomento che alcune condizioni, comedolori articolari di modesta intensità oeczema, sono piuttosto frequenti nellapopolazione generale.

Ad ulteriore conferma della tollerabi-lità del farmaco ricordiamo che anche incasi di intossicazioni acute da isotretinoi-

na (assunzione fino a 30 volte la doseraccomandata, per tentato suicidio o permotivi accidentali) si è osservata soloun’esacerbazione dei comuni effetti col-laterali (9-11).

L’obiettivo di questo capitolo è di for-nire un’analisi esaustiva di tutti gli effetticollaterali del farmaco: una conoscenzacompleta ed approfondita del farmacopermette al medico che utilizza l’isotreti-noina sistemica di ottenere dall’uso delfarmaco i migliori risultati anche in ter-mini di tollerabilità.

Gli effetti collaterali a carico deidistretti cutaneo-mucosi appaiono moltoprecocemente, spesso ancor prima divariazioni cliniche significative dell’acne,e sono così comuni che la loro assenzapotrebbe essere interpretata come segnodi scarsa risposta o ridotta compliance altrattamento. L’intensità degli effetti muco-cutanei può variare in rapporto al dosag-gio e alla suscettibilità individuale(6,12).

In questo capitolo si cercherà di darespazio a tutti gli effetti collaterali di tipocutaneo-mucoso, riportando prima quel-li più frequenti e poi quelli di più raraevenienza e descrivendo gli eventualirimedi.

Al volto è frequente la comparsa dixerosi e di eritema, conseguenza dellariduzione della secrezione sebacea, chesi riscontrano in circa il 65% dei casi

(6,13), talvolta associati a modesta sinto-matologia pruriginosa. La tipica dermati-te eritematosa (“retinoid dermatitis”)può accompagnare tutta la durata deltrattamento e persistere anche oltre.

Dermatiti delle mani a carattereeritemato-desquamativo, xeroderma olesioni a tipo eczema nummulare oeczema follicolare in altre sedi si osser-vano complessivamente nel 30-40% deicasi (6); prediligono i soggetti con diate-si atopica e si manifestano più spessodurante la stagione invernale (14). Perquesto tipo di lesioni vengono consigliateal bisogno l’applicazione di prodotti leni-tivi ed emollienti, l’astensione dall’usoesagerato di detergenti e, in casi più seve-ri, l’uso di steroidi a bassa potenza (14).

Il transitorio peggioramento del-l’acne si verifica all’incirca nel 6% deipazienti, e nella metà dei casi riveste unarilevanza clinica (15). Tra i fattori di

EFFETTI DI TIPO MUCOSO-CUTANEO

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rischio della riesacerbazione delle lesio-ni acneiche è stata individuata la presen-za di lesioni nodulo-cistiche e macroco-medoni, che verrebbero a rappresentaredei foci da cui sarebbero rilasciatesostanze proinfiammatorie in eccessivaquantità, a seguito di variazioni delmicroambiente di crescita del P. acnes(15-17).Sporadicamente sono stati descritti casidi acne fulminans insorti durante il trat-tamento (18-21). Solo in questa situazio-ne o in altri casi di particolare severitàdel “flare-up” può rendersi necessaria lariduzione del dosaggio dell’isotretinoina,associando eventualmente un trattamentosteroideo per via sistemica per megliocontrollare la sintomatologia; dopo“tapering” dello steroide si continuerànella fase di mantenimento con la solaisotretinoina (20). Sono stati tuttaviadescritti casi di acne fulminans regredi-ti durante la terapia con isotretinoinasenza l’aggiunta di steroidi (19).

A causa della secchezza eccessivaindotta dall’isotretinoina la cute puòessere soggetta a colonizzazione daparte dello Staphylococcus aureus, chesi osserva con una frequenza del 15%circa; solo nella metà dei casi essa dàluogo a complicanze cliniche: impetigi-ne, foruncoli (6) e, eccezionalmente,cellulite facciale (22). La prevenzione ela terapia di queste complicanze prevedel’uso di antibiotici topici o, nei casi piùseveri, sistemici.

Per le peculiari modificazioni che lacute subisce durante il trattamento puòregistrarsi un’aumentata sensibilitàalle radiazioni solari. L’esecuzione deifototest ha però escluso la presenza di

anomalie significative associate (6),comprese variazioni anche irrilevantidella minima dose eritematogena (23).Si ritiene pertanto che tale effetto siadovuto alla riduzione di spessore dellostrato corneo o, più raramente, a reazio-ni di idiosincrasia probabilmente secon-darie a differenze farmacocinetiche indi-viduali (24).

E’ importante quale misura preventivaricordare al paziente in trattamento chela luce solare o i raggi UV artificiali pos-sono accentuare questi fenomeni. Evitarela somministrazione del farmaco duranteil periodo estivo è consigliabile, ma nonobbligatorio, poichè anche nella stagioneinvernale la xerosi cutanea può essereincrementata da una temperatura moltorigida, specie nei soggetti con dermatiteatopica. E’ importante però evitaredosaggi elevati del farmaco nel periodoestivo e l’esposizione nelle ore più asso-late. Gli schermi solari sono indicatisoprattutto nei soggetti con fototipobasso. Il farmaco non è fotosensibilizzan-te, ma può accentuare un eritema solare.

Il disturbo a carico delle mucose piùfrequente è di certo rappresentato dallacheilite, presente approssimativamentenel 90-95% dei casi (13,25). Si localizzaprevalentemente a livello delle commes-sure labiali ed è talvolta causa di notevo-le disagio, poichè, se accentuata, provo-ca dolore e limita l’apertura della rimabuccale. Dalle commessure l’eritema,per lo più di colorito rosso acceso, si puòpropagare alle regioni circumorali,accompagnato da lieve desquamazione.Le labbra sono secche, desquamanti epresentano piccole fissurazioni ragadi-formi. La cheilite si riscontra per tutta la

112

durata della terapia, ma solitamente èben tollerata ed agevolmente controllatacon l’ausilio di prodotti emollienti. Neicasi non trattati il suo aspetto è moltocaratteristico tanto da rappresentare unasorta di stigmate peculiari del pazienteche assume l’isotretinoina orale.

La rinite si osserva in poco più dellametà dei casi trattati (6). La mucosanasale è secca e talvolta compare eritemae desquamazione a livello delle narici.Come per la cheilite non c’è macerazio-ne. Nel 12-15% dei pazienti è presenteepistassi, quasi sempre comunque dimodesta entità, secondaria anch’essa allanotevole secchezza distrettuale (3,6,24).La colonizzazione microbica a caricodella mucosa nasale, regione che fungeda vero e proprio serbatoio di stafilococ-chi, può essere prevenuta con topici anti-biotati, preferibilmente a base di mupiro-cina (26).

La sensazione di secchezza può colpi-re la mucosa orofaringea, ma molto rara-mente questo disturbo desta preoccupa-zione o viene riferito dai pazienti.

La blefarocongiuntivite è uno deipiù noti tra i possibili effetti collaterali,presente in circa il 17-50% dei pazientitrattati (6,13,27,28), mentre sembrereb-be più elevata la frequenza di alterazionioculari subcliniche, testimoniate, adesempio, dalla riduzione del “break-uptime” (28). La blefarocongiuntivite eanche la sola secchezza oculare possonocreare particolari problemi per i pazien-ti che fanno uso di lenti a contatto,soprattutto se rigide, i quali potrebberovedersi costretti a dismetterne l’uso pertutta la durata del trattamento(16,29,30). Può associarsi a colonizza-

zione da parte dello Staphylo-coccusaureus, per quanto lo sviluppo di unacongiuntivite batterica sia infrequente(28). Gli effetti oculari sono reversibili efacilmente gestibili con l’uso di lacrimeartificiali, colliri steroidei o antibiotati econ misure di protezione dai raggi UV.Sono stati tuttavia segnalati rari casi conpersistenza della secchezza congiuntivalefino ad un periodo di due anni dallasospensione del trattamento (31).Considerando che non è possibile preve-dere la durata di tale disturbo, Lerman(31) consiglia una visita oculistica pre-trattamento ed un controllo periodicodurante la terapia, oltre all’uso di occhia-li con lenti filtranti gli UV. Il prolunga-mento di tale disturbo potrebbe esserespiegato col fatto che l’isotretinoina è ingrado di causare l’atrofia delle ghiandoledi Meibomio, analogamente a quantoaccade per le ghiandole sebacee dellacute (27). Alla realizzazione della xerof-talmia nei pazienti trattati con isotretinoi-na orale contribuisce l’aumento dellaosmolarità e della tendenza all’evapora-zione del fluido lacrimale, associato allariduzione della componente lipidica delfilm congiuntivale (28). L’isotretinoina èstata riscontrata nel liquido lacrimale,così che la superficie oculare risultadirettamente esposta al contatto con lamolecola (32).

L’interessamento di altre mucose èestremamente raro. L’uretrite in corso ditrattamento con isotretonina deve essereconsiderata come eccezionale, ma possi-bile (33,34). La sua diagnosi può essereformulata solo dopo aver escluso uretritida altre cause tramite esami specifici. Le

113

rare segnalazioni al riguardo indicanoche essa regredisce con la sospensionedel farmaco, l’aggiustamento posologico(33) o anche spontaneamente (34).L’eventualità di interrompere il tratta-mento con isotretinoina per indurre unapiù rapida remissione della sintomatolo-gia deve essere valutata di comune accor-do con il paziente. Egli, infatti, potrebbedecidere di continuare il trattamento,ritenendo la guarigione dell’acne piùimportante del disturbo uretrale.Responsabile dell’uretrite è ancora unavolta la disidratazione indotta dal farma-co. L’infiammazione uretrale, in virtùdella presenza di microragadi, è stataconsiderata un potenziale fattore favo-rente l’impianto e la diffusione di agentimicrobici, ed una possibile porta dientrata del virus dell’immunodeficienzaacquisita (HIV). I pazienti con uretrite daretinoidi dovrebbero perciò essere inco-raggiati all’uso del condom. La balano-postite è un’altra condizione raramenteriportata durante il trattamento. Eccezionalmente sono stati osservatianche casi di disuria e nicturia (33).

Lesioni granulomatose (35-38) atipo “granuloma piogenico” possonoverificarsi in corso di trattamento e nonsembrano legate al dosaggio quotidiano.Esse regrediscono con l’uso di steroiditopici (37,38), cauterizzazione, “curetta-ge”, applicazione di nitrato d’argento(6), con la sospensione o anche con lasola riduzione del dosaggio dell’isotreti-noina (39). L’aspetto clinico di questelesioni ricorda quello del classico granu-loma teleangiectasico con crescita esube-rante di tessuto di granulazione. I pazien-ti che presentano questa condizione

hanno lesioni cistiche aperte e il granu-loma tende a svilupparsi su ulcerazioni oerosioni preesistenti (4,39) o, in casi diacne particolarmente grave, in corri-spondenza di lesioni nodulari del tronco(6). Per spiegare questo effetto è statachiamata in causa la possibile influenzache l’isotretinoina esercita sul collageno,dal momento che si è dimostrato che ilfarmaco può ridurne la degradazioneattraverso l’inibizione della sintesi di col-lagenasi (40). E’ pur vero che i dati rela-tivi all’azione del farmaco sul metaboli-smo del collageno sono piuttosto contro-versi (41,42). Si può inoltre ipotizzareche nella genesi di queste lesioni granu-lomatose intervenga la capacità del far-maco di stimolare l’angiogenesi (43,44),per quanto i dati al riguardo sianoanch’essi poco chiari e discordanti.

