1

UNIVERSITATEA TITU MAIORESCU

Facultatea de Psihologie

Departamentul de învățământ la distanță

MODUL:

GENETICÃ UMANÃ

Conf. Univ. Dr. Adriana Stana

2013

2

CUPRINS

INTRODUCERE……………………………...……………...………….... 4

1. Scopul şi obiectivele disciplinei………………………………...………... 4

2. Cerinţe preliminare………………………………………….......………... 4

3. Conţinutul materialului de studiu……………………….......……........... 5

4. Recomandări de studiu ……………………….......……......................... 5

5. Recomandari de evaluare ……………………………………………….. 6

TEST DE EVALUARE INIŢIALĂ 6

Unitatea nr. 1. INTRODUCERE în GENETICĂ 7

Introducere…………………………………………….…………………… 7

Obiective…………………………….……………………………………… 7

1.1. Obiectul geneticii ………………………………………………………. 8

1.2. Determinismul caracterelor umane……………………………………... 11

1.3. Raporturile geneticii cu psihologia ………………………….……..….. 14

1.4. Raporturile geneticii cu etica ştiinţelor vieţii…………………………… 18

1.5. Programul Genomul Uman……………………………………..….…... 18

Rezumat……………………………………………………………….….... 20

Test de autoevaluare…………………………………………….….………. 22

Concluzii…………………………………………….………….……….….. 22

Unitatea 2. EREDITATEA MENDELIANĂ: LEGILE LUI MENDEL

Introducere……………………………………………………………..…… 23

Obiective…………………………………………………………..…............ 23

2.1. Conceptele cheie ale teoriei Mendeliene, legea I………………...….….. 24

2.2. Polialelia sau alelismul multiplu ………………………………………. 30

2.3. Legea a II-a……………………………………………………….……. 31

2.4. Testarea ipotezei genei unice prin analiza segregãrii în

genetica comportamentalã ………………………………………………….

34

2.5. Aplicaţii practice ale teoriei Mendeliene şi exerciţii ………………….. 35

Rezumat………………………………………………………………….…. 36

Test de autoevaluare……………………………………..………………….. 38

Concluzii……………………………………………………………...…..…. 39

Unitatea 3. MODELE DE TRANSMITERE A CARACTERELOR

MONOGENICE (MENDELIENE) IN FAMILIILE UMANE

40

Introducere...................................................................................................... 40

Obiective......................................................................................................... 40

3.1. Trãsãturi monogenice normale şi patologice, ancheta

familialã şi alcãtuirea arborelui genealogic …………………………………

41

3.2. Modelul ereditãţii dominant autozomale ………………………………. 46

3.2.1. Excepţii ................................................................................................. 48

3.3. Modelul transmiterii recesive autozomale …………………………….. 51

3.3.1. Rolul consangvinităţii şi al izolatelor ……………………………………. 54

3.3.2. Screeningul heterozigoţilor ………………………………………………... 56

3.4. Modelul ereditãţii legate de sex (sex-linkatã)………………………...… 57

3.5. Acordarea sfatului genetic în tulburãrile monogenice………………….. 60

Rezumat……………………………………………………………………... 61

Test de autoevaluare……………………………………………………….... 62

Concluzii…………………………………………….................................... 63

3

Unitatea 4. BAZELE CROMOZOMIALE ALE EREDITÃŢII.

CROMOZOMII UMANI MORFOLOGIE, STRUCTURA, FUNCŢIE

64

Introducere...................................................................................................... 64

Obiective......................................................................................................... 64

4.1. Definirea domeniului, teoria cromozomialã a ereditãţii ……………….. 65

4.2. Ciclul celular……………………………………………………………. 66

4.3. Morfologia cromozomilor umani………………………………..……... 68

4.4. Cariotipul uman normal……………………………………………….... 71

5.5. Cromatina de sex X şi mecanismul compensaţiei de doză …….………. 71

Rezumat………………………………………………..…………………..... 73

Test de autoevaluare…………………………………………………....……. 74

Concluzii……………………………………………………………..……… 76

Unitatea 5. ANOMALIILE CROMOZOMIALE ŞI CONSECINŢELE

LOR CLINICE

77

Introducere…………………………………………………………….…… 77

Obiective………………………………………………………………..…... 77

5.1. Definiţie, frecvenţă, tipuri de anomalii cromozomiale ………………… 78

5.2. Anomaliile cromozomiale numerice, originea şi consecinţele lor clinice 79

5.3. Anomaliile cromozomiale structurale. Sindromul de întârziere mentalã

cu X fragil …………………………………………………………………..

86

5.4. Anomaliile cromozomiale şi comportamentul uman …………………... 88

5.5. Originea şi evoluţia cariotipului uman ………………………………… 91

Rezumat…………………………………………………………………...… 92

Test de autoevaluare………………………………………………….……… 94

Concluzii…………………………………………………………...………... 95

Unitatea 6. EREDITATEA MULTIFATORIALĂ

SAU POLIGENICĂ…………………………………………….………… 96

Introducere…………………………………………………………………… 96

Obiective……………………………………………………………………... 96

6.1. Ereditatea multifactorială a caracterelor cantitative…………………….. 97

6.2. Ilustrarea fenomenului de poligenie……………………………….…….. 98

6.3. Ereditatea multifactorială a caracterelor discontinui…………………….. 101

6.4. Metode de studiu a caracterelor multifactoriale……………………..…... 102

6.5. Sfatul genetic……………………………………………………….…… 105

Rezumat………………………………………………………….…………... 106

Test de autoevaluare……………………………………………………..…… 107

Concluzii……………………………………………………………….…….. 109

GLOSAR DE SPECIALITATE…………………………………………… 110

INDICAŢII ŞI RĂSPUNSURI ………………………………..……........... 114

4

INTRODUCERE

1. Scopul şi obiectivele disciplinei

- Modulul de Genetică umană este un curs de un semestru, adresat

stdenţilor din anul I al Facultăţii de psihologie, învăţământ la distanţă.

- Scopul cursului este dobândirea de cunoştinţe din domeniul geneticii

umane, precum şi de aptitudini şi atitudini necesare profesiei. Genetica

umană este o ramură a biologiei care studiază fenomenele şi legile

eredităţii şi variabilităţii la om. Se ştie, astăzi, că problemele de genetică

ocupă un loc central în cadrul ştiinţelor şi nici domeniul psihologiei nu

mai poate fi conceput fără cunoaşterea universului genetic uman.

- Obiectivele generale ale cursului sunt iniţierea în terminologia, principiile

de bază şi metodele de studiu ale geneticii ca disciplină de sine stătătoare,

precum şi în interpretarea conceptelor de bază necesare înţelegerii

dimensiunii bio-psiho-sociale a fiinţei umane.

- Obiectivele specifice ale disciplinei constau în: 1.definirea obiectului

geneticii şi a relaţiilor ei cu psihologia şi cu etica ştiinţelor vieţii;

2. cunoaşterea principiilor de transmitere ereditară conform legilor lui

Mendel şi cunoaşterea modelelor de transmitere ereditară a caracterelor

normale şi patologice în familile umane, alcătuirea arborelui genealogic şi

acordarea sfatului genetic; 3. cunoaşterea bazelor cromozomiale ale

eredităţii şi consecinţele clinice ale anomaliilor cromozomilor umani; 4.

cunoaşterea modelului eredităţii multifactoriale şi a metodelor de studiere:

corelaţia familală şi gemelologia.

2.Cerinţe preliminare

1. Aplicarea unor cunoştinţe generale, problematicii dezbătute în curs, şi

specifice, dobândite şi prin parcurgerea simultană a altor

discipline(Psihoneurofiziologie, Introducere în psihologie). Se impune ca studenţii

să-şi fi însuşit, cel puţin la nivel mediu, conceptele de bază din biologie şi

evoluţionism.

2. Demonstrarea unor abilităţi de analiză, sinteză şi evaluarea critică a

informaţiei prin diferite modalităţi de evaluare

3. Participarea la activităţile anunţate în calendarul disciplinei

5

3. Conţinutul materialului de studiu. Organizarea pe

unităţi de studiu

Materialul de studiu răspunde întrebărilor legate de studiul fenomenului

eredităţii şi conţine, pe lângă conceptele şi tehnicile specifice geneticii, scheme

figurative care să înlesnească înţelegerea fenomenelor prezentate.

Materialul de studiu este divizat în 6 unităţi de studiu, fiecare dintre acestea

având la sfârşit teste de autoevaluare (teste-grile sau probleme):

1. Introducere în genetică: definirea obiectului de studiu, a termenilor de

bază, a relaţiei cu psihologia şi cu etica ştiinţelor vieţii.

2. Ereditatea Mendeliană: legile lui Mendel şi aplicaţiile practice ale acestora

în stabilirea paternităţii

3. Modele de transmitere a caracterelor umane normale şi patologice,

calcularea riscului genetic şi exemplificarea cu pedigree-uri caracteristice

4. Bazele cromozomiale ale eredităţii: cromozomii umani cu morfologia,

structura şi funcţia lor

5. Anomaliile cromozomiale cu consecinţele lor clinice şi comportamentale,

exemplificate cu sindroamele cromozomiale mai frecvente şi binecunoscute.

Profilaxia anomaliilor cromozomiale prin sfat genetic şi diagnostic prenatal.

6. Ereditatea multifactorială sau poligenică şi metodele de studiere: corelaţia

familială şi studiul gemenilor. Sfatul genetic şi calcularea riscului empiric de

recurenţă

4. Recomandări de studiu

Studiul individual va fi completat de dialogul la distanţă cu tutorele.

Se recomandă abordarea unităţilor de studiu în ordinea prezentată care

urmeză o logică progresivă, de la simplu (ereditatea simplă monogenică) la complex

(ereditatea complexă multigenică sau multifactorială), revederea unor cunoştinţe

obţinute anterior, schiţarea ideilor de bază.

Se impune ca studentul să parcurgă fiecare unitate de studiu respectând

timpul alocat calendarului disciplinei.

Pentru consolidarea materiei se recomandă ca, după parcurgerea materialului

tematic, să se rezolve testele de autoevaluare prezente la sfârşitul fiecărei unităţi de

studiu. Răspunsurile trebuie să fie concise, la obiect, evitând să se reia pasaje din

manual. Manşeta albă din stânga paginii va putea fi folosită pentru notarea în mod

sistematic a unor observaţii, comentarii, completări.

Pictogramele au rolul de a facilita parcurgerea materialului de studiu

semnalizând etapele şi tipul de activitate solicitat.

6

5. Recomandări de evaluare

După parcurgerea fiecărei unităţi de studiu se impune rezolvarea sarcinilor de

învăţare, ce presupun studiu individual, dar şi a celor de autoevaluare.

Activităţile de evaluare condiţionează nivelul nivelul de dobîndire a competenţelor

specificate prin obiectivele disciplinei.

În ceea ce priveşte evaluarea finală, se va realiza printr-un examen, planificat

conform calendarului disciplinei. Examenul constă în rezolvarea unei probe de tip

grilă.

