Pharmacotherapy of Epilepsy Revised_78e2

5/12/2018 Pharmacotherapy of Epilepsy Revised_78e2 - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/pharmacotherapy-of-epilepsy-revised78e2 1/80

เภสัชกรรม��บัด��หรับผู ้ปว่ยโรคลมชัก(Pharmacotherapy of Epilepsy)

จันทร์ทิพย์ กาญจนศิลป ์

แนวคิดรวบยอด โรคลมชักเป็นโรคทางระบบประสาทโรคหนึ่งที่ มีอุบัติ

การณ์การเกิดมาก โดยโรคนี้��าใหเกิดการบาดเจ็บตอผ ปวย��าใหเกิดการตายจากอุบัติเหตุเพ่ิ มข้ึน โรคนี้ มีผลตอภาวะจิตใจของผ ปวยอาจ��าใหเกิดอาการซึมเศรา จน��าใหคิดฆาตัวตาย เนื่องจากมีความไมเขาใจของญาติและสังคมตอตัวผ ปวยและโรคที่เป็น การรักษาผ ปวยดวยการใชยาที่ถกตองเหมาะสมกับประเภทของโรคลมชักและการรักษาอยางตอเนื่องจะชวยใหควบคุมโรคได การรักษาที่ ไมถกตองจะ��าใหเกิดการด้ือยากันชัก และรักษายา ��าใหผ ปวยเกิดอาการแทรกซอนตาง ๆ ในสมองตอไป เภสัชกรมีบทบาทในการบริบาลผ ปวย

โรคลมชักไดดวยการติดตามการใชยาที่ถกตองและเหมาะสมกับประเภทของโรคลมชัก ติดตามระดับยาในเลือดเพ่ื อติดตาม

ผลการรักษาและอาการไมพึงประสงค์จากการใชยาที่สัมพันธ์กับระดับยา และติดตามอาการไมพึงประสงค์อื่นที ่ไมสัมพันธ์กับระดับยา ให��าแนะ��าการใชยาแกผ ปวยเพ่ือใหผ ปวยสามารถใชยาตามส่ังอยางถกตอง อธิบายใหญาติและผ ปวยเขาใจถึงโรคที่เป็นและแนวทางการรักษา เพ่ือใหผ ปวยไดรับ

1



การรักษาที่ มีประสิทธิภาพสงสุดและมีอาการไมพึงประสงค์นอยทีสุ่ด

วัตถุประสงค์เชิงพฤตกิรรม เมื ่อนิสิตศึกษาเอกสารและ��ากจิกรรมตาง ๆ ในหนวยการเรียนนี ้ แลว นิสิตสามารถ1. อธิบายการแบงประเภทโรคลมชักและอาการได2. อธิบายการวินจิฉัยได

3. อธิบายการรักษาและหลักการเลือกใชยากันชักได4. อธิบายการเลือกใชยาในหญงิมีครรภ์ ได5. อธิบายการถอนยากันชักได6. อธิบายการรักษาภาวะ status epilepticus ได

กิจกรรมการเรียนเพื ่อบรรลุวัตถุประสงค์1. ฟังบรรยาย2. ศึกษาเอกสารประกอบการสอน3. ศึกษาจากกรณีศึกษา4. คนควาจาก��าราเพ่ิมเตมิ

เค้าโครงเนื อหาประ��าบท หนวยยอยที ่ 1 สาเหตขุองการเกดิโรค (Etiology)หนวยยอยที่ 2 การแบงประเภทโรคลมชักและอาการ

(classification and clinical manifestations)หนวยยอยที่ 3 การวินิจฉัย (Diagnosis)

หนวยยอยที่ 4 การรักษา (treatment)

2



หนวยยอยที่ 5 การใชยาในหญงิมีครรภ์หนวยยอยท่ี 6 ก า ร ถ อ น ย า กัน ชัก (Withdrawal of

Antiepileptic Drug Therapy)หนวยยอยที่ 7 Status Epilepticus

3



เภสัชกรรม��บัด��หรับผู ้ปว่ยโรคลมชัก(Pharmacotherapy of Epilepsy)

ผ ป วยเป็นโรคลมชัก (epilepsy) ประมาณ 1% ของประชากรโลก และเป็นโรคทางระบบประสาทในอันดับท่ี 2(อันดับ ท่ี 1 คือ stroke) ส วนใหญ มีอุ บัติการณ์เกิ ด(incidence) สง ในชวงอายุ 10 ปีแรก และตอนสงอายุ

(มากกวา 50 ปี) ��าวา Epilepsy มาจากภาษากรีก แปลวา จับยึด (to seize) อาการชักอาจเกิดจากสาเหตุบางอยาง เชน พิษจากยา (drug toxicity) หรือความผิดปกติของ metabolism

อาการชัก (seizure) เป็นอาการทางคลินิกท่ี มีการ

��างานของเซลล์ประสาทในสวน cerebral cortex ท่ีมากเกินไป สวนใหญจะเห็นอาการท่ีผ ปวยหมดสติกะทันหันกลามเน้ือกระตุกท่ัวตัว ซ่ึงเป็นอาการของการชักแบบgeneralized tonic-clonic หรือ grand mal seizure แตอาการและอาการแสดงยังมีอีกหลายแบบข้ึนกับความผิด

ปกติน้ันเกดิข้ึนท่ีสมองสวนไหน

4



หนวยยอยที่ 1 สาเหตุของการเกิดโรค (Etiology) อาการชักเกิดไดจากหลายสาเหตุ เชน เกิดจากการมี

ผลโดยตรงท่ีสมอง, การมีผลตอ metabolism หรือโรคทางระบบตางๆ (systemic diseases) ดังน้ันควรจะตองหาสาเหตุของการชักกอนเพ่ือจะไดสามารถรักษาท่ี ตนเหตุ เชน metabolic disorders, hypertensive encephalopathy

หรือ drug overdose มีสวนนอยที่ตองใชยากันชัก แตถา ไมพบสาเหตุของการชัก จะตองซักประวัติอยางละเอียดตรวจรางกาย(physical examination) ตรวจทางหองปฏิบัติการและตรวจระบบประสาท (neuroimaging) ลักษณะน้ีเรียกวา idiopathic และถายังมีอาการชัก��าอีก จะตองไดรับยากันชักเพ่ือรักษาในระยะยาว

การเกิดอาการชักจากยา มักจะมีความสัมพันธ์กับขนาดยา ผ ปวยมีประวัติการชักมากอนหรือมีการ��าจัดยาทีบ่กพรองไป ยาที�่��าใหเกิดอาการชัก ไดแก

Antimicrobialsβ -Lactam and related compounds

CephalosporinsImipenem/cilastatinPenicillin and its derivatives

Quinolones

5



CiprofloxacinEnoxacin

Nalidixic acidNorfloxacin

IsoniazidPsychotropic agents

Antidepressants

AmitriptylineBupropionDesipramineDoxepinFluoxetine

ImipramineMaprotilineNortriptylineParoxetineProtriptylineSertraline

AntipsychoticsChlorpromazineClozapineHaloperidol

6



PerphenazinePromazine

ThioridazineTrifluoperazine

LithiumTheophyllineAnesthetic and antiarrhythmic agents

Class 1BLidocaineTocainide

β -Adrenergic blockersEsmolol

MetoprololPropranolol

Local anestheticsBupivacaineChlorprocaineLidocaineProcaine

Radiographic contrast agentsDiatrizoate meglumine

Iohexol

7



IopamidolIoxaglate sodium

Meglumine metrizoateSodium iothalamate

Drugs of abuseAmphetamineCocaine

PhencyclidineMethylphenidate

Sedative-hypnotic drug withdrawalAlcoholBarbiturates Benzodiazepines

BenzodiazepinesEthchlorvynolGlutethimideMeprobamateMethaqualoneMethyprylon

MiscellaneousCyclosporineFlumazenil

Ganciclovir

8



หน่วยยอ่ยที 2 กรแบ่งประเภทโรคลมชักและ

อกร (classification and clinicalmanifestations)

การแบงประเภทโรคลมชักมีความ��าคัญตอการเลือก ใชยากันชัก สวนใหญจะแบงตามอาการท่ีผ ปวยอธิบายวาขณะเป็นมีอาการอยางไร ตองถามวากอนเป็นมีอาการเตือนอะไรบางไหม เชน aura เป็นตน อาการท่ีมีความ��าเพาะ และอาการหลังจากเป็นชักแลว การแบงประเภทข อ ง epileptic seizures แ ล ะ syndromes โ ด ยInternational League Against Epilepsy เป็นดังน้ี

Partial seizures (focal, local)Simple partial seizures (consciousness preserved)

With motor signs (jacksonian)With somatosensory or special sensory

symptomsWith autonomic symptoms or signsWith psychic symptoms

Complex partial seizures (consciousnessimpaired)

9



Simple partial onset followed by impairedconsciousness

Impaired consciousness at onsetSecondarily generalized seizures

Simple partial seizures evolving togeneralized tonic-clonic seizuresComplex partial seizures evolving to

generalized tonic-clonic seizuresSimple partial seizures evolving to complexpartial seizures evolving to generalized tonic-clonic seizures

Generalized-onset seizures (convulsive or

nonconvulsive)Tonic-clonic seizuresAbsence seizures

Typical absence seizuresAtypical absence seizures

Myoclonic seizuresTonic seizuresAtonic seizures

Localization-related (focal) epilepsies

Idiopathic

10



Benign epilepsy of childhoodSymptomatic

Temporal lobe epilepsyExtratemporal epilepsy

Generalized epilepsyIdiopathic

Benign neonatal convulsions

Childhood absence epilepsyJuvenile myoclonic epilepsyOther

Idiopathic and/or symptomaticInfantile spasms (West syndrome)

Lennox-Gastaut syndromeMyoclonic epilepsies

Special syndromesFebrile seizures

การชัก (seizures) แบงตามอาการและลักษณะของคล่ืนไฟฟ าในสมอง (electroencephalographic features)แบงออกเป็น generalized หรือ partial

Generalized seizures มีจุดเริ่มจากท้ังสอง ซีกของ

สมอง เม่ือกอนเคยแบงการชักแบบน้ีเป็น convulsive และ

11



nonconvulsive generalized seizures ตามความรุนแรงข อ ง motor disturbances Nonconvulsive ไ ด แ ก

absence (petit mal), myoclonic และ atonic seizuresสวน clonic และ tonic-clonic seizures เรียกวา grandmal seizures

Generalized tonic-clonic seizures มีกระแสไฟฟ าผิดปกติของสมองท้ังสองขาง โดยท่ัวไป อาการชักจะเริม่จาก

มีการเกร็ง(tonic) แขนและขางอโคง มีลมผานกลองเสียง��าใหเหมือนเป็นเสียงรองไห tonic phase มีระยะเวลาประมาณ 15-20 วินาที และตามดวยอาการกระตุก(clonic)

ในระยะน้ีผ ปวยจะมีการเกร็ง(spasm) ท่ี��าตัว และแขนขาและมักจะกัดล้ิน clonic phase จะมีระยะเวลา 20-30

วินาที และตามดวย postictal state ในระยะน้ีผ ปวยจะหลับ หรือต่ืนข้ึนมาดวยอาการงุนงง สับสน และไมทราบทิศทาง (disoriented) ผ ป วยจะคอยๆ มีสติคืนมาและหายสับสนในระยะเวลา 15-30 นาที แตผ ปวยจะ��าเหตุการณ์ตอนชักไมไดเลย ผ ปวยมีความดันโลหิตและอัตราการเตนของหัวใจเพ่ิมข้ึน อาจมีปัสสาวะหรืออุจจาระราด อาจมีหายใจขัดและตัวเขียว Generalized tonic-clonic seizuresอาจเกิดตามหลังการชักแบบ simple partial หรือ complexpartial seizures ซ่ึงเรียกวา secondarily generalized

12



tonic-clonic seizures สวนการชักที ่ไมเกิดตามหลังจากการชักแบบอืน่เรยีกวา primary generalized seizures

Absence (petit mal) มักเป็นในเด็ก อาการเหมือน ไมมีสติช่ัวคร (abrupt interruption of consciousness) น่ังจองมอง (fixed stare) และ automatisms (เชน เลียปากเค้ียว หนาตาบ บ้ี) หรือมีอาการกระตุกเล็กนอย ชวงท่ีชักจะไมมีการเป ล่ียนแปลงทาทาง การชักมีระยะเวลา

ประมาณ 45 วินาที และจะกลับคืนมาทันทีหลังชัก การชักแบบน้ีบางครั้งมีการชักไดเป็นวันละ หลายรอยครั้ งได และท่ีบานหรือครมักจะคิดวาเด็กใจลอย การชักแบบน้ี มักจะมีค ล่ืนไฟฟ าท่ีมีรปแบบเฉพาะ คือมี bilateral 3-Hzspike-wave discharges การชักแบบนี้มักเริม่เป็นตอนเด็ก

อายุ 4-12 ปี และเป็นนอยมากเม่ือมีอายุมากกวา 20 ปีสวน atypical absence seizures แตกตางจาก typicalabsence seizures คือ มีระยะเวลาของการเป็นนานกวา(longer duration) มีอาการของ focal motor รวมดวยและ��าใหพัฒนาการชาลง(developmental delay)

Atonic seizures มีอาการไมมีแรงตึงตัวของกลามเน้ืออยางทันทันใด ผ ปวยอาจลมลงโดยทันที, และมักจะมีการบาดเจ็บ และบางครั้งอาจตองปองกันศีรษะโดยสวมหมวกกันน็อค

13



Myoclonic seizures มีอาการกระตุกของกลามเน้ือกล ุมเดยีวหรอืหลายกล ุม

Tonic seizures อาการคลายกับ generalized tonic-clonic seizures แต ไมมีระยะของ clonic phase

Partial seizures จะเริม่มีกระแสไฟฟ าผิดปกติทีส่มองซีกใดซีกหน่ึง และมักจะเกิดจากการมีรอยแผล(lesion) ในสมอง เชน มีอุบัติเหตุ(trauma) เกิดการบาดเจบ็ตอนคลอด

(perinatal injury) stroke เ น้ืองอกในสมอง(CNS tumor)Simple partial seizures ผ ปวยจะมีสติดีอย แตถาเป็นแบบcomplex partial seizures ผ ป ว ย จ ะ ไ ม มี ส ติ ด ว ย(impairment of consciousness)

Simple partial seizures มีอาการไดท้ังระบบ motor

เชน มีอาการกระตุกท่ีแขน หรือระบบ sensory เชน ไดกล่ินหรือเห็นภาพผิดปกติ อาการของระบบอตัโนมัติก็อาจเป็นได เชน ผ ป วยมีอาการขนลุก (piloerection) มานตาขยาย หรือมีอาการทางจิต เชนค ุนอยางผิดปกติ (d jé à vu) แตก็พบนอย

Complex partial seizures (psychomotor ห รื อtemporal lobe seizures) ผ ป ว ย จ ะ ไ ม มี ส ติ (impairedconsciousness) และมีอาการทีผิ่ดปกติเป็นกล ุมท่ีแตกตางจากแบบอื่น อาการท่ีเกี่ยวของกับ complex partial

seizure คอนขางกวางมาก แตในผ ปวยในแตละคนจะมีอา

14



การ��าๆ เดิม (sterotypical attacks) มักจะมีอาการ��า(auras) มากอน สวนใหญมีอาการป่ันป วนในชองทอง

(unusual epigastric sensations) แตก็อาจมีอาการทางmotor, sensory หรือทางจิตเหมือนกับแบบ simple partialseizure ได สวนใหญจะไมมีสติประมาณ 2 นาที ในชวงท่ีผ ปวยไมมีสติน้ี ผ ปวยอาจแสดงอาการท่ีเป็น automatism(coordinated involuntary movements) เชน เลียริมฝีปาก

ติดกระดุมหรือปลดกระดุมเส้ื อ บางรายมีพฤติกรรมท่ีผิดปกติ แตพบนอย เชน โกรธอยางรุนแรง รองไห หรือพฤติกรรมทางเพศท่ีผิดปกติ เ น่ืองจากอาการของabsence seizures และ complex partial seizures อาจคลายคลึงกัน จึงเปรียบเทียบอาการของท้ั งสองแบบ ดัง

ตาราง

ลักษณะ Absence Seizures Complex PartialSeizures

Patientsaffected

Children Children and adults

Preictalsymptoms

No aura; abruptinterruption of consciousness

Aura common

Ictal Automatisms Automatisms common

15



phenomena commonAverage duration

10 sec

through morecomplex than in

absenceAverage duration 2min.