La rara comparsa di cheloidi dopoprocedure invasive quali la dermoabra-sione e la laserterapia (4,45,46) puòessere giustificata con il fatto che i reti-noidi possono interferire con il processodella cicatrizzazione per i meccanismiappena citati, oltre che per effetto delladistruzione delle appendici sebacee,parte integrante dell’unità pilosebacea,che, come è noto, rappresenta un puntodi partenza essenziale per la riepitelizza-zione (45,46).

Per quanto riguarda gli annessi cuta-nei, ricordiamo che la perdita di capelliosservata in corso di terapia con isotreti-noina è rara (0,5% dei casi), di lieveentità e regredisce con la sospensionedel trattamento. Probabilmente è dovutaad accorciamento della fase anagen(24). Essa però può essere fonte di ansianei pazienti che andrebbero perciò rassi-

114

curati sulla transitorietà del fenomeno.Eccezionalmente si è registrata l’insor-genza di capelli ricci o crespi (6).

Distrofie ungueali sono state rara-mente riportate e sembrano essere legatealle temporanee alterazioni del processodi cheratinizzazione che subisce la matri-ce ungueale (47,48). Altrettanto infre-quente appare l’evenienza di paronichiacronica, talvolta associata a formazionivegetanti a livello dei solchi ungueali late-rali (49).

Tra le altre condizioni patologichecutanee che sono state associate all’usodell’isotretinoina sistemica, in manierasporadica o isolata, ricordiamo inoltre leseguenti:� lesioni ecchimotiche ad insorgenza

spontanea (50),� follicoliti in corrispondenza del

cuoio capelluto (6),� xantomi eruttivi (51),� pitiriasi lichenoide cronica (52),� pseudoporfiria (53),� pemfigo (54),� pioderma gangrenoso (55,56),� vasculite cutanea (57-59),� eritema nodoso (6,21,60),� orticaria (61),� fragilità cutanea (62),� dermatiti da contatto irritante

(63,64).Non tutte queste reazioni possono

essere attribuite con certezza al farmaco. Per esempio, è stato segnalato un

caso di pioderma gangrenoso associatoad acne conglobata, in cui il pioderma èmigliorato rapidamente in seguito all’im-piego di isotretinoina orale (65). Lapseudoporfiria, invece, è stata osservatain due pazienti in presenza di fattori di

rischio (rispettivamente UVA e minocicli-na) già noti per la loro capacità di scate-nare la reazione bollosa (53). Inoltre, lereazioni da contatto irritante osservateandrebbero interpretate alla luce delfatto che la cute, sotto trattamento conisotretinoina, può sviluppare una mag-giore sensibilità al contatto con sostanzeirritanti (63,64) e può risultare partico-larmente fragile (62) nei confronti di sti-moli chimici e meccanici, a causa dellaperdita della barriera cornea e delle altrepeculiari trasformazioni che hanno luogo(per esempio, xerosi ed eritema). Per lostesso motivo, nella nostra esperienza,noi consigliamo di evitare l’uso eccessivodi detergenti, che potrebbe accentuare laxerosi e l’irritazione cutanea, così comel’eccessiva applicazione di topici sullacute, a meno che non siano assolutamen-te necessari.

Anche per quanto riguarda l’eritemanodoso non si può stabilire una sicuracorrelazione con l’isotretinoina orale(21). Tuttavia, secondo Cunliffe (6), l’e-ritema nodoso che insorge durante laterapia con isotretinoina potrebbe esserecausato dalla liberazione di ingenti quan-tità di sostanze antigeniche da parte del P.acnes con conseguente formazione diimmunocomplessi. Non si può escludereche gli effetti immunomodulanti in pos-sesso del farmaco giochino un qualcheruolo nell’induzione di questa patologia.E’ altresì possibile che gli stessi meccani-smi proposti per l’eritema nodoso possa-no, in soggetti predisposti, intervenire neldeterminismo delle vasculiti.

Sulla scorta di quanto detto in prece-denza a proposito degli effetti muco-cuta-

115

nei e di quanto riportato in letteratura, èbene prestare estrema cautela nelleseguenti situazioni per scongiurare ilrischio di reazioni avverse cutanee:� Uso di cerette depilatorie per il

rischio di “stripping” cutaneo: da evi-tare durante il trattamento fino a 2mesi dopo la sospensione (66).

� Dermoabrasione per il rischio di che-loidi o di reazioni cicatriziali atipiche:da evitare per un tempo variabile, aseconda dell’opinione di diversiAutori, da 6 a 24 mesi dopo la terapiacon isotretinoina orale. E’ preferibileanche dilazionare il più possibile il

trattamento con il farmaco dopo l’e-secuzione di dermoabrasione, data lapossibile insorgenza di cicatrici iper-trofiche, ma non ci sono ancora indi-cazioni precise sulla durata dell’inter-vallo tra le due procedure (45,67).

� Laserterapia (dye laser, argon laser elaser CO2) per il rischio di cheloidi:anche in questo caso è preferibileeffettuare la laserterapia dopo almeno12-18 mesi dalla terapia con isotreti-noina orale (46).

� Peeling chimico per il rischio di cheloi-di: da evitare durante il trattamento edopo 1-2 anni dalla sospensione (68).

Tra le alterazioni possibili in corso ditrattamento con isotretinoina l’iperlipi-demia è certamente una delle più cono-sciute. Si presenta con un aumento disolito modesto dei trigliceridi e/o delcolesterolo alle dosi comunementeimpiegate (69) ed è un effetto reversibilee dose-dipendente (70). Per i trigliceridiaumenta la frazione delle lipoproteine abassissima densità (VLDL) e per il cole-sterolo le lipoproteine a bassa densità(LDL). E’ possibile una riduzione delcolesterolo HDL (71). Fattori predispo-nenti all’iperlipidemia sono: obesità, dia-bete, alcolismo, abuso di nicotina, iperli-pidemia familiare, concomitante uso difarmaci �-bloccanti, contraccettivi oralie diuretici tiazidici (70). Mentre le varia-zioni del colesterolo (12% dei casi)hanno luogo soprattutto in soggetti con

valori basali elevati, quelle dei trigliceridi(19% dei pazienti) sono imprevedibili(69). Pertanto, sono necessari unoscreening preliminare dell’assetto lipidi-co prima di iniziare il trattamento conisotretinoina orale ed un controllo dopoun mese di terapia per valutare gli effettisui lipidi (69,70).

Le modalità di azione del farmaco sulmetabolismo lipidico non sono note; si èperò ipotizzato un meccanismo multifat-toriale (72), consistente, da una parte,nell’incremento della sintesi epatica dellelipoproteine o nella riduzione del lorocatabolismo (71,73) e, dall’altra, in unapossibile riduzione dell’attività della lipo-protein-lipasi tissutale (74).

Episodi di pancreatite acuta scatenatidall’ipertrigliceridemia iatrogena sonostati descritti in due sole occasioni

PARAMETRI DI LABORATORIO

116

(75,76); i due casi però riguardavanorispettivamente una donna con storia diipertrigliceridemia gestazionale ed un’al-tra sottoposta a trattamento sostitutivoestrogenico da lungo tempo.

Il rischio globale per patologia car-diovascolare non sembra aumentare,come dimostrato in uno studio effettuatosu 104 soggetti trattati con un dosaggio di0,2-1,6 mg/kg/die per 8 settimane (71).D’altro canto, la riduzione della lipopro-teina A (73) e l’assenza di interferenzacon il metabolismo degli acidi grassipoliinsaturi (77), con l’aggregazione pia-strinica e con la sintesi di prostaciclina(78) attribuite all’isotretinoina sono fat-tori che proteggono dal rischio di malat-tia cardiovascolare, controbilanciandocosì quello associato all’iperlipidemia.Inoltre, il rientro nella norma dei livellilipidici dopo alcune settimane dalla finedella terapia (71) induce ad escluderel’eventualità di effetti nocivi a lungo ter-mine.

Durante la terapia possono aumenta-re transitoriamente anche le transami-nasi, la bilirubina e la fosfatasi alcali-na, delle quali è necessario conoscere ivalori di base prima di considerare l’usodel farmaco (7,79-81). Quando si eleva-no i livelli delle transaminasi, si ha disolito un aumento marginale, dose-dipendente, della AST nelle prime setti-mane di terapia con un picco alla quarta(69). E’ stato descritto un solo caso diepatotossicità da isotretinoina (82),verosimilmente di natura idiosincratica(24). Non c’è controindicazione ad uti-lizzare l’isotretinoina orale nei pazienticon morbo di Gilbert; anzi, in questi sog-getti, si assiste ad una normalizzazione

della bilirubinemia (83,84).Il monitoraggio degli esami di labora-

torio permette di evitare il rischio dieffetti collaterali gravi. Un controllo dopoquattro settimane dall’inizio del tratta-mento è sufficiente ed il confronto con ivalori pretrattamento è importante pervalutare la tendenza al loro incremento.Spesso però l’aumento dei parametridella funzionalità epatica e del metaboli-smo lipidico determina dei valori ancoracompresi nel range di normalità, mentreraramente vengono superati i limiti(1,25). Questi effetti in genere si osser-vano nelle prime settimane di terapia,sono dose-dipendenti e rientrano ingenere spontaneamente nei limiti dellanorma. Una volta accertato che il pazien-te tollera bene il farmaco (in base ai valo-ri ottenuti dopo un mese di terapia) nonè obbligatorio un controllo mensile ripe-tuto degli esami di laboratorio (69). E’chiaro invece che valori elevati degli stes-si, specie dei lipidi, prima del trattamen-to inducono ad un monitoraggio più fre-quente. In soggetti predisposti l’incre-mento dei suddetti parametri si puòosservare anche con dosaggi relativa-mente bassi del farmaco, per cui lanecessità di ricorrere al trattamento conisotretinoina orale deve essere attenta-mente considerata. Nei soggetti a rischioè comunque sempre consigliabile e pru-dente cominciare con bassi dosaggi edincrementarli gradualmente in base allatollerabilità. Cunliffe (6) consiglia lariduzione del dosaggio o l’astensionedalla terapia solo per valori dei parame-tri di laboratorio notevolmente aumenta-ti (2-3 volte il valore normale).

Le abitudini alimentari dei soggetti

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che assumono isotretinoina orale devonoessere note e, se necessario, il rischio diiperlipidemia può essere ridotto con unadieta specifica, la riduzione del peso cor-poreo e l’astensione dall’alcol (72). Insoggetti sani è invece preferibile evitarediete troppo drastiche durante il tratta-mento, che potrebbero interferire conl’assorbimento dell’isotretinoina. E’ utilericordare che l’isotretinoina deve essere

assunta con i pasti, che assicurano unassorbimento maggiore del farmaco.

