AdrenalinaPara otros usos de este trmino, vaseAdrenalina (desambiguacin).Adrenalina

Nombre (IUPAC) sistemtico

(R)-4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)benceno-1,2-diol

Identificadores

Nmero CAS51-43-4

Cdigo ATCA01AD01

PubChem838

DrugBankAPRD00450

ChemSpider5611

UNIIYKH834O4BH

KEGGD00095

ChEBI28918

Datos qumicos

FrmulaC9H13NO3

Peso mol.183,204 g/mol

SMILES[mostrar]

InChI[mostrar]

Farmacocintica

BiodisponibilidadNula (oral)

MetabolismoSinpsis adrenrgica, Monoamino oxidasa y Catecol-O-Metil transferasa

Vida media2 minutos

ExcrecinOrina

Datos clnicos

Cat. embarazoA(AU)C(EUA)

Estado legalS4(AU)POM(UK)-only(EUA)

Vas de adm.intravenosa, intramuscular, endotraqueal

Aviso mdico

Laadrenalina, tambin conocida comoepinefrinapor suDenominacin Comn Internacional(DCI), es unahormonay unneurotransmisor.1Incrementa la frecuencia cardaca, contrae los vasos sanguneos, dilata los conductos de aire, y participa en larespuesta lucha o huidadelsistema nervioso simptico.2Qumicamente, la adrenalina es unacatecolamina, unamonoaminaproducida slo por lasglndulas suprarrenalesa partir de losaminocidosfenilalaninaytirosina.El trminoadrenalinase deriva de las raceslatinasad-yrenesque literalmente significa "junto alrin", en referencia a la ubicacin anatmica de la glndula suprarrenal en el rin. Las racesgriegasepiynephrostienen un significado similar, "sobre el rin", y dan origen aepinefrina. El trminoepinefrinaes usualmente abreviado aepien la jerga mdica.3Los extractos suprarrenales conteniendo adrenalina se obtuvieron por primera vez por el fisilogo polacoNapoleon Cybulskien 1895. Estos extractos, que l llamnadnerczyna, contenan epinefrina y otras catecolaminas.4El qumico japonsJokichi Takaminey su asistente Keizo Uenaka descubrieron independientemente la adrenalina en 1900.56En 1901, Takamine aisl y purific la hormona exitosamente de las glndulas suprarrenales de ovejas y bueyes.7La adrenalina fue por primera vez sintetizada en un laboratorio porFriedrich StolzyHenry Drysdale Dakin, de forma independiente, en 1904.6ndice[ocultar] 1Aplicaciones mdicas 1.1Paro cardaco 1.2Anafilaxia 1.3Laringotraqueobronquitis 1.4En anestsicos locales 1.5Autoinyectores 2Efectos adversos 3Medicin en fluidos biolgicos 4Mecanismo de accin 5Biosntesis y regulacin 5.1Regulacin 6Sntesis qumica 7Etimologa 8Vase tambin 9Referencias 10Bibliografa 11Enlaces externosAplicaciones mdicas[editareditar fuente]

Ampollade epinefrina, 1mgLa epinefrina es usada para tratar una serie de afecciones incluyendo:paro cardiorrespiratorio,anafilaxia, y sangrado superficial.8Ha sido histricamente usada para tratar losbroncoespasmosy lahipoglucemia, pero ahora se prefiere utilizar frmacos ms selectivos, tales como elsalbutamoly ladextrosarepectivamente.8Paro cardaco[editareditar fuente]La adrenalina se usa comomedicamentopara tratar elparo cardacoy otrasarritmias cardacasque resulten en ungasto cardacodisminuido o ausente. La accin de la adrenalina consiste en el incremento de la resistencia perifrica mediante lavasoconstriccinreceptor 1-dependiente y el incremento delgasto cardacomediante su unin a los receptores 1. Las concentraciones ACLS habituales para las inyecciones son de 1:10.000.Anafilaxia[editareditar fuente]Debido a sus efectos de dilatacin en la va area, la adrenalina es el frmaco de eleccin para tratar laanafilaxia. Tambin es til en el tratamiento de lasepticemia. Los pacientes conalergia a protenas9sometidos ainmunoterapiapueden recibir un "enjuague" de adrenalina antes de que se administre el extracto alergnico, reduciendo as la respuesta inmune al alergnico administrado.10Debido a las diversas expresiones de receptores 1o 2, dependiendo del paciente, la administracin de adrenalina puede elevar o reducir lapresin sangunea, dependiendo de que el aumento o disminucin neta de la resistencia perifrica permita balancear los efectosinotrpicosycronotrpicospositivos de la adrenalina en elcorazn, efectos que respectivamente incrementan la contractilidad y lafrecuencia cardaca.Las concentraciones habituales para las inyecciones subcutneas o intramusculares son de 1:1.000.Laringotraqueobronquitis[editareditar fuente]La epinefrina racmica ha sido histricamente usada para eltratamiento de laringotraqueobronquitis.1112La epinefrina racmica es una mezcla 1:1 de losismerosdextrgiro (D) y levgiro (L) de la epinefrina.13La forma L es el componente activo.13La epinefrina racmica funciona a travs de la estimulacin de los receptores adrenrgicos- en las vas respiratorias resultando en la vasoconstriccin de la mucosa y una disminucin en las edemas subglticas, y a travs de la estimulacin de los receptores adrenrgicos- resultando en la relajacin del msculo liso bronquial.12En anestsicos locales[editareditar fuente]La epinefrina se aade a una serie de anestsicos locales inyectables, tales como labupivacanaylidocana, como un vasoconstrictor que permite retardar la absorcin y por lo tanto prolongar la accin del agente anestsico. Algunos de los efectos adversos del uso de anestsicos locales, tales como la aprensin, taquicardia y temblores, podran deberse a la accin de la epinefrina.14Autoinyectores[editareditar fuente]La epinefrina est disponible en sistemas de auto-administracin (autoinyectores). El principio activo de medicamentos como EpiPen, Anapen, y Twinject es la epinefrina. Los Twinjects contienen una segunda dosis de epinefrina en una jeringa y aguja separadas dentro del cuerpo del auntoinyector.Aun cuando estos nombres son marcas registradas, el uso comn de los trminos est derivando hacia lareferencia genricaa cualquier autoinyector de epinefrina.Efectos adversos[editareditar fuente]Posibles reacciones adversas a la epinefrina son palpitaciones,taquicardias,arritmias cardacas,ansiedad,cefaleas,temblores,hipertensin, yedema pulmonaragudo.15Su uso est contraindicado en pacientes en tratamiento con-bloqueadoresno-selectivos, debido a que la interaccin podra resultar en una hipertensin severa e incluso en unahemorragia cerebral.16Aunque comnmente se cree que la administracin de epinefrina puede causar un fallo cardiaco por estrechar las arterias coronarias, este no es el caso. Las arterias coronarias tienen solamente receptores 2, que provocan una vasodilatacin en presencia de epinefrina.17Sin embargo, no est probado definitivamente que la administracin de dosis altas de epinefrina mejore la supervivencia o la incidencia de secuelas neurolgicas en vctimas adultas de un paro cardaco.18Medicin en fluidos biolgicos[editareditar fuente]La epinefrina puede ser cuantificada en la sangre, plasma o suero como ayuda diagnstica para monitorear la administracin teraputica o para identificar el agente causante en una posible vctima de envenenamiento. Las concentraciones de epinefrina endgena en el plasma en un adulto en reposo son normalmente menores de 10ng/L, pero pueden subir 10 veces durante el ejercicio y 50 veces o ms durante periodos deestrs. Los pacientes confeocromocitomatienen normalmente niveles de epinefrina en el plasma de 1.000-10.000ng/L. La administracin parenteral de epinefrina para el cuidado intensivo en pacientes con afecciones cardiacas puede llevar a concentraciones de 10.000 a 100.000ng/L.1920Mecanismo de accin[editareditar fuente]Vase tambin:Receptor adrenrgico.Comohormona, la epinefrina acta en casi todos los tejidos del cuerpo. Sus acciones varan segn el tipo de tejido y la expresin de los distintosreceptores adrenrgicosen cada tejido. Por ejemplo, la epinefrina causa la relajacin delmsculo lisoen las vas respiratorias pero causa contracciones en el msculo liso de lasarteriolas.La epinefrina acta unindose a una variedad dereceptores adrenrgicos. La adrenalina es un agonista no selectivo de todos los receptores adrenrgicos, incluyendo los receptores 1, 2, 1, 2, y 3.16La unin de la epinefrina a estos receptores origina una serie de cambios metablicos. La unin con los receptores adrenrgicos inhibe la secrecin deinsulinaen elpncreas; estimula laglucogenolisisen elhgadoy elmsculo; y estimula lagluclisisen el msculo.21La unin con los receptores adrenrgicos provoca la secrecin deglucagnen el pncreas, acrecienta la secrecin de lahormona adrenocorticotropa(ACTH) en laglndula pituitariae incrementa laliplisisen eltejido adiposo. Juntos, estos efectos llevan a un incremento de laglucemiay de la concentracin decidos grasosen lasangre, proporcionando sustratos para la produccin de energa dentro de las clulas de todo el cuerpo.21La adrenalina es el activador ms potente de los receptores , es 2 a 10 veces ms activa que lanoradrenalinay ms de 100 veces ms potente que elisoproterenol.Adems de los cambios metablicos, la epinefrina tambin lleva a amplias interacciones a travs de todos los sistemas de rganos.Respuestas fisiolgicas a la epinefrina por rgano