Postictalsymptoms

None : Abruptreturn of

consciousness

Fatigue, confusion,drowsiness, gradual

return of consciousness

Prognosis Complete seizurecontrol common

Less favorableresponse to drugtherapy

ในบางกรณีอาจตองแบงประเภทลมชักเป็น epilepticsyndrome เน่ืองจากเป็นกล ุมของอาการและอาการแสดงท่ีมักเกิดพรอม ๆ กัน การ��าแนกของ epileptic syndromeจะมีประโยชน์ ในการเลือกใชยากันชัก การคาดการณ์ระยะเวลาในการรักษาและ patient prognosis ผ ปวยท่ีเป็นโรคลมชักไมสามารถ��าแนกตาม epileptic syndrome ไดทุกราย ตัวอยางของ epileptic syndromes เชน childhoodabsence epilepsy, juvenile myoclonic epilepsy แ ล ะ

Lennox-Gastaut syndrome

16



ไขูชัก (Febrile seizures) คือ generalized tonic-clonic seizures ท่ีเก่ียวกับอุณหภมิรางกายสงมากกวา

38°C ซ่ึงเกิดข้ึนโดยไมมีสาเหตุอืน่ ๆ มักเกิดในเด็ก อัตราการเกิดประมาณ 2-5% เด็กมักจะเป็นอายุระหวาง 3เดือนถึง 5 ปี แตมีระบบประสาทและพัฒนาการปกติfebrile seizures แ บ ง ออก เ ป็น simple ห รือ complex��าหรับ complex febrile seizures จะเป็นนานมากกวา 15

นาที เป็น 2 ครั้งหรือมากกวา 2 ครั้งใน 24 ช่ัวโมง หรือมีความเ ก่ียวของกับ focal seizures ดวย สวน simplefebrile seizures จะเป็นไมรุนแรง มีรอยละ 3 ทีจ่ะกลับมาเ ป็นไดอีกในแบบท่ีไมมีไข (nonfebrile seizures) แต complex febrile seizures มีความเส่ียงมากกวาคือ จะเป็น

แบบไมมี ไขชักในตอนหลัง 4-11%เน่ืองจากไขชักมักเป็นไมรุนแรงและหยุดชักเอง รวม

ท้ังไมมีผลเสียตอระบบประสาท จึงไมตองการรักษาท่ี ตอเน่ือง สามารถป องกันโดยการวัดไข และการเช็ดตัวผ ปวยด ว ย น�� ้ า ธ ร ร ม ด า 10-15 น า ที แ ล ะ ใ ห ท า น ย าacetaminophen ทุก 4 ช่ัว โมง ถา มีอุณหภมิร างกายมากกวา 38°C โดยท่ัวไปไม��าเป็นตองใหยากันชัก ถาผ ป ว ย ไ ม ไ ด ชัก เ กิ น 10 ห รื อ 15 น า ที อ า จ ใ ช ย าphenobarbital หรอื diazepam ก็ ได ไม��าเป็นตองใหยากันชักตอเน่ืองเป็นเวลานาน

17



ในเด็กท่ีเป็นแบบ complex febrile seizures มีความผิดปกติของระบบประสาทอย กอนหรือมีประวัติครอบครัว

เป็น nonfebrile epilepsy จะมีความเส่ียงท่ีจะเป็นโรคลมชัก ในตอนหลังได อาจ��าเป็นตองใหยากันชักเพ่ือเป็นการปองกันถึงแมวาไมมีหลักฐานวาจะลดความเส่ียงก็ตาม ยาที ่ ใชไดแก phenobarbital การป องกันในชวงที ่เป็นไขจะ

ไ ม ใ ช phenobarbital แบ บ รับ ป ร ะ ท าน แ ต ค ว ร ใ ช

diazepam (parenteral solution) สวนทวาร เน่ืองจากดดซึมไดเรว็ และไม��าเป็นตองใหตอเน่ืองดวย

หน่วยยอ่ยที 3 กรวินิจฉัย (Diagnosis)การวินิจฉัยวาเป็นโรคลมชักและการแยกประเภทวา

เป็นโรคลมชักแบบใด��าเป็นตองมีการซักประวัติผ ปวยและผ ท่ีเห็นเหตุการณ์ตอนท่ี ชักอยางละเอียด การวินิจฉัย��าเป็นตองไดประวัติท่ีถกตอง ไมคลุมเครือ ผ ปวยและผ เห็นเหตุการณ์สวนใหญจะใหขอมลท่ีถกตอง��าหรับการชักแบบ generalized tonic-clonic seizures แต��าหรับการชักแบบอื่น เชน partial, absence มักจะไดรับขอมลท่ีไมชัดเจน

เน่ืองจากการชักท่ีเกิดข้ึนมักจะเห็นชัดเจน จึงตองหาสาเหตุของการชักก อน โดยเฉพาะท่ีอาจเกิดจาก

metabolic และ systemic factors ซ่ึงตองแยกออกใหได

18



จากกล ุมท่ี ไมทราบสาเหตุโดยการซักประวัติการเจ็บปวยและการใชย า (medical history) ตรวจทางกายภาพ

(physical) และตรวจทางหองปฏิบัติการ สวนใหญรอยละ60-70 เป็นแบบไมทราบสาเหตุ ผ ปวยท่ีมีอายนุอยกวา 25ปี และมีประวัติครอบครัวเป็นโรคลมชักมักเกิดจากพันธุกรรม (genetic cause)

การตรวจคล่ืนไฟฟ าสมอง (electroencephalogram,

EEG) ใชท้ังในการตรวจวินิจฉัยและการแบงประเภทโรคลมชัก ความผิดปกติของคล่ืนไฟฟ าสมองมักเกิดขณะท่ี ผ ป วยเกิดอาการ แตถาตรวจหลังจากผ ปวยมีอาการแลวจะพบความผิดปกติรอยละ 50 และคล่ืนสมองผิดปกติพบในคนท่ี ไมเป็นโรคลมชักรอยละ 10-15

Computer-assisted tomography (CT) และ magneticresonance (MRI) scans ใชเ ม่ือการซักประวัติหรือการตรวจทางระบบประสาทบงชี้วามีความผิดปกติของ

โครงสรางในสมอง เชน focal neurologic abnormalitiesหรือมีประวัติเป็น partial seizures) MRI สามารถ detectlesions ท่ีเกี่ยวกับ partial epilepsy ไดดีกวา CT สวนpositron emission tomography (PET) สามารถหาบริเวณทีมี่การไหลของเลือดหรือ metabolism ท่ีผิดปกติ เหมาะ��าหรับประเมินผ ปวยเพ่ือ��าการผาตัด แตราคาก็แพงมาก

19



ระวังการวินิจฉัยผิดเน่ืองจากอาการบางอยางคลายกับอาการชัก หากรักษาไปแลวไมไดผลควรทบทวนการ

วินิจฉัยอกีครั้ง อาการท่ีคลายกับอาการชัก ไดแก

Gastroesophageal refluxBreath-holding spellsMigraine

ConfusionalBasilar With recurrent abdominal pain and cyclic vomiting

Sleep disorders (especially parainsomnias)Cardiovascular events

Pallid infantile syncopeVasovagal attacksVasomotor syncopeCardiac arrhythmias

Movement disordersShuddering attacksParoxysmal choreoathetosisNonepileptic myoclonusTics and habit spasms

Psychological disorders

20



Panic disorder Hyperventilation attacks

PseudoseizuresRage attacks

หน่วยยอ่ยที 4 กรรักษ (treatment)การปรับการ��าเนินชีวติและการเขาสังคม

ผ ปวยโรคลมชักอาจมีความ��าเป็นท่ีตองมีการปรับการ��าเนินชีวิตบาง ข้ึนอย กับอาการทางคลินิกของผ ปวยเชน ผ ปวยท่ีเวลาชักหมดสติอาจตองมีการ��ากัดกิจกรรมบางอยางหรือการไปสถานท่ีบางอยาง ไดแก การขับรถอาจถก��ากัดบางสวนหรือไม ใหขับรถเลย หลีกเล่ียงการไป

วาย��า การ��างานในท่ีสงหรือการ��างานกับเครือ่งจักรการหลีกเล่ียงปัจจัยเส่ียง(risk factors) ท่ีเฉพาะ

เจาะจง��าหรับผ ปวยคนน้ันๆ จะชวยลดความถ่ีของการชักภาวะหรือปัจจัยท่ี จะกระต ุนใหผ ปวยมีอาการชัก ไดแก ความเครียด(stress) การออก��าลังกาย(exercise) การดื่มเหลาหรือกาแฟ นอนไมเพียงพอ และหิวมากเกินไป ถาพบวามีปัจจัยเส่ี ยงใด บุคลากรทางการแพทย์และผ ปวยควรหาทางลดความเส่ียงดังกลาวรวมกัน ซ่ึ งจะไมรบกวนชีวิตประ��าวัน

21



ผ ปวยบางรายจะร สึกอัปยศอดส ไมกลาเขาสังคม ซ่ึงตองใหความร ความเขาใจเกี่ยวกับโรคของผ ปวยอยาง

เหมาะสม ตองชวยใหผ ปวยสามารถซักถามในส่ิ งท่ีวิตกและคลายกังวลใหกับผ ปวย

กรรักษดูวยย (drug therapy)การใชยากันชักเป็นหลักในการรักษาโรคลมชัก

วัตถุประสงค์ของการรักษาเพ่ือลดความถ่ีของการชัก

(recurrent seizures) และมีอาการไมพึงประสงค์นอยท่ี สุดสวน endpoints ของการรักษาเฉพาะข้ึนกับผ ปวยแตละราย การเลือกใชยากันชักข้ึ นกับประเภทของโรคลมชักท่ีเป็น อายุ เพศ ยาอื่นท่ี ใชรวมกนั อาการไมพึงประสงค์ท่ีอาจเป็นได และลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ สวนใหญผ

ปวยจะสามารถควบคุมอาการไดดวยยากันชัก แตก็มีผ ปวยบางสวนท่ียังมีอาการชักอย

หลักกรเลือกใชูยกันชัก (principles of antiepilepticdrug selection and usage)

ใชยาตัวเดียว(monotherapy) กอน เลือกใชยาท่ีมีฤทธิกดประสาทนอยท่ีสุด (nonsedating agents) การใชยาตัวเดียวจะประหยัดคาใชจาย ท้ั งคายาและคาตรวจวัดระดับยาในเลือด ลดโอกาสท่ีเกิดอาการไมพึงประสงค์จากยา

และอันตรกริิยาระหวางยา และผ ปวยสามารถใชยาตามส่ัง

22



ไดงาย ถาการใชยาตวัเดียวไมไดผลจึงใชยาหลายตวัรวมกัน(polytherapy) เพ่ือควบคุมการชักตอไป อยางไรก็ตาม

ควรใช��านวนยากันชักใหน อยท่ีสุด โดยเลือกจากadverse-effect profile ยาทีมี่ฤทธิกดประสาทควรใชนอยที ่สุดหรือควรหลีกเล่ี ยง ยาท่ี มีฤทธิ กดประสาท ไดแก phenobarbital และ benzodiazepine แตอยางไรก็ตามการ

ใชไประยะหน่ึงก็มีการปรับตัวได แตนอกจากผลกด

ประสาทแลว ยังมีผลตอความ��า ความฉลาด และพฤติกรรมดวย ซ่ึงมีผลคงอย นานตลอดท่ี ใชยา จึงควรใชย า ท่ี เ ป็ น nonsedating ก อ น เ ช น phenobarbital,phenytoin แ ล ะ carbamazepine มี ผ ล ใ น ก า ร รั ก ษ าgeneralized tonic-clonic seizures เทากัน ควรจะเลือกใช

ยา phenytoin และ carbamazepine กอนกรเลอืกใชูย (drug selection)การเลือกใชยากันชักตองพิจารณาจากประสิทธิภาพ

และการเกิดพิษของยาแตละตัว การวินิจฉัยวาผ ปวยเป็น โรคลมชักแบบไหนมีความ��าคัญมากท่ีสุดในการเลือกใชยาใหเหมาะสม การเลือกใชยาตามประเภทของโรคลมชักดังตาราง

Drugs of

Choice

Alternatives

Primary Secondary

23



PartialSeizures

Carbamazepine

Phenytoin

ValproateGabapentin*

Lamotrigine*Vigabatrin*PhenobarbitalPrimidone

Clorazepate*Felbamate

GeneralizedTonic-clonicSeizures

ValproateCarbamazepinePhenytoin

PhenobarbitalPrimidone

AbsenceSeizures

EthosuximideValproate

Clonazepam Acetazolamide

MyoclonicSeizure

s

Valproate Clonazepam

*approved for use as adjunctive therapy only Partial seizures: carbamazepine, phenytoin,

phenobarbital และ primidone มีประสิทธิภาพในการรักษา

partial seizures แ ล ะ secondarily generalized partial

24



seizures เทากัน แตสวนใหญจะทนตอยา cabamazepineและ phenytoin ไดดีกวา valproate ก็ใชในการรักษาไดแต

ไดผลนอยกวา carbamazepine และ valproate มีอาการ ไม พึงประสงค์ในระยะยาวมากกว า gabapent in ,lamotrigine, vigabatrin และ felbamate เป็นยากันชักใหมทีมี่ประสิทธิภาพในการรักษา partial seizures ยากันชักเหลาน้ี��าหรับใชในผ ป วยท่ีด้ือยาเ ดิมแลว การรักษา

complex partial seizures ใหควบคุมการชักไดสมบรณ์น้ั นคอนขางยาก

Generalized tonic-clonic seizures: carbamazepine,phenytoin, valproate เป็นยาที ่เลือกอันดับแรก จากการศึกษาพบวา valproate เป็นยาท่ีเลือกอันดับแรกในการ