Inoltre, è possibile controllare l’iper-lipidemia con la somministrazione di oliodi pesce (85), e, probabilmente, la iper-trigliceridemia con l’assunzione di soia edi proteine estratte dai semi di cotone(74). Se necessario, si può ricorrere infi-ne all’uso di farmaci ipolipidemizzanti(72,86).

Si è già accennato nel contesto deglieffetti muco-cutanei alle reazioni più fre-quentemente osservate a livello oculare,ovvero la secchezza congiuntivale e lablefarocongiuntivite, cui è strettamentecorrelato il problema della intolleranzaalle lenti a contatto.

Le reazioni oculari causate dall’iso-tretinoina sono per lo più reversibili edose-dipendenti (87), anche se sonostati segnalati casi di persistenza partico-larmente prolungata dopo la sospensionedel farmaco di xeroftalmia e di riduzionedella visione notturna (31).

Per la possibilità di emeralopia e diriduzione della capacità di adattamen-to al buio (88-92) è opportuno prestareestrema cautela nei pazienti che devonoguidare o lavorare durante le ore nottur-ne; per la stessa ragione nei soggetti conmiopia pronunciata può essere utile uncontrollo oculistico pretrattamento (93).L’elettroretinogramma di questi pazientipuò essere al di sotto dei livelli normali(31,92). Il disturbo comunque regredi-

sce a distanza variabile dalla fine del trat-tamento (31). Si è ipotizzato che a cau-sarlo sia l’interferenza del retinoide conl’utilizzazione oculare del retinolo (92)o, alternativamente, l’incorporazione delfarmaco a livello dei fotorecettori.

E’ stata descritta la possibilità di mio-pia acuta transitoria (94), probabil-mente di natura idiosincratica (24).

Papilledema ed opacità cornealisono state osservate per lo più in pazientiaffetti da disturbi della cheratinizzazione(88,89,95), che assumevano dosi relati-vamente elevate di isotretinoina (1-2mg/kg/die) per lungo tempo. Questelesioni sono reversibili entro 2-10 mesidopo la sospensione del trattamento.

La cataratta da isotretinoina è estre-mamente rara. Essa può insorgere insoggetti giovani (20-40 anni) e sembralegata all’attività fotoattivante del farmacoche favorirebbe un legame fotico all’in-terno del cristallino (31,96). Come misu-ra preventiva, alcuni Autori pertanto con-sigliano l’uso di occhiali fotoassorbenti

EFFETTI OCULARI

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nei pazienti in trattamento con isotreti-noina orale. Non è sufficiente che questiocchiali siano dotati di lenti scure, ma

deve essere certificato un assorbimentodegli UV (�: 285-400 nm) prossimo al99% perchè siano efficaci (31).

EFFETTI SULL’APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO

Gli effetti collaterali più frequenti acarico dell’apparato muscolo-scheletricosono rappresentati da artralgie e mial-gie, osservabili in circa il 15-16% deipazienti (97,98). I sintomi sono sporadi-ci, a localizzazione variabile e asimmetri-ca, spesso scatenati da esercizio fisico(6,99). Sono in genere transitori, risol-vono spontaneamente e sono comunquereversibili una volta sospeso il trattamen-to. Essi possono essere trattati con AAS,paracetamolo e altri farmaci antinfiam-matori non steroidei (25).

Alterazioni osteoarticolari raramenteosservate sono: � Infiammazione del tendine di

Achille o di altre strutture tendinee,controllabile con la riduzione deldosaggio (100-102).

� Artriti acute (70,103-106).Compaiono dopo 2 settimane-3 mesidall’inizio della terapia e si localizzanoa livello delle grosse articolazioni. Ildisturbo non è sempre dose-correla-to, poichè è stato descritto anche in unpaziente che assumeva 0,5 mg/kg/diedi isotretinoina (106). E’ reversibilecon l’adattamento del dosaggio e lasospensione del trattamento, checomunque non è assolutamente obbli-gatoria visto che in molti casi regredi-

sce nonostante la continuazione dellaterapia senza variazioni di dosaggio(103). Il controllo della sintomatolo-gia è agevolmente ottenuto con ilricorso ad agenti antinfiammatori. Illiquido sinoviale risulta sterile (105).Il meccanismo d’induzione è scono-sciuto, ma vi sono due ipotesi patoge-netiche:1) L’isotretinoina potrebbe causareuna solubilizzazione degli enzimi liso-somiali con conseguente effettodistruttivo citopatico a livello dellasinovia, la quale sarebbe così più sen-sibile ad altri fattori scatenanti, quali itraumi meccanici (103,106). 2) Alternativamente, alterazioni pree-sistenti osteoarticolari, per esempioosteoartrosi, possono favorire l’in-staurarsi dell’effetto citopatico (105).In un caso descritto, l’artrite siaccompagnava ad un quadro di sino-vite ipertrofica dimostrabile all’artro-scopia e ad elevati livelli sierici di anti-corpi anti-nucleo (103). In casi comequesto, si può ipotizzare che l’artritesia la conseguenza anche degli effettidel farmaco sulla risposta immunita-ria in soggetti predisposti, ricordandoche i soggetti con acne, soprattuttonella variante fulminans, presentanotalvolta anomalie in senso sia immu-

119

nologico che reumatologico (103). � Sindrome di Tietze (107).� Osteofiti, segni di iperostosi intersti-

ziale scheletrica diffusa (IISD) e diiperostosi a livello del rachide cervi-cale e toracico (108-111).Osteofiti nasali sono stati osservati nelcorso della quinta settimana di tratta-mento (112) in una paziente che 12anni prima si era sottoposta ad inter-vento di rinoplastica e l’ossificazionesi è verificata in questa sede. Per quanto riguarda l’IISD, la formaidiopatica è una condizione che puòcolpire soggetti normali, in genereanziani e di sesso maschile, specie seobesi o affetti da diabete di tipo II.Colpisce determinati distretti anatomi-ci (ligamenti anteriori del rachide cer-vicale e lombare, con iperostosi ossifi-cante e calcificazioni); sono possibilianche calcificazioni a livello dellatuberosità tibiale e speroni ossei neltendine di Achille e nel calcagno (6).Segni simili alla IISD sono stati rileva-ti a livello del rachide di pazienti condisordini della cheratinizzazione trat-tati ad alto dosaggio e per lunghiperiodi di tempo (110); talora si evi-denziavano anche calcificazioni di ten-dini e ligamenti extraspinali (24). Segni di iperostosi a livello del rachi-de cervicale e toracico sono stati asso-ciati anche a terapia cronica a bassodosaggio (circa 0,14 mg/die per 3anni). La condizione risulta caratteriz-zata da lesioni di nuova insorgenza oda peggioramento di preesistentilesioni iperostotiche, presenta un pat-tern multifocale piuttosto che diffuso,e quasi sempre è asintomatica (111).

Il disturbo non mostra carattere diprogressione dopo l’interruzionedella terapia (113). Cunliffe (6) ritiene, in base ai dati diun’analisi retrospettiva, che, dopo 4mesi di trattamento, alterazioni sugge-stive di una IISD si osservano in unapercentuale di pazienti non significati-vamente superiore a quella osservatain una popolazione di controllo condanno aspecifico dei tessuti molli. Harms ha dimostrato all’esame scinti-grafico la presenza di aree focali diaumentata captazione del tracciante.Queste aree, non identificabili con laradiografia, regrediscono con lasospensione del trattamento (4). Lascintigrafia ossea è molto sensibile,ma non può essere usata sistematica-mente per monitorizzare gli effettiossei della terapia dell’acne con iso-tretinoina orale. Sulla scorta dei datidisponibili, il rischio di entesopatiecalcificanti ed iperostosi sembra esse-re correlato ai trattamenti a lungo ter-mine (superiori a 2 anni) (24,70),mentre terapie di breve durata (finoad 1 anno) sembrano associarsi adalterazioni minime asintomatiche(70,114).

� Saldatura anticipata delle epifisi,osteofiti ed osteoporosi (115-117)in bambini trattati a lungo termineper patologie della cheratinizzazione.Nell’animale si è riprodotta la saldatu-ra epifisaria ad opera dell’acido 13-cis-retinoico e si è dimostrato cheessa può essere bloccata dalla sommi-nistrazione concomitante di antagoni-sti dei recettori RAR (118). Comunque, trattamenti a breve termi-

120

ne sembrano privi di effetti tossicisostanziali nel bambino (24).

� Osteoporosi in casi trattati con altedosi per lungo tempo (119). Inpazienti con acne sottoposti ad unciclo standard di isotretinoina orale(dose media quotidiana di 0,89mg/kg/die per 20 settimane, con unarisultante dose cumulativa totalemedia di 122 mg/kg) non sono statedimostrate alterazioni degne di notadella densità o della mineralizzazioneossea (116). Uno studio densitometrico ha eviden-ziato l’assenza di influenze rilevantisulla densità ossea in pazienti maschidi giovane età (da 13 a 30 anni) trat-tati per 6 mesi con un dosaggio inizia-le medio di 0,9 mg/kg/die, gradual-mente scalato ogni mese fino a rag-giungere un valore finale medio di0,13 mg/kg/die (120). Il rischio di osteoporosi, secondoDiGiovanna (121), sembra associatoalla terapia a lungo termine con etre-tinato, ma non con isotretinoina.

� In una serie limitata di pazienti l’iso-tretinoina ha indotto alterazioni delmetabolismo della vitamina D, con-sistenti in una riduzione dei livelli sie-rici di 1,25-diidrovitamina D, imputa-bile ad una diminuzione della sintesirenale della stessa sostanza o ad effet-ti indiretti sull’osso tramite esaltazionedell’attività osteoclastica (122).

� La presenza di ipercalcemia è statariscontrata in 3 casi isolati, relativi apazienti con neoplasie, trattati condosaggi elevati e per lunghi periodi ditempo (123). I pazienti erano clinica-mente asintomatici, ad eccezione di

uno che lamentava mialgie ed artral-gie. Essa regredì con la sospensionedel trattamento e non recidivò doporeintroduzione del farmaco a dosag-gio minore.

E’ possibile che l’ipercalcemia sialegata a riassorbimento osseo e a con-seguente mobilizzazione del calcio dalcompartimento osseo, anche se soloin un paziente è stato dimostrato l’in-cremento delle concentrazioni sieri-che di fosfatasi alcalina.

Per minimizzare il rischio di tossicitàosteoarticolare, Valquist (72) consiglia dievitare trattamenti a lungo termine in sog-getti a rischio ed in bambini con meno di10 anni; l’esecuzione di esami radiograficiva eseguita solo in caso di terapie prolun-gate, prima di intraprenderle e successiva-mente ad intervalli di 2-3 anni. SecondoCunliffe(6), un controllo radiograficoperiodico del rachide cervicale e lombare,delle tuberosità tibiali e del tallone va riser-vata solo a casi selezionati, ovvero a sog-getti sintomatici, di età superiore a 35 anniche assumono isotretinoina orale perlungo tempo (anche per cicli ripetuti).