TEST DE EVALUARE INIŢIALĂ

Răspundeţi la următoarele întrebări:

1. Cum se numeşte macromolecula purtătoare a informaţiei genetice?

2. Care este localizarea materialului genetic la nivel celular?

3. Care este semnificaţia abrevierii ADN

Răspundeţi cu adevărat sau fals la următoarele afirmaţii:

1. Legile eredităţii sunt universale în lumea vie

2. Dacă un caracter este ereditar apare la ambii gemeni monozigoţi (identici)

3. Dacă un caracter este ereditar apare la ambii gemeni dizigoţi (fraternali)

4. Structura şi numărul de cromozomi sunt diferite de la o specie la alta

5. Structura şi numărul de cromozomi sunt la fel în cadrul aceleiaşi specii

6. Omul şi cimpanzeul au acelaşi număr de cromozomi

7. Sexul feminin este determinat de prezenţa cromozomului X şi absenţa

cromozomului Y

8. Mutaţia ca sursă de variabilitate reprezintă materialul evoluţiei

9. Compoziţia chimică a ADN-ului este uniformă la toate speciile

7

Unitatea de studiu nr. 1

Introducere în geneticã

Cuprins:

Introducere…………………………………………………………………7

Obiective…………………………………………………………………...7

1.1. Obiectul geneticii ……………………………………………………..8

1.2. Determinismul caracterelor umane; relaţia ereditate – mediu…………11

1.3. Raporturile geneticii cu psihologia…………………………………...14

1.4. Raporturile geneticii cu etica ştiinţelor vieţii – bioetica……………...18

1.5. Programul Genomul Uman…………………………………………...18

Rezumat……………………………………………………………………20

Test de autoevaluare……………………………………………………….22

Concluzii…………………………………………………………………...22

Introducere

In prima unitate de studiu este prezentată o privire de

ansamblu asupra disciplinei de genetică umană, un scurt

istoric, ramurile şi conexiunile cu alte domenii. Scopul ei este

acela de a familiariza studentul cu elementele fundamentale ale

acestei discipline.

Sunt necesare cunoştinţe generale de biologie şi evoluţionism

iar timpul alocat nu depăşeşte 2 ore.

Obiective:

La sfârşitul acestui capitol, studenţii vor fi capabili sã:

defineascã obiectul geneticii şi relaţiile ei cu psihologia

foloseascã termenii: genã, genotip, fenotip, genom, proteom

explice cum anume interacţioneazã ereditatea şi mediul în

determinismul unor trãsãturi normale şi anormale

sã utilizeze corect termenii: congenital, ereditar, genetic

identifice contribuţia cunoştinţelor de geneticã în psihologia

contemporanã

evidenţieze importanţa pe care o are studierea diferenţelor

interindividuale ca direcţie importantã a psihologiei de

astãzi

evidenţieze raporturile geneticii cu etica ştiinţelor vieţii

sã cunoascã realizãrile Programului Genomul Uman

8

1.1. Obiectul geneticii

Motto:

"Nici una din ştiinţele acestui secol nu a generat poate,

discuţii mai contradictorii, temeri mai profunde sau valuri de

entuziasm mai mari decât genetica"

Prof. Dr. Constantin Maximilian

Din cele mai vechi timpuri, oamenii şi-au dat seama cã deşi copiii seamãnã cu

pãrinţii lor, adicã le moştenesc unele trãsãturi, existã diferenţe care-i deosebesc şi

care fac din fiecare fiinţã umanã un unicat. Explicaţiile au venit foarte târziu, odatã

cu descoperirea legilor ereditãţii de cãtre Mendel, în secolul XIX. Dar ce se înţelegea

prin noţiunea de ereditate? Noţiunea de ereditate a apãrut în secolul XIX, aproape în

acelaşi timp cu genetica. Este greu de spus dacã a fost creatã de geneticã sau

genetica a fost creatã pentru a explica ereditatea. Folositã la început în sens

economico-juridic, ea a fost utilizatã apoi pentru maladiile transmise de pãrinţi

copiilor. Termenul de ereditate a intrat în biologie prin intermediul unui psihiatru,

Prosper Lucas şi a lucrãrii sale "Tratat filozofic şi fiziologic al ereditãţii naturale"

(1847). Cât despre legile lui Mendel, ele au fost denumite "ale ereditãţii" abia dupã

redescoperirea lor, cãci Mendel le numise "legile hibridãrii".

Dacã ştiinţa ereditãţii sau genetica este de datã recentã, problemele ereditare

au interesat şi intrigat din toate timpurile. Mult timp, ereditatea a fost perceputã ca o

forţã misterioasã şi capricioasã, fãrã legi clare, care dispersa la întâmplare asemãnãri

şi deosebiri. Expresii ca: "aşchia nu sare departe de trunchi", "ce naşte din pisicã

şoareci mãnâncã", "sângele apã nu se face", îşi au originea în observarea atentã a

modului în care se transmit caracterele parentale descendenţilor. Genetica, la fel cu

toate ştiinţele a fost mai întâi empiricã.

Cât de adânci erau în Renaştere convingerile despre puterea ereditãţii ne-o

demonstreazã un "experiment" familial sui generis, relatat recent de un biograf al lui

Leonardo da Vinci. Fratele vitreg al lui Leonardo, mai tânãr cu 45 de ani decât

acesta, a încearcat sã-şi "planifice" un urmaş dupã modelul lui Leonardo, pe care îl

venera. Cunoscând foarte bine toate detaliile legãturii nelegitime a tatãlui lor cu

Caterina, o ţãrancã din Vinci, unde acesta era notar, fratele lui Leonardo se întoarce

la Vinci şi se însoarã cu o ţãrancã ce corespundea celor ştiute de el despre mama lui

Leonardo. Fiul nãscut din aceastã cãsãtorie, Pierino da Vinci, semãna cu Leonardo şi

a devenit artist, sculptor de oarecare talent. A murit însã tânãr.

Cunoştinţele de geneticã s-au îmbogãţit imens, azi ştim care sunt legile

ereditãţii, care este substratul material al acesteia, genele şi cromozomii au intrat în

limbajul curent, dar dorinţa de a obţine copii "la comandã", în ce priveşte sexul şi

9

poate mai târziu şi înfãţişarea, este uneori la fel de puternicã. Prin fertilizarea în vitro

şi selecţia embrionilor, medicina terapeuticã poate evolua astãzi spre medicina

dorinţelor, cu toate repercusiunile pe care le poate avea!

Ereditatea (lat. hereditas = moştenire): defineşte proprietatea organismelor

de a transmite la urmaşi caracteristici morfologice, fiziologice, biochimice şi

comportamentale; altfel spus, de a da naştere unor indivizi asemãnãtori lor.

Caracterele personale şi cele ale speciei cãreia îi aparţin nu sunt transmise direct de

la pãrinţi la copii, ci prin intermediul informaţiilor necesare pentru realizarea

caracterelor, informaţii continute în genele din gameţii pãrinţilor. Ca funcţie esentialã

pentru viatã, ereditatea este deci un proces informaţional de stocare, exprimare şi

transmitere a informaţiei necesare realizãrii caracterelor unui individ.

În practicã, conceptul de ereditate are un sens mai restrâns şi se referã la

modul cum se transmite sau se manifestã o genã oarecare. Se poate vorbi, de

exemplu, despre ereditate dominantã, recesivã, legatã de sex etc.

Genetica (gr. gennetikos = care naşte): ştiinţă biologicã având ca obiect de

studiu legile ereditãţii organismelor. Astãzi, ştiinţa ereditãţii poate fi definitã mai

exact ca studiu al structurii şi funcţiei genelor şi al relaţiei lor cu mediul, în

accepţiunea largã a termenului (mediu intern şi extern).

Gena (gr. genos = urmaş): unitatea de bazã structuralã şi funcţionalã a

materialului genetic, unitatea fundamentalã de informaţie ereditarã. Intuite încã de

cãtre Mendel ca "perechi de elemente ereditare", genele sunt definite azi ca segmente

de ADN care codificã pentru un polipeptid (parte a proteinei). Informaţia ereditarã

conţinutã în genă (ADN) este pãstratã ca o secvenţã de nucleotide şi se exprimã prin

sinteza unei proteine specifice, care stã la baza unui caracter particular. Substratul

molecular al ereditãţii, acidul dezoxiribonucleic (ADN), este o macromoleculã

alcãtuitã din douã lanţuri de nucleotide, legate între ele complementar prin legãturi

electrostatice slabe şi dispuse sub forma unei duble spirale helicoidale. De forma

unei scãriţe rãsucite, cunoscut în limbajul comun ca "spirala vieţii", ADN-ul este

gãzduit de fiecare celulã a noastrã în cele 23 de perechi de cromozomi. Dupã ce s-a

stabilit cã genele sunt alcãtuite din ADN, iar substratul molecular al oricãrui caracter

este o proteinã structuralã sau o enzimã, conceptul clasic "o genã → un caracter" a

devenit "o genã → o proteinã". Cu alte cuvinte, o secvenţã particularã a

nucleotidelor din ADN specificã secvenţa particularã a aminoacizilor din proteinã.

Lucrurile nu mai sunt astãzi atât de simple cum postuleazã aceastã "dogmã

centralã a geneticii" care descrie un proces liniar de transfer al informaţiei de la ADN

la proteine. Primele breşe în acest proces liniar, breşe care au modificat însuşi

conceptul de genã, au apãrut odatã cu urmãtoarele descoperiri: - genele reglatoare,

care nu sunt traduse în proteine pe care sã le putem urmari şi care au rolul de a

activa sau suprima acţiunea genelor codificatoare, sunt mai numeroase decât se

credea; - genele codificatoare sunt întrerupte de segmente necodante, intruse

10

(introni), care se eliminã în procesul transmiterii mesajului; - decuparea şi citirea

segmentelor codante (exoni) depinde de tipul de celulã sau de starea ei; - existã gene

în interiorul altei gene (dupã modelul matrioşilor) şi deci una şi aceeasi genã poate

fi "cititã" în mod diferit, codificând proteine diferite. Dintr-un segment de ADN

static, gena a devenit o entitate funcţionalã labilã.

Prin modificarea bruscã, uneori punctiformã, a unei gene, proteina sintetizatã

conform noii informaţii genice va fi la rândul ei modificatã. Modificarea structurii

moleculare a unei gene poartã denumirea de mutaţie şi are ca rezultat producerea

unei variante genice numite alelă (gr. allelon = dintr-una în alta), variantã care poate

fi normalã sau anormalã. Odatã aparutã, mutaţia se poate transmite urmaşilor.

Mutaţiile sunt fenomene naturale şi trebuie acceptate ca atare. Ele vor exista atât

timp cât va fi viaţã şi constituie o sursã de variabilitate.

Genetica umanã studiazã ereditatea şi variabilitatea la om.

Variabilitatea geneticã reprezintã ansamblul fenomenelor care produc

diferenţele genetice dintre indivizii unei populaţii, precum şi între populaţii diferite.

Principalele surse de variabilitate sunt, pe de o parte, mutaţiile şi, pe de alta,

recombinãrile genetice care au loc în timpul formãrii gameţilor. Datoritã proceselor

de variabilitate, fiecare om este o experienţã unicã, irepetabilã, decisã în clipa unicã a

fecundaţiei. Virtual, doi pãrinţi pot furniza combinaţii genetice diferite (potenţiale

fiinţe nenăscute) în numãr de 10270 .

Constituţia geneticã a unui individ, care se stabileşte în momentul fecundaţiei

şi rãmâne constantã tot timpul vieţii, se numeşte genotip (gr. gennaein = a naşte;

typos = model) şi reprezintã individualitatea geneticã. O dovadã indirectã a

unicitãţii individualitãţii noastre genetice o constituie xenofobia noastrã organicã:

respingerea oricãrui ţesut strãin, rezistenţa noastrã imunologicã la grefe.

Pe de altã parte, suntem unici nu numai prin structura noastrã geneticã, ci şi

prin mediul în care ne-am dezvoltat în timp. Variabilitãţii genetice i se adaugã

variabilitatea nongeneticã datoratã influenţelor exogene.