รักษา primary generalized tonic-clonic seizures รอยละ75-85 สามารถควบคุมอาการชักไดเม่ือได valproatemonotherapy สวน carbazepine หรือ phenytoin ควรใช

ในเดก็อาย�ุ�� ่ากวา 2 ปี เน่ืองจาก valproate มีความเส่ียงท่ีจะเป็นพิษตอตับในเด็กสง phenobarbital และ primidoneก็มีประสิทธิภาพในการรักษาแตเน่ืองจากมีอาการขางเคียงสงจึงใชเป็น second-line drug

Absence seizures: Ethosuximide และ valproate มีประสิทธิภาพในการรักษาเทากัน แต ethosuximide มี

อาการขางเคียงนอยกวา จึงมักใชเม่ือผ ปวยมี absence

25



seizures แบบเดียว แตถาผ ป วยมี generalized tonic-clonic seizures ดวยจะใช valproate การใช valproate

หรือ ethosuximide มีประสิทธิภาพในการรักษา absenceseizures 70-90% การใช ethosuximide รวมกับ valproateจะใชเม่ือการรักษาตัวเดียวไมไดผล clonazepam ก็ใชในการรักษา absence seizures ได แตเน่ืองจากมีอาการขางเคียงท่ีสัมพันธ์กับขนาดยามาก และเกิดการดื้ อยาไดงาย

จึง มักจะใช เ ป็นตัวสุดทายเมื่อ ใช ethosuximide และvalproate ไมไดผล carbamazepine ไมมีประสิทธิภาพในการรักษา absence seizures นอกจากน้ียังกระต ุนใหเกิดอาการชักแบบน้ีหรือแบบอื่นดวยเม่ือใชรักษาในเด็กท่ี เป็น

โรคลมชักหลายแบบรวมกัน (mixed seizure disorders)

Myoclonic seizures: valproate ส า ม า ร ถค ว บ คุ มอาการ ชักไ ดร อ ยล ะ 75-90 ท่ีเ ป็ น โ รคลมชักแ บบgeneralized idiopathic และ juvenile myoclonic epilepsyผ ปวยท่ีเป็น myoclonic seizures หลังจากเกิด anoxicencephalopathy จะดื้อตอการรักษามากกวา clonazepamมีประสิทธิภาพในการรักษาแบบ monotherapy หรือใชรวมกับ valproate

26



กรเริมใชูยกันชัก

ควรใหยาในขนาด�� ่ากอนแลวคอยๆ ปรับขนาดข้ึนเน่ืองจากผ ปวยเกิดอาการไมพึงประสงค์ตั้งแตแรกท่ี ไดรับยา จะร สึกไมอยากทานยาแมจะลดขนาดใหนอยลงแลวก็ตาม ผ ปวยจะตองบอกอาการไมพึงประสงค์ท่ีเกิดข้ึนโดยเร็วเพ่ือปรบัขนาดยา ผ ปวยควรจะรับทราบจุดม ุงหมาย

ของการรักษา(goal of therapy) และเวลาในการรักษาและควรเนนความ��าคัญของการใชยาตามส่ังอยางเครงครัดกรปรับและติดตมกรใชูย

เน่ืองจากยากันชักแตละตัวมีความแตกตางกันใน

ความสัมพันธ์ของขนาดยาและการตอบสนองตอยา ดังน้ั นหลังจากเริม่ใชยาไปแลว ��าเป็นตองปรับขนาดยาใหเหมาะสมในผ ปวยแตละราย โดยคอยๆ ปรับขนาดยาเพ่ิมข้ึนจน

ไดผลทางคลินิกท่ีพอใจหรือผ ปวยเกิดอาการไมพึงประสงค์ทีร่ับไม ได

ถายาตัวแรกไมสามารถควบคุมอาการชักได ใหคอยๆ แทนยาตัวใหมไป อยาใชวิธีเพ่ิ มยา และคอย ๆลดยาตัวแรกและหยุดยาไป อาจตองใชเวลาหลายวันถึงหลายสัปดาห์ เม่ือการใชยาตัวเดียวไมไดผลจึงคอยใชยา

หลายตัวรวมกัน

27



มีหลายสาเหตุท่ี��าใหการรักษาดวยยากันชักลมเหลวควรพิจารณาปัจจัยตางๆ เชน ความสามารถในการใชยา

ตามส่ัง วินิจฉัยผิดหรือวินิจฉัยประเภทของโรคลมชักผิดพลาด มี โรคทางระบบประสาท (neurologic disease) และปัจจัยในการ��าเนินชีวิต (lifestyle) เชน การใชยาเสพติดดื่มเหลา การไมสามารถใชยาตามส่ังเป็นสาเหตุของการรักษา ลม เห ลวมา กที่สุด หากผ ป วยบอกว ามีการ

เปล่ียนแปลงลักษณะของการชัก เชน เม่ือกอนไมเคยมี aura แตตอนน้ีมี หรือมีความถ่ีของการชักเพ่ิมข้ึนหลังจากทีเ่คยควบคุมอาการชักมาไดเป็นเวลานานแลวควรจะตองสงตรวจเพ่ือตัด (rule out) โรคทางระบบประสาท เชนbrain tumor

การตรวจวัดระดับยาในเลือดชวงการรักษา (therapeutic range) ใชเป็นแนวทางใน

การปรับขนาดยาเพ่ือใหผ ปวยสามารถควบคุมอาการชักไดและมีอาการไมพึงประสงค์นอยท่ี สุด แตอยางไรก็ตาม ผ ป วยบางรายสามารถควบคุมอาการไดโดยใชขนาดที่ มีระดับยา�� ่ากวาชวงการรักษา หรือบางรายตองใชขนาดยาสงกวาชวงการรักษาจึงควบคุมได ดังน้ัน จึงควรดการตอบสนองทางคลินิกของผ ปวยเป็นหลัก

การวัดระดับยาในเลือดจะใช ในกรณี ดังน้ี 1. การรักษาลมเหลว (therapeutics failures)

28



2. เพ่ือประเมินความไมสามารถในการใชยาหรือการดดซึม (noncompliance or malabsorption)

3. เพ่ือเป็นแนวทางในการปรับขนาดยา4. เพ่ือประเมินอาการไมพึงประสงค์จากการใชยาเวลาในการเจาะเลือดมาตรวจคอนขางมีความ��าคัญ

โดยเฉพาะยาท่ีมีคาครึ่งชีวิตส้ัน เชน carbamazepine และvalproate เน่ืองจากระดับยาในเลือดจะแกวงมากกวายาท่ีมี

คาครึ่งชีวิตยาว และอาจ��าใหการแปลผลระดับยาผิดไปสวนใหญจะใหเจาะเลือดในตอนเชากอนทานยาม้ือแรกของวัน ยกเวนผ ปวยท่ีมีพิษของยาใหตรวจทันที Electroencephalography (EEG)

Electrical activity - Seizure disorders- Cerebral

tumors- Organic brainsyndromes

- comaCerebralarteriography

- Intracranialvasculature- Radio-opaquematerial

- aneurysms- vascular occlusions

- arteriovenousmalformations

Computed - Three--

differentiating

29



tomography(CT)

dimensionalnoninvasive

view- 3-12 mm-thickslices of brain

cerebral infarctionfrom cerebral

hemorrhage- cerebraltumors

- cerebraledema

Magneticresonanceimaging (MRI)

- Magneticproperties of thehydrogen atomnucleus andproton- accuracy thanCT scans

- no radiationrisk

-moreexpensive

- not available

- differentiatingbetween whiteand gray matter

- delineatinglesions close to

bone- detectingplaques inmultiple sclerosis

- tumors- vascular infarction

Positronemission

tomography

- Positron-emitting

isotope to

- epilepsy- cerebral

tumors

30



(PET) displaychemical

activity andrates of biologicprocess

- evaluate brain

function thanstructure

- Expense andcomplexity

- cerebrovascular disorders

- movementdisorders

- dementia

Single photon

emissioncomputedtomography(SPECT)

- Measure

radiotracer uptake bytissue andprovide cross-sectionalimages of thebrain

- To assesscerebral bloodflow

- cerebrovascul

ar disease- Alzheimer]sdisease

- Epilepsy- migraine

31



- Not asgood as PET

Lesser complexity

ยที ใชูรักษโรคลมชักยากันชัก แบงเป็น ยากันชักกล ุมเดมิ และยากันชักกล ุม

ใหม

ยากันชักกล ุมเดิม ไดแก carbamazepine, phenytoin,phenobarbital, primidone, ethosuximide และยาในกล ุมbenzodiazepines เชน clonazepam, clorazepate,lorazepam เป็นตนยากันชักกล ุมใหม ไดแก gabapentin, lamotrigine,felbamate, vigabatrin

ข้อมูลยากันชักแตละตัว1. Carbamazepine เป็นยาท่ีมีโครงสรางคลายคลึงกับยา

imipramine ใชรักษาโรคลมชักแบบ generalized tonic-

clonic แ ล ะ partial seizures โ ด ย เ ฉพ า ะ complexpartial seizures แต ใช ไม ไดผลในการชักแบบ myoclonicหรือ absence seizures ออกฤทธิ โดยมีผลตอ sodiumchannelsCarbamazepine (Tegretol) มีรปแบบยาเม็ดรับประทาน

200 mg และแบบ control release ขนาดรับประทาน

32



ควรเริ่มดวย 100-200 mg วนัละ 2 ครั้ง และคอย ๆเพ่ิมขนาด ครั้งละ 200 mg ทุก 3-7 วัน ถึงแมวาผ ผลิต

จะแนะ��าวาไมควรใชยาเกินขนาด 1200 mg/d แตบางครั้งก็มีการใชยาขนาดมากกวา 2000 mg/d บางเหมือนกันเพ่ือใหสามารถควบคุมอาการชักได ปกติจะไมให loading dose แกผ ปวยนอกท่ัวไป เน่ืองจากมีผลตอทางเดินอาหาร (gastric disturbance) แตก็มีการใหยาทาง

nasogastric route ขนาด 8-10 mg/kg (��าราบางเลมให 7.4-10.4 mg/kg) ครั้งเดียวในผ ปวยวิกฤติ (critically ill)ถาให ในขนาดสงอาจเกิดอาการคล่ืนไสอาเจียนและมีผลกดระบบประสาทสวนกลาง ��าหรับเด็กอาจตองใหยาถ่ีกวาผ ใหญ ถามีอาการไมพึงประสงค์ตอระบบประสาท

สวนกลางและทางเดินอาหารอาจชวยไดดวยการใหยาขนาดเพ่ิมข้ึนในตอนกอนนอนแทน การเก็บยาเม็ดจะตองเก็บไม ให โดนความรอนสงและความช้ืนสงเภสัชจลนศสตร์ (pharmacokinetics)

การดดซึมยาจากทางเดินอาหารมักจะชาและไมเป็น ไปตาม first-order kinetics เวลาทีร่ะดับยาสงสุดเฉล่ีย4-8 ช่ัวโมง (เฉ ล่ีย 6 ชั่วโมง ) และอาจนานถึง 24ช่ัวโมง การดดซึมชาอาจเกิดจากมี dissolution ท่ี ชาอาหา รไ มมีผ ลตอ กา รดด ซึม (บา งต��าราว า เ พ่ิมbioavailability) ยาสวนใหญถกเปล่ียนแปลงท่ีตับ สวน

33



ใหญจะผานระบบ CYP3A4 ได major metabolite คือcarbamazepine 10,11-epoxide ซ่ึง มีฤทธิตานการชัก

ดวย สวนทีเ่หลือถกจับกับ glucuronide, sulfate หรือถกเปล่ียนแปลงโดยกระบวนการ oxidation อื่น ยา 2%ถกขับออกทางปัสสาวะในรปเดิม คาครึ่ งชีวิตเม่ือใหยาครั้งเดียว 24-45 ช่ัวโมง การใหยานานๆ (chronic) จะมีคาคร่ึงชีวิตลดลง ในชวงแรกของการไดรับยาจะเกิด

autoinduction ของ cytochrome P-450 ��าใหระดับยา ในเลือดลดลงถึง 50% แตการเกิด autoinduction น้ีจะสมบรณ์ใน 1 เดือนแรกท่ีไดรับ การไดรับยาท่ีเป็นenzyme inducer เ ช น phenytoin, phenobarbital,primidone จะเพ่ิมการเปล่ียนแปลงยาเชนกัน ดังน้ัน

metabolic clearance และคาครึ่งชีวิตจะข้ึนกับ ระยะเวลาท่ี ไดรับยา(duration of treatment) และการไดรบัยาอื่นรวมกัน (concomitant drugs) จึง��าเป็นท่ีจะตองใหยาในขนาดสงและใหดวยความถ่ีสงกวาปกติ เชน 3-4ครั้งตอวัน เพ่ือลดการเกิดการชักในชวงท่ีระดับยาลด�� ่าลงมากหรือการเกิดอาการไมพึงประสงค์ในชวงท่ีมีระดับยาสงมาก แตปัจจุบันก็มีการใชยาในรป CR เพ่ือแกปัญหาดังกลาว เน่ืองจากการดดซึมยาและการ��าจัดยา

ในผ ปวยแตละรายมีความแตกตางกันมาก(interindividual

34



variability) ดังน้ัน การวัดระดับยาในเลือดเพ่ือใหไดระดับยาท่ีเหมาะสมจึงอาจมีความ��าเป็น

อกรไม่พึงประสงค์ (adverse effects)อาการไมพึงประสงค์จากการใชยาท่ีสัมพันธ์กับขนาด

ยา ไดแก dizziness, drowsiness, anorexia, nauseaอาการเหลาน้ีจะดีข้ึนใน 2-3 สัปดาห์แรก สามารถลดอาการหรือหลีกเล่ียงไดโดยการคอย ๆ ปรับขนาดยา

อาการผิดปกติท่ี ทางเดินอาหาร(GI upset) สามารถบรรเทาไดดวยการทานยาพรอมอาหาร อาการท่ีสัมพันธ์กับขนาดยาอื่นๆ ไดแก diplopia, headache,ataxia, depression, irritability, mental sluggishness

ไมมีสมาธิและความ��าระยะส้ันเส่ือม (impairment of

concentration and shot term memory) ถาทานยาเกินขนาด (overdose) ��า ใ ห เ กิ ด unusual movementdisorders และเกิดการชักได (induced seizures)

Hyponatremia และ water retention อาจเกิดจากเพ่ิมการหล่ัง antidiuretic hormoneเป็นอาการไมพึงประสงค์ท่ี สัมพันธ์กับขนาดยาเชนกันและจะดีข้ึนเม่ือลดขนาดยา เม่ือระดับโซเดียมในเลือด�� า่กวา 120 mEq/L จะมีอาการปวดศีรษะ สับสน วิงเวียน เกิดอาการชัก การรักษาโดยการ��ากัด��า ลดขนาดยาหรือหยุดยา ถาจ��าเป็นตองใชยาตออาจรักษา