Le alterazioni muscolari durante iltrattamento con isotretinoina orale sonosimili a quelle dell’ipervitaminosi A eusualmente sono di lieve entità (mialgie)e transitorie. Ricordiamo che i sintomi alivello mioarticolare sono particolarmen-te frequenti in corso di acne fulminante.L’aumento dei livelli di creatininfosfo-chinasi (CPK) (124) è in genere correla-to ad uno sforzo muscolare (125).

La valutazione della mioglobinemia edella anidrasi carbonica III dimostrano

121

che l’isotretinoina non interferisce diret-tamente con i muscoli del miocardio ocon quelli scheletrici, ma è piuttosto l’e-sercizio fisico che altera i livelli di questiparametri muscolari (126).

Miopatie acute sono possibili incorso di trattamento con isotretinoina,ma sembrano estremamente rare; quel-le finora descritte si sono manifestatecon sintomi lievi (127) o, al contrario,

con notevole impotenza funzionale(128). Il danno muscolare era reversi-bile in tutti i pazienti osservati; in unsolo caso si accompagnava ad aumentodi CPK (127). I reperti istologici e ultra-strutturali erano indicativi di degenera-zione aspecifica in un caso (128), e didanno misto, muscolare e mioneurale,in un altro (127). Il meccanismo pato-genetico è sconosciuto.

Effetti collaterali a livello del sistemanervoso centrale sono stati descritti in casiisolati e l’unico sicuramente correlato alfarmaco è l’ipertensione endocranicabenigna.

L’insorgenza di “pseudotumor cerebri”è stata documentata in un paziente cheaveva ricevuto alte dosi di isotretinoina (>1 mg/kg/die) (70) o in pazienti trattaticontemporaneamente con tetraciclineorali (29,129). Entrambi i farmaci, com’ènoto, possono causare ipertensione intra-cranica benigna e la loro associazionedovrebbe essere evitata. Si presenta clini-camente con cefalea, riduzione della capa-cità di concentrazione e visione confusa. Ilsintomo scompare spontaneamente odopo sospensione del farmaco. In que-st’ultimo caso, la ripresa della sintomato-logia avverrà con dosaggi più bassi, pro-gressivamente crescenti fino a raggiunge-re la dose terapeutica ottimale.

Altri disturbi neurologici probabilmen-te associati all’uso di isotretinoina oralesono: reazione disulfiram-simile, crisi

oculogire, vertigini, riduzione dell’udito,sonnolenza, confusione, modificazionidell’umore, fino alla psicosi (49).

In 33 pazienti in trattamento con undosaggio di 0,8 mg/kg/die è stata determi-nata la funzionalità acustica sensoriale tra-mite valutazione dei potenziali evocati. Nonsi rilevavano anomalie significative; solo intre pazienti c’erano alterazioni, comunquesubcliniche e regredite entro 10 mesi dallasospensione del farmaco, possibilmente daricondurre a disturbi della funzione sinap-tica o della trasmissione nervosa (130).

E’ stato segnalato il caso di un paziente,in trattamento con isotretinoina 80 mg/diee D-penicillamina 300 mg/die per sclero-mixedema, che presentò confusione e crisiepilettica generalizzata con perdita dicoscienza. I sintomi, descritti nell’ipervita-minosi A, si manifestarono in modo piùsevero e prolungato nel paziente durantel’incubazione di varicella. Il trattamentodermatologico (compresa la D-penicilla-mina) fu interrotto con remissione dellasintomatologia neurologica (131).

EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

122

Non si è a conoscenza al momento diuna possibile relazione causa/effetto trala terapia con isotretinoina e lo sviluppodi depressione (132-134).

L’isotretinoina finora è stata utilizzatada circa 8 milioni di individui nel mondo,e soprattutto in soggetti adolescenti egiovani (135). Si calcola che una condi-zione di depressione venga riscontratanel 6,1% dei soggetti di 15-24 anni con-tro il 4,9% della popolazione generale(135).

L’acne severa o resistente ai tratta-menti di per sè è una condizione chepuò indurre depressione. Inoltre, ipazienti acneici possono presentare con-dizioni di rilevanza psicologica: dismor-fofobia, scarsa autostima e fiducia, insi-curezza ed imbarazzo nelle relazionisociali, ansia (135,136).

Il volto è molto importante per la pro-pria immagine soprattutto per i giovaniche presentano un aumentato rischio disubire una depressione a causa dell’acnee di sviluppare dismorfofobia.

Inoltre, l’acne di per sè è tra le malat-tie cutanee che possono spingere al sui-cidio pazienti particolarmente predispo-sti (137). Infatti, dai risultati di uno stu-dio retrospettivo condotto da Cotterill eCunliffe (137) emerge che le condizioniassociate al suicidio in pazienti dermato-logici possono essere distinte in 4 cate-gorie principali: dismorfofobia, cronicitàdella patologia, preesistente patologia diordine psichico, acne. Bisogna conside-rare anche che i pazienti con acne pos-sono presentare anche in modo conco-

mitante gli altri tre fattori di rischio. Inaltri termini, i pazienti giovani con acnegrave possono essere depressi ed averetendenze suicide indipendentementedall’uso di isotretinoina orale.

Secondo Bassi (138), in soggetti condisturbi della personalità o disordini psi-chici maggiori, tuttavia, il cambiamentodi aspetto ottenuto dopo il trattamentocon isotretinoina può risultare in untrauma legato alle difficoltà di adattamen-to alla nuova situazione, quasi a dire chenon è l’isotretinoina a causare una possi-bile depressione, ma, paradossalmente,la guarigione indotta dal farmaco. Cisono cioè situazioni in cui i pazienti“usano” l’acne per costruirsi delle difesenei confronti dell’ambiente, per crearsiuno schermo su cui proiettare e scarica-re l’ansia o situazioni conflittuali. La gua-rigione improvvisa e definitiva della con-dizione cutanea priva improvvisamente ilpaziente di queste difese (138). Nel casodi disturbi psichici del genere, l’Autore(138) consiglia di trattare con isotreti-noina orale a dosaggio pieno i pazienticon acne moderata o lieve, mentre inquelli con acne grave consiglia di rag-giungere la dose cumulativa totale intempi più lunghi, in modo che il pazientepossa adattarsi lentamente al suo nuovoaspetto. In questo senso, aiuterebbero lecicatrici post-acneiche che funzionanoda raccordo tra la vecchia acne ed ilnuovo equilibrio fisico-psichico.

A sostegno di una cura con isotreti-noina orale depone il fatto che in moltipazienti con acne grave trattati si è osser-

DEPRESSIONE

Secondo alcuni Autori, la secchezzadella mucosa bronchiale può essereresponsabile di asma in soggetti atopiciche assumono isotretinoina orale (139).In un soggetto atopico che assumeva iso-tretinoina orale si è notata una riesacerba-zione dell’asma dopo sforzo fisico (140).Tenuto conto dell’elevata frequenza di ato-pia nella popolazione generale e dell’esi-guo numero di casi di asma scatenato daisotretinoina finora descritti, sembra chetale evenienza sia da considerarsi estrema-mente rara.

Le segnalazioni di bronco-pneumo-patie indotte dall’isotretinoina sono ecce-zionali e non attribuibili con certezza alfarmaco. Esse sono rappresentate da uncaso di alveolite eosinofila (141) e da due

casi di pleurite eosinofila (142,143), dicui uno insorto in un soggetto con sclero-si sistemica progressiva (142).

Altre segnalazioni isolate, in cui non èpossibile stabilire con certezza la naturaiatrogena, riguardano condizioni, qualidifficoltà di eiaculazione (144), insuffi-cienza renale (145), diabete insulino-dipendente in un soggetto trapiantato direne (146), emoglobinuria parossisticanotturna (147), esofagite acuta (148)ed ageusia (149).

E’ possibile la comparsa di reazionigastrointestinali aspecifiche: nausea,diarrea, algie addominali (3).

In due occasioni sono state segnalatereazioni di trombocitopenia, verosimil-mente di natura idiosincratica (150,151).

123

vato un miglioramento dell’ansia e delladepressione associata all’acne (138) ed,anzi, il trattamento tempestivo si imponeper prevenire il rischio di cicatrici defini-tive che potrebbero creare problemi psi-chici più seri (137).

Comunque, in pazienti particolar-mente predisposti, specie se giovani eaffetti da acne grave, è consigliato unattento monitoraggio della loro condizio-ne mentale.

L’impostazione di un rapporto medi-co/paziente ottimale rappresenterà unpunto fondamentale di questo monito-raggio, tenendo sempre a mente chebisogna curare il paziente e non l’acne(137). Il paziente dovrà essere tranquil-lizzato sulla transitorietà degli effetti col-

laterali o dell’iniziale peggioramento del-l’acne, e tanto più lo sarà se comprendeche potrà fare riferimento al suo derma-tologo in caso di reazioni avverse o disemplici chiarimenti.

I pazienti ritenuti più a rischio didepressione dovrebbero avere un filo diret-to telefonico con il medico che prescriveloro l’isotretinoina orale. Un colloquio tele-fonico può aiutare moltissimo il pazientenel momento in cui si presentano sintomid’ansia o di depressione. Se durante il col-loquio preliminare, in cui si propone l’usodel farmaco, dovessero emergere sospetticirca la presenza di depressione maggioreo di tendenze suicide, si consiglia una con-sulenza psichiatrica prima della prescrizio-ne dell’isotretinoina orale.

ALTRI EFFETTI COLLATERALI

124

In soggetti predisposti, per esempioemofilici, l’isotretinoina può allungare iltempo di emorragia (152). Alcuni studihanno dimostrato che l’isotretinoina puòaumentare il rilascio dell’attivatore delplasminogeno tissutale (tPA) (153,154) epuò ridurre i livelli dell’inibitore dell’atti-vatore del plasminogeno (PAI), livelli que-sti ultimi che risultano tra l’altro aumenta-ti in soggetti con acne (154). I livelli di tPA

e di PAI, seppure modulati dal farmaco,rimangono nella gran parte dei casi neilimiti della norma e non inducono, in sog-getti normali, alterazioni dell’emostasi conrisvolti clinici apprezzabili (154). Tuttavia,la tendenza ad incrementare l’attività fibri-nolitica può creare disturbi in soggettipredisposti, nei quali è necessario monito-rizzare con cautela l’efficienza del sistemadella coagulazione.

Nella nostra esperienza, tra gli esamipreliminari includiamo la conta piastrini-ca, il tempo di protrombina e di trombo-plastina parziale, per discernere la presen-za di anomalie importanti a carico delsistema della coagulazione.