Fenotipul (gr. phaino = apariţie; typos = model) sau individualitatea

biologicã defineşte totalitatea caracterelor vizibile, mãsurabile, aspectul pe care un

individ îl prezintã observatorilor. Potenţial variabil, fenotipul se gãseşte la confluenţa

ereditãţii şi a mediului şi este starea care caracterizeazã organismul la un moment

dat. Dacă la variabilitatea potenţialã a genotipurilor umane (70 trilioane) adaugãm

variaţiile infinite de mediu, ajungem la concluzia cã nu există doi indivizi identici,

nici chiar gemenii monozigoţi, numiţi şi "identici". Acum patru secole J. von Armin

spunea: "fiecare om începe istoria lumii, fiecare o încheie", subliniind astfel cã

fiecare dintre noi reprezintã o experienţã evolutivã irepetabilã. Niciodatã nu va

apãrea cineva identic nouã. Istoria vieţii este istoria unicatelor.

Observaţie: este foarte important de subliniat faptul cã genotipul unui individ

nu poate fi dedus cu precizie din structura morfologicã sau fiziologicã pe care o

prezintã. Altfel spus, nu trebuie sã confundãm starea finalã a caracterelor ereditare pe

care genele o controleazã, şi pe care o numim fenotip, cu genotipul. "Genotipul este

11

«partitura» iar fenotipul este «simfonia» pe care noi o auzim, marcatã de

personalitatea dirijorului, minunatã sau fãrã strãlucire, în funcţie de calitãtile

executanţilor"(A. Jaquard). Genotipul nu ne este totuşi accesibil decât prin

intermediul fenotipului. Analiza generalã a ereditãţii comportã deci, în primul rând,

distingerea elementelor genotipice sau constituţionale de particularitãţile fenotipice,

rezultate din interacţiunea cu factorii exteriori.

Factorii de mediu socio-economici şi psiho-culturali au o pondere importantã

în formarea individualitãţii bio-psiho-sociale. Din punctul de vedere al geneticii

comportamentale, comportamentul este un fenotip, adicã o caracteristicã observabilã

pe care o putem mãsura.

1.2. Determinismul caracterelor umane

Dacã plasãm ansamblul caracterelor fenotipice umane pe o diagramã cu doi

poli, ponderea ereditãţii şi a factorilor de mediu în determinismul acestora poate fi

urmãritã între cei doi poli (fig. 1.1).

Fig. 1.1. Ponderea ereditãţii şi a factorilor de mediu în determinismul unor trãsãturi

normale şi anormale

Determinismul caracterelor, normale şi anormale, se realizeazã:

1) exclusiv genetic, cum sunt, de exemplu, caracterele fenotipice de specie,

caracterele care determinã individualitatea biologicã (grupe sanguine, grupe tisulare,

proteine serice, enzime), unele caractere anormale (de ex. hemofilia, sindromul

Down etc.). În aceastã categorie se înscriu caracterele ereditare normale sau

patologice cu determinism monogenic (o genã = un caracter) şi transmitere

Mendelianã (conform legilor lui Mendel).

Studiul caracterelor ereditare normale are atât o importanţã teoreticã, pentru

localizarea genelor pe cromozomi, cât şi, mai ales, o valoare practicã deosebitã în

identificarea persoanelor, expertiza paternitãţii şi filiaţiei, transfuzii şi transplanturi,

diagnosticarea diferenţialã a gemenilor monozigoţi (identici) şi dizigoţi (neidentici

sau fraternali), identificarea persoanelor vulnerabile la diferite îmbolnãviri etc.

Datoritã faptului ca marea majoritate a acestor caractere sunt polimorfice, gãsindu-se

în populaţie în mai multe variante (de ex. grupele A, B, AB şi O pentru sistemul

sanguin ABO), precum şi a numãrului mare de variante dintr-un sistem (de ex.

12

antigenele de histocompatibilitate HLA), fiecare individ posedã o combinaţie

specificã de variante şi este un unicat biologic.

Caracterele ereditare anormale, prezente numai la unii indivizi, sunt

consecinţa unor mutaţii apãrute la nivelul unei gene (boli monogenice) sau al unui

cromozom (boli cromozomiale). Cu toate cã sunt exclusiv genetice, manifestarea

unora dintre acestea poate fi influenţatã prin terapie, deci de anumite condiţii de

mediu, ceea ce contrazice prejudecata că nici o boala geneticã nu poate fi tratatã.

De exemplu, fenilcetonuria, o boalã ereditarã care evolueazã spre retard

mental sever, poate fi prevenitã prin depistarea bolnavilor la naştere şi printr-un

regim dietetic din care sunt excluse alimentele care conţin fenilalaninã. Ereditar nu

înseamna deci şi inevitabil. De asemenea, hipotiroidismul beneficiazã de terapie

hormonalã de substituţie.

2) eco-genetic, cu preponderenţa componentei genetice sau a celei

ecologice. Numeroase caractere umane, normale sau anormale, sunt produse de

interacţiunea, în proporţii diferite, dintre ereditate, reprezentatã, de obicei, de mai

multe gene şi mediu, de asemenea reprezentat de factori multipli. De aceea, aceste

caractere sunt numite caractere multifactoriale.

În cazul caracterelor multifactoriale normale, ereditatea condiţioneazã numai

un potenţial genetic, care se va realiza sau nu, în funcţie de condiţiile pe care le

gãseşte. O normã de reacţie a individului la mediu, care ne permite sã ne adaptãm

la cele mai variate condiţii de mediu, dar, fireşte, fãrã a depãşi anumite limite. Nu se

cunoaşte însã decât o infimã parte din potenţialul genetic al omului şi se ştie încã

foarte puţin despre felul în care se realizeazã un caracter multifactorial.

Caracterele umane cantitative - înãlţimea, greutatea, inteligenţa - sunt

exemple de caractere multifactoriale.

De exemplu, înãlţimea este o caracteristicã familialã, fiind determinatã de

talia pãrinţilor şi de condiţiile de creştere a copilului. Condiţionatã genetic în

proporţie de 76%, atingerea limitei superioare sau realizarea potenţialului genetic

depinde de mediul de viaţã al individului. Chiar gemenii identici, cu o ereditate

identicã, crescuţi în medii diferite, vor avea înãlţimi diferite. Înãlţimea populaţiilor

umane a crescut în ultimul secol pretutindeni unde condiţiile socio-economice s-au

ameliorat. În mod similar, coeficientul de inteligenţã este condiţionat atât genetic, cat

şi mezologic: nu moştenim un anumit IQ, ci abilitatea de a dezvolta un IQ în anumite

condiţii de mediu. Aşadar testele de inteligenţã nu mãsoarã factorul ereditar. Chiar

dacã tot ce alcatuieşte ansamblul psihicului are o bazã ereditarã, ereditatea nu

înseamna fatalitate.

Caracterele multifactoriale anormale sunt reprezentate de bolile comune ale

adultului (hipertensiunea arterialã esenţialã, diabetul zaharat, boala coronarianã,

unele cancere, ulcerul gastro-duodenal, schizofrenia, psihoza maniaco-depresivã,

epilepsia etc.) şi de anomaliile congenitale izolate (malformaţiile congenitale de

cord, luxaţia congenitalã de şold, picior strâmb congenital, buza de iepure etc.).

Factorii genetici realizeazã doar o vulnerabilitate individualã la îmbolnãvire, o

13

predispoziţie geneticã, dar aceasta se transformã în boalã numai prin interacţiunea

obligatorie cu factorii de mediu. Ceea ce înseamnã că nu toţi indivizii predispuşi să

se îmbolnăvească se şi îmbolnãvesc. Fãrã sã se transmitã Mendelian (conform legilor

lui Mendel), o astfel de boalã are totuşi o concentraţie familialã, deoarece genele de

susceptibilitate (în numãr, de obicei, necunoscut) se transmit în familie. Faptul este

important pentru practica medicalã, cãci extinde obligatoriu atribuţiile medicului de

la bolnav la familia acestuia. Pentru profilaxia bolilor comune ale adultului este

importantã atât identificarea persoanelor genetic predispuse, cât şi descoperirea şi

evitarea factorilor de mediu care transformã predispoziţia în boalã. Factorii genetici

sunt importanţi dar nu suficienţi pentru producerea bolii.

3) exclusiv ecologic: accidente, intoxicaţii, trauma-tisme, avitaminoze etc.

Boli aparent negenetice, produse de diferiţi agenţi fizici, chimici sau

biologici, sunt totuşi influenţate de structura geneticã specificã a fiecãrui individ,

care determinã un rãspuns specific la agresiuni.

De exemplu, din cele mai vechi timpuri s-a constatat cã atunci când sunt

epidemii, nu se îmbolnãvesc toţi cei care vin în contact cu agenţii patogeni, iar

gravitatea bolii variazã de la un individ la altul. Aşa cum afirma Claude Bernard

încã la sfârşitul secolului XIX: "microbul nu-i nimic, terenul este totul".

Datoritã acestei influenţe genetice, aproape cã nu existã caractere exclusiv

ecologice.

De obicei, prin mediu se înţelege numai complexul de factori naturali în care

se dezvoltã un individ. Dar o asemenea concepţie este unilateralã. Mediul înseamnã

şi condiţii social-economice, culturã, iar cultura înseamna acel complex care

cuprinde cunoştinţele, credinţele, arta, morala, legile, obiceiurile şi tot ce este

câştigat de om ca membru al societăţii.Deci câştigat, nu moştenit genetic.

Mediul cuprinde, aşadar, totalitatea factorilor ecologici şi mai ales psihologici

şi socio-culturali.

De remarcat cã majoritatea caracterelor normale şi anormale sunt expresia

ereditãţii şi a mediului; foarte rar, ele sunt exclusiv expresia ereditãţii sau exclusiv

efectul mediului. Chiar şi infecţiile, intoxicaţiile şi accidentele determinate de factori

de mediu au o importantã componentã geneticã legatã de particularitãţile de rãspuns,

genetic determinate, ale fiecãrui individ. Rezistenţa sau predispoziţia la anumite

infecţii, ca de ex. tuberculoza, este determinatã de genele noastre de susceptibilitate,

sau de ceea ce medicina a numit ca fiind "terenul". Prin sintagma: "nu existã boli,

existã bolnavi", chirurgul francez Ambroise Paré recunoaşte amprenta unicitãţii. Dar

pentru că genele de susceptibilitate se transmit în familie, dictonul poate fi extins,

devenind: "nu existã boli, existã familii de bolnavi". Întreaga patologie umanã este

condiţionatã genetic şi, mai mult decât atât, întreaga noastrã existenţã este

condiţionatã genetic.

14

Relatia ereditate -mediu

A devenit deja o certitudine faptul cã fiecare organism este în egalã mãsurã

un produs al ereditãţii şi al mediului în care se dezvoltã, o rezultantã a permanentei

interacţiuni dintre ereditate şi mediu.

Teoriile clasice fãceau o deosebire netã între înnãscut şi dobândit. Cercetãrile

din ultimii ani, mai ales din SUA, au arãtat cã cele douã elemente interacţioneazã,

fiecare depinzând de celãlalt: Ereditate ↔ Mediu

Legãtura interactivã între înnãscut şi dobândit este deosebit de evidentã în

special în ceea ce priveşte dezvoltarea creierului şi a inteligenţei. "Omul este o parte

a mediului sãu", aşa cum spunea geneticianul american Dobzhansky. Dacã vrem sã

descifrãm omul, va trebui sã-l analizãm ca un rezultat al evoluţiei, sub specie

evolutionis. Omul şi cultura au evoluat sincron.