35



ดวย demeclocycline นอกจากน้ี carbamazepine ��าใหเกิด cardiac conduction disturbances ซ่ึงมักเกิดในผ

ป วยสงอายุและไดรับยาในขนาดสง ในผ ปวยสงอายุจะตองสัมภาษณ์ประวัติอยางละเอียดและควรตรวจ ECGกอนเริม่ใชยา หรือวัดระดับยาเป็นระยะ

อาการไมพึงประสงค์ท่ี ไมสัมพันธ์กับขนาดยา ไดแก ผ่ืนแพ (rash) ประมาณรอยละ 5-9.9 มักเกิดในชวง 1-2

สัปดาห์แรกของการไดรับยา ท่ี พบบอยเป็นแบบไมรายแรง (benign) จ ะ เ ป็นแบบ maculopapular, urticariaและ morbilliform แตอาจ เกิดแบบรา ยแรง ไดแก exfoliative dermatitis และ Stevens-Johnson syndromeบางกรณี ผ่ืนแพอาจมีอาการตาง ๆ รวมดวย ไดแก

fever, generalized lymphadenopathy, hepatomegaly,splenomegaly และท่ีพบไมบอยไดแก nephritis และvasculitis อาการจะหายไดเ มื่อ ห ยุดยาและใหย าcorticosteroids carbamazepine มีการแพยา cross-reactivity กับยากันชักกล ุม aromatic ตัวอื่นๆ ได เชนphenytoin, phenobarbital ซึ่ ง ใ น ก ร ณี น้ีอ า จ ใ ห ย าvalproate แทน

อาการไมพึงประสงค์แบบ idiosyncratic อื่น ไดแก hepatitis และ systemic lupus erythematosus (SLE),aplastic anemia

36



Hepatitis มักเกิดในชวง 2-3 สัปดาห์แรกของการรับยาและมักมี eosinophillia และอาการแพยา (drug

hypersensitivity) อื่น ๆ รวมดวย carbamazepine อาจ��าใหเกิดการเพ่ิมของเอนไซม์ตับแบบ mild พบไดนอยกวา 10% สวน SLE มักเกิดแบบ delayed สวนใหญมักเกิดหลังจาก 6-12 เดือนของการไดรับยา สวน aplasticanemia พบนอยมาก (rare) แตท��า ใหตายได (fatal)

50% อัตราการเกิด 0.5 ตอ 1000,000 คนตอปี ความเส่ียงของการเกิดไมสัมพันธ์กับอายุของผ ปวยหรือขนาดยา มักเกิดในชวง 1 ปีแรกของการใชยา นอกจากน้ี carbamazepine ��าใหเกิด leukopenia แบบสัมพันธ์กับขนาดยา แตเป็นแบบช่ัวครั้งช่ัวคราว (transient) เกิด

ประมาณ 10% มักเกิดใน 1 เดือนแรก สวนใหญเป็นแบบ mild และหายไดท้ัง ๆ ท่ี ไมหยุดยา อยางไรก็ตามมีผ ปวย 2% ท่ียังเป็น leukopenia ท้ัง ๆ ท่ีหยุดยาแลวผ ท่ีเป็น leukopenia ไมมีความเส่ียงท่ีจะเป็น aplasticanemia การลดความเส่ียงของการเกิดอาการไมพึงประสงค์ของยาตอระบบเลือดท่ี รุนแรงไดโดยการใหความร แกผ ป วย(patient education) และการตรวจทางหองปฏิบัติการ (laboratory monitoring) โดยเม่ือเริ ่ มใชยาผ ปวยจะตองคอยดอาการผิดปกติเชน ไขสง มีการติดเช้ือ จุดเลือด(petechiae) หรือออนเพลียผิดปกติ ถา

37



พบวาผ ป วยเป็น aplastic anemia จะตองหยุดยาและหาม��า rechallenged สวนการตรวจทางหองปฏิบัติการ

ไดแก complete blood counts กอนเริม่ใชยาและทุก 2สัปดาห์ในชวง 2 เดือนแรก ถาไมพบสิง่ผิดปกติใหตรวจอีกทุก 3 เดือน หรือเม่ือมีอาการหรืออาการแสดงของการกดไขกระดก ถาเป็น mild leukopenia ควรตรวจCBC ทุก 2 สัปดา ห์จนกว าจะปก ติ ถ า absolute

neutrophil count �� ่ากวา 1500/mm3 หรือมีการติดเช้ือควรจะหยุดยา (บาง��ารา ใหหยุดยาเม่ือ WBC count< 2500/mm3 ห รื อ absolute neutrophil count <1000/mm3) นอกจากน้ีอาจเกิด thrombocytopenia และanemia นอยกวา 5% ซ่ึงจะตอบสนองตอการหยุดยา

carbamazepineอันตรกิริย (drug interactions)

carbamazepine เป็น potent inducer ��าใหเพ่ิมการ��า จั ด ย า ต า ง ๆ เ ช น theophylline, doxycycline,haloperidol, warfarin, corticosteroids, valproate,clonazepam, ethosuximide, lamotrigine, felbamateและฮอร์โมนตางๆ รวมทั้งยาคุมก��าเนิด ซ่ึง��าให ประสิทธิภาพของยาเหลาน้ีลดลง ผลของยาตอระดับยาphenytoin, phenobarbital และ primidone ไมแนนอนอาจเน่ืองจากมีท้ังการเกิด induction และ inhibition ใน

38



ระดับท่ีแตกตางกันไป ดังน้ัน อาจ��าเป็นตองวัดระดับยา ในเลือดเม่ือมีการใหยา carbamazepine เพิม่เขาไปในผ

ปวยท่ี ใชยากันชักอื่นอย แลวสวนยาท่ียับยั้งการ��าลายยา carbamazepine ไดแก

danazol, dextropropoxyphene, erythromycin,isoniazid, verapamil, diltiazem ซ่ึงยาเหลา น้ีจะ��าใหcarbamazepine มีระดับยาในเลือดเพ่ิมข้ึนซ่ึงอาจถึง

ระดับท่ีเป็นพิษได cimetidine อาจมีผลยับย้ังการ��าลายยาเชนกัน แต ranitidine ไมมีผล สวนยาท่ีเพ่ิมการ ��า ล าย ยา carbamazepine ไ ด แ ก phenytoin,phenobarbital, primidone ส ว น ย า valproate อ า จ��าใหระดับยา carbamazepine เพ่ิมข้ึน ลดลง หรือไม

เปล่ียนแปลง เน่ืองจากผลของการแทนท่ี การจับกับ โปรตีน carbamazepine ท่ีหลากหลายและอาจมีผลยับยั้งการเปล่ียนแปลงยา carbamazepine ดวย แตเพ่ิมระดับ 10,11-epoxide carbamazepine โดยไมมีผลตอระดับยา carbamazepine ดวย

การใหยา carbamazepine ในรปแบบ suspensionทางสาย NG tube ��าใหมีการดดซึมยาลดลงซ่ึงอาจเกิดจากการจับกับสายยาง แนะ��าวาควรจะเจือจางยากอนใหทางสายยาง

39



2. Phenytoin เป็นอนุพันธ์ของยากล ุม hydantoin เริ่มใชรักษาโรคลมชักตั้ งแตปี ค.ศ. 1938 phenytoin ใชรักษา

โรคลมชักแบบ partial seizure และ generalized tonic-clonic seizures แตไมมีประสิทธิภาพในการรักษาแบบabsence และ febrile seizures ยาออกฤทธิ โดยมีกลไกการ blocks ที่ sodium และ calcium channel แตกลไกทีเ่ฉพาะเจาะจงโดยละเอยีดน้ันยังไมทราบ

Phenytoin มีหลายรปแบบ ไดแก suspension อย ในรปfree acid ขนาด 30 mg/5 mL และ 125 mg/5 mLรปแบบ chewable tablets อย ในรป free acid เชนกันขนาด 50 mg รปแบบ capsule ขนาด 30 mg และ100 mg อย ในรป sodium salt รปแบบฉีดขนาด 50

mg/mL อย ในรป sodium salt เชนกัน ซ่ึงยาที ่อย ในรปsodium salt นีจ้ะมี phenytoin 92% ซ่ึงจะมีผลตอระดับยาได ถามีการเปล่ียนรปแบบยาซ่ึงจะสงผลตอปริมาณยาท่ี ไดรับ

การใหยาอาจเริ่มท่ีขนาดวันละ 300 mg ยาขนาดmaintenance 300-400 mg/d ยา Dilantin kapseal ท่ีเป็นแคปซลแบบ extended-release เทาน้ันท่ีสามารถใหยาวันละคร้ังได สวนยาของบริษัทอื่นและรปแบบอื่นเชน suspension และยาฉีดตองใหแบบแบงให ขนาดท่ี

ใหเป็น loading dose คือ 15 mg/kg การใหแบบรับ

40



ประทานอาจใหครั้งเดียวหรือแบงให 200-400 mg ทุก2-4 ช่ัวโมงก็ได ถาใหทาง IV ไมควรใหในอัตราสงเกิน

50 mg/min เพ่ือลดความเส่ียงตอการเกิด hypotensionและ cardiac arrhythmias ท่ีเกิดจาก propylene glycol40% ท่ีเป็น diluent ในยาฉีด เม่ือมีการใหยาฉีดขนาดสงควรจะวัด BP และ HR เป็นระยะ ไมควรฉีดยาทางIM เน่ืองจากจะมีการตกผลึกท่ีกลามเน้ือ��าใหปวดมาก

และมีการดดซึมไมดี Fosphenytoin เ ป็ น prodrug ข อ ง phenytoin ซ่ึ ง

ละลาย��าไดดี ในรปแบบยาฉีดจึงไมตองใช propyleneglycol ยาน้ีจึง มีผล venous irritation นอยกวา และสามารถฉีดทาง IM ได

ยาจับกับโปรตีนโดยเฉพาะ albumin รอยละ 90ภาวะ renal failure และการมียาอืน่ท่ีจับกับโปรตีนสงจะมีผลตอการจับกับโปรตีนเปล่ี ยนแปลงไป และมีผลตอระดับยาในเลือด ยาถก��าลายมากโดยตับ สวนใหญ

โดยกระบวนการ para-hydroxylation ได metaboliteหลัก คือ 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin ซ่ึง

ไมมีฤทธิเป็นยากันชัก สวนที ่เหลือ นอยกวา 5% ถกขับออกทางไตในรปเดิม ยาถก��าจัดจากรางกายโดย non-linear pharmacokinetics ดังน้ันการเปล่ียนแปลงขนาด

41



ยาเพียงเล็กนอยจะ��าใหระดับยาเปล่ียนแปลงไปอยางมากได

อกรไม่พึงประสงค์จกกรใชูยอาการไมพึงประสงค์แบบ เฉียบพลัน (acute) ท่ี

สัมพันธ์กับขนาดยา ได แก a tax ia , d ip lop ia ,drowsiness, encephalopathy แ ล ะ involuntarymovements อาการเหลาน้ีมักเกิดข้ึนท่ีระดับยามากกวา

30 mg/mL และสามารถหายไดเมื่อหยุดยาหรือลดขนาดยา involuntary movement เชน dyskinesias ของแขนขา ��าตัว ใบหนา คลายกับการไดรับยาจิตเวชเป็นเวลานาน ยาในขนาดท่ีเป็นพิษ��าใหเกิดอาการชักไดเชนกัน แตพบนอย ตากระตุก(nystagmus) เป็นอาการ

ขางเคียงท่ี สัมพันธ์กับขนาดยาเชนกัน อาจพบไดในระดับยาท่ีอย ในชวงของการรักษาดวย แตไม��าเป็นตองลดขนาดยาเพ่ือรักษา

อาการไมพึงประสงค์ท่ีเกิดเม่ือใชยาไปเป็นเวลานาน ไ ด แ ก gingival hyperplasia, facial coarsening,peripheral neuropathy, vitamin deficiencies

gingival hyperplasia เ ป็นอาการไม พึงประสงค์ที่สัมพันธ์กับขนาดยา พบในผ ปวยท่ีเป็นผ ใหญมากกวารอยละ 40 มักเกิดใน 3 เดือนแรก และเป็นมากข้ึนในชวง 1 ปีแรกของการรับยา ผ ปวยท่ีมีความเส่ียงตอการ

42



เกิดอาการไมพึงประสงค์น้ี ไดแก เด็กและผ ท่ีสุขภาพอนามัยในชองปากไมดี ผ ปวยจะตองไดรับ��าแนะ��าให

แปรงฟันและใช ไหมขัดฟันเป็นประ��า และพบทันตแพทย์อยางส�� ่าเสมอ ถายังมีอาการบวมไมมากอาจจะตอบสนองตอการดแลชองปากอยางดหีรือการลดขนาดยา แตถาเป็นมากอาจตอง��าการผาตัดหรือตองเปล่ียนยากันชัก การใชยาตัวน้ี เป็นเวลานานอาจ��าให

โครงหนาเปล่ียน ��าใหขนดก(hirsutism) และมีสิว(acne)��าใหเป็นขอ��ากัดในการใชยาน้ี ในเด็ก วัยร ุน และหญิงสาว

การใชยา น้ีเป็นเวลานาน ท��าใหเกิด peripheralneuropathy with deep tendon reflexes และ sensory

deficits มักเกิดในผ ป วย ท่ีใชยา phenytoin รว มกับphenobarbital และมักเป็นแลวไมหาย (not reversible)phenytoin ��าใหเกิด megaloblastic anemia with folicdeficiency นอยกวา 1% และรักษาไดดวยการให folicacid ทดแทน แตการให folic acid เพ่ือป องกันน้ันไม��า เ ป็ น เพร าะ folic acid มีผล รบกวน phenytoinmetabolism ยา มีผลตอ bone density, mass และmineral content ถึงแมวาสวนใหญจะไมมีอาการ แตก็อาจพบ osteomalacia และ osteoporosis อาจเกิดจากการเปล่ียน vitamin D metabolism และการรบกวนการ

43



ดดซึมแคลเซียมเม่ือใชยา phenytoin เป็นเวลานาน การ ให vitamin D และ calcium ทดแทน��าเป็นหรือไมยัง

ไมมีการวิจัยท่ี แนชัด แตผ ปวยท่ีมีความเส่ียงสง เชนทานอาหาร ไดรบัแสงแดด หรือออก��าลังกายไมเพียงพอ ควรจะตองไดรับการดแลอยางใกลชิด (monitor)

อาการไมพึงประสงค์แบบ idiosyncratic มักเกิดข้ึนภายใน 8 สัปดาห์แรก เชน ผื่น (rash) ตับอักเสบ

(hepatitis) lymphadenopathy และผลตอระบบเลือดskin rashes เกิดนอยกวา 10% มักเกิดข้ึนใน 14 วัน

แรก และมักเกิดรวมกับ hepatitis, lymphadenopathyและ fever ปกติจะเป็นผ่ืนแบบ morbilliform แตอาจพัฒ น า ไ ป เ ป็ น แ บ บ Stevens-Johnson syndrome,

erythema multiforme หรือ TEN ถาผ่ืน(rash) ลุกลาม ไปในสวนของ mucous membranes หรือมีไขรวมดวยจะตองหยุดการใชยา สวน hepatitis มักเกิดข้ึนรวมกับมี