rganoEfectos

CoraznIncrementa la frecuencia cardiaca

PulmonesIncrementa la frecuencia respiratoria

Casi todos los tejidosVasoconstriccinovasodilatacin

HgadoEstimula laglucogenolisis

N/A, sistmicoIncrementa laliplisis

N/A, sistmicoContracciones musculares

Biosntesis y regulacin[editareditar fuente]La adrenalina es sintetizada en la mdula de la glndula suprarrenal en unaruta enzimticaque convierte elaminocidotirosinaen una serie de intermediarios y, finalmente, en adrenalina. La tirosina es primero oxidada para obtenerlevodopa, que posteriormente se descarboxila para dardopamina. La oxidacin de esta molcula proporcionanorepinefrinaque luego esmetiladapara dar epinefrina.La adrenalina tambin es sintetizada al metilarse la amina distal primaria de lanorepinefrinapor la accin de la enzimafeniletanolamina N-metiltransferasa(PNMT) en elcitosolde las neuronas adrenrgicas y clulas de lamdula adrenal(llamadasclulas cromafnicas). La PNMT slo se encuentra en el citosol de las clulas de la mdula suprarrenal. La PNMT usa laS-adenosilmetioninacomo cofactor para donar el grupometiloa la norepinefrina, creando adrenalina.

La biosntesis de la adrenalina implica una serie de reacciones enzimticasPara que la norepinefrina sirva como sustrato de la PNMT en el citosol, primero debe ser trasladada fuera de los grnulos de las clulas cromafnicas a travs del intercambiador catecolaminas-H+VMAT1. El VMAT1 tambin es responsable de transportar la recin sintetizada adrenalina de vuelta del citosol a los grnulos de las clulas cromafnicas, desde donde es liberada fuera de la clula.En las clulashepticas, la adrenalina se une al receptor adrenrgico , que cambia de conformacin y ayuda a las Gs, un tipo deprotena G, a transformar el GDP en GTP. Esta protena G trimrica se disocia en subunidades alfa y beta/gamma. Las Gs alfa se unen a laadenilciclasa, convirtiendo el ATP en AMP cclico. El AMP cclico se une a una subunidad reguladora de la protena quinasa A y la protena quinasa A fosforila la fosforilasa quinasa. Mientras tanto, las Gs beta/gamma se unen al canal de calcio, lo que permite la entrada de los iones de calcio alcitoplasma. Los iones de calcio se unen a las protenas calmodulinas, una protena presente en todas las clulas eucariotas, que luego se unen a la fosforilasa quinasa y completan su activacin. La fosforilasa quinasa fosforila laglucgeno fosforilasa, que luego fosforila el glucgeno y lo convierte en glucosa-6-fosfato.Regulacin[editareditar fuente]Los principales desencadenantes fisiolgicos de la liberacin de adrenalina son lastensiones, tales como las amenazas fsicas, las emociones intensas, los ruidos, las luces brillantes y la alta temperatura ambiental. Todos estos estmulos se procesan en elsistema nervioso central.22Lahormona adrenocorticotropa(ACTH) y elsistema nervioso simpticoestimulan la sntesis de los precursores de adrenalina al incrementar la actividad de latirosina hidroxilasaydopamina beta-hidroxilasa, dosenzimasclaves involucradas en la sntesis de catecolaminas. La ACTH tambin estimula a lacorteza suprarrenalpara que liberecortisol, lo que incrementa la expresin de PNMT en las clulas cromafnicas, intensificando la sntesis de adrenalina. Esto se hace con frecuencia en respuesta alestrs. El sistema nervioso simptico, actuando a travs de los nervios esplcnicos que llegan a lamdula suprarrenal, estimula la liberacin de adrenalina. Laacetilcolinaliberada por las fibras simpticas preganglionares de estos nervios actan en losreceptores nicotnicos, causando la despolarizacin celular y una entrada decalcioa travs de los canales de calcio voltaje-dependientes. El calcio provoca la exocitosis de los grnulos cromafnicos y as libera la adrenalina (y noradrenalina) hacia el torrentesanguneo.La adrenalina (como tambin la noradrenalina) ejerce unaretroalimentacin negativapara regular a la baja su propia sntesis en los receptores presinpticos adrenrgicos 2. Niveles anormalmente altos de adrenalina pueden provocar una variedad de afecciones, tales como elfeocromocitomay otrostumoresde losganglios simpticos.Su accin finaliza con su recaptacin en las terminaciones nerviosas, la dilucin y la degradacin metablica pormonoamino oxidasasycatecol-O-metil transferasas.Sntesis qumica[editareditar fuente]La epinefrina puede sintetizarse mediante la reaccin decatecolconcloruro de cloroacetilo, seguido por la adicin demetilaminapara obtener la cetona, que se reduce al compuesto deseado. La mezcla racmica puede separarse usandocido tartrico. La adrenalina natural es el esteroismero (R)-(-)-L-adrenalina.