Congenital, ereditar, genetic

Ne naştem cu o zestre geneticã, dar nu orice trãsãturã genetic determinatã se

manifestã încã de la naştere şi nu orice trãsãturã prezentã la naştere este de origine

geneticã. Termenii congenital (lat. congenitus = nãscut cu), ereditar şi genetic nu

sunt sinonimi. Termenul "congenital" se foloseşte pentru orice caracter normal sau

patologic prezent la naştere şi nu are nici o conotaţie etiologicã (poate fi înnãscut sau

dobândit pe parcursul vieţii intrauterine). De exemplu, malformaţiile congenitale pot

fi condiţionate în aceeaşi măsură de o mutaţie genicã sau de factori de mediu care

acţioneazã în perioada intrauterinã: radiaţii, substanţe chimice (de ex. medicamente),

virusuri etc. Confuzia care a aparţinut lumii medicale de la începutul secolului trecut,

a făcut ca sifilisul congenital, consecinţã a contaminãrii feto-materne, să fie numit, în

mod greşit, eredosifilis. Iar o maladie ereditarã nu este o maladie congenitalã dacã

anomalia prezentã în genom nu se exprimã de la naştere, ci mult mai târziu (de ex.

coreea Huntington).

Nu sunt sinonimi nici termenii genetic şi ereditar, întrucât se face o distincţie

între o boalã geneticã apãrutã accidental şi o boalã geneticã moştenitã, deci ereditarã.

Dacã orice boala ereditarã este prin definiţie o boalã geneticã, invers, nu se poate

spune că orice boalã geneticã este şi ereditarã. O maladie geneticã poate sã nu fie şi

ereditarã, dacã se dezvoltã dupã o mutaţie aparutã la embrion sau chiar la gameţi şi

nici unul dintre pãrinţi nu este purtãtor. De exemplu, sindromul Down (mongolism)

este în marea majoritate a cazurilor o boalã geneticã ce are la origine un accident

genetic cromozomial.

1.3. Raporturile geneticii cu psihologia; direcţii de cercetare

Genetica actualã este atât de complexã, încât trebuie sã distingem mai multe

domenii specializate. Astfel, genetica formalã trateazã legile transmiterii

caracterelor ereditare, genetica molecularã studiazã ereditatea la nivel molecular,

15

genetica umanã se ocupã de om şi se interfereazã cu medicina, psihologia, etologia

în domenii ca: genetica medicalã, psihogenetica, genetica comportamentalã.

Interesul psihologiei pentru geneticã derivã din ţelul mãrturisit al acesteia de a

descifra destinele noastre individuale, de a desluşi legãtura între ereditate şi

personalitate.

Cunoştinţele despre personalitate au evoluat ca şi termenul “persona”

(lat.=masca), care desemna iniţial exteriorul, masca, ajungând, prin metonimie, sã

însemne rolul, personajul şi, în sfârşit, personalitatea, ideea de personalitate. Ce face

ca o fiinţã sã fie ea însãşi? Suntem doar produsele mediului social, cum au susţinut

behavioriştii, care au şi reuşit sã excludã pentru o vreme genetica din psihologie şi

cum susţin încã unii psihologi contemporani (americanul Skinner care suţine: "nu am

vãzut încã ce poate face omul din om!")? Doctrina uniformitãţii esenţiale a copiilor

la naştere a marcat politica în domeniul educaţiei şi guvernãrii. Or, toate dovezile de

care dispunem tind cãtre concluzia cã ereditatea, cu tot ce înseamnã ea, inclusiv

înzestrarea psihicã nu este mai puţin importantã decât cultura. Copii ai hazardului,

suntem unicate încã din momentul concepţiei.

Psihogenetica, o nouã ramura a geneticii, pe care şi-o revendicã şi psihologii,

are ca obiect evidenţierea rolului factorilor ereditari în viaţa psihicã. Serveşte

pedagogiei în procesul de instruire şi educaţie. Nu existã nici o contradicţie între

recunoaşterea influenţei genetice asupra personalitãţii şi importanţa acordatã

educaţiei.

Care este rolul bagajului genetic în itinerariul nostru biografic şi care este

rolul mediului? Este adevãrat cã uneori o singurã genã rãvãşeşte o viaţã! Dar tot atât

de adevãrat este cã definirea individualitãţii reclamã un mediu adecvat. Ne naştem cu

un potential genetic care se va realiza sau nu în funcţie de existenţa unui mediu

socio-cultural şi educaţional adecvat. Câţi tineri supradotaţi nu au intrat în anonimat

fiindcã nu au gãsit microclimatul fertil? şi invers, câţi tineri mai puţin “bogaţi”

genetic nu au ajuns somitãţi pentru cã au avut şansa de a evolua într-un mediu

stimulant? Drept concluzie, am putea cita cuvintele lui Voltaire: "O educaţie aleasã

pune în valoare calitãţile omului, dar nu poate sã le creeze". Fiecare individ are

nevoie de o atenţie aparte într-un mediu anume construit. Pentru psihologie, studierea

diferenţelor interindividuale are consecinţe importante în ceea ce priveşte:

politica educaţionalã: învãţãmântul ar trebui diferenţiat în funcţie de

posibilitãţile, calitãţile şi aptitudinile elevilor. De la selecţia viitorilor

elevi pânã la volumul informaţiilor pe care le poate înmagazina creierul

uman, de la bioritmurile şcolare pânã la verificarea performanţelor

individuale, componenta geneticã nu poate fi ignoratã;

orientarea profesionalã: selecţia, formarea şi promovarea valorilor, a

calitãţilor utile societãţii ar trebui sã se facã potrivit sintagmei "omul

potrivit la locul potrivit". În numeroase cazuri ar fi posibilã evitarea

risipei de inteligenţã şi aptitudini;

16

psihoterapie: înţelegerea aspectelor înnãscute ale personalitãţii va duce la

identificarea datelor ce nu pot fi schimbate şi orientarea spre cãi mai

eficiente de rezolvare.

Genetica comportamentalã, recunoscutã recent ca disciplinã distinctã (odatã

cu prima carte publicatã de Fuller şi Thompson în 1960), cunoaşte o creştere

exponenţialã dupã anii '70, când ştiinţele comportamentale au început sã accepte

teoria şi metodologia geneticii. Deşi preocupãrile legate de genetica

comportamentalã sunt vechi, istoria geneticii comportamentale începe cu adevãrat cu

Charles Darwin (“Expresia emoţiilor la om şi animale”) şi cu Francis Galton, care a

studiat avant la lettre ereditatea caracteristicilor mentale şi a sugerat folosirea

gemenilor şi a copiilor adoptaţi în studiul corelaţiei ereditate-mediu.

La începutul secolului trecut se admitea cã întregul comportament uman este

puternic modelat ereditar - atât trãsãturile normale, cât şi psihozele, alcoolismul,

înapoierea mentalã şi crima. Sub influenţa darwinismului social, s-a încercat

explicarea comportamentelor "deviante" prin absenţa selecţiei naturale şi s-a propus

compensarea acesteia cu eugenismul. Teoriile biologizante au avut consecinţe grave:

sterilizarea bolnavilor, adoptatã în 30 de state din SUA şi în câteva ţãri din Europa.

Exagerând rolul ereditãţii, Charles Davenport, unul dintre iniţiatorii eugenismului

nord-american, credea cã şi comportamentul normal este controlat exclusiv genetic.

De exemplu, afirma ca ofiţerii de marinã au o genã specificã - gena pentru dragostea

de mare sau thalassophilia, care s-ar gãsi pe cromozomul X şi astfel s-ar transmite de

predilecţie bãrbaţilor. Apoi, cu timpul, în geneticã au pãtruns tot mai mult teoriile

ambientaliste, conform cãrora comportamentul este modelat decisiv de mediu, de

sãrãcie, de carenţa educaţionalã, de contextul familial nestimulativ. Programele de

asistenţã socialã concepute de societate au însã costuri prohibitive şi au fost în cele

mai multe cazuri abandonate.

Deşi dezbaterea ereditate - mediu este mai veche decât psihologia însãşi, ea

este, totuşi, mai vie ca niciodatã. Pânã acum, nici un comportament uman nu a fost

relaţionat exclusiv de markeri genetici. Aşadar, comportamentul nostru nu este

moştenit per se, ci este rezultatul experienţei şi al învãţãrii. Zestrea ereditarã

specificã poate însã facilita sau frâna învãţarea sau elaborarea unui pattern

comportamental. Complexitatea interacţiunii ereditate - mediu derivã din existenţa

unui numãr imens de genotipuri potenţiale, de peste 70 de trilioane, precum şi a unui

numãr infinit de medii diferite. O analogie utilizatã în psihologie este cea cu

suprafaţa unui dreptunghi. Acesta nu poate exista în lipsa ambelor lãţimi şi lungimi,

iar suprafaţa sa se modificã dacã se modificã una dintre ele. În acelaşi fel, şi

comportamentul este determinat atât de ereditate, cât şi de mediu. Între aceşti termeni

exista o interacţiune şi o intercondiţionare totalã. În ce fel determinã schimbãrile

unuia dintre aceşti doi termeni modificãrile celuilalt? Aceastã întrebare reprezintã

una dintre preocupãrile actuale ale psihologilor.

Punctul de vedere al geneticii contemporane a fost expus de Lewontin(1985):

17

"Pentru determinismul biologic noi nu suntem liberi, deoarece viaţa este

limitatã de un numãr relativ mic de cauze interne, şi anume genele care genereazã

comportamente specifice sau predispoziţii pentru comportamente specifice. Dar

aceastã teorie pune pe plan secundar chiar esenţa diferenţelor dintre biologia umanã

şi biologia celorlalte organisme. Creierele noastre, mâinile noastre, limba noastrã ne-

au fãcut independenţi de numeroase caracteristici ale lumii exterioare. Biologia

noastrã a fãcut din noi creatori care recreeazã constant mediul psihic şi material şi a

căror viaţã individualã rezultã dintr-o multiplicitate extraordinarã de traiectorii

cauzale care se intersecteazã. În acest sens tocmai biologia noastrã ne face liberi".

În ceea ce priveşte ereditatea, disputa dintre determinism şi libertate este

bazată pe eroare întrucât opusul libertãţii nu este determinismul, ci coerciţia. Ironia

sorţii face ca oamenii sã se revolte atât de tare împotriva determinismului genetic,

care este doar o parte din construcţia lor, dar în acelaşi timp sã îl îmbrãţişeze de bunã

voie pentru a se elibera de responsabilitãţi. Criminalii se folosesc de scuza nebuniei,

magnaţii de boala Alzheimer pentru a motiva neplata impozitelor, pacienţii din

psihoterapie îşi învinuiesc pãrinţii pentru nefericirile personale, la fel cum

nenumãraţi oameni îşi consultã horoscopul.

În genetica comportamentalã, dezbaterea ereditate - mediu urmãreşte rolul pe

care îl au bagajul genetic şi factorii mezologici în multe domenii de cercetare:

originea limbajului

personalitatea

boala mentalã

agresiunea

diferenţele de gen

inteligenţa

La interferenţa cu psihologia şi psihiatria s-au conturat în ultimul timp noi

direcţii de cercetare în geneticã:

epidemiologia geneticã a bolilor psihice şi a trãsãturilor psihice ale

personalitãţii normale ;

scanarea genomului uman pentru localizarea genelor multiple(gene de

predispoziţie) implicate în cauzalitatea bolii maniaco-depresive, a

schizofreniei, a bolii atacurilor de panicã, a bolii Alzheimer, a

alcoolismului, a tulburãrilor cu debut în copilãrie cum sunt autismul,

sindromul hiperkinetic şi tulburãrile de comportament. Va veni probabil

momentul ca eşantioanele de ADN sã înlocuiascã geamurile de unic sens

utilizate în psihiatrie ;

problemele etice, în special problema riscului discriminãrii sociale a

individului pe baza informaţiei genetice.