Gli aspetti relativi alla tollerabilità delfarmaco in pazienti con malattie sistemi-che sono stati ampiamente valutati in lette-ratura (25,61,155). Non sembra esisterealcuna controindicazione al trattamento disoggetti con rettocolite ulcerosa e morbodi Chron (155,156), patologie neurologi-che (sclerosi multipla, epilessia, distrofiamuscolare, patologia del motoneurone),diabete mellito tipo I e II, insufficienzarenale cronica (155), e di soggetti sotto-posti a trapianto d’organo (di cuore o direne) (25,155,157-160).

Orfanos (70) riporta come controindi-cazioni all’uso della isotretinoina orale lagravidanza, l’allattamento, le disfunzioniepatiche e renali severe.Controindicazioni relative sarebbero rap-presentate da iperlipidemia, diabete melli-

to ed osteoporosi severa. Tuttavia,Macdonald-Hull e Cunliffe (155) hannoutilizzato il retinoide in alcuni soggetti dia-betici e con insufficienza renale cronica edin un soggetto con iperlipidemia, associan-do una dieta ipolipidica, senza influenzesulla patologia sistemica concomitante.

L’efficacia dell’isotretinoina sistemicanon viene inficiata dalla presenza conco-mitante delle sopramenzionate patologie;solo in un paziente affetto da morbo diChron il trattamento non si è rivelato com-pletamente efficace, presumibilmente acausa del malassorbimento (155).

Per completezza, è bene inoltre ricor-dare che è stato descritto un caso di retto-colite ulcerosa apparentemente scatenatodall’isotretinoina (161).

Per quanto riguarda invece le possibiliinterazioni con i farmaci usati per la pato-logia sistemica, gli unici dati degni di notasono quelli relativi alla possibile riduzionedei livelli di carbamazepina (162) e all’au-mento dei livelli plasmatici di ciclosporinain un paziente trapiantato, controllato poi

PROFILO DI TOLLERABILITA’ IN SOGGETTI CON MALATTIE SISTEMICHE- CONTROINDICAZIONI

con la riduzione dell’immunosoppressore(158).

Alcuni Autori (61,163) hanno stabilitodei criteri di trattamento con isotretinoinaorale in pazienti con malattie concomitan-ti, dividendo i pazienti in tre gruppi. � Nel primo gruppo, che comprende le

malattie per le quali l’isotretinoinaorale potrà essere utilizzata senza par-ticolari problemi al dosaggio standard,sono inseriti i pazienti con morbo diChron, diabete mellito, spina bifida,colite ulcerosa ed epilessia.

� Nel secondo gruppo, in cui è consiglia-bile partire da dosaggi pari alla metà omeno di quelli standard, sono inclusi isoggetti affetti dalle seguenti patologie:insufficienza renale cronica, ipertrigli-ceridemia, immunosoppressione, psi-cosi maniaco-depressiva, encefalopatiamialgica, malattia del motoneurone,sclerosi multipla ed i soggetti sottopostia dialisi renale. Dopo un mese o più diattento monitoraggio dei parametri dilaboratorio, il dosaggio potrà essereportato gradualmente fino ad 1mg/kg/die per un tempo complessivodi circa 24 settimane.

� Nel terzo gruppo, comprendente i

pazienti con sindrome di Behçet, encefa-lopatia cerebellare spongiforme, porpo-ra trombocitopenica idiopatica, leuce-mia, degenerazione mitocondriale, emo-globinuria parossistica notturna, poli-mialgia reumatica, ed anche quelli sotto-posti a trapianto epatico, l’isotretinoinaorale verrà somministrata alla dose di 20mg ogni settimana. La dose verrà incre-mentata di 20 mg/settimana così chedopo 7 settimane i pazienti assumeranno20 mg al giorno. Il ciclo potrà essereripetuto finchè i pazienti raggiungerannouna dose di 40 mg al giorno. Quanto emerge, quindi, da questa ana-

lisi è una sostanziale assenza di controindi-cazioni, anche se il trattamento in soggetticon malattie sistemiche dovrà essere attua-to monitorizzando gli effetti clinici e colla-terali con particolare attenzione ed in stret-ta collaborazione con uno specialista con-sulente per la malattia sistemica associata.

Ricordiamo che tra le terapie concomi-tanti controindicate c’è quella con tetraci-cline orali, per il rischio di ipertensioneendocranica (164), con vitamina A, perevitare il potenziamento degli effetti tossici,e con alte dosi di AAS, per il rischio didanno muscolare (70).

125

Da quanto esposto emerge che l’isotreti-noina orale è un farmaco con un buon pro-filo di tollerabilità: gli effetti collaterali asso-ciati alla terapia sono ben studiati e docu-mentati, facilmente controllabili e reversibilialla sospensione del trattamento, cosa cherappresenta una garanzia anche in termini disicurezza a lungo termine. Nella Tabella 9.1

sono riportate le frequenze degli effetti colla-terali più comuni e, per ciascuno di essi,vengono indicati i rimedi corrispondenti.

A completamento di questa analisi sullatollerabilità del farmaco, è giusto ricordareche esistono dati preliminari sulla sommini-strazione di alfa-tocoferolo per ridurre latossicità dell’acido cis-retinoico (165).

CONCLUSIONI

Effetti collaterali

Cheilite / Labbra secche

Eritema e xerosi del volto

Rinite secca / Epistassi

Dermatite dacontatto irritante - Eczema nummulare Eczema follicolare - Xerosi cutanea

Blefarocongiuntivite e secchezza oculare

Infezione da Staphylococcus aureus

Peggioramento acne

Iperlipidemia:ipercolesterolemiaipertrigliceridemia

Aumento degli indici di funzionalità epatica

Artralgie e mialgie

Cefalea

126

Frequenza

90

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Variabile

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Tabella 9.1. Effetti collaterali più comuni dell’isotretinoina orale:

127

Gestione

Emollienti. Steroidi di bassa potenza nei casi più severi. Escludere infezione.

Idratanti, lenitivi. Steroidi di bassa potenza nei casi più severi. Escludere infezione. Evitare uso eccessivo di detergenti.

Soluzione fisiologica. Emollienti ed idratanti. Antisettici e topici antibiotati (per esem-pio a base di mupirocina). Steroidi di bassa potenza nei casi più severi. Escludere infe-zione. Tamponi e cauterizzazione in caso di epistassi grave (rara!)

Idratanti. Steroidi di bassa/media potenza nei casi più severi. Evitare uso eccessivo di detergenti ed il contatto con sostanze potenzialmente irritanti.

Lacrime artificiali. Colliri steroidei nei casi più gravi. Escludere infezione. Pomate oftal-miche antibiotate in caso di sovrainfezione. Uso di occhiali da sole filtranti gli UV.Interrompere l’uso di lenti a contatto in caso di intolleranza.

Antibiotici sistemici (per esempio eritromicina o cloxacillina, mai tetracicline).

Se non clinicamente rilevante continuare con il trattamento, in quanto autorisolvente-si nella maggior parte dei casi. Se molto grave e soggettivamente fastidioso, riduzionetemporanea del dosaggio e, secondo alcuni Autori, ricorso a brevi cicli di steroidi pervia sistemica. Questi ultimi da considerare di fronte a diagnosi di acne fulminans.

Screening preliminare. Controllo dopo un mese di trattamento; controlli ripetuti soloin caso di alterazioni rilevanti. Norme alimentari. Riduzione di fumo, alcol e peso corporeo.Evitare uso di b-bloccanti, contraccettivi orali, diuretici tiazidici. Utile l’assunzione di olio di pesce. In caso di aumento significativo, riduzione del dosaggio di isotretinoina e/o ricorso afarmaci ipolipidemizzanti.

Screening preliminare. Controllo dopo un mese di trattamento; controlli ripetuti soloin caso di alterazioni rilevanti. Raramente significativo (l’aumento rimane solitamente contenuto nel range fisiologico)Riduzione del dosaggio dell’isotretinoina in caso di eccessivo aumento (circa 2-3 volteil valore normale)

In genere transitorie e a risoluzione spontanea.Evitare bruschi sforzi fisici. Al bisogno, paracetamolo o FANS. In casi più severi, riduzione del dosaggio di isotretinoina.

Di solito non necessita di trattamento ed è transitoria. Paracetamolo al bisogno. Se associata a visione confusa ed a difficoltà di concentrazione escludere ipertensioneendocranica benigna. Riduzione del dosaggio dell’isotretinoina in casi severi.

frequenza e gestione

128

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Le Linee guida italiane sono statetracciate dopo aver analizzato le rispostedi un questionario relativo alla gestionedi pazienti acneici giunti all’osservazionefra il giugno ‘96 ed il giugno ‘97. I centricoinvolti sono sette fra universitari edospedalieri. Le Linee guida internazio-nali sono invece la revisione critica daparte di 12 dermatologi di diversi paesi(Italia, Spagna, Francia, Germania, GranBretagna, Stati Uniti d’America edAustralia) degli ultimi 100 casi di acnetrattati da ciascuno per un totale di 1000pazienti. Vi è una sostanziale sovrapponi-bilità di comportamento anche se conalcune differenze.

� Tipo di acne. In Italia l’acne graverimane la principale indicazione delfarmaco: mediamente il 42% dei sog-getti trattati con isotretinoina presen-ta forme gravi, ma in alcuni centriquesta percentuale raggiunge anche il70%. Anche nel nostro Paese si assi-ste ad un allargamento del suo utiliz-zo comprendendo nel 38% dei casiforme moderate e nel 20% formelievi.Nelle Linee guida internazionaliemerge una notevole diversità nel-l’utilizzo del farmaco nei 7 paesi:ad esempio, in Australia l’82% deipazienti che ricevono isotretinoinaorale ha acne grave ed il 16% acnemoderata, mentre in Gran Bretagna

L’isotretinoina sistemica ha rivoluzio-nato il trattamento dell’acne dal momen-to in cui è stata messa in commercio ecioè dal 1982. A circa 15 anni di distan-za l’esperienza maturata su più di 7milioni di pazienti trattati ha permesso diarrivare ad un’approfondita conoscenzadel farmaco, che ha visto progressiva-mente un allargamento delle sue indica-zioni, dalla acne grave (nodulare, nodu-lo-cistica e conglobata) alle forme mode-rate e lievi.

Con l’intento di fare chiarezza sull’e-norme numero di dati disponibili sonostate pubblicate negli ultimi anni diverselinee guida sull’utilizzo del farmaco,ovvero quelle canadesi (‘90), quelle bel-ghe (‘97), quelle internazionali (‘97),che fanno riferimento ad una casisticaeuropea ed extraeuropea, e quelle italia-ne (‘98).

In questa sede vorremmo commenta-re quelle italiane, perchè rispecchianouna realtà nazionale, che ci interessa piùda vicino, confrontandole con quelleinternazionali, facendo così il punto suiseguenti aspetti:

� selezione del paziente da sottoporrealla terapia,

� dosaggio ottimale,� effetti collaterali,� esami ematochimici,� rapporto medico-paziente.

10. LINEE GUIDA PRATICHE PER LATERAPIA CON ISOTRETINOINA ORALE

i soggetti sottoposti al trattamentopresentano nel 74-76% dei casiforme moderate e solo nel 14-16%forme gravi.