NoradrenalinaPara otros usos de este trmino, vaseNAD.Norepinefrina

Frmula qumica

Estructura tridimensional

Nombre (IUPAC) sistemtico

4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol

General

Otros nombresNoradrenalina(R)-()-noradrenalina

Frmula molecularC8H11NO3

Identificadores

Nmero CAS51-41-21

ChEBI18357

ChemSpider388394

DrugBankDB00368

PubChem439260

UNIIX4W3ENH1CV

Propiedades fsicas

Masa molar169,18g/mol

Valores en elSIy encondiciones estndar(25Cy 1atm), salvo que se indique lo contrario.

Lanoradrenalina(onorepinefrinapor suDCI) es unacatecolaminacon mltiples funciones fisiolgicas y homeostticas que puede actuar comohormonay comoneurotransmisor.2Las reas del cuerpo que producen o se ven afectadas por la norepinefrina son descritas comonoradrenrgicas.Los trminos noradrenalina (del latn) y norepinefrina (derivado del griego) son intercambiables, siendo el primero ms comn en la mayor parte del mundo. Sin embargo, para evitar confusin y obtener consistencia las autoridades mdicas han promovido la norepinefrina como la nomenclatura favorecida, y este es el trmino usado a lo largo de este artculo.Una de las funciones ms importantes de la norepinefrina es su rol como oneurotransmisor. Es liberada de lasneuronas simpticasafectando elcorazn. Un incremento en los niveles de norepinefrina delsistema nervioso simpticoincrementa el ritmo de las contracciones.3Comohormonadelestrs, la norepinefrina afecta partes delcerebrotales como laamgdala cerebral, donde laatenciny respuestas son controladas.4Junto con con laepinefrina, la norepinefrina tambin subyace larespuesta lucha o huida, incrementando directamente lafrecuencia cardiaca, desencadenando la liberacin deglucosade las reservas de energa, e incrementando el flujosanguneohacia elmsculo esqueltico. Incrementa el suministro de oxgeno del cerebro.5La norepinefrina tambin puede suprimir laneuroinflamacincuando es liberada difusamente en el cerebro por ellocus coeruleus.6Cuando la norepinefrina acta comodroga, esta incrementa lapresin sanguneaal aumentar el tono vascular (el grado de tensin delmsculo liso vascularque conforma las paredes de los vasos sanguneos) a travs de la activacin delreceptor adrenrgico-. El resultado de la creciente resistencia vascular desencadena unreflejocompensatorio que supera el efectohomeostticode aquel incremento en elcorazn, llamado reflejo barorreceptor, que de lo contrario resultara en una cada en la frecuencia cardaca llamada bradicardia refleja.La noradrenalina se biosintetiza a partir de ladopaminaen las vesculas o depsitos de almacenamiento. La cadena de transformaciones es la siguiente: En un primer paso, latirosinase convierte enDOPApor la accin de latirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina en las vesculas de almacenamiento. Finalmente, y por la accin intravesicular de ladopamina beta-hidroxilasa, se transforma en noradrenalina.7Es liberada por lamdula suprarrenalen el torrente sanguneo como unahormona, y tambin es unneurotransmisoren elsistema nervioso centralysistema nervioso simpticodonde es liberada porneuronasnoradrenrgicas en el locus coeruleus. Las acciones de la norepinefrina se llevan a cabo a travs de la unin a losreceptores adrenrgicos.

ndice[ocultar] 1Qumica 2Orgenes 2.1Sistema norepinefrina 3Mecanismo 3.1Biosntesis 3.2Transporte Vesicular 3.3Liberacin 3.4Unin al receptor 3.5Terminacin 3.5.1Captacin 3.5.2Degradacin 4Agentes noradrenrgicos 4.1Por indicacin 4.1.1Trastorno de dficit de atencin/hiperactividad 4.1.2Depresin 5Vase tambin 6Referencias 7Enlaces externos

Qumica[editar]La norepinefrina es unacatecolaminay unafenetilamina. Elestereoismeronatural esL-()-(R)-norepinefrina. El trmino "norepinefrina" se deriva del prefijo qumiconor-, que indica que la norepinefrina es el siguiente menor homlogo de laepinefrina. Las dos estructuras difieren slo en que la epinefrina tiene ungrupo metilunido a sunitrgeno, mientras que el grupo metil es reemplazado por un tomo dehidrgenoen la norepinefrina. El prefijonor-es probablemente derivado como una abreviacin de la palabra "normal", usado para indicar un compuesto desmetilado.8910Orgenes[editar]La norepinefrina es liberada cuando una serie de cambiosfisiolgicosson activados por un evento estresante.En elcerebro, esto es causado en parte por la activacin de un rea deltronco enceflicollamadolocus coeruleus. Este ncleo es el origen de las mayoras de las vas de la norepinefrina. Las neuronas noradrenrgicas proyectan bilateralmente (envan seales a ambos lados del cerebro) desde el locus coeruleus a lo largo de distintas vas a muchas ubicaciones, incluyendo lacorteza cerebral,sistema lmbico, y lamdula espinal, formando un sistema de neurotransmisores.La norepinefrina tambin es liberada de lasneuronas posganglionaresdelsistema nervioso simptico, para transmitir lasrespuesta lucha o huidaen cada tejido respectivamente. Lamdula suprarrenaltambin puede ser contada como clulas nerviosas postganglionares, aunque estas liberan norepinefrina en la sangre.Sistema norepinefrina[editar]Las neuronas noradrenrgicas en elcerebroforman un sistema de neurotransmisores, que, cuando es activado, ejerce efectos en grandes reas del cerebro. Los efectos son la atencin y el despertar, e influencias en el sistema de recompensas.Anatmicamente, las neuronas noradrenrgicas se originan de ambos ellocus coeruleusy el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus actan sobre losreceptores adrenrgicosen: Amgdala cerebral Circunvolucin del cngulo Giro cingulado Hipocampo Hipotlamo Neocrtex Mdula espinal Cuerpo estriado TlamoPor otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actan sobre losreceptores adrenrgicosdelhipotlamo, por ejemplo.Esta estructura explica algunos de los usos clnicos de la norepinefrina, ya que una modificacin del sistema afecta grandes reas del cerebro.Mecanismo[editar]La norepinefrina es sintetizada a partir de latirosina, y es empaquetada envesculas sinpticas. Lleva a cabo su accin al ser liberada dentro de las hendiduras sinpticas, donde acta sobre losreceptores adrenrgicos, seguido por la seal de terminacin, ya sea por la degradacin de norepinefrina, o por la absorcin por las clulas circundantes.Biosntesis[editar]La norepinefrina es sintetizada por una serie de pasos enzimticos en lamdula suprarrenaly neuronas posganglionares delsistema nervioso simpticoa partir delaminocidotirosina: Tirosina Levodopa Dopamina NorepinefrinaTransporte Vesicular[editar]Entre la descarboxilacin y la -oxidacin final, la norepinefrina es transportada hacia lasvesculas sinpticas. Esto es hecho por eltransportador vesicular de monoaminas(VMAT) en labicapa lipdica. Este transportador tiene la misma afinidad para la norepinefrina,epinefrina, eisoproterenol.11Liberacin[editar]Para llevar a cabo sus funciones, la norepinefrina necesita ser liberada de las vesculas sinpticas. Muchas sustancias modulan esta liberacin, algunos inhibiendo y otros estimulando la liberacin.Por ejemplo, hayreceptores adrenrgicos 2presinpticos inhibitorios, que dan unfeedback negativoen la liberacin de laregulacin alostrica.Unin al receptor[editar]Artculo principal:Receptor adrenrgico.La norepinefrina realiza su accin en una clula objetivo al unirse y activandoreceptores adrenrgicos. La expresin de la clula objetivo de distintos tipos de receptores determina el efecto celular, y por lo tanto la norepinefrina tiene distintas acciones en distintos tipos de clulas.Terminacin[editar]La seal de terminacin es el resultado de la recaptacin y degradacin.Captacin[editar]La captacin extracelular de norepinefrina hacia elcitosolse hace presinpticamente (captacin 1) o por clulas no neuronales en la vecindad (captacin 2). Adems, hay un mecanismo decaptacin vesiculardesde el citosol hacia lasvesculas sinpticas.Comparacin de la captacin de norepinefrina