A devenit evident faptul cã localizarea genelor de predispoziţie pentru unele

tulburãri psihice, sau a celor de susceptibilitate pentru unele comportamente va

deschide noi perspective terapiei. Rămîne întrebarea : lumea va deveni mai simplã

18

sau mai complicatã pentru pãrinţi şi pedagogi când pediatrul le va prezenta lista

multiplelor lor susceptibilitãţi genetice?

1.4. Raporturile geneticii cu etica ştiinţelor vietii

Genetica nu mai este astãzi o preocupare rezervatã numai specialiştilor, cãci a

ajuns sã facã parte din viaţa noastrã cotidianã, fie cã suntem sau nu confruntaţi direct

cu probleme de geneticã. Zilnic suntem literalmente bombardaţi prin mass media cu

ştiri mai mult sau mai puţin inteligibile, digerate şi corect interpretate. Teme cum ar

fi: testele genetice şi aplicarea lor, stabilirea unui aşa numit profil genetic,

introducerea în alimentaţia noastrã a organismelor modificate genetic (OMG) sau

mult discutata clonare umanã – o formã de reproducere artificialã asexuatã, sunt teme

care provoacã nelinişti greu de ascuns şi reacţii mai mult emoţionale decât raţionale.

În contextul noilor puteri ale geneticii, nu ne putem mulţumi doar sã salutăm

aceste formidabile realizãri fãrã a sesiza şi noile ameninţãri pe care le reprezintã.

Raporturile între ştiinţã, tehnologie şi societate reprezintã unul dintre subiectele cele

mai importante ale noului secol. Nu este, aşadar, întâmplãtoare conexiunea geneticii

cu bioetica (bios + ethos) sau etica ştiinţelor vieţii, disciplinã care se ocupã de

consecinţele în plan etic ale marilor performanţe biomedicale, mai ales genetice.

Bioetica are menirea de a realiza consensul dintre ştiinţific şi etic.

Este ştiut faptul că ştiinţa şi, în special, ştiinţa geneticii progreseazã mai

repede decât omul, iar reglementãrile în vigoare la un moment dat devin caduce,

necesitând reexaminãri periodice. Dezbaterile pe teme de bioeticã sunt dezbateri care

trebuie sã se bazeze pe o cunoaştere veritabilã a legilor care guverneazã ereditatea,

dezbateri care ne privesc pe noi toţi şi, în egalã mãsurã, pe urmaşii noştri. Jonas

Salk, creatorul vaccinului antipolio avertiza: ”Responsabilitatea noastrã este sã fim

buni strămoşi !”. Din nevoia de a supraveghea ştiinţa s-au nãscut bioetica, ca şi

reglementãri şi documente de valoare universalã cum ar fi Declaraţia Universalã

asupra Genomului Uman şi drepturile persoanei. Conform acestui document, lansat

de Comitetul Internaţional de Bioetică UNESCO în 1997, cu prilejul aniversãrii a 50

de ani de la elaborarea Cartei Drepturilor Omului, genomul uman este considerat

patrimoniu comun al umanitãţii şi nimeni nu va face obiectul unei discriminãri

bazate pe caracteristicile sale genetice. Şi nimeni nu va încerca sã îl transforme,

acum, când şi specia umanã poate fi modificatã pe cale geneticã! Aceastã declaraţie,

la care au participat 186 de state, a fixat limitele intervenţiilor asupra patrimoniului

genetic al unei persoane, a introdus obligativitatea de a apãra demnitatea individului,

indiferent de caracterele sale genetice, şi respingerea oricãrui determinism genetic.

Dar, ce sunt genomul uman şi programul care i-a fost dedicat?

19

1.5. Programul Genomul Uman

Prin genom înţelegem totalitatea informaţiei genetice cuprinse în ADN şi

prezente în toate celulele unui organism, ansamblul genelor sale. Spre deosebire de

proteom, prin care se înţelege setul de proteine codificat de genom. Celulele au

acelaşi genom dar nu au acelaşi proteom, întrucât activitatea genelor este diferenţiatã

în funcţie de tipul de celulã, de ţesut, de etapã a vieţii. Proteomica studiazã setul de

proteine, iar genomica este ramura biotehnologiei care se ocupã cu cartografierea,

secvenţierea şi analizarea genomului uman. Cu alte cuvinte, cu descifrarea ordinii

exacte în care se succed cele 4 tipuri de componente (baze chimice) ale ADN:

adenina, timina, guanina, citozina. Cu alte cuvinte, cele patru litere ale alfabetului

genetic: A, T, G, C. Acest "text" alcãtuit din 3 miliarde de litere influenţeazã totul, de

la culoarea pãrului, a ochilor, înãlţime, la îmbãtrânire şi boală. Descifrarea textului

echivaleazã cu analiza a 2000 de volume a 500 de pagini şi constituie marea

realizare a acestui început de mileniu.

Istoria acestui megaproiect a început în SUA în anul 1989, a implicat un efort

de colaborare internaţionalã şi interdisciplinarã, fiind coordonat de The Human

Genome Organization (HUGO) şi este comparabil din punct de vedere financiar cu

programul Apollo. Demarat în 1990 şi planificat iniţial sã dureze 15 ani, finalizarea

lui a fost devansatã şi anunţatã în aprilie 2003, datoritã progreselor automatizãrii şi

informaticii sofisticate (pentru care fizicienii F. Sanger şi W. Gilbert au primit

premiul Nobel în 1980) precum şi datoritã intrãrii în scenã, alãturi de consorţiul

public internaţional, a unei instituţii private americane: Celera Genomics.

Disecţia întregului nostru univers genetic a adus unele constatãri

surprinzãtoare:

numãrul total de gene umane este estimat la numai 35000 sau chiar

25.000, un numãr mult mai restrâns decât se credea, de numai douã ori

mai mare decât al musculiţei de oţet. Cum se coreleaza aceastã "sãrãcie"

de gene cu complexitatea umanã? Explicaţia ţine de funcţio-narea extrem

de eficientã a genelor noastre, care au mai multe funcţii şi produc în

medie trei proteine per gena şi nu doar una, ca în cazul altor specii. De

unde şi precauţiile legate de manipulãrile genetice în cazul omului! Se

continuã acum procesul de cartare a acestor aproximativ 35000 de gene,

din care numai o parte (peste 10000) au fost atribuite unui cromozom

particular şi localizate. Şi dintre acestea, o şi mai micã parte (aproximativ

5000) au funcţii cunoscute cu precizie;

distribuţia genelor pe cromozomi este neuniformã, ca şi la alte mamifere:

existã zone aglomerate, cu numeroase gene grupate şi zone "deşertice", ce

conţin doar ADN necodant;

numai o parte din genomul nostru este alcãtuit din ADN codant şi existã

un mare "surplus" de secvenţe care nu codificã nici o genã, secvenţe ce

alcătuiesc peste 90 % din ADN-ul uman. Rostul acestui ADN necodant

este încã necunoscut;

20

ADN-ul "nefolositor" este caracterizat prin regiuni întinse de secvenţe

repetitive care reprezintã un document fosil şi oferã indicii asupra

trecutului nostru evolutiv. Genomul uman poate fi considerat o

autobiografie a omului, începutã cu patru miliarde de ani în urmã: în

zonele necodante se acumuleazã variantele (apãrute prin mutaţie) care nu

au efecte vizibile, aşa numitele polimorfisme ADN. Probabil cã acestea

sunt rãspunzatoare de susceptibilitatea la boli comune, cancer, diabet

zaharat, maladia Alzheimer şi de răspunsul diferenţiat la medicamente;

99,9% din secvenţele genomului uman sunt identice la toţi indivizii şi

numai 0,1% este procentul de ADN care ne diferenţiazã. Acestui procent,

care înseamnã totuşi 3 milioane de nucleotide, variabile la rândul lor, i se

atribuie individualitatea şi unicitatea fiinţelor umane.

"Cartea omului", scrisã în limbajul ADN-ului, este deocamdatã un text asupra

cãruia oamenii de ştiinţã mai au mult de lucru: lipsesc semnele de punctuaţie, lipsesc

pauzele între cuvinte, nu se cunoaşte semnificaţia multor pasaje (gene), rostul unor

repetiţii aparent inutile (ADN repetitiv) ... De asemenea, elucidarea funcţiilor

genomului, a partiturii fiecãrei gene în aceastã atât de complexã şi fascinantã

simfonie a vieţii... Sau cãutarea genelor susceptibilitãţii la boli comune (diabetul,

ateroscleroza, infarctul miocardic, bolile psihice, diferite tumori), cu alte cuvinte,

medicina predictivã ...

În geneticã, întrebãrile par a se multiplica pe mãsura aprofundãrii cunoaşterii.

Ca şi tentaţiile: tentaţia clonãrii, a terapiei genice şi, de ce nu, a manipulãrii speciei!

Chiar oamenii de ştiinţã care au obţinut succese în experienţele de inginerie geneticã

îşi exprimã rezervele: avem deocamdatã informaţia, dar cum o folosim, cine

gestioneazã informaţiile genetice? În viitor, cea mai mare ameninţare la adresa

intimitãţii noastre s-ar putea afla chiar în interiorul nostru: ADN-ul este cartea

noastrã de identitate biologicã, pe care fiecare dintre noi o primeşte la naştere, pe

care nimeni nu o uitã acasã, iar mostre de ADN lãsãm peste tot în urma noastrã.

Odatã cu banalizarea tehnicii amprentelor genetice, folosirea mostrelor de ADN

devine incontrolabilã dacă nu se respectă principiile bioeticii: autonomia şi

consimţământul informat, confidenţialitatea. Noile performanţe ale geneticii au

apãrut în absenţa legilor, ceea ce amplificã dilemele etice. Noile reglementãri din

domeniul bioeticii, aşa cum este Declaraţia Universalã asupra Genomului Uman,

sunt menite sã acopere tocmai aceste lacune legislative.

Studiul geneticii ne obligã sã reflectam asupra condiţiei umane, asupra

faptului cã suntem unici şi cã avem dreptul de a fi diferiţi. O meditaţie asupra

propriilor noastre destine prinse între hazard şi necesitatea socialã, între aspiraţiile

noastre şi cele ale comunitãţii. O lecţie de toleranţã care aduce argumente în sprijinul

educaţiei pentru libertate...O înnoire a vechiului îndemn "cunoaşte-te pe tine însuţi"

transformat în "cunoaşte-ţi genomul"!

21

1.8.Rezumat:

Unitatea 1: Introducere în genetică

Cuprinde informaţii cu privire la: 1. Obiectul cursului de geneticã; 2.

