Adjunctive Pharmacotherapy Adjunctive Pharmacotherapy In SepsisIn SepsisIn SepsisIn Sepsis

ไ ไ นายแพทย เฉลิมไทย เอกศลิปนายแพทย เฉลิมไทย เอกศลิป

สถาบันสขภาพเด็กแหงชาติมหาราชินีสถาบันสขภาพเด็กแหงชาติมหาราชินีสถาบนสุขภาพเดกแหงชาตมหาราชนสถาบนสุขภาพเดกแหงชาตมหาราชน

Host Response To SepsisHost Response To Sepsis

•• Immune SystemImmune System•• Immune SystemImmune System•• Coagulation SystemCoagulation System•• Coagulation SystemCoagulation System•• Endocrine SystemEndocrine System•• Endocrine SystemEndocrine System•• Autonomic Nervous SystemAutonomic Nervous System•• Autonomic Nervous SystemAutonomic Nervous System

Conventional Treatment of SepsisConventional Treatment of SepsisConventional Treatment of SepsisConventional Treatment of Sepsis

-- Antimicrobial therapyAntimicrobial therapy

-- Get rid source of infectionGet rid source of infection

-- Respiratory supportRespiratory supportp y ppp y pp

-- Hemodynamic supportHemodynamic support-- Hemodynamic supportHemodynamic support

Other organ supportOther organ support-- Other organ supportOther organ support

Adjunctive PharmacotherapyAdjunctive Pharmacotherapyj pyj py

“ Aim to modify host response to sepsis ”“ Aim to modify host response to sepsis ” Aim to modify host response to sepsis Aim to modify host response to sepsis

Adjunctive Pharmacotherapy In SepsisSystem Drugs Result

RCT/Systematic RCT/Systematic

Review

Endocrine Corticosteroid (low dose)

Insulin +Insulin +

Coagulation Recombinant activated protein C

A ti th bi IIIAnti-thrombin III

Tissue factor pathway inhibitor

System Drugs ResultSystem Drugs ResultRCT/Systematic

Review Immune GM-CSF

G-CSFPolyclonal IVIGAnti-endotoxinAnti-TNF Interleukin-1-receptor antagonistProstaglandin,leukotrines inhibitor : Ibuprofen, high dose steroidB d ki i t i tBradykinin antagonistElastase inhibitorNitric oxide synthase inhibitorNitric oxide synthase inhibitor

Adjunctive Pharmacotherpy Adjunctive Pharmacotherpy Adjunctive Pharmacotherpy Adjunctive Pharmacotherpy With Positive ResultsWith Positive ResultsWith Positive ResultsWith Positive Results

• GM-CSFGM CSF

• Polyclonal IVIGPolyclonal IVIG

• Recombinant human activated protein CRecombinant human activated protein C

• Insulin Therapypy

• Low dose corticosteroid

Outcomes of Treatment on Severe Sepsis & Septic ShockOutcomes of Treatment on Severe Sepsis & Septic Shock

TreatmentTreatment IndicationIndicationMortalityMortality ((%%))

NTT**NTT**Px grPx gr Control grControl gr

Early goalEarly goal--directed therapydirected therapy

A ti t d t i CA ti t d t i C

Severe sepsis and septic shockSevere sepsis and septic shock

S i t i d i k f d thS i t i d i k f d th

3333 4949 66

Activated protein CActivated protein C Severe sepsis at increased risk for deathSevere sepsis at increased risk for death

Severe sepsis with Severe sepsis with >> one organ failureone organ failure3131

2525

4444

3131

7.77.7

1616

Low dose corticosteroidLow dose corticosteroid

Low tidal volume ventilationLow tidal volume ventilation

Septic shock with adrenal insufficiencySeptic shock with adrenal insufficiency

Sepsis with ARDSSepsis with ARDS

5353

3131

6363

4040

1010

Insulin therapyInsulin therapy Critically ill surgical patientsCritically ill surgical patients

3131

44..66

4040

88

1111

2929

**NNT , number need to save one life**NNT , number need to save one life หมายถึงจํานวนผูปวยที่ใหรักษาเพือ่ทําใหรอดชีวติเพิม่ขึน้ หมายถึงจํานวนผูปวยที่ใหรักษาเพือ่ทําใหรอดชีวติเพิม่ขึน้ 1 1 คนคน

Russell JA. N Engl J Med Russell JA. N Engl J Med 20062006; ; 335 335 : : 16991699--713713..