ไข ผ่ืน และ lymphadenopathy ภายใน 3 สัปดาห์แรกที่ ไดรับยา ��าเป็นตองหยุดการใชยาทันทีเชนกัน และถึงแมจะหยุดยาแลว ในผ ปวยบางรายยังคงมีการ��าลายตับตอไปและ��าใหเกิด encephalopathy, coma และตายได ส วนผลต อระบบเลือดได แก t rans ien tdepression ของ leukocytes และ aplastic anemiaหรือ agranulocytosis แตพบนอยมาก การเกิดอาการ

44



ไมพึงประสงค์แบบ idiosyncratic ที ่รุนแรงเหลาน้ี ไมควร��า rechallenged และระวังการเกิด cross-reactivity กับ

aromatic AEDs ตัวอืน่ดวยกรเกิดอันตรกิริย (drug interactions) phenytoin เป็น potent inducer ซ่ึงจะมีผลตอยาท่ีถก��าจัดดวยระบบเอนไซม์เดยีวกัน ถก��าจัดมากข้ึน ไดแกoral contraceptives, warfarin, corticosteroids,

cyclosporine, theophylline และยากันชักตัวอื่นๆ เชนcarbamazepine, valproate, felbamate, lamotrigineและ clonazepam ถึงแมวา phenytoin จะเพ่ิม warfarinmetabolism แตผลไมสามารถจะคาดการณ์ได และอาจ��าใหเกิดผลของ anticoagulant เพ่ิมข้ึนช่ัวคราว จึง

ค ว ร monitor warfarin อ ย า ง ใ ก ล ชิ ด เ มื่ อ ใ ช ร ว มphenytoin

antacids และ nutritional formulas ��าใหระดับยาphenytoin ลดลง ควรใหยา antacid กับ phenytoinหางกันอยางนอย 2-3 ช่ัวโมง การใหยาทางสายยาง��าใหระดับ phenytoin ลดลงอยางมาก แตยังไมทราบกลไกแนชัด การใหรวมกับ Isocal ® และ Osmolite®

��าใหระดับยา phenytoin ลดลง แตการใหกับ Ensure ไม��าใหระดับยาลดลง ดังน้ันควร monitor ระดับยาphenytoin เม่ืออยางใกลชิดเม่ือใหผานทางสายยางหรือ

45



หยุดใหทางสายยาง รวมท้ังเม่ือเปล่ียนสตรอาหารท่ี ใหทางสายยางดวย ยา heparin, phenylbutazone,

tolbutamide, valproate จะแทนท่ีการจับกับโปรตีนของphenytoin

folic acid, alcohol, rifampin เพ่ิม metabolism ของphenytoin สวนยา valproate, isoniazid, amiodarone,cimetidine, omeprazole, phenylbutazone, disulfiram,

sulfonamides, chloramphenicol จ ะ ล ด metabolismของ phenytoin

3. PhenobarbitalPhenobarbital มีการใชครั้งแรกในปี 1912 และมีการใช

มาเรื่อย ๆ แตในระยะหลังเน่ืองจากมียาท่ี มีอาการขางเคียงนอยกวาและมีประสิทธิภาพมากกวา จงึ��าใหมีการใชphenobarbital ถกใชเ ป็น alternative เ ม่ือยาเดี่ยว ท่ีเป็นfirst-line drug ใชไมไดผล สวนใหญ phenobarbital จะ

ใช ไดผลในการรักษา partial และ generalized tonic-clonicseizures ถึงแมวากลไกการออกฤทธิของยายังไมทราบแนชัด แตก็คาดวาเกิดจากผลท่ีมีตอ GABA และการ��าให postsynaptic effects ของ excitatory neurotransmittersเชน glutamine ลดลง

46



Phenobarbital มีขายในรปของเกลือ sodium ในแคปซลย า เ ม็ ด elixir แล ะย าฉี ด ขน าดยา ปก ติ ที ่ ใช เ ป็ น

maintenance dose ในผ ใหญ คือ 1-3 mg/kg/d สวนในทารกและเด็ก ขนาดปกติ คือ 3-4 mg/kg ปกติมักจะใหกอนนอนครั้งเดียวเพ่ือหลีกเล่ียงอาการงวงนอนตอนกลางวัน อาหาร��าใหการดดซึมชาลงแต ปริมาณท่ีดดซึมท้ังหมดไมเปล่ียนแปลง ยามีคาครึ่งชีวิตท่ียาวมาก

ประมาณ 4 วัน ซ่ึง��าใหกวาจะถึง steady state ก็ตองใชเวลาประมาณ 2-3 สัปดาห์ ดังน้ันอาจจ��าเป็นตองให loading dose เพ่ือใหไดผลทันที ขนาดยาท่ี เป็น loadingdose คือ 15 mg/kg เม่ือใหทาง IV อัตราการใหยาไมควรเกิน 100 mg/min. การให loading dose โดยการรับ

ประทานโดยแบงขนาดยาเป็น 3 สวน แบงใหหางกัน 24ช่ัวโมง

ยาถกดดซึมไดเกอืบสมบรณ์ทางการรับประทานและฉีดIM เวลาท่ีถึงระดับยาสงสุดนอยกวา 4 ช่ัวโมง ยาจับกับ

โปรตีนในเลือดในปริมาณท่ี ไมสง ยาถก��าจัดแบบ first-order kinetics ยาถกเปลี ่ยนแปลงโดยตับเป็นสารท่ี ไมมีฤ ท ธิ ป ร ะม าณร อ ย ล ะ 30-50 โ ดย ก ร ะ บ ว น ก า รglucuronidation และ sulfation และขับออกทางปัสสาวะ

47



อกรไม่พึงประสงค์อาการไมพึงประสงค์ทาง CNS ที ่สัมพันธ์กับขนาดยา

ไ ด แ ก sedation, nystagmus, dizziness, ataxia ส ว นอาการ mild drowsiness มักจะเป็นในตอนเริม่ไดรับยา แตจะดีข้ึนใน 2-3 สัปดาห์ แตก็มีบางรายที่ มีอากาตลอดในผ ปวยเหลาน้ีอาจตองลดขนาดยา แตอาการไมพึงประสงค์ที่��า คัญและมีผลเสีย คือ ผลตอพฤติกรรม (behavior),

อารมณ์ (mood), และความจ��า ความร ความเข าใจ(cognition) ในเด็กเป็น reversible hyperactivity และนอน

ไมหลับ (insomnia) 40% ในผ สงอายุเป็น paradoxicalexcitation การมีพฤติกรรมเปลีย่นแปลงน้ีมักเกิดในชวง 2-3 เดือนแรกของการรับยา การใชยา valproate หรือ

carbamazepine แทนก็��าใหอาการเหลาน้ีดีข้ึน นอกจากนี้ยายัง��าให depression และขนาดความสนใจหรือไมมีความใฝฝัน ซ่ึงจะดีข้ึนเม่ือหยุดยา ยายังมีผลตอ cognitiveทีสั่มพันธ์กับขนาดยา เชน ความ��าเส่ือม ความฉลาดลดลง การ��างาน��าไดนอยลง ไมสามารถ��างานท่ีซับซอน

ได อาการไมพึงประสงค์ท่ีรุนแรง ไดแก morbilliform

rash 1-3% มีบางรายท่ีเปล่ียนไปเป็น Steven-Johnsonsyndrome ห รือ exfoliative dermatitis ห รือ มี hepatitisหรือกดไขกระดกรวมดวย แตพบนอยมาก ระวังการเกิด

48



cross-reactivity กับยา carbamazepine และ phenytoinดวย การเกิด megaloblastic anemia รวมกับการขาด

folic acid พบนอยกวา 1% และตอบสนองตอการให folicacid ทดแทน การใชยาเป็นเวลานานมีผลตอกระดก เชนosteomalacia ดวยอันตรกิริยphenobarbital เรงการเปลีย่นแปลงยาท่ีตับไดแกยาตาง ๆ

เ ห ล า น้ี คื อ theophylline, warfarin, cyclosporine,chloramphenicol, valproate, felbamate, lamotrigine,chlorpromazine, haloperidol, tricyclic antidepressantsระดับของ enzyme induction และการเปล่ียนแปลงยาแปรปรวนมากในผ ปวยแตละคนและเกี่ยวกับพันธุกรรม

(genetic) enzyme induction อาจยังคงอย อีกหลายวันถึงหลายสัปดาห์หลังจากหยุดยา ระดับยา carbamazepineอาจไม เป ล่ียนแปลงหรือลดลงเ ม่ือใช ร วมกับยาphenobarbital นอกจากน้ี phenobarbital สามารถยับยั้งการเปล่ียนแปลงของยาบางตัวดวย โดยการแยงจับกับenzyme ผลของยา phenobarbital ตอระดับยา phenytoin

ไมแนนอน ระดับยาอาจเพ่ิมข้ึน, ลดลง หรือในผ ปวยสวน ใหญจะไมเปล่ียนแปลง valproate ��าใหระดับยาของphenobarbital เพิม่ข้ึนซ่ึงอาจ��าใหเกิดอาการพิษได สวน

49



ผลของ phenytoin ตอระดบัยา phenobarbital ไมสามารถคาดการณ์ ได แตสวนใหญ ไมมีความ��าคัญทางคลินิก

4. Primidoneเ ป็นยาในกล ุ ม barbiturates ใชรักษา partial และ

generalized tonic-clonic seizures primidone ถ กเ ป ลี่ ย น แ ป ล ง เ ป็ น major metabolites 2 ตั ว คื อ

phenobarbital และ phenylethylmalanomine (PEMA) ถึงแมวาการใชจะคลายกับ phenobarbital แตมีอาการไมพึงประสงค์นอยกวาเม่ือใชเป็นเวลานาน ผ ปวยบางรายอาจตอบสนองตอ primidone ท้ังๆ ท่ี ใช phenobarbital ไมไดผล

primidone (Mysoline) มีขายในรปยา เม็ด ขนาด 50และ 250 mg และยาแขวนตะกอนขนาด 250 mg/5 mLการใหควรเริ่ มใหชา ๆ เน่ืองจากลดผลของยาท่ี มีตอacute gastrointestinal และ sedative effects ��า ห รั บผ ใหญ ควรเริม่ท่ีขนาด 125-250 mg วันละ 2 ครั้ ง แลวคอย ๆ เพ่ิมทุก 4-7 วัน ครั้งละ 125-250 mg จนไดผลอกรไม่พึงประสงค์

คลายกับ phenobarbital อาการไมพึงประสงค์ท่ี พบบอยท่ีสัมพันธ์กับระดับยาในเลือด คือ sedation,

50



dizziness, nausea นอกจากน้ี ยา primidone น้ี��าใหเกิดdecreased libido และ impetence มากกวายากันชักตัวอืน่

อันตรกิริยphenytoin เพิม่ระดับ phenobarbital เม่ือใชรวมกับยา

primidone ��า ใ ห เ พ่ิ ม phenobarbital : primidoneconcentration ประมาณ 2 เทา แต primidone ไมมีผลตอร ะ ดั บ ข อ ง ย า phenytoin valproate ล ด metabolic

clearance ของ phenobarbital และ��าใหเกิดอาการพิษได แ ต valproate ไ ม มี ผ ล ต อ ร ะ ดั บ ย า primidonecarbamazepine อาจเพิม่ metabolism ของ primidone แต

ไมมีความ��าคัญทางคลินิก

5. Valproic acidValproate ใชรักษาท้ัง partial และ generalized

seizures ท้ั ง tonic-clonic แ ล ะ absence seizure มีประสิทธิภาพในการรักษา secondarily generalized tonic-clonic seizures เทากับ carbamazepine valproate เป็นshort, branched-chain fatty acid กลไกการออกฤทธิยังไมทราบอยางสมบรณ์ แตอาจเกีย่วกับการ potentiation ของGABA ใน CNS

Valproate มีขายในรปของ valproic acid (Depakene)

ใน soft gelatin capsules ขนาด 250 mg และ syrup

51



ข น า ด 250 mg/5 mL แ ล ะ divalproex sodium(Depakote) ใน enteric coated tablets ขนาด 125 mg,

250 mg และ 500 mg Divalproex sodium จะแตกตัวเป็นvalproate ในทางเดินอาหาร การใหยาควรเริ่มท่ีขนาด125-250 mg วันละ 2-3 ครั้ง และคอย ๆ เพิม่ขนาด 250mg ทุก 3-7 วัน ขนาดปกติคือ 750-1500 mg แบงให 3-4ครั้งตอวัน

Bioavailability 100% จับกับโปรตีนสง ท่ีระดับยาในเลือด�� ่ากวา 75 mg/mL จับกับโปรตีนประมาณ 90% สวน

ใหญเป็น albumin แตถาระดับยาสงกวา 100 mg/mL จะเกิดการอิม่ตัวของ��าแหนงของโปรตีน ��าให free fractionเพ่ิมข้ึนมากกวา 50% ยามีคาครึ่งชีวิต 12-16 ช่ัวโมง

metabolites หลักของยามีฤทธิ กันชักดวย ��าใหผลสงสุดของยาตองใชเวลาหลายสัปดาห์

อกรไม่พึงประสงค์จกกรใชูยผ ปวยมีอาการขางเคียงสวนใหญท่ีทางเดินอาหาร 35%

มีรายงานวา มีอาการ nausea, vomiting, anorexia, และอาการไมสบายทองอืน่ ๆ ลดอาการไดโดยใหยาท่ี เป็นenteric-coated

52



อาการไมพึงประสงค์จากการใชยาท่ีสัมพันธ์กับขนาดยาตอระบบประสาท (neurologic) ที่พบบอย ไดแก fine

tremor ซ่ึง reversible ถาพบวามีอาการช่ัวคราวนระหวางวัน อาจปรับขนาดยาโดยการใหบอยข้ึนแตขนาดยานอยลงหรืออาจจะตองให propranolol ยา valproate มีผลตอbehavioral แ ล ะ cognitive น อ ย ก ว า phenytoin,phenobarbital, primidone

อาการไมพึงประสงค์อื่นท่ี สัมพันธ์กับขนาดยา ไดแก ��าหนักเพ่ิม (weight gain) >50%, ผมรวง (alopecia) เป็นช่ัวคราวในชวงของการเริม่ตนการรักษา อาจตองลดขนาดยา เปล่ียน platelet function ��าใหเพ่ิม bleeding time ซ่ึงตองระวังในผ ปวยท่ี ไดรับยาขนาดสงหรือผ ปวยท่ี��าลังจะ

ตองผาตัด เพ่ิมระดับเอนไซม์ของตับ ประมาณรอยละ 40สวนใหญ ไมมีอาการและตอบสนองตอการลดขนาดยาหรือหยุดยา

การหยดุยา valproate ควรหยุดในกรณี ดังตอไปน้ี - ระดับเอนไซม์ตับเพ่ิมข้ึนมากกวา baseline 3 เทาข้ึน ไป