Determinismul caracterelor umane şi relaţia ereditate-mediu; 3. Raporturile geneticii

cu psihologia; 4. Raporturile geneticii cu bioetica; 5. Programul Genomul Uman

În rezumat:

1. Ereditatea este un proces informaţional de stocare, exprimare şi transmitere a

informaţiei necesare realizãrii caracterelor unui individ

2. Genetica studiazã legile dupã care acest proces se desfăşoarã, legile ereditãţii şi

variabilitãţii (genetice şi nongenetice)

3. Unicitatea individualitãţii noastre are la origine factori genetici şi negenetici şi

poate fi descrisã ca: individualitate geneticã (genotipul), individualitate biologicã

(fenotipul) şi individualitate bio-psiho-socialã. Genotipul nu poate fi observat

decât prin intermediul fenotipului

4. Fiecare organism este produsul permanentei interacţiuni dintre ereditate şi

mediu, ereditatea condiţionând o normã de reacţie, între anumite limite, a

individului la mediu

5. Ponderea ereditãţii şi a factorilor de mediu în determinismul trãsãturilor umane

variazã de la 0% la 100%. Anumite caractere care determinã individualitatea

biologicã sunt determinate exclusiv genetic: grupa de sânge, antigenele de

histocompatibilitate etc. Caracterele multifactoriale, ca de exemplu inteligenţa,

tulburãrile psihice, diferite comportamente normale sau patologice sunt produse

de factori multipli, genetici şi negenetici, în proportii variabile, care

interacţioneazã. Aproape nu existã caractere determinate exclusiv de mediu, în

faţa cãruia fiecare individ rãspunde specific în funcţie de structura sa geneticã

specificã. Prin mediu înţelegem un complex de factori ecologici (fizici, chimici,

biologici), psihologici şi socio-culturali.

6. Ramurile geneticii cu aplicaţii în psihologie - psihogenetica şi genetica

comportamentalã, au variate domenii de cercetare de perspectivã.

7. Una dintre cele mai importante realizãri ale geneticii actuale este descifrarea

secvenţã cu secvenţã a informaţiei cuprinse în genomul uman. A fost posibilã

datoritã unei conlucrãri internaţionale în cadrul Programului Genomul Uman.

8. Impactul etic al acestor realizãri, ca şi a celor de viitor, constituie obiectul de

studiu al unei discipline conexe, care este bioetica. Ca urmare a preocupãrilor de

bioeticã a fost elaboratã Declaraţia Universalã asupra Genomului Uman, cu

scopul declarat de a ne apãra unicitatea şi a ne proteja împotriva utilizãrii

nejudicioase a datelor furnizate de geneticã.

22

Cuvinte cheie:

Genã

ADN (Acid dezoxiribonucleic)

mutaţie

genotip; fenotip

congenital

ereditar

genom

proteom

bioetica

1.9. Test de autoevaluare:

1. Cum este pãstratã informaţia ereditarã în celulele noastre? (pag.9)

1. Definiţi ereditatea (pag. 9)

2. Definiţi variabilitatea genetică (pag.10)

3. Care sunt sursele de variabilitate geneticã? (pag.10)

4. Explicaţi în ce constã corelaţia genotip-fenotip şi interacţiunea ereditate-mediu.

(pag. 10)

5. Daţi exemple de caractere determinate exclusiv genetic, exclusiv ereditar şi

multifactorial. (pag. 11-13)

6. Relataţi şi explicaţi prejudecãţile genetice cu care v-aţi întâlnit sau v-aţi

confruntat.

7. Ce influenţã poate avea studiul geneticii asupra unor domenii cum ar fi politica

educaţionalã, orientarea profesionalã sau psihoterapia? (pag. 15)

8. Cu ce se ocupã bioetica? Daţi exemplul unui document pentru protecţia

drepturilor omului, izvorât din realizarea Programului Genomul Uman. (pag.

16)

9. În ce constã Programul Genomul Uman? (pag. 19)

1.10. Concluzii :

Sunt prezentate noţiunile de bază privind ereditatea, înţeleasă ca

proces de stocare, exprimare şi transmitere a informaţiei

genetice. Odată însuşite şi verificate prin parcurgerea testului de

autoevaluare, aceste noţiuni vor fi dezvoltate în continuare (U. 2)

prin studierea legilor după care se face transmiterea caracterelor

ereditare (legile lui Mendel).

23

Unitatea de studiu nr. 2

Ereditatea Mendelianã: Legile lui Mendel

Cuprins:

Introducre……………………………………………….……………….……23

Obiective……………………………………………………………….…..….23

2.1. Conceptele cheie ale teoriei Mendeliene, monohibridarea şi legea a I-a…24

2.2. Polialelia sau alelismul multiplu………………………………………….30

2.3. Dihibridarea şi legea a II-a………………………………………………..31

2.4. Testarea ipotezei genei unice în genetica comportamentalã……………...34

2.5. Aplicaţiile teoriei Mendeliene…………………………………………….35

Rezumat………………………………………………………………………..36

Test de autoevaluare…………………………………………………………...38

Concluzii……………………………………………………………………….39

Introducere

Sunt prezentate principiile transmiterii ereditare,

concentrate în cele două legi descoperite de Mendel. Vor fi

folosiţi termeni definiţi în capitolul anterior. Tipurile de

transmitere ereditară vor fi tratate pe larg în unitatea de studiu

următoare.

Timpul alocat : 3 ore

Obiective:

La sfârşitul acestui capitol, studenţii vor fi capabili sã:

defineascã şi sã foloseascã termenii: generaţia parentalã (P),

prima generaţie filialã (F1), a douã generaţie filialã (F2),

dominant, recesiv, alele, homozigot, heterozigot,

monohibridare, dihibridare, segregare, dominanţã

incompletã, codominanţã

defineascã şi sã compare termenii fenotip şi genotip şi relaţia

lor cu termenii dominant şi recesiv

ilustreze într-un careu încrucişãrile de monohibridare şi

dihibridare şi sã foloseascã ratele genotipice şi fenotipice de

segregare

explice ce este o retroîncrucişare şi sã folosescã testul de

retroîncrucişare pentru a determina genotipul unui organism

24

cu un fenotip dominant

enunţe cu propriile cuvinte legile ereditãţii mendeliene

coreleze modelul ereditãţii caracterelor genetice din

experimentele de încrucişare cu comportarea cromozomilor

în meiozã şi fecundaţie

înteleagã cum se aplicã legile Mendeliene în experienţele de

geneticã comportamentalã

facã diagnostice simple de paternitate pe baza ereditãţii

grupelor sanguine

2.1. Conceptele cheie ale teoriei Mendeliene

În ciuda diversitãţii tulburãtoare a mai multor miliarde de specii, biologia

dispune de teorii unificatoare: teoria evoluţiei şi teoriile genetice. Dintre teoriile

geneticii, teoria Mendeliană rãmâne una dintre cele mai mari realizãri intelectuale

din istoria ştiinţei, teorie care a suportat cu brio testul timpului, fiind confirmatã

ulterior atât de teoria cromozomialã a ereditãţii cât şi de genetica molecularã.

Mecanismul transmiterii ereditare a fost lămurit pentru prima datã de Gregor Mendel

(anul 1865) care a arãtat modul în care caracterele parentale se regãsesc în

generaţiile filiale, în proporţii numerice fixe. Este de ajuns ca o trãsãturã umanã sã

urmeze tiparele Mendeliene de transmitere ereditarã, pentru a putea fi siguri de baza

ei geneticã. Cãlugar şi matematician din Brno, Mendel a avut ideea de a cuantifica

rezultatele experienţelor sale de hibridare (lat. hibrida =de sânge amestecat;

hibridare = încrucişare între indivizi genetic diferiti) cu soiuri diferite de mazãre.

Pentru prima oarã în istoria cercetãrii despre ereditate se iveşte posibilitatea de a face

previziuni de ordin statistic. Cu toate cã procesul separãrii trãsãturilor alternative (de

ex. culoarea galben-verde a bobului de mazãre) fusese observat cu un secol mai

înainte de fermierii care practicau hibridarea în scopul ameliorãrii plantelor şi

animalelor, aceştia nu s-au gândit sã facã numãrãtori. Ştiinţa era încã tânãrã şi nu era

evident cât de importante sunt numerele.

Intuiţia genialã l-a dus pe Mendel la descoperirea esenţei ereditãţii, cãci a

recunoscut “factorii ereditari” (genele de astăzi) ca particule distincte care nu se

amestecã, lucru mai puţin evident pentru multe alte caractere ereditare, ca de ex. :

înãlţimea, greutatea, culoarea pielii, care pãreau sã se amestece la urmaşi. De altfel

teoria amestecului era la modã în epocã. Înainte de Mendel se credea cã patrimoniul

25

ereditar ar fi format dintr-un singur bloc şi s-ar transmite în întregime, amestecându-

se caracterele materne şi paterne.

Caracterele numite Mendeliene sunt cele mai simple caractere genetice a

cãror prezenţã sau absenţã depinde de genotipul (constituţia geneticã) de pe un

singur locus(poziţia specificã a genei pe cromozom), de unde şi numele de ereditate

monogenicã. Spre deosebire de genotip, fenotipul reprezintã totalitatea

caracteristicilor vizibile, aspectul pe care un individ îl prezintã obervatorilor. Spre

deosebire de genotip, care este constant, fenotipul, potenţial variabil, se gãşeşte la

confluenţa ereditãţii şi a mediului şi este starea care caracterizeazã individul la un

moment dat. A. Jaquard compara genotipul cu partitura şi genotipul cu simfonia.

Conceptele cheie ale teoriei Mendeliene :

fiecare individ are o singurã pereche de gene pentru fiecare trãsãturã, una

moştenitã de la mamã, cealaltã de la tatã. Variantele în care poate exista o

genã pe un locus dat şi care controleazã aceeaşi însuşire se numesc alele

şi se noteazã convenţional cu aceeaşi literã din alfabet. Ex.: A şi a pentru

culoarea închisã şi deschisã a pãrului.

fiecare din descendenţii unui individ primeşte la întâmplare una din cele

douã gene alele pentru fiecare trãsãturã, cu o probabilitate de ½.

alelele (factorii ereditari) rãmân distincte, “necontaminate”, nu se

amestecã una cu alta în procesul transmiterii din generaţie în generaţie.

Reapar nemodificate la urmaşi. Cu alte cuvinte alelele unei perechi de

gene se separa complet, fãrã nici un efect rezidual: o alela A transmisã de

la un pãrinte AA nu diferã de una transmisã de la un pãrinte Aa.

Deşi nu foloseşte termenul, ideea de genã este implicitã în lucrãrile lui

Mendel. Ulterior s-a demonstrat cã modelul de transmitere a “factorilor ereditari” din

generaţie în generaţie reflectã comportarea cromozomilor şi deci a genelor în meiozã

şi în fecundaţie, ceea ce confirmă teoria Mendeliană.

Monohibridarea şi legea I Mendeliană

Cercetãrile lui Mendel includ douã feluri de experi-mente: de monohibridare

şi de dihibridare.

Experienţele de monohibridare urmăresc ereditatea unui singur caracter în

timp, pe parcursul mai multor generaţii. Prin monohibridare se înţelege încrucişarea

între pãrinţi care diferã printr-o singurã pereche de caractere. Simplificând se pot lua

ca exemplu stãrile alternative ale unei trãsãturi, cum ar fi culoarea pãrului, a ochilor,

abilitatea de a simţi diferite gusturi sau mirosuri etc. Uşor de testat este abilitatea de a

simţi gustul amar al substanţei numite tiocarbamida (PTC), circa 70% din populaţia

de albi fiind alcãtuita din “gustãtori” şi 30% din “negustãtori” (de fapt testarea nu

este chiar atât de simplã întrucât depinde de concentraţia substanţei).