CaptacinTransportadorVmax(nmol/g/min)12KM12Especificidad13UbicacinOtros sustratos13Inhibidores14

Captacin 1transportador vesicular de monoaminas141,20,3norepinefrina >epinefrina>isoproterenolpresinptico metilnoradrenalina(descongestivonasal) tiramina guanetidina cocaina antidepresivos tricclicos(por ejemplo:desipramina) fenoxibenzamina anfetamina

Captacin 2100250epinefrina> norepinefrina >isoproterenolmembrana plasmticade clulas noneuronales11 dopamina 5-HT histamina normetanefrina hormonas esteroideas(por ejemplocorticosterona) fenoxibenzamina

VesicularVMAT14-14~0,214norepinephrine > epinephrine > isoprenaline14membrana devescula sinptica14 dopamina14 5-HT14 guanetidina14 MPP+14 reserpina14 tetrabenazina

Degradacin[editar]

Degradacin de la norepinefrina. Las enzimas se muestran en cuadros.15En mamferos, la norepinefrina es rpidamente degradada en variosmetabolitos. Los principales metabolitos son: Normetanefrina(va la enzima catecol-O-metil transferasa,COMT) cido 3,4-dihidroximandlico(va monoamino oxidasa A,MAO) cido vanililmandlico(cido 3-metoxi-4-hidroximandlico), tambin referido como vanilmandelate o VMA (vaMAO) 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol, "MHPG" o "MOPEG" (vaMAO) Epinefrina(vaPNMT)16En la periferia, el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas, y se excreta no conjugado en la orina. Un metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el MHPG, que es parcialmente conjugado con sulfato o derivados de glucurnidos y es excretado en la orina.17Agentes noradrenrgicos[editar]Por indicacin[editar]La norepinefrina puede ser usada para el tratamiento de trastornos de dficit de atencin/hiperactividad, depresin, e hipotensin. La norepinefrina, al igual que otrascatecolaminas, sola no puede cruzar labarrera hematoenceflica, entonces drogas tales como lasanfetaminasson necesarias para incrementar los niveles en elcerebro.Trastorno de dficit de atencin/hiperactividad[editar]La norepinefrina, junto con ladopamina, han sido reconocidas de jugar un importante rol en la atencin y concentracin. Para la gente conTDAH, medicacin psicoestimulante tal como elmetilfenidato(Ritalin/Concerta),dextroanfetamina(Dexedrina), yAdderall(una mezcla de dextroanfetamina y sales deanfetaminaracmica) son prescrito para ayudar incrementar los niveles de norepinefrina y dopamina. Laatomoxetina(Strattera) es uninhibidor selectivo de la recaptacin de norepinefrina, es una medicacin para el TDAH nica, ya que slo afecta la norepinefrina, en lugar de la dopamina. Como resultado, strattera tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo, podra no ser tan efectivo como los son los psicoestimulantes en gente con TDAH. Es necesario consultar con un mdico para encontrar el medicamento y dosis apropiada. (Otros IRSNs, actualmente aprobados como antidepresivos, tambin han sido usadosfuera de etiquetapara el tratamiento de TDAH.)Depresin[editar]Artculo principal:Depresin.Las diferencias en el sistema de la norepinefrina estn implicadas en ladepresin. Losinhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalinasonantidepresivosque tratan la depresin al incrementar la cantidad deserotoninay norepinefrina disponible a las clulaspostsinpticasen elcerebro. Existe alguna evidencia implicando que losIRSNspodran tambin incrementar las transmisin dedopamina.18Esto es porque losIRSNstrabajan inhibiendo la recaptacin, es decir previniendo que los transportadores deserotoninay norepinefrina tomen sus respectivosneurotransmisoresde vuelta a suvesculasde almacenamiento para su uso posterior. Si es que el transportador de norepinefrina tambin recicla un poco dedopamina, entonces losIRSNstambin mejorarn la transmisin dopaminrgica. Por esto, los efectosantidepresivosasociados con el incremento de los niveles de norepinefrina podran ser parcialmente o en gran parte debido al aumento simultneo dedopamina(particularmente en lacorteza prefrontaldel cerebro).Benzodiazepina

Benzodiazepina

Nombre (IUPAC) sistemtico

5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona

Identificadores

Cdigo ATCN05BA

PubChem76175

Datos qumicos

FrmulaC15H12N2O

Peso mol.236.266 g/mol

SMILES[mostrar]

Datos clnicos

Estado legal?