- มีความผิดปกติของหนาท่ี ตับในการสังเคราะห์หรือmetabolism เ ช น มี ร ะ ดั บ bilirubin เ พ่ิ ม ขึ้ น ,prothrombin time นานข้ึน ระดับ albumin ลดลง

- มีอาการและอาการแสดงของตับอักเสบ (hepatitis)

53



ดังน้ันควรจะตองวัดระดับเอนไซม์ตับและหนาท่ี ตับกอนเริม่ใชยา

valproate ��า ใหเกิด fulminant hepatotoxicity และ��าใหเกดิ coma และตายได ถึงแมวา อัตราการเกิดจะนอยมาก คือ 1 ใน 49,000 ราย โดยเฉพาะกล ุมท่ีมีความเส่ียง ไดแก เด็กอายุ�� า่กวา 2 ปี, ใชยา AEDs หลายตัวรวมกัน (polytherapy), และมี development delay การ

เกิด hepatotoxicity มักเกิดในชวง 6 เดือนแรกของการใชยา อาการท่ีอาจ��าไปส hepatic failure ไดแก ไมสบายทอง (GI distress),เบ่ืออาหาร (anorexia) ไมสามารถควบคุมอาการชักได (sudden loss of seizure control) ดังน้ันตองให��าแนะ��าเกี่ยวกับการเกิดอาการเหลาน้ีหรือ

อาการท่ีเกีย่วของกับตับอักเสบ ผ ปวยตองแจงใหเราทราบ โดยดวน เน่ืองจากหากหยุดยาไดเร็ว อาการอาจจะดีข้ึน ได

Dreifuss และคณะ แนะ��าแนวทาง (guideline) เพ่ือลดความเส่ียงการเกดิพิษท่ีตับจาก valproate ไว ดังน้ี

1. หลีกเล่ียงการใช valproate รวมกับยากันชักอื่น ในเด็กอายุ �� ่ า ก ว า 3 ปี ถ า ก า ร ใ ช ย า เ ดี ่ ย ว(monotherapy) ไมไดผล การใชยากันชักหลายตัวรวมกันควรตองพิจารณาระหวางผลดีและผลเสีย

54



2. หลีกเล่ียง การให valproate ในผ ปวยท่ีมีโรคตับหรอืมีประวัติครอบครัวท่ีเป็นโรคตับ

3. ใหยาในขนาด�� ่าท่ีสุดท่ีควบคุมอาการชักได4. หลีกเล่ียงการใชยา valproate รวมกับ salicylates ในเด็กและหลีกเล่ียงท่ีจะใหเด็กอดอาหารในชวงท่ีปวยอย

5. ติดตามดอาการตา งๆ เหลา น้ี คือ คลื่น ไส

อาเจียน ปวดศีรษะ งวงซึม บวม ดีซาน หรือมีอาการชัก โดยเฉพาะหลังมี ไข

อันตรกิริยระหว่งยvalproate เ ป็ น enzyme inhibitor ย า ยั บ ย้ั ง

metabolism ขอ ง phenobarbital ��า ให ร ะดั บยาของ

phenobarbital สงข้ึน 80% แตก็มีรายงานวามีความแตกตางกันระหวาง 0-200% ดังน้ั น จึงไมไดแนะ��าใหมีการปรับขนาดยา phenobarbital เม่ือใชรวมกัน แตอาจวัดระดับยา phenobarbital ในเลือดกอนแลวคอยปรับขนาดยา การเกิดอันตริกริยากับยา phenytoin ค อนขางซับซอน

โดยอาจเกิดท้ัง enzyme inhibition และ protein bindingdisplacement ระดับยา phenytoin มักจะลดลงเม่ือเริ ่ มใชยา valproate เ ม่ือ ให valproate ขนาดเ พ่ิมขึ้น freefraction ของ phenytoin อาจเพิม่ข้ึนเน่ืองจากการแทนท่ี การจับกับโปรตีนของ valproate

55



phenobarbital, carbamazepine, phenytoin แ ล ะprimidone ��าใหระดับ valproate ลดลง 30-40% และคา

ครึ่งชีวิตลดลงเป็น 6-9 ช่ัวโมง สวนยา aspirin อาจแทนที่การจับกับโปรตีนของ valproate และเกิด competitiveinhibit oxidation

ย า มี ผ ล potential teratogenic effects จึ ง ต อ งระมัดระวังการใชยาในหญิงมีครรภ์

6. Ethosuximideเ ป็ นยา ในกล ุ ม succinimide ย า ใ น ก ล ุม น้ีได แก

phensuximide และ methsuximide เป็นตน methsuximideมีฤทธิเป็นยากันชักคลายกับ ethosuximide แตไดผลนอย

กวาและมีอาการไมพึงประสงค์มากกวาจึงไมคอยมีการใชกัน Ethosuximide มีประสิทธิภาพในการรักษา absenceseizure ไดเทากับ valproate และมีพิษตอตับนอยกวาจึงนิยมใชในเด็กมากกวา valproate ethosuximide ไมมีฤทธิในการรักษา partial และ generalized tonic-clonicseizures ถึงแมวา ยังไมทราบกลไกท่ีแนชัด แตก็อาจเกี่ยวของกับการเปล่ียนแปลง calcium flux ใน thalamusหรือ ��าใหเกิดการขาด excitatory neurotransmitter ท่ีเก็บ

ในสมองสวนกลาง

56



ethosuximide (Zarontin) มีขายในรปแคปซล ขนาด250 mg และ syrup ขนาด 250 mg/5 mL ขนาดเริ่มตน

��า หรับเ ด็กอายุ 3-6 ปี คือวันละ 250 mg เด็กอายุมากกวา 6 ปี ใหขนาดวนัละ 500 mg สามารถเพิ ่มขนาดยาครั้งละ 250 mg ในชวง 1 สัปดาห์ การใหยามักแบ งใหเน่ืองจากตองการลดอาการไมพึงประสงค์ตอทางเดินอาหาร

ethosuximide ถกเปล่ียนแปลงท่ีตับเป็นสารท่ี ไมออกฤทธิ อกรไม่พึงประสงค์จกกรใชูย

อาการไมพึงประสงค์ท่ีพบบอย ไดแก sedation,คล่ืนไส, เบ่ืออาหาร และปวดศ๊รษะ สวนใหญผ ปวยมักจะทนตออาการไดและจะดีข้ึนภายใน 1 สัปดาห์หลังการ

รักษา และอาการจะลดลงถาลดขนาดยาหรือคอยๆ ใหยาทีละนอย การเป ล่ียนแปลงพฤติกรรม (behavioraldisturbances) ไดแก irritability, depression และ frankpsychosis เกิดข้ึนโดยไมสัมพันธ์กับขนาดยา อาการเหลานีพ้บนอยมาก แตมักจะพบในเด็กหรือวัยร ุนท่ีเคยมีประวัติมีปัญหาเกี่ยวกบัพฤติกรรมหรือทางจิต ซ่ึง��าเป็นตองหยุดการใชยา สวนใหญไมคอยมีผลตอ intellectual functionสวนอาการไมพึงประสงค์แบบ idiosyncratic ไดแก mild,transient leukopenia, pancytopenia, rash และ SLE ควร

57



ตรวจ CBC ในชวง 6-12 เดือนแรกของการใชยา และควรติดตามอาการท่ีเกีย่วของกับการกดไขกระดกท่ีรุนแรง

อันตรกิริยระหว่งยยาน้ีไมเป็น enzyme inducer หรือ inhibitor จึงไม

คอยมีอันตรกิริยากับยาอื่น carbamazepine ��าใหระดับยา ในเลือดลดลง สวน valproate ��าใหระดับยาในเลือดเพ่ิมข้ึน สวน phenytoin, phenobarbital และ primidone ไมมี

ผลทางคลินิก

7. Clonazepam ก ล ไ ก ก า ร อ อ ก ฤ ท ธิ ข อ ง ย า ก ล ุ มBenzodiazepines ยังไมทราบแนชัด แตนาจะเกี่ ยวของกับการเพ่ิมผลของ GABA ที่ postsynaptic

Clonazepam ใชในการรักษาและเดี ่ยวหรือใชรวมกับยาอื่น ��า หรับการรักษา Lennox-Gastaut syndrome และakinetic แ ล ะ myoclonic seizures ใ ช รั ก ษ า absenceseizures ซ่ึงรักษาดวย valproate หรือ ethosuximide ลมเหลว clonazepam ไม ไดรับการรับรองในการรักษา partialหรอื generalized tonic-clonic seizures

Clonazepam มีขายในรปแบบยาเม็ด ขนาด 0.5, 1 และ2 mg มีรปแบบยาฉีดมีขายในยุโรป แตไมมีในอเมริกาขนาดการใชยาควรเริม่ท่ีขนาด�� า่กอน เชน 0.5 mg วันละ

3 ครั้ง ��าหรับผ ใหญและ 0.01-0.03 mg/kg แบงใหวันละ

58



2-3 ครั้ง��าหรับทารกและเด็ก) และคอยๆ เพ่ิมข้ึนในชวง3-7 วัน ขนาดสงสุดท่ีแนะ��า��าหรับผ ใหญคือ 20 mg และ

0.1-0.2 mg/kg ��าหรับทารกและเด็ก ถึงแมวาคาครึ่งชีวิตของยาน้ีจะยาวจนใหวันละครั้งได แตมักจะแบงใหเน่ืองจากอาการขางเคียง sedative effects ในชวงของ peak และ��าหรับทารกและเดก็จะมีคาครึง่ชีวิตท่ีส้ันกวาผ ใหญ

Clonazepam ถกเปล่ียนแปลงท่ีตับเป็นสารท่ี ไมออกฤทธิ

อกรไม่พึงประสงค์อาการไมพึงประสงค์ท่ีพบบอยและสัมพันธ์กับขนาด

ยา คือ drowsiness และ ataxia ถึงแมวาผ ปวยจะสามารถทน sedative effects ไดใน 2-3 สัปดาห์แรก แต mildimpairment of cognitive และ motor skills อาจอย ตลอด

การไดรับยา ในผ ปวยบางรายท่ีทนอาการขางเคียงไมไดก็ต องหยุดยา ยา��าให มีผลต อพฤติกรรมด วย เช นhyperactivity, irritability, restlessness และมีพฤติกรรมท่ีรุนแรงกาวราว ซ่ึงสวนใหญพบในเด็กมากกวาผ ใหญ การลดขนาดยาอาจชวยใหดีข้ึนในบางราย อาการขางเคียงอื่นๆ ไดแก ��าลายออกมาก bronchial hypersecretion��าหนักเพ่ิมข้ึน และท่ีพบนอยมากคือ ��าใหเกิดการชักการหยุดยาอยางทันที��าใหผ ปวยเกิดการชักหรือ statusepilepticus ดังน้ันจึงตองคอยๆ ลดยาเม่ือตองการจะหยุดยา

59



ยาตัวน้ีมักไมมีการใชเป็นเวลานานเน่ืองจากมักมีการดือ้ยา โดยเฉพาะในชวง 6 เดือนแรกของการรักษา ถึง

แมวาการเพ่ิมขนาดยาจะ��าใหมีฤทธิการชักเพ่ิมข้ึน แตรอยละ 30 ของผ ปวยก็ ไมสามารถควบคุมอาการชักไดอันตรกิริย

Clonazepam ไมมีผลตอระดับยาของ phenytoin,carbamazepine แ ล ะ primidone แ ต อ ย า ง ไ ร ก็ ต า ม

phenytoin, carbamazepine และ phenobarbital สามารถลดระดับยาของ clonazepam โดยการเหน่ียว��าใหมีการเพ่ิม metabolism ที ่ตับ การใชยา clonazepam รวมกับvalproate มีรายงานวาท��า ใหเกิด exacerbate absenceseizures จึงควรระวังเม่ือใชรวมกันดวย

8. ClorazepateClorazepate dipotassium ไดรับการรับรองใหใชรวมกับ

ย า อื่ น (adjunct) ใ น ก า ร รั ก ษ า partial seizuresClorazepate เป็น prodrug ซ่ึงจะถก decarboxylated ในภาวะกรดในกระเพาะอาหารเป็น N-desmethyldiazepam(DMD) ซ่ึงเป็น active metabolite ท่ีออกฤทธิกันชัก

Clorazepate (Tranxene) มีขายในรปแบบยาเม็ด ขนาด3.75, 7.5,และ 15 mg และในรปแบบยาเม็ดออกฤทธิเน่ิน

ขนาด 11.5 และ 22.5 mg ใชวันละครั้ง ควรเริ่ มใหยา

60



ขนาด 7.5 mg วันละ 3 ครั้ง��าหรับผ ใหญและวันละ 2ครั้ง ��าหรับเด็ก (อายุ 9-12 ปี) ขนาดยาควรเพิ ่มทุกชวง

7 วันคร้ังละ 7.5 mg หรือนอยกวา เพ่ือใหไดขนาดยาสงสุด��าหรับผ ใหญ วันละ 90 mg และ��าหรับเด็ก วันละ60 mg ผ ท่ีมีอาการขางเคียงท่ี สัมพันธ์กับขนาดยาอาจเล่ียงมาใชยาเม็ดแบบออกฤทธิเน่ินอกรไม่พึงประสงค์

อาการไมพึงประสงค์ท่ีพบบอย ไดแก sedation,dizziness, hypersalivation และมีพฤติกรรมเปล่ียนแปลงมีการดื้อยาเม่ือใชไปนานๆ เหมือนกัน แตไมพบบอยและเร็วเทา clonazepamอันตรกิริย

antacid ��าใหการเปล่ียนแปลงเป็น DMD ชาลง แตระดับยาท่ี ได ไมเปล่ียนแปลง การสบบุหรีแ่ละยากันชักอืน่ท่ีเป็น inducer ��าใหเพ่ิม metabolism ของ clorazepate แต clorazepate ไมมีผลตอยากันชักอื่น

9. Gabapentin มีโครงสรางทางเคมีเป็น cyclohexanederivative ของ GABA ซ่ึงออกแบบสังเคราะห์เพ่ือใหผาน BBB และเบียนแบบ neurotransmitter ในสมองเพ่ือออกฤทธิ inhibitory ใชเ ป็น adjunctive therapy

��าหรับผ ป ว ย ท่ีเ ป็ น โ รคลม ชักแบบ partial แ ละ

61



secondarily generalized tonic-clonic seizures จากการศึกษาทางคลินิก gabapentin ลดความถ่ีการชักได รอย

ละ 50 ในผ ปวย��านวนรอยละ 25 เทียบกับยาหลอกที ่ลดไดเพียงรอยละ 10 ยาน้ียังไมไดรับรองใหใชในเด็กหรือการใชแบบ monotherapy ยาไดผลนอยในการชักแบบ primary generalized tonic-clonic และ absenceseizures สวนกลไกการอกฤทธิยังไมทราบชัดเจน

Gabapentin (Neurontin) มีขายในรปแบบแคปซลขนาด100 mg, 300 mg และ 400 mg ยาน้ีสามารถปรับขนาด

ไดเร็ว โดยการให วันแรก 300 mg, วันท่ี 2 ให 300 mg2 ครั้ง และวันท่ี 3 ให 300 mg 3 ครั้ง สามารถปรับขนาดยาตามการตอบสนองของผ ปวย มีผ ปวยบางรายตอง