26

Etapele experienţei Mendeliene de monohibridare:

Stabilirea generaţiei parentale (P): uniunea între pãrinţi homozigoţi

(homozigot= individ care are pe un locus dat douã gene alele identice)

care diferã printr-o singurã pereche de caractere. De ex. un pãrinte

gustãtor (GG) cu un pãrinte negustãtor (gg). Rezultã în prima generaţie

filialã numai descendenţi gustãtori, dar heterozigoţi (=indivizi care au pe

un locus dat douã alele diferite, în exemplul nostru Gg). Dispare deci

caracterul negustãtor. Acest rezultat sugereazã dominanţa completã a

trãsãturii “gustãtor”.

Încrucişarea hibrizilor heterozigoţi (Gg) obţinuti în prima generaţie filialã

(F1). Descendenţii obţinuţi vor fi de data aceasta atât gustãtori cât şi

negustãtori. Reapare deci caracterul negustãtor al unuia dintre bunici.

Urmãrirea segregãrii stãrilor alternative ale trãsãturii alese şi a proporţiei

în care se produce separarea, adicã a raportului de segregare din cea de

a douã generaţie filialã (F2) (fig. 2.1).

Fig. 2.1. Rezultatul încrucişãrii monohibride în 3 generaţii

Se remarcã:

uniformitatea hibrizilor din F1 şi dominanţa caracterului “gustãtor”.

Cunoscut ca principiul uniformitãţii hibrizilor din F1.

Atenţie la prejudecãţile potrivit cărora pãrinţii transmit direct caracterele lor

copiilor sau că existenţa genei ar asigura prezenţa caracterului! Dupã cum se poate

observa expresia genei g depinde de perechea ei şi nu este manifestã la organismele

heterozigote Gg.

Gena dominantã este gena a cărei acţiune se manifestã la organismele

heterozigote, având rolul preponderent în perechea de alele. Se noteazã convenţional

cu majusculã sau cu semnul +. Gena recesivã este gena a carei acţiune nu este

decelabilã la organismele heterozigote, fiind mascatã de prezenţa alelei dominante.

sensul încrucişãrii nu are importanţã: indiferent care dintre pãrinţi este cel

care aratã caracterul dominant, rezultatul este acelaşi. Cunoscut ca

principiul reciprocitãţii, acesta postuleazã că acţiunea genei este

27

independentã de originea sa maternã sau paternã. Când se formeazã

zigoţii, genele par “a uita” originea lor.

Atenţie la prejudecata ereditãţii încrucişate, potrivit cãreia ereditatea

opereazã de la un sex la altul: mama transmite fiului şi tatãl fiicei (excepţie fac unele

trãsãturi numite X-linkate, adicã legate de cromozomul X).

disjuncţia caracterelor în generaţia a douã (F2), în care se regãsesc

fenotipurile bunicilor alãturi de cele ale pãrinţilor. Aşadar forma cea mai

puţin frecventã (negustãtor), dispãrutã la hibrizi, reapare nemodificatã în

F2 cu o probabilitate de 25%. Cunoaşterea ratelor de segregare

echivaleazã cu capacitatea de a anticipa.

Predicţiile specifice sunt utile în acordarea sfatului genetic.

Cheia în interpretarea rezultatelor:

gameţii nu conţin decât una din alele, fiind puri din punct de vedere

genetic.

indivizii heterozigoţi formeazã douã tipuri diferite de gameţi. Aşadar,

când hibrizii se maturizeazã şi produc propriile celule sexuale, proces

numit gametogeneza (fig. 2.2), alelele (maternã şi paternã) ramase intacte

se separa din nou, fiecare având o şansã egalã de a fi transmisã în gameţi.

Această separare are loc în timpul gametogenezei hibrizilor din F1, în

procesul de diviziune celularã numit meiozã (tip de diviziune celularã

prin care se înjumãtãţeşte numãrul de cromozomi şi deci de gene) şi

reflectã separarea cromozomilor omologi şi deci a genelor alele în

celulele fiice. Jean Rostand, un celebru popularizator de ştiinţă, rezumă

procesul celular prin care se împarte materialul genetic la formarea

gameţilor astfel: “pãrinţii divorţeazã în celulele sexuale ale copiilor”.

unirea gameţilor în procesul fecundaţiei se face pe bazã de probabilitate,

obţinându-se urmãtoarele tipuri de combinaţii (fig. 2.3).

28

Fig. 2.2. Dezvoltarea celulelor germinale. Stânga=ovogenezã; dreapta= spermatogenezã

(dupã T. Strachan & A. Read, 2004)

1/2G 1/2g

1/2G 1/4 Gg 1/4 Gg

1/2g 1/4Gg 1/4gg

Fig. 2.3. Careul combinãrii probabilistice a gameţilor din F1

într-o monohibridare

Fiecare dintre noi avem deci un program genetic propriu realizat pe baze

probabilistice din combinarea informaţiilor genetice ale ascendenţilor.

Presupunând formarea a douã tipuri de celule germinale la hibrizi

(heterozigoţi), Mendel a ajuns la principiul segregãrii şi puritãţii gameţilor,

cunoscut sub numele de legea I a lui Mendel. Enunţul legii este: gameţii sunt

întotdeauna puri din punct de vedere genetic, conţinând o singurã genã din perechea

de alele. Prin unirea pe bazã de probabilitate a acestor gameţi puri se obţine în

29

generaţia a douã fenomenul segregãrii descendenţei dupã fenotip în proporţie de 3

dominant la 1 recesiv.

Se remarcã urmãtoarele:

legile probabilitãţii acţioneazã la fiecare fecundaţie, deci la fiecare sarcinã

ratele de segregare nu pot fi verificate într-o singurã familie umanã micã,

ci prin însumarea datelor din suficient de multe familii pentru a putea fi

prelucrate statistic. Ratele de segregare nu sunt imuabile, ele depind de

tipul încrucişãrii şi starea de hetero sau homozigoţie a pãrinţilor. Existã 6

tipuri de încrucişãri: AA x AA; AA xAa; Aa x aa; AA x aa; aa x aa; Aa

xAa. De exemplu într-o încrucişare de tip back-cross între un pãrinte

“gustätor” heterozigot (din F1 sau F2) cu un “negustãtor” se obţine un

raport de segregare de 1/1. Negustãtorul fiind asimilat tipului parental,

încrucişarea F1 x parental recesiv sau F2 x parental recesiv se numeşte

retroîncrucişare, fiind des folositã în genetica experimentalã pentru

elucidarea modelului de ereditate al unei anumite trãsãturi.

Exemplu: Pãrinţi: Gg x gg

Copii: Gg(50%) şi gg(50%)

Explicaţia: prin combinarea probabilisticã a gameţilor se obţin urmãtoarele

genotipuri (fig. 2.4)

G g

g GG gg

g Gg gg

Fig. 2.4. Careul combinãrii probabilistice a gameţilor

într-o retroîncrucişare

Concluzia: retroîncrucişarea este modalitatea de a diferenţia purtãtorii genei

dominante în stare heterozigotã de cei homozigoţi (a se compara rezultatul

încrucişãrilor GG x gg cu cel al încrucişãrilor Gg x gg).

Un test recent efectuat la şoareci demonstreazã cã şi abilitatea lor de a gusta o

substanţã amarã numitã sucrozã octoacetat sau alte substanţe, cum ar fi chinina şi

stricnina au acelaşi tip de determinism.

Alte tipuri de relaţii inter-alelice

În afara tipului descris deja, al dominanţei complete, în care heterozigoţii

pentru o genã dominantã (Aa) manifestă acelaşi fenotip ca şi homozigoţii pentru

aceeaşi genã (AA), mai existã alte tipuri de relaţii inter-alelice :

30

dominanţa incompletã în care heterozigoţii au un fenotip intermediar, iar

tipul de segregare devine 1AA: 2Aa: 1aa (de ex. păr creţ, ondulat, neted)

codominanţã, fenomenul prin care ambele gene alele se manifestã în

fenotipul organismelor hetero-zigote fãrã sã se domine una pe alta. Alele

codominante = cuplu de alele echipotente care se manifestã concomitent

în fenotipul heterozigoţilor. Ambele gene se noteazã convenţional cu

majuscule, folosindu-se litere vecine în alfabet. Ex.: grupa sanguinã AB

(condiţionatã de genele codominante LA şi LB sau grupa sanguinã MN

(condiţionatã de prezenţa genelor M şi N).

Tipul de segregare determinat de codominanţã:

Exemplu: Sistemul de grup sanguin MN este determinat de prezenţa

antigenelor M şi N pe suprafaţa hematiilor. Cele douã gene alele M şi N determinã

trei fenotipuri de grup sanguin: M(genotip MM), N(genotip NN) şi MN(genotip

MN). Dacã unul din pãrinţi are grup sanguin M iar celãlalt N, toţi copiii lor vor avea

grupa sanguinã MN, conform principiului uniformitãtii hibrizilor din prima

generaţie. Din cãsãtoria indivizilor MN între ei, vor rezulta urmãtoarele fenotipuri:

M, MN şi N în proporţie de 1 : 2 : 1.

Concluzie: în acest tip de segregare proporţia fenotipurilor coincide cu cea a

genotipurilor.

2.2. Polialelia sau alelismul multiplu

Pe lângã tipul de gene alele sau pereche existã în unele cazuri mai mult de

douã gene plasate în acelaşi locus pe cromozomi şi care determinã variaţii ale

aceluiaşi caracter. Fenomenul se numeşte polialelie şi este provocat de mutaţii

consecutive ale unei gene pe un anumit locus. Seria de mutaţii consecutive se

noteazã: a1, a2, . . . an.

Un exemplu caracteristic îl constituie grupele sanguine din sistemul ABO.

De la primele transfuzii sanguine (1667) s-a observat producerea accidentelor

mortale provocate de aglutinarea globulelor roşii ale receptorilor. Fenomenul este

determinat de o reacţie antigen-anticorp, anticorpii fiind plasaţi în ser iar antigenii pe

suprafaţa eritrocitelor. Cele trei alele ale locusului ABO, locus situat pe braţele lungi

ale cromozomului 9 sunt: douã alele codominante A şi B implicate în formarea

antigenilor A şi B, plus o alela recesivã O care împiedecã formarea antigenilor în

hematii.

În cinstea descoperitorului grupelor sanguine, Landsteiner, cele trei gene care

formeazã o serie polialelicã se noteazã: LẠ, LB şi l. Primele sunt transmise ereditar ca

trãsãturi codominante (LA şi LB), fiind în acelaşi timp dominante faţă de l. În ser se

gãsesc găsesc anticorpii specifici împotriva grupei sanguine absente: la persoanele

cu grupa sanguină A se gãsesc anticorpi anti-B şi la cele cu grupa sanguină B

anticorpi anti-A, iar cele din grupa sanguină O nu au antigeni însã au anticorpi anti-A

31

şi anti-B. În sfârşit cele din grupa AB au numai antigeni nu şi anticorpi. Relaţia

dintre genotip, fenotip, grupa de sânge şi anticorpii serici sunt redate în tabelul

urmãtor:

Tabelul 2.1. Relaţia genotip - fenotip în cadrul sistemului de grup sanguin ABO

Grup sanguin

(Fenotip)

Antigen Anticorpi serici Genotip

O(I) absent Anti-A, Anti-B ll

A(II) A Anti-B LA LA sau LA l

B(III) B Anti-A LB LB sau

LB l

AB(IV) A şi B absent LA LB

Grupele de sânge, ca de altfel şi alte trãsãturi umane, diferă ca procent de la o

populaţie la alta, având probabil un rol în adaptarea unei populaţii particulare la

mediul său. Astfel, pot fi asociate cu imunitatea la boli caracteristice unui anumit

areal geografic.