Which are the appropriate adjunctiveWhich are the appropriate adjunctivepp p jpp p j

pharmacotherapies for this patients ?pharmacotherapies for this patients ?p p pp p p

GranulocyteGranulocyte--Macrophage ColonyMacrophage Colony--Stimulating FactorStimulating FactorGranulocyteGranulocyte Macrophage ColonyMacrophage Colony Stimulating Factor Stimulating Factor

(GM(GM--CSF)CSF)

ActionActionI b f t hilI b f t hilIncrease number of neutrophilsIncrease number of neutrophilsEnhance chemotaxis Enhance chemotaxis and bactericidal activityand bactericidal activityyyIncrease circulating monocyte and plateletIncrease circulating monocyte and platelet

Bilgin K. Pediatrics 2001; 107:36–41.

GMGM CSFCSFGMGM--CSFCSF•• RCTRCT•• RCT RCT •• 60 60 cases of neonatal sepsis with cases of neonatal sepsis with

neutropenianeutropenia ((ANC<ANC<11,,500500))••ResultResult decrease mortalitydecrease mortality••Result Result -- decrease mortalitydecrease mortality

GMGM--CSF : Placebo = CSF : Placebo = 1010% : % : 3030%%-- increase number of neutrophil, increase number of neutrophil, eosinophil monoc te and plateleteosinophil monoc te and plateleteosinophil,monocyte and plateleteosinophil,monocyte and platelet

-- no adverse effectsno adverse effects.

Bilgin K. Pediatrics 2001; 107:36–41

Polyclonal Intravenous ImmunoglobulinPolyclonal Intravenous ImmunoglobulinPolyclonal Intravenous ImmunoglobulinPolyclonal Intravenous Immunoglobulin(IVIG)(IVIG)

Sepsis : endotoxin, exotoxinSepsis : endotoxin, exotoxinActionAction

Neutralize toxinNeutralize toxinNeutralize toxinNeutralize toxinImmunoglobulin substitutionImmunoglobulin substitutionReduce proReduce pro--inflammatory inflammatory mediatorsmediatorsI tiI ti i fl t di ti fl t di tIncrease antiIncrease anti--inflammatory mediatorsinflammatory mediators

Tugrul S,et al. Crit Care 2002, 6 : 357-362

Polyclonal IVIGPolyclonal IVIGPolyclonal IVIGPolyclonal IVIG

Systematic review 27 RCTsN 492N = 492Reduce overall mortalityReduce overall mortality

(RR = 0.64, 95% CI 0.51-0.80)Conclusion: all trials were small and the e idence is ins fficient to s ppo t ains fficient to s ppo t athe evidence is insufficient to support a insufficient to support a robust conclusion of benefitrobust conclusion of benefit

Alejandroa MM, etal. In The Cochrane Library Issue Alejandroa MM, etal. In The Cochrane Library Issue 22. Oxford : Update Software Ltd ; . Oxford : Update Software Ltd ; 20022002, , 44

robust conclusion of benefitrobust conclusion of benefit

Recombinant Human Activated Protein C Recombinant Human Activated Protein C ((rhAPCrhAPC))(( ))

SepsisSepsispp

Inflammatory systemInflammatory system Coagulation systemCoagulation system

Micro thrombiMicro thrombi

Multiorgan dysfunctionMultiorgan dysfunction

Protein C & Activated Protein CProtein C & Activated Protein CProtein C & Activated Protein CProtein C & Activated Protein C

Protein C & Activated Protein CProtein C & Activated Protein CProtein C & Activated Protein C Protein C & Activated Protein C In SepsisIn Sepsis

Dysfunction of Protein CDysfunction of Protein C--Activated Protein C SystemActivated Protein C System

Decrease liver PC synthesisDecrease liver PC synthesisDecrease liver PC synthesisDecrease liver PC synthesis