Vas de adm.Oral, parenteral

Aviso mdico

Lasbenzodiazepinassonmedicamentospsicotrpicosque actan sobre elsistema nervioso central, con efectossedantes,hipnticos,ansiolticos,anticonvulsivos,amnsicosy miorrelajantes (relajantes musculares).1Por ello se usan las benzodiazepinas enmedicinapara la terapia de laansiedad,insomnioy otrosestados afectivos, as como lasepilepsias,abstinencia alcohlicayespasmos musculares. Tambin se usan en ciertos procedimientos invasivos como laendoscopiaodentalescuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin yanestesia.2Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas paracalmarsu estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones poralucingenos.3La denominacin de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminacin -lamo -lan(triazolam, oxazolam, estazolam) y por la terminacinpamypan(diazepam,lorazepam,lormetazepam,bentazepam,flurazepam,flunitrazepam,clonazepam). No obstante, hay excepciones como elclorazepatodipotsico (Tranxilium) o elclordiazepxido(Librium). El trminobenzodiazepinase refiere a la porcin en la estructura qumica de estos medicamentos compuesto por elanillo de bencenounido a otro anillo de siete miembrosheterocclicosllamadodiazepina.A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedadesfarmacocinticasyfarmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicacin teraputica.4Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia, dependencia y adiccin.56ndice[ocultar] 1Historia 2Farmacologa 2.1Farmacocintica 3Mecanismo de accin 4Usos teraputicos 4.1Anticonvulsivos 4.2Ansiolticos 4.3Insomnio 4.4Uso previo a la ciruga 4.5Usos en Cuidados Intensivos 4.6Usos en residencias de ancianos 4.7Dependencia alcohlica 4.8Trastornos musculares 4.9Mana aguda 4.10Usos veterinarios 5Usos no teraputicos 6Clasificacin de las benzodiazepinas segn su vida media 7Criminologa 8Efectos adversos 8.1Reacciones paradjicas 9Sobredosis 10Vase tambin 11Referencias 12Bibliografa 13Enlaces externosHistoria[editareditar fuente]

Estructura qumica del diazepam, una de las benzodiazepinas ms conocidas.La primera benzodiazepina fue el clordiazepxido nombrado inicialmenteMetaminodiazepoxido, descubierta en1949por el cientficoLeo Sternbach(19082005) y sintetizada luego en1955por loslaboratorios Rocheen Nutley,Nueva Jersey; y comercializada a partir1957bajo el nombre deLibriumderivado de lasslabasfinales deequilibrium. Las pruebas realizadas con el clordiazepxido en animales demostraron que el compuesto era un efectivo hipntico, ansioltico y relajante muscular. Despus del lanzamiento del clordiazepxido, se comercializ elDiazepamcon el nombre deValium, una versin simplificada del clordiazepxido, seguido por otras benzodiazepinas.7Ciertos problemas del sueo fueron tratadas connitrazepam, introducido al mercado en1965,temazepam(1969) y flurazepam en1973.8stas se recetaron ampliamente para dolencias relacionadas con el estrs durante losaos 1960y1970y adosisms bajas que las necesarias para producir hipnosislo que los diferencian delfenobarbital, por ejemplo. En1977, por ejemplo, enEE. UU.se fabricaron 800 toneladas de benzodiazepinas. Los efectos ms notables ocurran entre pacientes alcohlicos e incluso se reportaba que laslcerasy ciertos problemas dermatolgicos que involucraban etiologas emocionales, se reducan con el clordiazepxido.9Farmacologa[editareditar fuente]Las benzodiazepinas se pueden administrar porvaoraly algunas de ellas por vaintramusculareintravenosa. Lasemividade estosfrmacosvara de 2 horas, como elmidazolamy clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en su semivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:10 Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas. Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir ainsomnio de rebote11y ansiedad al despertar. Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del da y el insomnio de rebote tiende a ser ms frecuente al descontinuar su uso. Se presentan tambin sntomas de abstinencia durante el da con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas. Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.12Los fuertes efectos sedantes tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio.Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminacin vara grandemente entre un individuo y el otro, especialmente entre pacientes de latercera edad. Los compuestos de accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que los de larga duracin se prefieren por sus efectos ansiolticos.Farmacocintica[editareditar fuente]Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepcin del clorazepato, el cual esdescarboxiladopor el jugo gstrico antes de su completa absorcin. Las benzodiazepinas y susmetabolitosactivos se unen aprotenas plasmticasen un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competicin con otros medicamentos por esas protenas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimticosmicrosomalesdelhgado. Esa biotransformacin heptica de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero una reaccin que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posicin 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reaccin dehidroxilacinen la posicin 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reaccin de conjugacin principalmente concido glucurnico.4Mecanismo de accin[editareditar fuente]Las benzodiazepinas son agentes depresores delsistema nerviosoms selectivos que otras drogas como losbarbitricos, actuando, en particular, sobre elsistema lmbico. Las benzodiazepinas comparten estructura qumica similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepnicos en elsistema nervioso central(SNC). Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan un anillo debencenocon seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas especfica surgir por sustitucin de radicales en diferentes posiciones.En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman parte del complejocido gamma-aminobutrico(GABA). El GABA es unneurotransmisorcon prolfica accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas reas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la accin inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo elcerebroy lamdula espinal; tambin se encuentran en lasglndulas adrenales,riones,glndula pinealyplaquetas.Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades y del receptor GABAA, el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiazepina al receptor GABA requiere tambin que las unidades del receptor GABAA(es decir, 1, 2, 3y 5) contengan un residuoaminocidodehistidina. Por esta razn las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades 4y 6del receptor GABAAque contienenargininaen vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAAliga aneuroesteroides,barbitricosy ciertosanestsicos.13Los receptores GABABasociados aprotena Gno son alteradas por las benzodiazepinas.4Para que los receptores GABAArespondan a la accin de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad como una subunidad , puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en una configuracin que le da alneurotransmisorGABA una mayor afinidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canalionicodecloroehiperpolarizandolamembrana celular. Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos. Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAAcon sus subunidades. Por ejemplo, las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad 1se asocian con sedacin, mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad 2y/o 3tienen una buena actividad ansioltica.14Las benzodiazepinas tambin se unen a la membrana de lasclulas gliales.15A dosis hipnticas, las benzodiazepinas no tienen efectos sobre larespiracinen individuos sanos. En pacientes con enfermedadespulmonarescomo lasenfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las usadas para las endoscopias, se nota una leve depresin de laventilacinalveolarproduciendoacidosis respiratoriaa expensas de unahipoxiay no unahipercapnia.4Ms an, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos respiratorios nocturnos.Las benzodiazepinas sonagonistascompletos a nivel de sureceptor celularen la produccin de propiedades sedantes y ansiolticos. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepnicos y potencian la funcin del receptor GABA se denominan agonistas de los receptores benzodiazepnicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnticas. Los compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen accin aparente pero que inhiben competitivamente la unin del agonista a su receptor se denominanantagonistasdel receptor benzodiazepnico. Los ligandos que disminuyen la funcin del GABA al unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepnico.Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El inters en los agonistas parciales del receptor benzodiazepnico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolticos con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia.16Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o enteramente a la unin concanales de sodiodependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepnicos. La continua generacin depotenciales de accina nivel de lasneuronasparece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la inactivacin a los canales de sodio.17Usos teraputicos[editareditar fuente]

Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidosVase tambin:Lista de benzodiazepinas.La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad demolculasque comparten ciertas propiedades; teraputicamente, se les ha asignado usos especficos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansioltico en el tratamiento de trastornos de pnico o ansiedad generalizada, adems del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnticas, miorrelajantes y amnsicas sean relativamente ms dbiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansioltico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas con unasemividade eliminacin prolongada (ms de 24 horas).La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminacin superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso deembarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en plasma seguir siendo elevada por varias semanas despus de la concepcin.Para el tratamiento delinsomnioa corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accin corta y ultra-corta, que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero tengan unasemividarelativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al da siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnticas, relacionadas funcionalmente con las benzodiazepinas, que incluyen alzolpidem, lazopiclonay elzaleplon.Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueo profundo (fase IV del "slow wave sleep" o sueo de ondas lentas) y el sueoREM(oRapid Eye Movement, fase del sueo donde se observan movimientos oculares rpidos que es cuando soamos o el sueo que recordamos). La fase IV del sueo de ondas lentas es importantsima debido a que es en esta fase del sueo donde se libera la hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la reparacin de los tejidos. Tambin en esa fase descansan los ncleos de la vigilia sobre todo el A6 olocus coeruleusque tiene una funcin importante en el rea cognitiva (reflexin, concentracin, memoria, atencin e intelecto). No conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueo. El sueo REM tambin es muy importante porqu descansa en esta fase del sueo el hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus mecanismos de accin y sus efectos adictivos lo ms sensato es evitar su uso en el insomnio sobre todo en el que est relacionado con el strees desadaptado donde se encuentra disminuido el sueo profundo y aumentado el superficial (para que el animal est "en alerta" durante el sueo). En estos casos las benzodiacepinas empeoraran el cuadro de stress al terminar de apagar el sueo profundo.Enanestesiase utiliza el Midazolam por va endovenosa debido a su cortasemividapara sedacin en los procesos ligeramente dolorosos.Anticonvulsivos[editareditar fuente]Artculo principal:Antiepilptico.Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de unestatus epilptico. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para controlar un estatus epilptico son eldiazepamy lorazepam. Unmetaanlisisde 11 ensayos clnicos concluy que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes.18A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de accin mucho ms duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo ms prolongado. La razn de ello es que el diazepam es altamenteliposolublepero tiene una gran afinidad proteica, por lo que su fraccin no unida a lasprotenastiene un granvolumen de distribucin, lo que se traduce en una duracin de accin de solo 20-30 minutos en el estatus epilptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de distribucin mucho menor lo que resulta en una accin ms prolongada en el tratamiento de este mal. Lorazepam, en esos trminos, tiene una accin superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatus epilptico.19Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen elclobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, stas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de todo tipo deepilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en da como eleccin de primera lnea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.20El clobazam es ampliamente usado en clnicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el clonazepam es popular en Francia.20En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de segunda lnea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia.21El clobazam tambin tiene un papel til en laprofilaxisde convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial.20La descontinuacin luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses o ms.22Ansiolticos[editareditar fuente]Artculo principal:Ansioltico.Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa. Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por va oral, aunque se pueden administrar por va intravenosa durante unataque de pnico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresin definieron al uso de las benzodiazepinas, especialmente en combinacin conantidepresivos, como las principales drogas en la terapia de los trastornos de la ansiedad.23242526Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los sntomas en la mayora de los individuos, es recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacolgicos, tienen el doble de posibilidades de causar tras su discontinuacin una recada de la condicin subyacente.Para el tratamiento deltrastorno de ansiedad generalizadase recomienda terapias psicolgicas y otras terapias farmacolgicas. Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisin y son en general seguros y efectivos a corto y largo plazo27A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rpido de acciones teraputicas y el perfil generalmente ms favorable de efectos colaterales.28Los patrones en el tratamiento de los medicamentos psicotrpicos se han mantenido estables por ms de una dcada, siendo las benzodiazepinas las ms usadas en el trastorno del pnico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivosSSRI.29Algunos benzodiazepinas usados como ansiolticos son elalprazolam,bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam,medazepam,nordazepam,oxazepamy elprazepam.Insomnio[editareditar fuente]Artculo principal:Insomnio.Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso est recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el sueo acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo.3031Sin embargo, empeoran la calidad del sueo incrementando el sueo ligero y disminuyendo el sueo profundo. Otra desventaja de los hipnticos incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo de onda lenta y el hecho que su abstinencia est caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y agitacin.3233No est claro si los nuevos hipnticosanlogos de benzodiazepinaso Drogas Z son mejores que las benzodiazepinas de accin corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.3033De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos, la comparacin indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de losanlogos de benzodiazepinas33Esto podra indicar que es preferible el uso de los anlogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera lnea y a largo plazo del insomnio.31Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, no encontr ninguna evidencia convincente a favor de las Drogas Z. En la revisin de este instituto se indic que las Drogas Z de accin corta fueron comparadas inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clnicos. No hubo ensayos clnicos que comparen las Drogas Z de corta accin con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta accin. Con esta informacin, el mismo instituto recomienda la seleccin del hipntico basndose en el precio y la preferencia del paciente.30Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnticos y el exceso de prescripcin de estas drogas representa un riesgo no justificado especialmente en los mayores y que es daino para lasalud pblicaen general.34Uso previo a la ciruga[editareditar fuente]Artculo principal:Sedante.Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirrgicos, especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de laciruga, produciendo alivio de la ansiedad y tambin produciendoamnesiaayudando a olvidar la incomodidad previa a la operacin.35Las benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental temor a los dentistas en procedimientos oftalmolgicos como ciruga refractiva; aunque este uso es controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa.36Para este uso es comnmente prescrito midazolam por su fuerte accin sedante y rpida recuperacin, tambin por su solubilidad en agua la cual reduce el dolor de la inyeccin. A veces tambin es usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se lo suele usar con este fin.37Usos en Cuidados Intensivos[editareditar fuente]Las benzodiazepinas pueden resultar muy tiles en pacientes en laUnidad de Cuidados Intensivosque estn recibiendorespiracin artificialo aquellos con dolor o muy tensos. Se debe tener precaucin en estos casos debido a la posibilidad de depresin respiratoria y es recomendable tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas.38Usos en residencias de ancianos[editareditar fuente]En muchos casos, losantipsicticosy las benzodiazepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos, careciendo de una indicacin adecuada para su consumo.39El consumo de benzodiazepinas en mayores ha sido vinculado a un mayor riesgo de cadas y un estudio reciente estableci que hay un riesgo 1.5 veces mayor de rotura de caderas entre sus consumidores.40Dependencia alcohlica[editareditar fuente]Artculo principal:Sndrome de abstinencia.Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia alcohlica.41Se emplea una u otra benzodiazepina segn sufarmacocintica. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para el manejo de la detoxificacin alcohlica son el diazepam y el clordiazepxido, dos agentes de accin duradera y el lorazepam y oxazepam, de accin intermedia. El diazepam y clordiazepxido hace que la detoxificacin sea ms tolerable y se espera que los sntomas de abstinencia no aparezcan. Los agentes de accin intermedia tienen excelentes resultados. En el alcoholismo no complicado la primera lnea de tratamiento es el clordiazepxido,42mientras que el oxazepam es el ms frecuentemente usado para casos de sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con ms dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengancirrosisheptica. El lorazepam es la nica benzodiazepina con absorcin intramuscular conocida en casos que se requiera y es el ms efectivo en prevenir y controlar las epilepsias. Elfenazepamtambin se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnticos y ansiolticos de mayor potencia como alprazolam estn contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidad mayor de dependencia.Trastornos musculares[editareditar fuente]Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantesmuscularespor lo que son tiles en el control de espasmos,37aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.43A veces son usados como alternativa a las benzodiazepinas elBaclofeno44o latizanidina. Se descubri que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno.45Mana aguda[editareditar fuente]Artculo principal:Mana.Los episodios manacos son estados anmicos anmales, constituyendo una de las fases deltrastorno bipolar. Las benzodiazepinas pueden ser tiles en el manejo a corto plazo de la mana aguda hasta que logren tener efecto ellitiooneurolpticos. Las benzodiazepinas producen rpida tranquilizacin y sedacin del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-manacos.4647Usos veterinarios[editareditar fuente]Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la prcticaveterinariapara el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestsicos en veterinaria en combinacin con otros anestsicos generales como laketamina.4849Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas como un sedante ansioltico para calmar la ansiedad y la agitacin de un animal en el ambiente veterinario, incluyendo el transporte del animal.5051El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales con efectos miorelajantes, reduccin deestrse inhibicin de la agresin.52Las benzodiazepinas se usan tambin para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Loscorticosteroidesy/o el diazepam son ambos efectivos en estos casos detembloresen pacientes veterinarios.5354El diazepam tambin se ha usado en el control deespasmos muscularesresultantes delttanoengatos.55Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en el tratamiento de varias formas deepilepsiaenperros56por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente en aliviar los sntomas en trastornos epilpticos en animales. Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes.Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepnico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia, sino por tener sntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podra hacerlos superiores a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales.57Elfenobarbitales la droga de eleccin y el bromuro de potasio en segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios convulsivos peridicos.58EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general para producir relajacin muscular adecuada previa a cirugas veterinarias.59El midazolam puede tambin ser usado junto con otros medicamentos para la sedacin y captura de animales salvajes.60Usos no teraputicos[editareditar fuente]Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activacin de las vas de gratificacindopaminrgicasdel sistema nervioso central.61Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia, as como subidas en escaladas de las dosis a niveles muy elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear dependencia fsica y psicolgica y aade un riesgo de serios sntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando sntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo.Algunas de las benzodiazepinas ms abusadas son el flunitrazepam, tambin conocida como "droga de la violacin", cuya venta fue prohibida en losEstados Unidos. El temazepam es otra benzodiazepina usada de forma recreacional, ms aun por va intravenosa, pudiendo causar complicaciones comoabscesos,celulitis,tromboflebitis,trombosis venosa profunda,hepatitis ByC,VIHosida, sobredosis ygangrena. Elnimetazepames frecuentemente usado tambin en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En los estados unidos actualmente la benzodiazepina ms abusada es el alprazolam (de nombre comercialXanax). En otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercialValium) es la benzodiazepina que ms predomina en el abuso a sedantes.Las benzodiazepinas se usan tambin ampliamente entre usuarios de lasanfetaminasy aquellos que abusan de esta combinacin tienen niveles ms elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir susjeringasque quienes se inyectan drogas no-benzodiazepnicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfuncin psico-social entre sus usuarios.62Aquellos que usan estimulantes y drogas depresivas reportan con mayor frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los estimulantes que los depresivos.63Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clnico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reduccin, comenzando con reducciones de aproximadamente 2mg. No se recomienda aadir otras drogas comoantidepresivoscomo labuspirona, bloqueantes de los receptores beta ycarbamazepina, a menos que haya una indicacin especfica para su uso.64Clasificacin de las benzodiazepinas segn su vida media[editareditar fuente] Prolongada: 40-200 h. Clobazam. Clorazepato. Clordiazepxido. Diazepam. Fluracepam. Medacepam. Pinacepam. Clotiacepam. Pracepam. Intermedia: 20-40 h. Clonazepam Bromazepam. Flunitrazepam. Nitracepam. Corta: 5-20 h. Alprazolam. Lormetazepam. Lorazepam. Oxacepam. Reducida: 1-1,5 h. B-rotizolam. N-fidazolain.Criminologa[editareditar fuente]