ใชถึงขนาด 3600 mg แบงให 3 ครั้งตอวันยามีอัตราสารเขาระบบชีวภาพ(bioavailability) ประมาณ

รอยละ 60 แตถาใหในขนาดสงยามี saturation ของการดซึมผานทาง large neutral amino acid transport (systemL transport) ท่ี��า ไสเ ล็ก เวลาท่ีถึง peak 2-3 ช่ัวโมงอาหารไมมีผลตอการดดซึม

ยาไมถกเปล่ียนแปลงท่ีตับและไมจับกับโปรตีนในเลือดยาถกขับออกทางปัสสาวะในรปท่ี ไมเปล่ียนแปลง ควรลดขนาดยาเม่ือ CrCL นอยกวา 60 mL/min. คาครึง่ชีวิต 5-7ช่ัวโมง

62



อกรไม่พึงประสงค์อาการไมพึงประสงค์สวนใหญ ไดแก somnolence

19%, dizziness 17%, ataxia 12% และ fatigue 11% ซ่ึงสัมพันธ์กับระดับยา สามารถลดอาการไดโดยการปรับลดขนาดยา สวน rash มีนอยกวา 1%อันตรกิริย

เน่ืองจากยาไมถกเปล่ียนแปลงท่ีตับและไมจับกับ

โปรตีน จึงไมคอยมีอันตรกิริยากับยาอื่น ยาลดกรดท่ี มี aluminum/magnesium hydroxide แ ล ะ cimetidine ล ดระดับยารอยละ 12-20 แต ไม��าคัญในทางคลินิก

10. Lamotrigine มี weak antifolate properties ออกฤทธิ

กันชักโดย voltage-dependent sodium channels ��าใหล ด ก า ร ห ล่ั ง excitatory neurotransmitters เ ช นaspartate และ glutamate ใชรักษาแบบ adjunctivetherapy ในโรคลมชักแบบ partial และ secondarilygeneralized tonic-clonic seizures ในผ ใหญ ยาลดความถ่ีการชักแบบ partial seizures ลง 50% ในผ ปวย25% ยามีฤทธิ ในการรักษา primary generalizedepilepsies (เชน junvenile myoclonic epilepsy) และLennox-Gastaut syndrome ดวยแตตองการการศึกษา

ทีม่ากกวาน้ี

63



Lamotrigine (Lamictal) มีขาย ในรปแคปซล ขนาด 25mg, 100 mg และ 200 mg ย า กัน ชัก อื่ น มี ผ ลต อ

lamotrigine มาก จึงตองปรับขนาดการใหยาตามยาท่ี ใหรวมดวย ดังน้ี

- เ มื่ อ ใ ห ร ว ม กั บ ย า ที่ เ ป็ น inducer AEDs(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital,primidone) เริม่ให 50 mg/d 2 สัปดาห์ และเพิ ่ม 50

mg 2 ครั้งตอวัน อีก 2 สัปดาห์ จากน้ันอาจเพ่ิ มสัปดาห์ละ 100 mg/d จนไดขนาด 300-500 mg/dแบงใหวันละ 2 ครั้ง บางรายอาจไดรับถึงขนาด 700mg/d

- เ มื่ อ ใ ห ร ว ม กั บ ย า ที่ เ ป็ น inducer AEDs

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital,primidone) และ valproate เริม่ให 25 mg วันเวนวัน2 สัปดาห์ และเพ่ิม 25 mg/d อีก 2 สัปดาห์ จากน้ันอาจเ พ่ิมทุก 1-2 สัปดาห์ครั้งละ 25 mg/d จนไดขนาด 100-200 mg/d แบงใหวันละ 2 ครั้ง

- การใหรวมกับ valproate ขนาดของ lamotrigine ตองลดลงไปอกี แต ไมมีขอแนะ��าโดยเฉพาะ

คา bioavailability ของ lamotrigine 98% เวลาท่ีระดับยาสงสุด(peak) 2-4 ช่ัวโมง อาหารไมมีผลตอการดดซึมยาจับกับโปรตีน 55% ยาถก เป ล่ียนแปลงโดยจับกับ

64



glucuronic acid เป็นรปท่ี inactive คาครึ่งชีวิตเ ม่ือใชยาเดี่ยว ประมาณ 24 ช่ัวโมง ถาไดรับยารวมกับยากันชักท่ี

เป็น inducer คาครึ่งชีวิตลดลง 14 ช่ัวโมง ถาไดรับยากันชักท่ีเป็น inducer และ valproate คาครึ่งชีวิต 27 ช่ัวโมงแตถาไดรับรวมกับ valproate คาครึ่งชีวิตเพ่ิ มข้ึนเป็น 59ช่ัวโมงอกรไม่พึงประสงค์

อาการไมพึงประสงค์ท่ีพบบอยไดแก dizziness(38%), headache (29%), diplopia (28%), ataxia (22%)และ somnolence (14%) ลดการเกิดอาการไดดวยการลดขนาดยา ผ ปวยอาจมี skin rash (10%) ซ่ึงอาจ��าเป็นตองหยุดยา (3%) ผ่ืนน้ีมักเกิดในชวง 4-6 สัปดาห์แรกของการ

ไดรับยา และมักพบวาเป็นในผ ปวยท่ี ใช valproate รวมดวย, ผ ท่ีเริม่ดวยยาขนาดสงหรือมีการเพ่ิมขนาดยาเร็ว มีรายงานการเกิด Stevens-Johnson syndrome, toxicepidermal necrolysis, แ ล ะ hypersensitivity syndromeเชน fever, lymphadenopathy และ hematologic และhepatic abnormalities ดวย ตองให��าแนะ��าผ ปวยใหสังเกตการเกิดผ่ืน ถามีอาการควรรีบแจงแพทยทั์นที เพ่ื อพิจารณาหยุดยา โดยเฉพาะกรณีท่ีมีผ่ืนท่ีมีอาการปวด มีผ่ืนท่ี mucous membranes หรอืมีอาการทาง systemic

65



อันตรกิริยยามีอันตรกิริยากับยากันชักอื่นท่ี มีผลทางคลินิกใน

การเริม่ใหยาและปรับเพ่ิมขนาดยาทีละนอย ดังท่ีกลาวมาแลว ยามีผลเพ่ิมระดับของ valproate รอยละ 25 แตยา

ไมมีผลตอการ��าจัดยาของ carbamazepine, phenytoin,phenobarbital, primidone หรือยาคุม��าเนิด

11. Felbamate มีโครงสรางทางเคมีเป็น carbamatederivative ซ่ึงโครงสรางมีความสัมพันธ์กับ ยานอนหลับmeprobamate ยาไดรับการรับรองของ USFDA เม่ือเดือนสิงหาคม ปี ค.ศ. 1993 ยาไดรับความนิยมเป็นอยางสง เน่ืองจากเป็นยาใหมตัวแรกท่ีออกมาหลังจาก

valproate ท่ีออกมาในปี ค.ศ. 1978 และยานีส้ามารถ ใชไดท้ังแบบ monotherapy และ adjunctive therapy ในการรักษา partial seizure ใ นผ ใหญ และใช เ ป็นadjunctive therapy ��า หรับก าร รักษา partial หรือgeneralized seizure ท่ี เ กี่ ย ว กั บ Lennox-Gastautsyndrome ในเด็ก นอกจากน้ี ยายังมีผลในการรักษาabsence, atypical absence, และ juvenile myoclonicseizures สวนกลไกการออกฤทธิยังไมทราบแนชัด แตเน่ืองจากยามีรายงานอาการไมพึงประสงค์ท่ีรุนแรงอาจ

ถึงชีวิตได ไดแก aplastic anemia และตับวาย (liver

66



failure) จึงไดลดความนิยมลงและใชในกรณีท่ีผ ปวยใชยาอื่น ๆ ควบคุมอาการชักไม ไดแลว และตองพิจารณา

ถึงผลดีและผลเสียตอผ ปวยดวยFelbamate มีขายในรปยาเม็ด (tablets) ขนาด 400 mg

และ 600 mg และยาแขวนตะกอน (suspension) ขนาด600 mg/5 mL ขนาดยาเริ่มตน 1200 mg/d แบงใหวันละ3-4 ครั้ง และเ พ่ิมสัปดาห์ละ 1200 mg/d จนถึงขนาด

3600 mg/d ผ ปวยบางรายอาจใชขนาดสงมากกวาน้ี ถามีการใชยากันชักอื่นรวมดวย ควรลดขนาดลง 20-30% ในชวงเริม่ตน และตอน titration อาจตองลดขนาดลงดวย

ยาดดซึมไดรอยละ 90 อาหารหรือยาลดกรดไมมีผลตอการดดซึม ยาจับกับโปรตีนรอยละ 25 ยาถกเปลี่ยนแปลง

ทีต่ับ โดย cytochrome P-450 ไดเป็นสาร inactive รอยละ50 และ��าจัดในรปท่ี ไมเปล่ียนแปลงทางไตรอยละ 50 คาครึง่ชีวิต 20.5 ช่ัวโมง

อกรไม่พึงประสงค์อาก าร ไมพึ ง ปร ะส ง ค์ ที่พบบอ ย ไดแ ก ปว ด

ศี ร ษ ะ (37%) ค ลื่ น ไ ส (34%) ง ว ง น อ น (19%) เ บื่ ออาหาร(19%) วิงเวียน(18%) นอนไมหลับ(17%) เหน่ือยเพลีย(17%) ถาผ ปวยไดรับ felbamate ตัวเดียว อุบัติการณ์การเกดิอาการเหลาน้ีจะลดลงครึ่งหน่ึง นอกจากนีมี้

67



รายงาน��าหนักลด (weight loss) ในผ ใหญรอยละ 4 และ ในเดก็รอยละ 6

ในปี 1994 หลังจากที ่ มีผ ใชยาไปประมาณ 1 แสนรายแลวน้ัน ก็มีรายงานวาพบ aplastic anemia 10 รายอุบัติการณ์การเกิด (incidence) ประมาณ 1/4000 มักเป็น

ในชวงปีแรกท่ี ไดรับยาและไมพบวาสัมพันธ์กับขนาดยาอัตราการตายประมาณรอยละ 30

สวน acute hepatic failure พบอยางนอย 14 ราย ใน 100,000 ราย ชวงเวลาทีเ่ป็นมากท่ีสุดคือ ในชวง 1 ปีแรกของการการรักษา ไมสัมพันธ์กับขนาดยา อัตราการตายประมาณรอยละ 57

บริษัทผ ผลิตแนะ��าวาจะตองตรวจ liver function

tests ท่ี baseline และทุก 1-2 สัปดาห์ ในชวงท่ีรักษาสวนแนวทางในการตรวจเลือดน้ันยังไมมีแนชัด ดังน้ันควรหลีกเล่ียงการใชยาในผ ปวยท่ีมีประวัติเป็นโรคทางระบบเลือดหรือโรคตับอันตรกิริย

felbamate ท่ีขนาด 1200 mg/d ��าใหระดับยาในเลือดของ phenytoin เพ่ิมข้ึนรอยละ 23, ขนาด 1800mg/d ��าใหระดับยา phenytoin เพ่ิมข้ึนรอยละ 47 จึงใหยา phenytoin ดวยขนาดท่ีลดลงรอยละ 20-30 กลไกการ

68



เกดิอันตรกิริยาน้ี อาจเกิดจาก competition inhibition ของphenytoin metabolism

felbamate ลดระดับยาในเลือดของ carbamazepineรอยละ 20-30 เพ่ือปองกันการเกดิพิษของ carbamazepineจึงควรลดขนาดของ carbamazepine ประมาณรอยละ 30กลไกการเกิด คือ felbamate induce metabolism ของcarbamazepine ไปเป็น epoxide metabolite หรือยับยั้ง

enzyme ที่ inactivate CBZ-Eมีรายงานวา felbamate ��าใหระดับยา phenobarbital

เพ่ิมข้ึน felbamate ��าใหระดับยา valproate เพ่ิมข้ึนรอยละ 20-50 เน่ืองจาก felbamate ยับยั้ง metabolism ของvalproate ควรลดขนาด valproate รอยละ 30 เม่ือเริ่มให

felbamateCarbamazepine แ ล ะ phenytoin ล ด ร ะ ดั บ ย า

felbamate รอยละ 40-50 แตเน่ืองจากระดับ felbamateกับผลทางคลินิกไมแนนอน จึงไม��าเป็นตองปรับขนาดยาสวน valproate ไมมีผลตอระดับยา felbamate

12. Vigabatrin เ ป็ น irreversible inihibitor ของ GABAtransaminase ซ่ึงเป็นตัว��าลาย GABA กลไกการออกฤทธิ เกิดจาก การเพ่ิมปริมาณ GABA ในสมอง ใชรักษ า แบบ adjunctive therapy ส��า หรับ refractory

69



partial แ ล ะ secondarily generalized tonic-clonicseizures ในการศึกษาทางคลินิก vigabatrin ลดความถ่ี

การชักไดรอยละ 50 ในผ ปวย��านวนรอยละ 33-58เม่ือผ ป วยไดรับยาขนาด 1-4 g/d vigabatrin ยังมีฤทธิ

ในการรักษาเด็ก ท่ีเป็น partial seizures, generalizedseizures, Lennox-Gastaut syndrome แ ล ะ Westsyndrome ดวย

Vigabatrin ถกดดซึมไดอยางนอยรอยละ 80 เวลาท่ีถึงระดับยาสงสุดภายใน 2 ช่ั วโมง อาหารไมมีผลตอการดดซึม ยาไมจับกับโปรตีน ถกขับออกทางไตมากกวารอยละ 80 ยามีเภสัชจลนศาสตร์เป็นแบบ first-order คาครึ่งชีวิต 5-7 ช่ัวโมง ถึงแมวาคาครึ่งชีวิตจะส้ัน แตใหผลนาน

เน่ืองจากยาจับกับ GABA-transaminase แบบ irreversibleหลังจากถอนยาแลว ความเขมขนของเอนไซม์จะกลับเป็นปกติ ใน 4-6 วัน เน่ืองจากตองรอเวลาในการสรางเอนไซม์

ใหม อกรไม่พึงประสงค์

อ า ก า ร ไ ม พึ ง ป ร ะ ส ง ค์ ท่ี พ บ บ อ ย ไ ด แ ก drowsiness(27%), fatigue(8%), depression (4%),confusion(3%) และ GI upset(3%) อาการไมพึงประสงค์ที ่เ ป็ น ปัญ ห า คื อ psychosis (4-6%) อ า ก า ร อ า จ มี hallucinations, agitation, paranoia, depression แ ล ะ

70



confusion อาการเหลานีมั้กเริ่มท่ี 5-32 สัปดาห์หลังใชยาและมักพบมากในผ ปวยท่ีมีประวัติมีปัญหาทางจิตมากอน

