Actualización de posibilidades terapéuticas en Toxicología

13/04/2010Sessió extraordinaria GITAB

“30 anys de Toxicologia Clínica”

Búsqueda de Antídotos

• “Ensayos clínicos”:– Esclavos– Condenados a muerte

• “Mitridatismo”– Ingestión diaria dosis

crecientes de veneno• Creación del alexífero

“Arteriacia laudada”– Polifármaco de 54

componentes

Mithridates VI del Ponto “Eupator” 132 a.C – 63 a.C.

El método “escandinavo”

TERAPIA DE SOPORTE

Mortalidad 20% 2%

Tecnología médica.Medicina Intensiva.

Técnicas de soporte renal

Molecular Adsorbents Recirculating System

Intervención basada en medidas Soporte

Intervención basada en medidas Soporte

Baud FJ, et al. Clinical review: aggressive management and extracorporeal support for drug-induced cardiotoxicity. Crit Care 2007; 11: 207.

Sin embargo …

¿ Menor Incidencia ?

Menor gravedad actual

Cambios

Factores diferenciales actuales• Cambios epidemiológicos de las intoxicaciones:

– Menor toxicidad:• Productos menos tóxicos• Fármacos más seguros

– Cambio tipo de tóxico• Drogas de abuso

– Enfermo crónico. Pluripatologia.• Medicina basada en la evidencia

– Antiguas y nuevas terapias puestas en entredicho.– Utilidad y riesgo-beneficio de determinadas técnicas.– Elaboración de guias clínicas.

• Nuevos conceptos en medicina– Consideraciones éticas de los ensayos clínicos.– Valoración del riesgo-beneficio.– Calidad asistencial.

Mejor conocimiento tóxico, mejor evaluación y mejor manejodel paciente expuesto a un tóxico

Cronología de la introducción terapéutica en toxicología

• Antídotos• Intención “evacuante”

• Sangrías• Eméticos• Catárticos• Lavado gástrico• Diuréticos

• Adsorbentes– Carbón activado

• Método escandinavo• Técnicas depuración

2000’s ???????????????????????????????????????????????????????????????????

Intervenciones Toxicocinéticas

Mejor conocimiento del tóxico. Mecanismo acción.Mejor evaluación del paciente expuesto al tóxico.Mejor interpretación de la analítica toxicológica.

Mejor manejo del paciente expuesto al tóxico

Farmacocinética• Liberación

– Vía administración– Formas liberación rap, ret…

• Absorción– Efecto del primer paso– Biodisponibilidad

• Distribución– Unión a proteinas plasma– Compartimentos

• Metabolismo– Sistemas enzimáticos

• Eliminación

• Dosis terapéuticas– Cinética de primer orden

(ADME indep de dosis)

Toxicocinética

• Valoración exposición y evaluación de riesgo:– Tipo de tóxico– Via de exposición– Dosis referida– Exposición múltiple ?– Presentación clínica– Factores del paciente– Recursos asistenciales

• Farmacocinética:– Absorción– Distribución– Metabolismo– Eliminación

• Toxicocinética: ADME– Saturación A, D, M, E– Modificaciones A,D,M,E

• Por acción del tóxico• Por acción intervenciones

RESUMEN

• Valorar la exposición y evaluar el riesgo morbimortalidad de un paciente implica:

• Conocer el curso clínico de la intoxicación (obvio).• Valorar los factores del paciente y fisiopatológicos que

influencian en la toxicocinética de la intoxicación en curso.

• Debemos “repasar” sistemáticamente las posibles intervenciones toxicocinéticas a realizar.

• Cualquier intervención realizada puede modificar la toxicocinética.

Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.

Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.

Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.

Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.

EJEMPLOS

Intervenciones basadas en modificarAbsorción

DistribuciónMetabolismoEliminación

Cáustico

CausticacionesTe

jido

Fluorhídrico

Tejid

o

absorción flúor

quemadura químicaquemadura química

ácidoálcali

Cáustico

CausticacionesTe

jido

Aguadilución

edema

Cáustico

Causticaciones oralesTe

jido

Agua albuminosadilucióninhibe

¿ algún efecto ?

Diphoterine® y Hexafluorine®

• Diphoterine:– Líquido:

• Lavado superficie– Solución hipertónica

• “Atrae” osmóticamente el producto penetrado en tej.