CytokineCytokine--induced downinduced down--regulation of endothelial regulation of endothelial thrombomodulin and endothelial PC receptorthrombomodulin and endothelial PC receptorthrombomodulin and endothelial PC receptorthrombomodulin and endothelial PC receptor

Decrease free protein S (complement activation)Decrease free protein S (complement activation)

Inhibit APC by plasminogen activator inhibitorInhibit APC by plasminogen activator inhibitor--1 1 and and PC inhibitorPC inhibitor

APC consumption in microthrombotic processAPC consumption in microthrombotic process

MMarker of clinical severity and prognosisarker of clinical severity and prognosisMMarker of clinical severity and prognosisarker of clinical severity and prognosis

PROWESS St dPROWESS St dPROWESS Study PROWESS Study

Multicenter, RCTMulticenter, RCTMulticenter, RCTMulticenter, RCT

11,,690 690 adults : severe sepsis with adults : severe sepsis with ,,690690 adu ts se e e seps s tadu ts se e e seps s tat least one organ dysfunctionat least one organ dysfunction

rhAPCrhAPC 24 24 mcg/kg/hr mcg/kg/hr for for 96 96 hrs hrs

BernardBernard GR. N Engl J Med GR. N Engl J Med 20012001;;344344::699699--709709

PROWESS ResultPROWESS ResultPROWESS ResultPROWESS Resultsignifisignificcantly higher rate of survivalantly higher rate of survival ((PP 00 006006))signifisignificcantly higher rate of survival antly higher rate of survival ((PP==00..006006))

Outcomes of PROWESSOutcomes of PROWESSOutcomes of PROWESSOutcomes of PROWESS

Decreased mortality 6.1%

MR-rhAPC vs Control = 30.8 % vs 24.7 %,P=0.005

Decreased D-dimer and Interleukin-6

Serious bleeding was higher in the rhAPC grSerious bleeding was higher in the rhAPC gr

(3.5% vs. 2.0%, P=0.06).

Bernard GR. N Eng J Med Bernard GR. N Eng J Med 20012001; ; 344344: : 699699--709709

ภาวะแทรกซอนเกิดจาก ภาวะแทรกซอนเกิดจาก rhAPCrhAPCภาวะแทรกซอนภาวะแทรกซอน จํานวนผูปวย จํานวนผูปวย ( ( %% ))

hAPChAPC C t lC t lrhAPCrhAPC ControlControl

ภาวะแทรกซอนรวมภาวะแทรกซอนรวมืื

1212..5533 55

1212..1122 00ภาวะเลอดออกรุนแรงรวมภาวะเลอดออกรุนแรงรวม

เลือดออกในทางเดินอาหารเลือดออกในทางเดินอาหารเลือดออกในชองทองเลือดออกในชองทอง

33..5511..1100 44

22..0011..1100 55 เลอดออกในชองทองเลอดออกในชองทอง

เลือดออกในชองอกเลือดออกในชองอกเลือดออกที่เลือดออกที่ retroperitoneumretroperitoneum

00..4400..7700 55

00..5500..1100 เลอดออกทเลอดออกท retroperitoneumretroperitoneum

เลือดออกในสมองเลือดออกในสมองเลือดออกที่ผวิหนังและเนื้อเยือ่เลือดออกที่ผวิหนังและเนื้อเยือ่

00..5500..2200..22

0000..1100 เลอดออกทผวหนงแล เนอเยอเลอดออกทผวหนงแล เนอเยอ

เลือดออกในทางเดินปสสาวะเลือดออกในทางเดินปสสาวะ ไมทราบจุดเลือดออกไมทราบจุดเลือดออก

00..2200..2200..22

0000

00..22ุุภาวะหลอดเลอืดอุดตันภาวะหลอดเลอืดอุดตัน 22..00 33..00Bernard GR. N Eng J Med Bernard GR. N Eng J Med 20012001; ; 344344: : 699699--709709

Indication for rhAPC in Severe SepsisIndication for rhAPC in Severe SepsisIndication for rhAPC in Severe SepsisIndication for rhAPC in Severe Sepsis