Conclusioni: Il paziente candidatoalla terapia con isotretinoina siste-mica è sicuramente quello con acnegrave, ma, in presenza di un forteimpatto psicologico, il farmacopotrà essere preso in considerazio-ne anche in forme meno gravi.

� Dosaggio. In Italia, i dosaggi giorna-lieri medi utilizzati variano da 0,5mg/kg a 1 mg/kg per una durata ditrattamento di 3-6 mesi. La dosecumulativa media raggiunta è di 80mg/kg con un massimo di 100-120mg/kg.La tendenza che emerge dalla casi-stica europea ed extraeuropea èsempre quella di utilizzare undosaggio di 0,5-1 mg/kg/die, maarrivando ad un dosaggio cumula-tivo di almeno 100 mg/kg per unperiodo di trattamento da 16 a 30settimane; in 7 dei 10 centri lamaggior parte dei pazienti raggiun-geva i 120 mg/kg. Tale dosaggiocumulativo sembra essere quelloassociato ad una minore frequenzadi recidive. Oltre la dose di 150mg/kg non si osservano ulterioribenefici.

Conclusioni: Emerge, dunque, che ildosaggio giornaliero utilizzato ècompreso tra 0,5 ed 1 mg/kg e sitende a somministrare una dosecumulativa di almeno 100 mg/kg

fino a raggiungere il valore di 120mg/kg (dose quest’ultima conside-rata ottimale per l’efficacia a lungotermine nell’acne grave).Si suggerisce in ogni caso trattatocon un dosaggio di 0,5 mg/kg/die diverificare dopo un mese la rispostadel paziente, sia in termini di effica-cia clinica, che di tollerabilità, e, diconseguenza, aggiustare il dosaggioper l’ulteriore periodo di tratta-mento.

� Acne di grado moderato. In baseall’esperienza italiana, l’isotretinoinasistemica viene proposta nelle formemoderate nel caso di acne papulo-pustolosa diffusa o di acne microcisti-ca, resistente agli antibiotici e, limita-tamente al sesso femminile, al tratta-mento ormonale. Inoltre, viene consi-derata nel caso di spiccata tendenzaall’evoluzione cicatriziale e in tuttiquei pazienti che soffrono di evidentecompromissione psicologica.I dosaggi da utilizzare possono esserepiù bassi, compresi tra 0,3 e 0,7mg/kg/die per un periodo di tratta-mento più breve, non superiore a 16settimane. Tale approccio è giustifica-to dal fatto che nelle forme di gradomoderato probabilmente l’effettosebosoppressivo si esplica anche adosaggi più bassi e che nell’areamediterranea, per motivi genetici e/oclimatici, vi è una maggiore sensibili-tà al farmaco.Nelle linee guida internazionaliinvece non si fa una distinzione fradosaggio da utilizzare nelle formegravi e nelle forme moderate. Le

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indicazioni riportate a propositodelle forme di grado moderato elieve sono la resistenza a cicli diantibiotici, la tendenza a formarecicatrici ed un impatto psicologicoimportante dell’acne sulla qualitàdi vita del paziente.

Conclusioni: Il trattamento con iso-tretinoina sistemica potrà esserepreso in considerazione anche performe meno gravi di acne in casiselezionati: resistenza accertata acicli di antibiotici, tendenza a for-mare cicatrici e presenza di un evi-dente impatto psicologico dell’acne.I dosaggi da utilizzare potrannoessere più bassi di quelli utilizzatiper l’acne grave.

� Effetti collaterali. Nella casisticaitaliana, solo nell’1% dei casi gli effet-ti collaterali sono di una certa gravitàe nello 0,5% dei casi sono motivo disospensione della terapia.Nelle linee guida internazionalivengono segnalati nel 2% deipazienti trattati effetti collateralisistemici significativi (cefalea edartromialgie), che sono stati,comunque, ben controllati contrattamenti sintomatici.

Conclusioni: L’isotretinoina è unfarmaco ben tollerato ai dosaggicomunemente utilizzati.

� Esami ematochimici. Tutti i centriitaliani effettuano un controllo degliesami prima di iniziare la cura e dopoun mese di terapia; alcuni li ripetono

mensilmente, altri solo dopo il quartomese. Nello 0,5% dei pazienti le alte-razioni dei parametri ematochimiciinducono alla sospensione della tera-pia. Gli esami suggeriti sono le tran-saminasi, il colesterolo totale e frazio-nato, la bilirubinemia ed i trigliceridi.Nello studio internazionale, gliesami di laboratorio venivanoeffettuati sempre prima dell’iniziodel trattamento e poi ripetuti conuna frequenza estremamentevariabile fra i diversi Paesi e centri.In nessuno dei 1000 pazienti valu-tati è stato sospeso il farmaco peralterazioni degli indici di laborato-rio.

Conclusioni: Gli esami ematochimi-ci, soprattutto quelli relativi allafunzionalità epatica, vanno effettua-ti sempre prima di iniziare la tera-pia e dopo un mese; in pazienti cheevidenziano qualche alterazione deiparametri dopo un mese di tratta-mento ed in pazienti con malattiesistemiche dovranno essere inoltreripetuti mensilmente. Negli altricasi è sufficiente un controllo al ter-mine del trattamento.

� Rapporto medico-paziente. Unimportante novità delle linee guidanazionali è l’aver sottolineato e defi-nito con precisione quello che deveessere il rapporto medico-paziente.Tale rapporto non è per nientediverso da quello da instaurareall’atto della prescrizione di qualsia-si farmaco, ma nel caso dell’isotreti-noina sistemica diventa un momento

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imprescindibile della terapia, neces-sario al raggiungimento del risultatoterapeutico. Al paziente deve esseregarantito un ampio spazio di collo-quio con il medico, che fornisca un’a-deguata informazione su benefici atte-si, tempi richiesti, stabilità dei risulta-ti, possibilità di modificazioni posolo-giche, effetti collaterali ed eventualirimedi. A tale proposito, per quantoriguarda la teratogenicità, oltre a ras-sicurare i soggetti di sesso femminile,dovrà essere raccomandata una con-traccezione sicura per tutto il periododi trattamento e per almeno un mesedopo la sospensione del farmaco.Infine, viene suggerito un monitorag-gio mensile dei valori ematochimici inquanto il paziente si sente in tal modopiù seguito.

Conclusioni: Il rapporto medico-paziente è un momento fondamen-tale del trattamento con isotretinoi-na sistemica, che deve garantire unacostante ed adeguata informazionedel paziente su tutti gli aspetti rela-tivi al farmaco ed alla terapia. Ilmancato instaurarsi di questo rap-porto non garantisce i risultati dellaterapia.

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A) In quali pazienti è consigliabile la terapia con isotretinoina sistemica?

1. in tutti i pazienti che accettano il trattamento2. solo in alcune forme di acne3. solo nei maschi

La risposta 2 è quella più comunemente accettata. Infatti, anche a livello internazio-nale vi è consenso unanime nel trattare tutte le forme di acne resistenti, di varia gravità,che rispondono solo parzialmente o non rispondono affatto alle altre terapie conven-zionali (antibiotici sistemici e/o terapia ormonale limitatamente al sesso femminile).

Il trattare solo i maschi (risposta 3) non è accettabile, perchè un paziente di sessofemminile, che rispetta scrupolosamente le avvertenze per evitare l’effetto teratogeno delfarmaco, può trarre gli stessi benefici dalla terapia di un paziente di sesso maschile.

Naturalmente la risposta 1 non è corretta, perchè non è sufficiente che un soggettoacneico sia favorevole alla terapia per essere un paziente da sottoporre a terapia conisotretinoina sistemica.

B)In un paziente con acne grave è preferibile raggiungere il dosaggio ottimale di isotretinoina sistemica:

1. iniziando con un dosaggio di 1 mg/kg/die ed eventualmente riducendolo in seguito, in funzione degli effetti collaterali

2. iniziando con un dosaggio di 0,5 mg/kg/die ed eventualmente adattandolo in funzione della risposta clinica e degli eventi avversi

3. fissando un dosaggio iniziale ed evitando variazioni durante la terapia

La terapia con isotretinoina orale è condizionata da una relazione dose/rispostamolto individuale oltre che da una suscettibilità agli effetti collaterali (specie mucoso-cutanei) fortemente dose-dipendenti. Pertanto la strategia posologica più comune-mente attuata è quella di partire con un dosaggio di 0,5 mg/kg/die, eventualmente adat-tandolo in un secondo momento, per ottenere un accettabile equilibrio tra risposta cli-nica ed effetti avversi da sebosoppressione.

Iniziare la terapia con dosaggi superiori (risposta 1) potrebbe esporre il paziente aeffetti muco-cutanei particolarmente fastidiosi in un momento in cui non vi è stato anco-ra un adattamento alla terapia e soprattutto in assenza dei miglioramenti clinici attesiche in genere si evidenziano a partire dalla seconda/terza settimana di trattamento.

L’atteggiamento suggerito dalla risposta 3 non ha alcuna giustificazione clinica.

11. TEST DI AUTOVALUTAZIONE

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C) Si possono verificare casi di depressione in corso di terapia con iso-tretinoina orale?

1. sì, sempre2. sì, ma solo in casi molto rari3. no, mai

In letteratura sono stati descritti rari casi di depressione in corso di trattamento conisotretinoina sistemica.

Non dimentichiamo però che il paziente con acne grave è di per sè soggetto a dis-turbi di tipo psicologico e che numerose pubblicazioni descrivono un miglioramentodella sintomatologia depressiva in seguito a terapia con isotretinoina. Non da ultime lelinee guida internazionali sull’uso dell’isotretinoina sistemica nell’acne evidenziano ipossibili benefici di questa terapia sulla sfera emotiva.

I pazienti affetti da acne grave devono quindi essere tenuti sotto controllo da unpunto di vista psicologico, qualsiasi sia il trattamento prescritto: tale raccomandazionevale soprattutto per quei pazienti, che si attendono la risoluzione di tutti i loro proble-mi personali in seguito alla risoluzione del quadro acneico.

Concludendo, possiamo dire che finora non è stata dimostrata una correlazionediretta fra il trattamento con isotretinoina sistemica e depressione.

D) Gli effetti collaterali mucoso-cutanei, nella terapia con isotretinoinasistemica, sono motivo di sospensione del farmaco?

1. sì, sempre2. no, se vengono controllati i parametri di laboratorio3. no mai, perchè facilmente controllabili

Gli effetti mucoso-cutanei sono una costante nella terapia con isotretinoina oraleperchè legati al meccanismo d’azione del farmaco (sebosoppressione). Per questomotivo è importante che il paziente sia preparato a gestire questo fenomeno e conoscatutti i rimedi utili ad alleviare la fastidiosa sintomatologia (creme emollienti, stick perlabbra, lacrime artificiali, ed altro). Essendo strettamente dose-dipendenti, queste rea-zioni possono essere tenute sotto controllo da una modulazione della posologia; soloeccezionalmente sono tali da richiedere una sospensione del trattamento.

Quindi la risposta 3 è quella che meglio risponde alla domanda, mentre la 1 non siconcilia con la terapia con isotretinoina e la 2 non ha senso.