Quienes ingieren benzodiazepinas estn ms propensos a ser arrestados o encarcelados dentro de un perodo de un ao.En una encuesta a personas detenidas por la polica deAustralia, se not que aquellos que usaban benzodiazepinas de manera legal o ilegal, tenan una probabilidad mayor de vivir en las calles, de haber usadoheronaometanfetaminasen los 30 das previos a su arresto y una probabilidad menor de haber estado empleados. Quienes toman benzodiazepinas tambin tienen una probabilidad mayor de recibir ingresos econmicos ilegales y de haber sido arrestados o encarcelados en el trmino de un ao. Aunque se reportan casos de abuso solo de benzodiazepinas, lo ms frecuente es el uso de varias drogas de diferentes clases. Las mujeres que toman benzodiazepinas reportan un mayor uso que los hombres de herona, mientras que los hombres que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el uso concomitante de anfetamina. Quienes toman benzodiazepinas tienden a reclamar beneficios gubernamentales ms que aquellos que no toman el medicamento. Por estas y otras evidencias se ha establecido una asociacin entre el uso de benzodiazepinas y el crimen.65Quienes reportan ingerir benzodiazepinas tienden a encontrarse con ms frecuencia en crmenes en contra de la propiedad privada que quienes ingieren otras drogas. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno de cada cinco se inyecta el medicamento. El inters en la forma inyectada se fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta prctica. Los principales problemas se relacionan con dependencia, el potencial de unasobredosisen combinacin con opio y problemas de salud relacionados con el uso de jeringas.65En algunas jurisdicciones de losEstados Unidosreportan que el abuso de benzodiazepinas sobrepasa el de opio.66Las benzodiazepinas tambin han sido usadas por asesinos en serie, y por quienes presentan el trastorno llamadosndrome de Munchausen por poder.676869Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y violaciones,7071en cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la vctima.72El flunitrazepam, temazepam, y el midazolam son las ms comnmente usadas para facilitar violaciones.73El alprazolam ha sido utilizado en algunas ocasiones con el propsito de ejecutar actos de incesto y corrupcin sexual de nias adolescentes.74Sin embargo, el licor sigue siendo la droga que ms comnmente involucrada en casos de violaciones asociadas con drogas.75Aunque las benzodiazepinas y eletanolson las drogas ms frecuentes en abusos sexuales, elcido gama-hidroxibutricoes otra droga potencialmente usada en violaciones por droga la cual ha recibido atencin de los medios de comunicacin.76Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crmenes en especial si son ingeridas en combinacin con licor. La potente benzodiazepina flunitrazepam, que tiene efectos amnsicos fuertes, puede causar que quienes abusen de su uso se vuelvan de sangre fra o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello a conllevado a actos de extrema violencia en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por la droga. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar relacionados a niveles bajos deserotoninapor medio de efectos GABArgicos.77Se ha implicado al flunitrazepam en casos de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luegoamnesia antergrada.78Un estudio de psiquiatra fornsica demostr que quienes abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crmenes mostraron violencia extrema, carecan la capacidad de pensar con claridad y experimentaron un prdida deempatapor sus vctimas. Se encontr en el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinacin con el flunitrazepam empeoraba la situacin. Su comportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se opona al estado psicolgico normal del individuo.79Efectos adversos[editareditar fuente]Vase tambin:Sndrome de abstinencia de las benzodiazepinas.Vase tambin:Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas.Losefectos secundariosms frecuentes que pueden aparecer con el uso o administracin de benzodiazepinas incluyen:80 Somnolencia Vrtigo Malestarestomacal Visin borrosay otros cambios en lavisin Dolor de cabeza Confusin Depresin Trastornos de la coordinacin Trastornos del ritmo cardaco Temblor Debilidad Amnesia antergrada Efecto resaca(tambaleos) Sueos inusuales opesadillas Dolor de pecho Ictericia Reacciones paradjicas81 Tolerancia cruzada (Alcohol)Reacciones paradjicas[editareditar fuente]

Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y agresivas en ciertas personas susceptibles.En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitacin paradjica, incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibicin de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir tambin con el uso del alcohol. Este tipo de reaccin es ms frecuente en nios, pero tambin ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administracin de benzodiazepinas, incluyendomana,esquizofrenia, enojo, impulsividad ehipomana.82Aquellos individuos contrastorno lmite de la personalidadparecen tener un riesgo mayor de tener trastornos psiquitricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques violentos con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se combinan con el licor. Aquellos que abusan de estas drogas y los pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradjicas a las benzodiazepinas.83Las reacciones paradjicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de modo que se acostumbra un monitoreo basado en la probabilidad de la aparicin de ansiedad o pensamientos suicidas.81La reaccin paradjica puede ser ms leve, haciendo que la persona se torna habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados.81Al usar a las benzodiazepinas como terapiacoadyuvantede laepilepsia, por lo general se requiere un ajuste de la dosificacin del agente primario. La administracin concomitante de benzodiazepinas con otrosanticonvulsivospuede precipitar un incremento en ciertas actividades epilpticas, especficamente lasconvulsiones tnico-clnicas.En una carta a laBritish Medical Journal, se inform de que una alta proporcin de padres referidos por amenazas o acciones deabuso y maltrato infantilhaban estado consumiendo drogas, a menudo combinaciones de benzodiazepinas conantidepresivos tricclicos. Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad o depresin, se volvieron hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus nios y otros familiares durante el uso de tranquilizantes. El autor de la carta advirti que ciertos ataques o estrs ambiental o sociales, tales como la dificultad de lidiar con el llanto de un beb, combinado con el efecto de los tranquilizantes, poda precipitar la aparicin de eventos de abuso infantil.84Estas reacciones paradjicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepnicos puede deberse al deterioro parcial de laconciencia, lo que genera estos comportamientos automticos, amnesia de fijacin y agresividad por la desinhibicin con un posible papel jugado por ciertos mecanismosserotoninrgicos.85No se conocen an los mecanismosfisiopatolgicosbajo estas reacciones, sin embargo se sabe que los individuos jvenes y los de edad avanzada estn a mayor riesgo, as como personas con hbitos alcohlicos y con trastornos psiquitricos y de personalidad. Se ha reportado incluso una variabilidad gentica en los receptores benzodiazepnicos GABA que puede contribuir a las respuestas farmacodinmicas inestables.81Sobredosis[editareditar fuente]Lasobredosisde benzodiazepinas, en particular cuando se combinan conlicoruopio, puede llevar a un estado decoma.86Elantdotopara todas las benzodiazepinas es elflumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el cual, ocasionalmente, se usa de modo emprico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por prdida de la consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultneo de compuestos farmacuticos no relacionados qumicamente. Para ello se debe hacer, con el adecuado escrutinio, una determinacin de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte del individuo.8788El flumazenil debe ser administrado por personal mdico entrenado para ello, pues el uso adecuado en situaciones de sobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias, cuyos antdotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas.Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresin respiratoria y que lo ms probable es que requieran una intubacin endotraqueal junto con una posible admisin a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubacin y la ventilacin artificial. La decisin de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiazepinas debe ser hecha seguida de una evaluacin clnica comprehensiva, incluyendo un examen fsico y evaluaciones bioqumicas del estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vas areas.El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de drogas proconvulsionantes como losantidepresivos tricclicosy en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes con dependencia fsica a las benzodiazepinas, por razn de que el flumazenil provocar, por lo general, un sndrome de abstinencia agudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepnico, potencialmente produciendo el inicio de convulsiones severas. El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitarreacciones adversasasociadas a su uso. Se debe administrar la dosis eficaz mnima de este medicamento para evitar sus efectos psicolgicos indeseables y para prevenir la aparicin de efectos secundarios potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada despus de la administracin de flumazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud donde se les est administrando el tratamiento. El uso de flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitacin completa y accesibilidad inmediata.89La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental oiatrognica. El tratamiento inicial, as como su diagnstico correcto, pueden ocurrir simultneamente con la administracin de un bolo inyectado de flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis por benzodiazepinas. Muchas benzodiazepinas son de accin ms prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importante de recada con la aparicin de coma y depresin respiratoria a medida que seden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condicin clnica, puede que sea necesaria la administracin de dosis adicionales de flumazenil o una infusin de 0,3-0,5mg por cada hora. En recin nacidos y nios pequeos, el flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al da (u otra dosificacin si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias de larga duracin, puede usarse la va rectal puede ser una medida alternativa.El flumazenil puede precipitar la aparicin de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina y antidepresivos tricclicos, aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas de flumazenil. Por ello, el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y efectivo en el tratamiento de sobredosis con benzodiazepinas.90Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que otras benzodiazepinas. Temazepam produce mayor sedacin que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis, por lo que se piensa que el temazepan, en situaciones de sobredosis, tenga una mayor toxicidad que otras benzodiazepinas.91Si no se cuenta con el flumazenil, la medicacin alternativa que puede utilizarse es laaminofilina.