อาการจะหายไปเม่ือหยุดยาอันตรกิริย

vigabatrin ลดระดับยาในเลือดของ phenytoin รอยละ 20-30 กลไกการเกิด ยังไมทราบแนชัด ไมมีการเปล่ียนแปลงระดับยาของ carbamazepine, valproate,

phenobarbital และ primidone

หน่วยยอ่ยที 5 กรใชูยในหญิงมคีรรภ์การใชยาในหญิงมีครรภ์ยังมีการถกเถียงอย มาก โดย

เฉพาะเรื่องของความเส่ียงตอการเกิด fetal malformationsสิง่ท่ีตองพิจารณาคือ

1. การเปล่ียนแปลงการควบคุมอาการชักของมารดา ในชวงตั้งครรภ์

2. การเลือกยากันชัก3. การเปล่ียนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของยากันชัก4. แนวโนมของยากันชัก��าใหเกิด coagulopathy ใน

ทารกหญิงตั้งครรภ์โรคลมชักประมาณรอยละ 50 ไมมีการ

เปล่ียนแปลงความถ่ีของการชัก ประมาณรอยละ 40 มี

การชักเพ่ิมข้ึน และรอยละ 10 มีการชักลดลง การเกิด

71



ปรากฏการณ์เหลาน้ีข้ึนกับหลายปัจจัย เชน complianceลดลง เน่ืองจากแมเด็กมีความกลัววายากันชักจะเป็น

อันตรายตอทารกในครรภ์,มีการเปล่ียนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของยากันชัก และการรบกวนการนอนหลับ

อัตราการเกดิ fetal abnormalities ในเด็กท่ีแมเป็นโรคลมชักประมาณ 6% ซ่ึงเป็นประมาณ 2 เทาของเด็กท่ัวๆ

ไป ปัจจุบัน ยังไมมีขอมลท่ีแนชัดวายากันชักตัวใดมีผลตอ

เด็กทารกนอยที่สุด ไมวาจะเ ป็นการใชยา เกา เชนcarbamazepine, phenobarbital, phenytoin, valproateและยาใหม เชน gabapentin, lamotrigine, felbamate และvigabatrin

valproate ��า ให เกิด neural tube, cardiovascular,

urogenital malformations จากขอมลนี �้��าใหหมอบางคนหลีกเล่ียงท่ีจะใช valproate โดยหันมาใช phenytoin หรือcarbamazepine แทน อยางไรก็ตาม ยาท้ัง 2 ตัวน้ีก็มีรายงานของการเกิดท้ั ง major และ minor malformationsphenytoin ��า ใ ห เ กิ ด craniofacial malformations,retardation, deficiencies in growth และ mental or motor performance แ ล ะ limb defects ซึ่ ง เ รี ย ก ว า fetalhydantoin syndrome แตอาการเหลาน้ีก็พบไดจากยากันชักอื่นๆ ดวย มีสมมติฐานวา arene oxide intermediatesทีเ่กิดจาก metabolism ของ aromatic AEDs อาจจะเป็น

72



ตัว��า ใหเกิด teratogenic effects แตก็ ยังจองการการศึ กษาต อ ไ ปอี ก Carbamazepine ท��า ให เ กิ ด major

malformations เชน spina bifida เน่ืองจากไมทราบวาตัว ไหนปลอดภัยท่ีสุด จึงมีขอแนะ��าวา เลือกยากันชักท่ี มีประสิทธภาพในการควบคุมอาการชักท่ี ดีท่ีสุด��าหรับคนคนน้ัน และเน่ืองจากเป็นท่ีแนชัดวาการใชยารวมกันหลายตัว (polytherapy) จ ะ มีความ เ ส่ีย งต อ การ เกิ ด fetal

malformations มากข้ึน ดังน้ันจึงแนะ��าให ใช ยาแบบmonotherapy ดวยขนาด�� ่าท่ีสุดท่ีควบคุมอาการชักได ควรให folate ทดแทนทุกวัน

การตั้ งครรภ์ มีผลต อการเป ล่ียนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของยากันชัก การเปล่ี ยนแปลงตาง ๆ ไดแก

มีการเปล่ียนแปลงยา (metabolism) เพ่ิมมากข้ึน, เพ่ิมvolume of distribution, และ เปลีย่นแปลงระดับโปรตีนในเลือด ผลคือท��าใหระดับยากันชักในเลือดลดลงและไมสามารถควบคุมการชักได ดังน้ั น จึงควรติดตามระดับยาและอาการทางคลินิกอยางนอยทุกเดือนจนคลอด มี��าแนะ��า ใหวัดระดับยา unbound plasma concentrationsข อ ง phenytoin แ ล ะ valproate แ ท น total plasmaconcentration เน่ืองจากมีระดับ albumin ลดลง ควรมีการวัดระดับยาหลังคลอดและปรับขนาดยาใหเหมาะสมดวย

73



ทา รกปร ะม าณรอ ยล ะ 50 ที่มาร ดา ไดรับยาphenytoin, phenobarbital, primidone ในชวงตั้งครรภ์ จะ

ขาด vitamin K-dependent clotting factors ตอนเกิด ถึงแมวาการเกิดเลือดออก (hemorrhage) ในทารกจะไมคอยเกิด แตทารกก็ควรจะไดรับ vitamin K 1 mg IM ทันทีหลังคลอด ควรจะตอง monitor clotting ทก 2-4 ช่ัวโมงและอาจให vitamin K ��าไดอีกถา��าเป็น หรือการป องกัน

อีกวิธีหน่ึงคือ ใหมารดาทาน vitamin K 20 mg ทุกวันเป็นเวลา 2 สัปดาห์ หรือให vitamin K 10 mg IM กอนคลอด สวนผลของ carbamazepine และ valproate ตอเลือดยังไมทราบ

ยากันชักทุกตัวถกขับออกทาง��านมในปริมารตางๆ

กัน เ ช น ethosuximide 80%, phenobarbital 40-60%,carbamazepine 40%, phenytoin 15% และ valproic acid3% สวนใหญแมสามารถใหนมลกไดปกติ แตอยางไรก็ตาม ควรดดวยวาลกมีอาการงวงซึม (lethargy) หรือทานอาหารไดหรอืไม (feeds poorly)

ควรให��าแนะ��าปรึกษาแกผ ปวยหญงในวัยเจริญพันธ์ถึงเรื่องการวางแผนการตั้งครรภ์ (pregnancy planning)และเม่ือมีการตั้ งครรภ์แลว ควรระวังความเส่ี ยงท่ีจะเกิดfetal abnormalities ระวังวาผ ปวยจะเกิด noncompliance

74



และความตองการการติดตามดแลผลการรกัษา อยางใกลชิดท้ังตอนตั้งครรภ์และหลังคลอด

หน่วยย่อยที 6 กรถอนยกันชัก (Withdrawal of Antiepileptic Drug Therapy)

โดยท่ัวไปผ ปวยท่ี ไมมีอาการชักติดตอกัน 2 ปีหรือมากกวาอาจจะพิจารณาใหหยุดยาได การหยุดยามีขอดีคือ หลีกเล่ียงผลของยาตอ cognitive และพฤติกรรม ลดความเส่ียงตอการเกิดอาการไมพึงประสงค์และการเกิดอันตรกิริยา และผ ปวยกลับมามีชีวิตปกติไมตองกินยาเป็นเวลานาน อยางไรก็ตาม การตัดสินใจถอนยากันชักเป็นเรื่องท่ีซับซอนตองพิจารณาท้ั งทางดานการแพทย์และทางสังคม และตองอธิบายถึงผลดีผลเสีย (risks and benefits)

ใหผ ปวยทราบอยางชัดเจนการหยุดยาอาจเส่ียงต อการเกิดอาการชัก��า

(recurrence) ปัจจัยท่ีมีผลตอความเส่ียงท่ีจะ��าใหเกิด

seizure recurrence หลังถอนยา ไดแก onset of epilepsy,seizure type, EEG abnormalities แ ล ะ rate of drugwithdrawal ดังตาราง

Favorable Prognosis Unfavorable Prognosis

75



เริม่เป็นตอนเดก็ เริม่เป็นตอนผ ใหญ ไมมีอาการชักเป็นเวลานาน

กอนถอนยา

มีการชักบอยและรุนแรง

กอนท่ีจะไมมีการชักAbsence seizuresPrimary generalized tonic-clonic seizures

Partial seizures (with และwithout secondarygeneralization)

EEG Normal หรือดีข้ึนเ ม่ือ

ถอนยา

EEG ผิดปกติเม่ือถอนยา

ห ยุ ด ย า BZD ห รื อbarbiturates อยางกะทันหันAtypical febrile seizures

Relapse rates หลังจากถอนยาเม่ือผ ปวยไมมีอาการชักติดตอกัน 2 ปีหรือมากกวา ��าหรับผ ท่ีเริ่มเป็นตั้งแตเด็กรอยละ 20 และ��าหรับผ ทีเริ่มเป็นตอนผ ใหญรอยละ40 ดังน้ันผ ปวยรอยละ 60-80 จะไมมีอาการชักหลังถอนยาอีก 2 ปี ความเส่ียงตอการเกิดการชักใหมจะสงสุดในชวงท่ีลดยากันชักลงในชวง 1 ปีแรก

การถอนยามีผลตอการเกิด recurrences การถอนยาควรจะคอย ๆ ลดขนาดยาลง (taper) การหยุดยากระทันหันจะ��าใหผ ปวยเกิด status epilepticus และการถอนยาเร็วเกินไปก็��าใหเกิดการชักดวย การชักท่ี เกิดจากการ

76



ถอนยามักเกดิมากท่ีสุดจากการใชยากล ุม benzodiazepineหรือ barbiturate

การตัดสินใจถอนยาตองประเมินรื่องการ��างานของผ ปวยและเรื่องทางสังคมอยางระมัดระวัง เน่ืองจากการถอนยาน้ีอาจ��าใหเกดการชักอีกท่ี ไหนก ็ได ไมวาท่ีบาน ที่��างานหรือขณะขับรถ ดังน้ั น ขณะท่ีมีการถอนยากันชักจะตองแนะ��าวา ไมควรขับรถอีกเป็นเวลาหลายเดอืน

กรรักษที ไม่ ใชูย (Nondrug Therapies)1. การผาตัด (Surgical Treatment)

มีผ ป วยประมาณรอยละ 15 ท่ีรักษาดวยยาแลวไมดีข้ึน ��าเป็นตองไดรับการผาตัด ผ ปวยท่ีจะรักษาดวยการผาตัดได คือ ผ ท่ีเป็นโรคมลมชักแบบ

partial seizures ท่ีดื้อตอการรักษาท้ังท่ีใหยาในขนาดเหมาะสม โดยตองพิจารณาความรุนแรงของการชักและระดับของการเกิดพิษและ impair thefunctional abilities กอนผาตัดตองหา��าแหนงท่ีเป็น lesion โดยการตรวจ MRI, PET และ single-photon emission computed tomography scansและอาจใช EEG และ video telemetry monitoring

ในการวัดการเกิดการชักดวย การผาตัดสวนใหญจะตัดในสวน anterior temporal lobe หลังจาก

77



ผาตัด ผ ปวยประมาณครึ่งหน่ึงหายจากการชักและ 1 ใน 3 มีอาการลดลงอยางมีนัย��าคัญ

2. การปรับพฤติกรรม (Behavioral Therapies)การรักษาทางจิต(psychological techniques) ไดผล

ในการรักษาผ ปวยท่ีมีอาการชักจากการกระต ุนด ว ย แส ง (flashing lights) หรื อ visual patternsก า ร อ า น (reading) ห รื อ ก า ร ฟั ง เ สี ย ง (reflex

epilepsies) ในกรณีแบบน้ีการปรับพฤติกรรมจะไดผลดี

หน่วยยอ่ยที 7 Status EpilepticusStatus epilepticus (SE) เป็นการเจ็บป วยท่ีเป็น

ภาวะฉุกเฉิน ซ่ึงตองการการรักษาท่ีรวดเร็วและมีประสิทธิภาพ ทีจ่ะลดความเสียหายตอระบบประสาทและการตาย SE หมายความวา “การเกิด convulsions แบบ��าๆ โดยไมมีสติ (unconsciousness) ระหวางท่ีเกิดอาการ(attacks) หรือการเกิด electrographic seizure activityแบบ��า ๆ ในผ ปวยท่ีหมดสติ (comatose patients) ปกติจะเป็นอย ประมาณ 30 นาทีหรือมากกวาน้ัน” อยางไรก็ตาม ในสถานการณ์จริงจะเ ริ่มใหการรักษาแบบaggressive ตั้งแตมีการชัก 10 นาทีหรือนานกวาน้ั นแลว

การพิการหรือการตายหลังจาก SE มักเกิดจากการบาด

78



เจ็บท่ี CNS และ neuronal injury จากท่ีมีการชักติดตอกันถึงแมจะมีการักษาแบบ aggressive แลวยังมีผ ปวยตาย

รอยละ 10-12สาเหตุของการเกิด SE สวนใหญคือ ผ ปวยไมใช

ยา (noncompliance) นอกน้ันเป็นสาเหตุอื่นๆ ดังน้ันในการเริม่ตนรักษาผ ปวยควรจะตองหาสาเหตุของ SE กอนและรักษาสาเหตุของ SE

เปาหมายของการักษา (goals of treatment) คือ1. หยุดการชักใหเร็วท่ีสุเทาท่ีจะเป็นไปไดแตอยาง

นอยควรหยดุภายใน 90-120 นาที2. หาสาเหตุและรักษาท่ีตนเหตุ3. รักษา systemic complications ท่ีเกิดจากการชัก

นานๆ เชน hyperpyrexia, hypoxiaยาท่ีเลือกใชกอน คือ ยากล ุม benzodiazepines

เ ช น diazepam, lorazepam เ ป็ น ต น diazepam แ ล ะlorazepam รักษา SE หลังจากใหยาทาง IV 2-3 นาที ได 80-90% แต diazepam มีระยะเวลาการออกฤทธิ ส้ัน (15นาทีถึง 2 ช่ัวโมง) เน่ืองจากยาละลายในไขมันไดดี จึงredistributes จากสมองมาสะสมบริ เวณที่มี ไขมันในรางกาย สวน lorazepam มีระยะเวลาการออกฤทธิทีน่านกวา จึงมักใชมากกวา diazepam หลังจากให BZD แลวมักให phenytoin และ phenobarbital ตอ เน่ืองจากยามี

79



ระยะเวลาการออกฤทธินานกวา ถายาเหลาน้ี ไม ไดผลหรือระยะเวลาการชักนานจนอาจ��าใหระบบประสาทเสียหาย

มักจะใช barbiturates (เชน pentobarbital) หรือ BZD(midazolam หรือ lorazepam) ในขนาดสง

References1. Alldredge, B.K. Seizure Disorders. Textbook of

Therapeutics: Drug and Disease Management. 6th ed.Herfindal, E.T. and Gourley, D.R. (editors). Maryland.1996.2. Graves, N.M. and Garnett, W.R. Epilepsy.Pharmacotherapy : A Pathophysiologic Approach. 4th

ed. Dipiro, J.T. et al. (editors) Appleton&Lange :Stamford. 1999.

80

Documents

Pharmacotherapy of Epilepsy Revised_78e2