E) L’isotretinoina sistemica è indicata in associazione con:

1. nessuna terapia sistemica2. antibiotici sistemici3. antinfiammatori non steroidei (FANS) sistemici

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In corso di terapia con isotretinoina orale l’impiego di altri prodotti antiacne è deltutto inutile e in qualche caso addirittura controindicato. Ciò deriva dal meccanismo d’a-zione del farmaco che, intervenendo alla base del processo acneico, normalizzando laproduzione di sebo, modifica profondamente l’ambiente che in genere predispone allacrescita del Propionibacterium acnes, riducendone di conseguenza la colonizzazione el’innesco del processo infiammatorio. Ne consegue che nè l’impiego di antibiotici nè diFANS dà ulteriori vantaggi sul decorso dell’acne in corso di terapia con isotretinoina.

Solo eccezionalmente è stata proposta l’associazione con corticosteroidi sistemiciin caso di gravi “flare-up” dell’acne con manifestazioni emorragico-crostose simil-gra-nuloma piogenico, una volta esclusa l’evenienza di acne fulminans e dopo aver ridot-to il dosaggio di isotretinoina sistemica. Nell’acne fulminans è consigliato l’uso degliagenti corticosteroidei per via sistemica; alcuni Autori introducono gradualmente l’i-sotretinoina dopo aver raggiunto il controllo della sintomatologia, mentre altri utiliz-zano l’isotretinoina in associazione agli steroidi già nella fase acuta della malattia.

Naturalmente, l’impiego dei FANS e/o degli antibiotici (topici e/o sistemici) puòessere considerato in caso di comparsa di effetti collaterali di particolare gravità chenecessitano di una terapia sintomatica al bisogno (per esempio, paracetamolo percefalea o artro-mialgie, o antibiotici per impetiginizzazione).

Inoltre va ricordata la controindicazione assoluta nell’associazione dell’isotretino-ina orale con le tetracicline dal momento che entrambe le terapie possono causareipertensione endocranica benigna.

F) E’ possibile trattare un paziente acneico con isotretinoina sistemicadurante la stagione estiva?

1. sì, è possibile2. no, mai3. sì, ma a dosaggi dimezzati

L’isotretinoina non è una sostanza fotosensibilizzante e pertanto può essere impie-gata anche nei periodi dell’anno più soleggiati. L’unica avvertenza è relativa ai pazienticon carnagione chiara che possono aumentare la propria sensibilità ai raggi UV acausa dell’assottigliamento dello strato corneo che consegue alla terapia con isotreti-noina sistemica.

Questo fenomeno può essere tenuto sotto controllo mediante l’impiego di filtri sola-ri e riducendo i tempi di esposizione al sole.

G) Qual è il limite minimo di età al di sotto del quale è controindicatol’impiego dell’isotretinoina sistemica?

1. non esiste un limite ufficiale2. minimo 10 anni3. il paziente deve essere maggiorenne

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L’esperienza accumulata in 15 anni di impiego clinico internazionale e in più di 7milioni di pazienti trattati confermano che nell’ambito dei dosaggi terapeutici comune-mente utilizzati (0,5-1 mg/kg/die) non si sono evidenziate anomalie relative all’accre-scimento osseo tali da porre dei limiti di età per l’impiego clinico dell’isotretinoina siste-mica. Effetti sul sistema osteo-articolare sono stati riportati solo in pazienti con meno di10 anni che però avevano assunto l’isotretinoina a dosaggi superiori alla norma e perlunghi periodi di tempo per il trattamento di disturbi della cheratinizzazione.

Per contro, anche trattamenti in neonati di qualche mese di vita, a dosaggi e pertempi raccomandati, non hanno evidenziato nessun effetto sul sistema osteo-articolare.

H) L’emivita dell’isotretinoina è di circa:

1. 10-29 ore2. 96-120 ore3. 120 giorni

L’emivita della isotretinoina è di circa 10-29 ore (risposta 1). Una settimana dopo la sospensione della terapia con isotretinoina sistemica solo

state riscontrate solo piccole quantità di isotretinoina. A distanza di 2 settimane dallasospensione si riscontrava solo 1’1% di 4-oxo-tretinoina, mentre l’isotretinoina nonera rilevabile.

L’escrezione dell’isotretinoina è molto rapida ed avviene tramite il filtro epatico ed,in minima parte, mediante quello renale. Non vi è accumulo progressivo del farmacoa livello plasmatico, nè a livello cutaneo o extra-cutaneo (tessuto adiposo, fegato, etc.).

I) Dopo quanto tempo dalla conclusione della terapia con isotretinoinasistemica è possibile avere una gravidanza?

1. non prima di 1 anno2. non prima di 6 mesi3. non prima di 1 mese

La teratogenicità è indiscutibilmente il problema principale di cui si deve tener contoogni qual volta si decida di trattare con isotretinoina sistemica un paziente di sesso fem-minile. Per questo motivo la farmacocinetica è tra gli aspetti più indagati del farmaco e irisvolti clinici i più sorvegliati nell’ambito di questi 15 anni di impiego terapeutico.

Come si è ricordato in precedenza, il farmaco ha una emivita di 10-29 ore, rag-giunge lo “steady state” dopo una settimana e non vi sono significative modificazionidei livelli plasmatici dopo rispettivamente 3 e 6 mesi di trattamento. Tutto ciò è espres-sione del fatto che non vi è accumulo progressivo del farmaco nel siero e nell’epider-mide. L’escrezione è molto rapida e dopo una settimana dalla sospensione solo picco-le quantità sono ancora riscontrabili (1%), mentre in decima giornata rientrano neivalori fisiologici.

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Per questo motivo, il limite di sicurezza fissato dalla comunità scientifica interna-zionale di aspettare 1 mese dalla sospensione del farmaco prima di avere una gravi-danza è ampiamente rassicurante e tiene conto di tutte le possibili variabilità individuali(come riportato in scheda tecnica).

Pertanto le indicazioni delle risposte 1 e 2 sono errate.

L) L’isotretinoina è un retinoide:

1. di origine esclusivamente sintetica, mai riscontrabile nell’organismo umano2. fisiologicamente presente nell’organismo umano a basse concentrazioni

L’isotretinoina è rinvenuta fisiologicamente a bassissime concentrazioni nell’orga-nismo umano. Essa potrebbe verosimilmente originare dal metabolismo endogenodella vitamina A, visto che le sue concentrazioni aumentano in caso di supplementa-zione della vitamina ed è presente in circolo dopo un pasto ricco di vitamina A. Il mec-canismo di formazione della isotretinoina endogena non è del tutto noto, ma si è dimo-strato che la isomerizzazione trans-cis dell’acido retinoico può avvenire in vivo.

M) Dal momento che l’isotretinoina è un metabolita naturale della vita-mina A, può un paziente acneico trarre gli stessi benefici con alte dosi divitamina A?

1. sì, sempre2. solo in particolari circostanze3. no, mai

Certo, sarebbe molto interessante raggiungere le concentrazioni plasmatiche di isotre-tinoina necessarie per l’effetto sebosoppressivo assumendo alte dosi di vitamina A.Purtroppo ciò non è possibile perchè anche concentrazioni elevate di vitamina A non per-mettono di raggiungere livelli tali di isotretinoina da risultare efficaci. Precedenti espe-rienze in questa direzione sono state abbandonate per gli inaccettabili effetti collateralidelle alte dosi di vitamina A e per gli evidenti vantaggi clinici dell’isotretinoina sistemica.

Inoltre, tutti i tentativi di riprodurre l’efficacia dell’isotretinoina orale nell’acne conaltri retinoidi sono risultati vani proprio per la peculiarità dell’acido 13-cis-retinoicodi avere una attività sebosoppressiva che non è condivisa da nessun altro componentedi questa classe di farmaci.

Pertanto le risposte 1 e 2 non sono corrette.

N) E’ in genere preferibile che l’isotretinoina sia somministrata:

1. a digiuno 2. a stomaco pieno3. a stomaco pieno, ma solo associando una dieta ipolipidica per ridurre il rischio

di alterazioni dei lipidi plasmatici

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Come avviene per tutte le molecole liposolubili, la presenza di cibo aumenta consi-derevolmente l’assorbimento sistemico. L’assorbimento può essere altresì favorito dafattori che aumentano la solubilità del farmaco nel lume intestinale, dal ritardo nellafase di svuotamento gastrico e dalla stimolazione della secrezione biliare.

Studi su modelli animali hanno valutato che la biodisponibilità in condizioni didigiuno si aggira attorno al 21-25%. La bassa biodisponibilità può essere dovuta adegradazione della molecola nel lume intestinale o a effetti correlati a “primo passag-gio epatico”, ma soprattutto a parziale assorbimento. Pertanto, l’assunzione a digiuno(risposta 1) non assicura un adeguato assorbimento del farmaco. Una dieta ipolipidi-ca (risposta 3) può essere considerata in casi selezionati (soggetti a rischio per iper-lipidemia, o con alterazioni significative dei lipidi plasmatici prima o durante il ciclo ditrattamento), ma non deve essere consigliata routinariamente in tutti i soggetti. Infatti,nei soggetti normali per quel che riguarda il metabolismo lipidico, le abitudini dieteti-che possono rimanere invariate ed è preferibile ricorrere ad un regime di dieta nor-molipidica, consigliando di assumere il farmaco a stomaco pieno.

O) In caso di necessità è possibile somministrare l’isotretinoina in unpaziente che assume ciclosporina A?

1. assolutamente no, poichè esistono interazioni note tra l’isotretinoina e la ciclosporina2. sì, non esiste alcuna interazione tra i due farmaci e non vi è alcuna necessità di

monitorizzare la ciclosporinemia3. sì, il trattamento concomitante con i due farmaci può essere preso in

considerazione, ma, in assenza di dati definitivi sulla interazione tra idue farmaci, è preferibile usare cautela (impiego di bassi dosaggi iniziali di isotretinoina, monitoraggio dei livelli della ciclosporina)

L’isotretinoina viene metabolizzata a livello epatico mediante reazioni che sfruttano ilcitocromo P450. La ciclosporina A è ben nota per essere un substrato metabolico di enzi-mi P450-dipendenti. In vitro si è osservato che i retinoidi possono agire da deboli inibi-tori degli enzimi citocromo P450-dipendenti. Alcune osservazioni cliniche sembrano tut-tavia deporre per una scarsa interferenza tra ciclosporina A ed isotretinoina in vivo.

Vi è tuttavia una segnalazione isolata relativa ad un paziente trapiantato in cui lasomministrazione di isotretinoina ha causato un aumento dei livelli plasmatici di ciclo-sporina controllato con la riduzione dell’immunosoppressore. In assenza di testimo-nianze conclusive sia sperimentali che cliniche, possiamo affermare che non esistonoal momento dati tali da imporre una controindicazione assoluta all’uso concomitantedei due farmaci e, pertanto, almeno nella nostra opinione, la risposta più corretta cisembra la 3. In caso di reale necessità si può ricorrere pertanto all’isotretinoina in unpaziente sottoposto a terapia con ciclosporina A, ma è consigliabile adoperare estremacautela, partendo, ad esempio, da dosaggi iniziali di isotretinoina inferiori a quelli stan-dard (per esempio pari alla metà o meno), monitorizzando regolarmente la ciclospo-rinemia e adattando la dose dell’isotretinoina in base alla tollerabilità.