– Quelante y Anfótero:• Ácido• Base• Oxidación• Reducción• Solvatación• Quelación

• Hexafluorine:– Líquido

• Lavado de superficie– Solución hipertónica

• “Atrae” osmóticamente el producto penetrado en tej.

– Quelante y anfótero• Ácido, base, oxid, red, …• Quelante de iones F-

• Eficacia x100 GluconatCa

Diphoterine® y Hexafluorine®

Usos autorizados: Ocular, cutáneo.¿ Futuro ? ¿ uso oral ?

Carbón activado

• Indicaciones:• Subst adsorbibles

• Momento administrar:• < tmax

• Número dosis– Monodosis– Dosis repetidas

• Circulación enterohepat• Diálisis intestinal

Eliminación

¿ FORMACION DE FARMACOBEZOAR ?

Intervención basada en absorción

Emulsiones lipídicas intravenosas (Intralipid®)

• Modifica distribución del tóxico lipofílico.• Aporte energético mitocondrial suplementario

Intervención basada en distribución

Paracetamol

0

50

100

150

200

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pacient standarddesnutrit i/o inducció hepatica

Gnomograma de Matthew-Rumack

Intervención basada en metabolismo

Intoxicación CO Uso de OHB

• ↓ semivida COHb• Dism sd nrl tardío.• ¿ Pronóstico largo

plazo igual a ONB ?• ¿ otro mec. acción ?

Nuevas indicaciones de antiguas técnicas

Intervención basada en eliminación digestiva

• Múltiples dosis de carbón ativo (1g/Kg/4h)• Substancias:

• Amitriptilina, carbamazepina, dapsona, dextropropoxifeno, digitoxina, digoxina, disopiramida, nadolol, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoina, piroxicam, quinina, sotalol, teofilina.

Eliminación predominantemente renal, pero la admin MDCA consigue incrementa la eliminación

Lalonde RL, et al. Acceleration of digoxin clearance by activated charcoal. Clin Pharmacol Ther 1985; 37: 367-371.

Intervención basada en eliminación• Eliminación renal=Diuresis forzada

– Neutra:• mantener diuresis• Peligro sobrecarga volum

– Ácida• pH urinario normal 5-6• Difícil mejorar eliminación bases

débiles– Alcalina

• Ácidos débiles mejoran eliminación (AAS,barb)

• Alcalemia y bases débiles cardiotoxicas (ADT)

– Aumenta distribución– Aumenta unión a prot plasmat– Disminuye unión del carditóxico al

canal iónico.

• Técnicas eliminación extracorpórea– Hemoperfusión (CBZ, teofilina)

• Substituida por HD “alto flujo”– Hemodiálisis (HD):

• Elminación tóxico del compartimento central, no del compartimento diana.

• Tóxicos bajo peso molecular.• Tóxicos no unidos a proteinas.• Trata de paso la IRA secundaria.

• Metanol.• Litio. Mejora eliminación pero no

demostrada mejoría SNC.– MARS:

• Probablemente útil tóxicos unidos a proteinas.

• Trata de paso la IHA

distrib

CONCLUSIONES (1/2)

• La filosofía del “método escandinavo” sigue siendo útil:– Soporte vital– Terapias de soporte orgánico.

• La intervención sobre el mecanismo de acción del tóxico también sigue siendo útil– A nivel de diana celular: Receptor, …– A nivel de la propia acción alterada

CONCLUSIONES (2/2)• Los principios de toxicocinética permiten adecuar la intervención:

– Momento de aplicación de una determinada intervención.• Disminuir absorción, Aumentar eliminación.• Antídotos sobre distribución y metabolismo.

– Cantidad/intensidad y frecuencia de la intervención a realizar.• Ej.: dosis y frecuencia de un antídoto.

– Evaluar el riesgo individual y valorar mejor los “biomarcadores”.– Individualizar el tratamiento en cada situación clínica.

• Los principios toxicocinéticos permiten valorar la adecuación de determinadas intervenciones, en ausencia de estudios randomizados controlados.

– Existen pocos estudios randomizados controlados para demostrar eficacia de determinadas intervenciones. Son largos, caros y no permiten la generalización a otros tóxicos.

– Los datos toxicocinéticos permiten valorar su adecuación con menor número de casos.