•• DICDIC•• DICDIC•• Septic shockSeptic shock•• APACHE II APACHE II ≥≥ 2525•• Multiorgan dysfunctionMultiorgan dysfunction•• Multiorgan dysfunction Multiorgan dysfunction •• Acute respiratory distress syndromeAcute respiratory distress syndrome

Contraindication of rhAPCContraindication of rhAPCขอหามใช ขอหามใช recombinant human activated protein C recombinant human activated protein C ใน ใน severe sepsissevere sepsis

โดย โดย U.S.regulationU.S.regulationโดย โดย U.S.regulationU.S.regulation

•• ภาวะเลือดออกที่ยังดําเนินอยูภาวะเลือดออกที่ยังดําเนินอยู

•• Hemorrhagic stroke Hemorrhagic stroke เกิดขึ้นภายใน เกิดขึ้นภายใน 3 3 เดือนที่ผานมาเดือนที่ผานมา

ั ื ไ ั ั ็ ี่ ี ี่ ใั ื ไ ั ั ็ ี่ ี ี่ ใ ื ี่ื ี่•• การผาตัดสมองหรือไขสันหลัง การบาดเจ็บทีศีรษะทรีุนแรง ภายใน การผาตัดสมองหรือไขสันหลัง การบาดเจ็บทีศีรษะทรีุนแรง ภายใน 2 2 เดือนทีผานมาเดือนทีผานมา

•• การบาดเจ็บทีเ่สี่ยงตอการเสยีเลือดรุนแรง เชน การบาดเจ็บที่ตับการบาดเจ็บทีเ่สี่ยงตอการเสยีเลือดรุนแรง เชน การบาดเจ็บที่ตับ, , มาม หรือกระดูกเชิงกรานมาม หรือกระดูกเชิงกราน

•• การคา การคา epidural catheterepidural catheterpp

•• กอนหรือเนื้องอกในสมอง หรอื ภาวะสมองเคลื่อนกอนหรือเนื้องอกในสมอง หรอื ภาวะสมองเคลื่อน

โดย โดย European regulationEuropean regulation

•• ภาวะเลือดออกที่ยังดําเนินอยูภาวะเลือดออกที่ยังดําเนินอยู

•• กอนหรือเนื้องอกของสมอง หรือ ภาวะสมองเคลื่อนกอนหรือเนื้องอกของสมอง หรือ ภาวะสมองเคลื่อน

•• กําลังได กําลังได heparin heparin ขนาด ขนาด ≥≥ 15 15 international unit/kg/hrinternational unit/kg/hr•• กาลงได กาลงได heparin heparin ขนาด ขนาด ≥≥ 15 15 international unit/kg/hrinternational unit/kg/hr•• ภาวะเลือดออกงาย ยกเวน ภาวะเลือดออกงาย ยกเวน acute coagulopathy acute coagulopathy ที่เกิดจาก ที่เกิดจาก sepsis sepsis แมจะดีขึ้นหลังการไดรับเกรด็เลือดแมจะดีขึ้นหลังการไดรับเกรด็เลือด

เขมขนเขมขน

•• เกร็ดเลือดนอยกวา เกร็ดเลือดนอยกวา 3030,,000000//มิลลิลิตรมิลลิลิตร

•• ผูปวยอื่นๆ ทีม่ีความเสี่ยงตอภาวะเลือดออกรุนแรงผูปวยอื่นๆ ทีม่ีความเสี่ยงตอภาวะเลือดออกรุนแรง

ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงที่ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงที่ 1133

Clinical trial ofClinical trial ofClinical trial of Clinical trial of rh APC in Pediatric Patientsrh APC in Pediatric Patients

Early stop this trial Early stop this trial ft it dft it d 400400 ti tti tafter recruited ~after recruited ~400 400 patientspatients

No clinical benefitNo clinical benefitNo clinical benefitNo clinical benefit

P.Eisenberg.Investigation of the efficacy and safety of drotrecogin alfa in pediatric severe sepsis.Eli Lilly P.Eisenberg.Investigation of the efficacy and safety of drotrecogin alfa in pediatric severe sepsis.Eli Lilly and Company,and Company,21 21 April April 20052005