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P) Quali di questi farmaci sono controindicati in corso di terapia con iso-tretinoina orale?

1. paracetamolo2. penicillina3. tetracicline

Tra le terapie controindicate durante il trattamento con isotretinoina sistemica c’èsicuramente quella con tetracicline orali, per il rischio di ipertensione endocranica(risposta 3) e l’uso concomitante di vitamine A, per eludere il potenziamento deglieffetti tossici da retinoidi.

Non sono note al momento ulteriori interazioni farmacologiche degne di nota.Alcuni Autori consigliano di evitare l’impiego di alte dosi di acido acetilsalicilico, peril rischio di danno muscolare, e di monitorizzare attentamente i pazienti in trattamen-to con antiepilettici (soprattutto carbamazepina) per la possibilità di interazioni far-macocinetiche.

Tra i farmaci che si ritiene possano essere somministrati contemporaneamenteall’isotretinoina senza rischi di interazioni degne di nota rientrano la penicillina, ilparacetamolo, l’insulina, la clindamicina e l’eritromicina.

Q) E’ possibile adoperare l’isotretinoina in pazienti affetti da morbo diGilbert?

1. no, mai2. sì, monitorizzando frequentemente la bilirubinemia3. sì, non esiste alcuna controindicazione e non è necessario

monitorizzare frequentemente la bilirubinemia

Non c’è controindicazione ad utilizzare l’isotretinoina orale nei pazienti con morbodi Gilbert, anzi alcuni studi hanno dimostrato che durante il trattamento con isotreti-noina sistemica si assiste ad una normalizzazione della bilirubinemia in questi sogget-ti. Il dosaggio della bilirubina potrà certamente essere incluso nel pannello dei testematochimici da eseguire durante il trattamento per sorvegliare la tollerabilità del far-maco, ma non è necessario ripeterne l’esecuzione a più riprese.

R) In base alle attuali conoscenze, quale dei seguenti parametri deve esse-re considerato per assicurare l’efficacia a lungo termine dell’isotretinoina?

1. dose cumulativa totale2. dosaggio quotidiano3. durata del trattamento

E’ noto che la durata del trattamento (risposta 3) ed il dosaggio quotidiano (risposta 2)singolarmente non sono parametri sufficienti per ottenere la guarigione di tutti i pazienti.

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Attualmente si è concordi nel ritenere che l’efficacia a lungo termine dell’isotretinoinaorale è strettamente dipendente dalla dose cumulativa totale (risposta 1), che risulta propor-zionalmente correlata sia al dosaggio quotidiano che alla durata della terapia. Tale concetto èil risultato di vari tentativi di trattamento dell’acne con isotretinoina orale intesi a valutare ildosaggio e la durata del trattamento più idonei per raggiungere la guarigione della malattia.

Secondo Harms, la dose cumulativa totale ottimale deve ammontare a circa 100mg/kg di peso corporeo, valore al di sotto del quale il dosaggio può risultare insuffi-ciente. Più recentemente altri Autori hanno suggerito che la dose globale ottimaledebba essere di almeno 120 mg/kg, non essendoci benefici aggiuntivi nel superarecomunque la dose di 150 mg/kg di peso corporeo.

Comunque per raggiungere la dose cumulativa totale, la durata del trattamento deveessere stabilita in base ad una dose giornaliera variabile da 0,5 ad 1,0 mg/kg/die.Quanto detto è valido per l’acne nodulare grave che è l’indicazione principale dell’iso-tretinoina orale. Nel caso dell’acne moderata e lieve esistono dati sufficienti per affer-mare che la dose cumulativa totale potrebbe essere aggiustata su valori inferiori.

S) Nella follicolite da germi Gram-negativi l’isotretinoina è:

1. assolutamente controindicata, in quanto peggiora il quadro clinico2. molto efficace, a dosaggi quotidiani e per tempi di trattamento

non molto dissimili da quelli impiegati nell’acne3. proponibile, ma a dosaggi e per tempi di gran lunga superiori

a quelli previsti per l’acne

La follicolite da germi Gram-negativi è una complicanza iatrogena cui va frequente-mente incontro l’acne trattata con antibiotici. L’isotretinoina orale è molto efficace inquesta patologia; è stata utilizzata nella maggior parte dei pazienti a dosaggi compresitra 0,5 ed 1 mg/kg/die per un tempo variabile da 2 a 8 mesi, quindi secondo scheminon molto differenti da quelli dell’acne (risposta 2).

La risposta clinica si osserva in media dopo 2 mesi con remissioni prolungate. Ilmeccanismo d’azione non è antimicrobico diretto, poichè l’isotretinoina non induce lalisi batterica dei germi Gram-negativi. E’ piuttosto probabile che la colonizzazione daparte di questi batteri sia ridotta dalla modificazione del substrato di crescita dei bat-teri e dalla secchezza della cute e delle mucose.

T) Se durante le fasi iniziali del trattamento con isotretinoina orale siassiste ad un peggioramento dell’acne, bisogna interpretarlo come:

1. un evento possibile, transitorio, raramente grave2. un segno di inefficacia dell’isotretinoina orale, per cui è inutile

continuare il trattamento3. un fenomeno legato ad impetiginizzazione delle lesioni acneiche, che richiede

necessariamente il ricorso a terapie antibiotiche

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Si può osservare un peggioramento delle lesioni preesistenti dell’acne, talvolta asso-ciato alla comparsa di nuove lesioni, spesso di natura pustolosa, dopo le prime setti-mane di terapia (risposta 1). Tale evento non sembra strettamente dipendente dalladose, dal momento che può verificarsi talvolta anche con bassi dosaggi; sembra comun-que che abbia luogo quando la soppressione dell’escrezione di sebo è notevole.

Questo fenomeno clinico non deve essere assolutamente confuso con gli effetti colla-terali, nè deve essere inteso come indice di inefficacia dell’isotretinoina (risposta 2). Nonsi associa ad altri segni clinici: l’esame obiettivo ed i test di laboratorio sono nella normae le eventuali lesioni pustolose sono amicrobiche, per cui non necessitano di terapie anti-biotiche (risposta 3). Il medico potrebbe non osservare il fenomeno in quanto esso puòandare incontro a regressione spontanea rapidamente nell’arco di due settimane. In alcu-ni pazienti l’esacerbazione è più grave e può persistere per uno o due mesi.

La reazione è raramente tanto grave da richiedere un trattamento sintomatico.Raramente sono stati osservati casi di riesacerbazione tanto gravi da essere suggestividi un quadro di acne fulminans, nei quali si è reso spesso necessario l’impiego deicorticosteroidi o di altri agenti antinfiammatori per via sistemica.

Esclusi i casi più gravi, nella nostra opinione, non sembra utile trattare questa rea-zione routinariamente, non solo perchè essa regredisce spontaneamente continuandoil trattamento, ma anche perchè non sono del tutto noti gli effetti a lungo termine degliagenti antinfiammatori sull’evoluzione della malattia. Al limite, si potrebbe agevolmen-te controllare un “flare-up” associato ad intensa flogosi e a notevole sintomatologiasoggettiva con la riduzione del dosaggio dell’isotretinoina orale, riaumentandolo poigradualmente dopo aver ottenuto il controllo della sintomatologia.

Ignoti sono i meccanismi alla base del “flare-up”. Si ritiene che possa essere impli-cata in qualità di fattore di rischio la presenza di lesioni nodulo-cistiche e di macro-comedoni. Questi ultimi potrebbero fungere da fonte di mediatori proinfiammatori,rilasciati in notevole quantità da parte del P. acnes in seguito alle variazioni delmicroambiente lipidico indotte dal farmaco.

U) Dopo terapia dell’acne con isotretinoina sistemica possono verificar-si recidive?

1. sì, in più del 50% dei pazienti trattati2. sì, anche se poco frequenti3. no, mai

Recidive, intese come manifestazioni acneiche di gravità simile a quella che hannoindotto alla prima prescrizione di isotretinoina orale, possono verificarsi anche se nonsono una eventualità molto frequente. Frequentemente, però, le recidive dell’acne dopoterapia con isotretinoina orale si presentano con un’intensità inferiore a quella osser-vata prima di tale trattamento. In genere, le recidive sono più frequenti nei pazienti piùgiovani, in quelli affetti da forme gravi di acne e per trattamenti effettuati a dosaggi bassi.

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Per quanto concerne quest’ultimo punto, è importante precisare che l’analisi deidati della letteratura ha dimostrato che la frequenza delle recidive dipende non tantodal dosaggio quotidiano, quanto dalla dose cumulativa totale.

La tendenza all’aumento della frequenza di recidive riscontrata da alcuni Autori neisoggetti giovani può essere giustificata col fatto che è più probabile che in questi casivi sia una riattivazione della malattia per effetto della notevole stimolazione ormonalee della persistenza dei fattori acneigeni.

Tra gli altri fattori che condizionano la recidiva, merita menzione la presenza di di-sendocrinie, che può associarsi alle forme di acne ad esordio tardivo che colpisconoil sesso femminile.

La terapia delle recidive consiste in genere in un secondo ciclo di trattamento conisotretinoina sistemica che normalmente porta a remissione della patologia. Solo rara-mente in letteratura sono menzionati casi in cui si è dovuto ricorrere a un terzo/quar-to ciclo di trattamento.

Naturalmente queste recidive vanno distinte dai casi in cui dopo terapia con isotre-tinoina vi è la ricomparsa di lesioni acneiche sporadiche e di lieve entità. Questi casi,che sono più frequenti rispetto alle recidive, vengono abitualmente trattati con altreterapie sistemiche o addirittura con la sola terapia topica.

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Fig. 1 - Acne papulo-pustolosa e nodulare del volto.

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Fig. 2 - Stesso caso della Fig. 1 dopo 3 mesi dalla sospensione diisotretinoina orale

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Fig. 4 - Stesso caso della Fig. 3 a distanza di 3 mesi dall’interru-zione di un ciclo di trattamentocon isotretinoina sistemica.

Fig. 3 - Acne: lesioni nodulari in sede nucale

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Fig. 5 - Acne: diffuse lesioni papulo pustolose e sparse lesioninodulari sulla superficie anteriore del tronco.

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Fig. 6 - Stesso caso della Fig. 5 dopo 3 mesi dalla sospensione diisotretinoina sistemica

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Fig. 7 - Acne: lesioni papulo pustolose del dorso

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Fig. 8 - Stesso caso della Fig. 7 a distanza di 2 mesi dalla fine diun ciclo di trattamento con isotretinoina orale

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Fig. 10 - Blefarocongiuntivite in corso di terapia con isotreti-noina sistemica

Fig. 9 - Chelite associata a terapia con isotretinoina orale