Frecvenţa grupelor sanguine ABO în cateva populaţii umane:

Tabelul 2.2. Distribuţia gupelor de sânge AB0 în cateva populaţii umane

Frecvenţa fenotipurilor (%)

Studiind modelul de distribuţie al alelelor sistemului ABO pe întreg globul, se

poate trasa deseori urma marilor migraţii. Se crede astfel ca alela B s-ar fi rãspândit

din Asia centralã, unde înregistreazã cea mai mare frecvenţã.

2.3. Legea a II-a: legea segregãrii independente a caracterelor sau legea

liberei combinaţii a factorilor ereditari (genelor)

Pasul urmãtor în experienţele lui Mendel a fost investigarea simultanã a douã

trãsãturi în cadrul unor experienţe de dihibridare, adicã încrucişare între organisme

care diferã prin douã perechi de caractere (Fg. 2.5). Întrebarea era dacã legea

descoperitã în monohibridare se aplicã fiecãrei perechi de caractere atunci când

32

perechi diferite de caractere sunt unite prin încrucişare la hibrizi. Pentru a facilita

studiul datelor din acest experiment, cele douã caractere diferite vor fi indicate prin

A şi B.

Cea mai importantã problemã priveşte populaţia din F2: vor fi transmise

împreunã AB la pachet, sau vor fi transmise independent?

Fig. 2.5. Rezultatul încrucişãrii de dihibridare în 2 generaţii

În procesul de formare al gameţilor, prin segregarea şi asortarea

independentã a genelor din cele 2 perechi de alele (Aa şi Bb) se obţin 4 categorii de

gameţi:

- douã categorii de tip parental (AB şi ab)

- douã categorii de tip recombinat, având unul dintre caractere de la

unul dintre genitori şi celãlalt caracter de la celãlalt genitor(Ab şi aB).

Prin combinarea probabilisticã a celor 4 tipuri de gameţi (prin fecundarea

întâmplãtoare a celor 4 tipuri de gameţi) se obţin 16 combinaţii, de 9 feluri (fig. 2.6):

¼ AB ¼ Ab ¼ aB ¼ ab

¼ AB AABB AABb AaBB AaBb

¼ Ab AABb AAbb AaBb AAbb

¼ aB AaBB AaBb aaBB aaBb

¼ ab AaBb Aabb aaBb aabb

Fig. 2.6. Careul combinãrii probabilistice a gameţilor şi genotipurile obţinute în F2

Fenotipic se obţin 4 tipuri de descendenţi în proporţie de 9:3:3:1, cu

urmãtoarele fenotipuri:

cu 2 caractere dominante asemãnãtori pãrinţilor (AB)=9/16

cu un caracter dominant şi celãlalt recesiv(Ab)=3/16

combinaţia inversã: caracter recesiv şi celãlalt dominant(aB)=3/16

2 caractere recesive asemănători pãrinţilor(ab)=1/16

Presupunând cã cele douã caractere urmãrite sunt: gustãtor-negustãtor şi

culoarea închisã-culoarea deschisã a pãrului, cele patru fenotipuri obţinute pornind

de la un părinte gustător, brunet şi celălalt negustător blond vor fi în F2:

- gustãtori, bruneti

33

- gustãtori, blonzi

- negustãtori, bruneţi

- negustãtori, blonzi

Se remarcã:

- în F2 alãturi de fenotipurile parentale (gustãtor brunet şi negustãtor blond)

apar 2 fenotipuri noi care rezultã prin recombinarea caracterelor din generaţia

parentalã.

- fiecare caracter luat separat segregã independent de celãlalt, realizând

raportul specific pentru monohibridare, de 3:1(12 gustãtori/4negustãtori şi 12

bruneţi/4 blonzi ).

Explicaţia: genele care determinã aceste caractere sunt independente una de

alta, situate pe cromozomi din perechi diferite. Ele se pot combina liber între ele,

dând genotipuri şi fenotipuri noi. Legea a II-a a lui Mendel afirma faptul cã genele ce

alcãtuiesc diferite perechi de alele (A/a, B/b,etc.) se asorteazã (se combinã)

independent una de alta, atunci când se formeazã celulele germinale. La baza acestei

legi stã fenomenul de asortare independentã a cromozomilor din perechi diferite

(recombinare cromozomialã) care are loc în cursul meiozei (fig. 2.7)) şi produce

primul nivel de diversitate geneticã. Fiecare gamet primeşte, la întâmplare, fie copia

maternă, fie copia paternă din fiecare pereche cromozomială.

Etc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Fig. 2.7. Asortarea independentã a cromozomilor materni şi paterni în spermatogenezã

Existã 223 (8.388.608) de variante de gameţi diferiţi din punctul de vedere al

asortãrii cromozomilor din fiecare din cele 23 de perechi de cromozomi. Gameţii A-

E reprezintã doar cinci din combinaţiile posibile dintre cromozomii materni şi

34

paterni. Prin fecundaţie pot apare 246 indivizi complet diferiţi (peste 70.000

miliarde!), ceea ce explicã, în parte, marea variabilitate umanã. Aceasta diagramã

ignorã recombinãrile produse prin crossing-over (schimb de segmente cromozomiale

materne şi paterne între cromozomii omologi). Probabilitatea sã existe cineva cu

setul nostru de gene în trecut sau viitor devine infinitezimalã. Datoritã meiozei şi

crossing-over-ului, numãrul de combinaţii genetice posibile între gameţi este virtual

nelimitat.

Meioza este un enorm avantaj în abilitatea organismelor de a genera

variabilitate geneticã. În decursul evoluţiei sale natura s-a strãduit mereu sã facã în

aşa fel încã fiecare individ sã difere de ceilalţi. Apariţia înmulţirii sexuate şi deci a

mecanismelor prin care se formeazã gameţii a însemnat un progres imens.

Legea a II-a a lui Mendel stã la baza înţelegerii diversitãţii lumii vii, a

fenomenului variabilitãţii biologice. Sistemul nostru genetic nu numai cã tolereazã

diferenţele genetice, dar le şi genereazã şi depinde de ele. Marea diversitate şi

unicitatea noastrã derivã din capacitatea acestor “fragmente de viaţã” pe care le

numim gene, de a da combinaţii încrucişate de gene de la ascendenţi. Faptul cã noi

ne reproducem specia prin aducerea genelor tatãlui în contact cu ale mamei face

posibilã apariţia de forme noi din tipare vechi. Variabilitatea geneticã este sine qua

non-ul evoluţiei, chintesenţa vieţii.

2.4. Testarea ipotezei genei unice prin analiza segregãrii în genetica

comportamentalã

Principiile de bazã ale ereditãţii sunt aceleaşi, indepen-dent ce fenotipuri

alegem pentru studiu, iar comportamentul este din punctul de vedere al geneticii

comportamentale un fenotip, adicã o caracteristicã observabilã pe care o putem

mãsura, deşi cu dificultate. Deseori comportamentele sunt colecţii heterogene de

comportamente diverse şi complicate şi este puţin probabil ca cele mai complexe

comportamente umane sã fie determinate monogenic.

Studiile comportamentale de geneticã experimentalã pot fi totuşi conduse

într-un mod similar studiilor lui Mendel iar subiectul favorit al acestora este

şoarecele. Una dintre primele condiţii studiate a fost aceea a şoarecilor numiti

“waltzing” (care valseazã). În ciuda denumirii, animalele care manifestã acest

comportament sunt destul de dizgraţioase: îşi scuturã capul, se rotesc rapid şi sunt

foarte iritabile. Preţuiţi de crescãtorii de animale, şoarecii waltzing au fost importaţi

în America de Nord şi Europa din Asia. Cercetătorii s-au întrebat dacã acest

comportament este determinat monogenic şi au testat ipoteza prin încrucişări

controlate.

Încrucişaţi între ei, toţi descendenţii obţinuti erau la fel, sugerând cã

aparţineau unei populaţii omogene consangvini-zate. Cu alte cuvinte sunt

homozigoţi pentru acest caracter, urmând sã se determine dacã este vorba de un

caracter dominant sau recesiv. Încrucişaţi cu o populaţie normalã, nici unul din cei

35

254 descendenţi nu “valsa”. Aceasta sugereazã cã dacã opereazã o singurã genã

atunci alela “waltzing” este recesivã faţã de alela normalã. În continuare ratele de

segregare obţinute în F2 au fost ratele tipice Mendeliene:

P WW x ww

↓

F1 Ww

Ww x Ww

F2 WW Ww Ww ww

raport de segregare: 3 Dominant / 1 recesiv

Proporţiile obţinute în F2 şi în back-cross sunt conforme modelului

mendelian monogenic, cu gena dominantã pentru caracterul “nevalsator”.

Existã peste 300 de alte exemple de defecte neurologice la şoarece care sunt

determinate în cea mai mare parte de mutaţii recesive.

Observaţie: desigur o genă nu produce direct un comportament particular ci

opereazã prin controlul producţiei de proteine.

2.5. Aplicaţii practice ale teoriei Mendeliene

Practic, modul în care se moştenesc grupele sanguine la copii are importanţã

în stabilirea paternitãţii (Tab.2.3)

Tabelul 3. Grupele de sânge ale copiilor în funcţie de grupele sangvine ale

pãrinţilor

PARINTI GRUPELE DE SANGE ALE COPIILOR

Fenotipuri Genotipuri Posibile Imposibile

A x A LA L A x LA L A

LA l x LA l

A,O B, AB, O

AB şi B

B x B LB LB x LB LB

LB l x LB l

B

B,O

A, AB, O

A, AB

AB x AB LA LB x LA LB A, AB, B O

O x O ll O A, AB, B

A x B LA LA x LB LB

LA LA x LB l

LA l x LB LB

LA l x LB l

AB

A, AB

B, AB

A, B, AB, O

A, B, O

B, O

A, O

A, O

A x AB LA LA x LA LB

LA l x LA LB

A, AB

A, B, AB

B, O

O

A x O LA LA x ll

LA l x ll

A

A, O

AB, B, O

B, AB

36

PARINTI GRUPELE DE SANGE ALE COPIILOR

Fenotipuri Genotipuri Posibile Imposibile

B x AB LB LB x LA LB

LB l x LA LB

B, AB

A, B, AB

O, A

O

B x O LB LB x ll

LB l x ll

B

B, O

A, AB, O

A, AB

AB x O LA LB x ll A, B AB, O

Atenţie la prejudecata potrivit cãreia pãrinţii transmit direct caracterele lor

copiilor. Dupã cum se poate observa, în situaţia în care pãrinţii au grupa AB şi O,

copiii nu le vor moşteni, ci vor avea fie grupa A, fie grupa B.

Cunoaşterea mecanismelor prin care materialul genetic se moşteneşte în

succesiunea generaţiilor face posibilã determinarea relaţiilor de înrudire biologicã.

Astfel de ex. testarea serologicã a grupelor de sânge este utilizatã în mod curent

pentru investigarea paternitãţii.

Observaţie: testarea grupelor de sânge (din sistemul ABO, MN, Rh, etc.) se

constituie doar într-un test de excludere a paternitãţii, iar confirmarea paternitãţii este

astãzi posibilã prin aplicarea testului ADN, cunoscut sub numele de amprentã

geneticã, cea mai performantã metoda de investigare pentru stabilirea identitãţii.

Rezumat:

U. 2: Ereditatea Mendeliană : Legile lui Mendel

Cuprinde informaţii cu privire la: 1. conceptele cheie ale teoriei Mendeliene; 2.

legea I ilustratã prin experienţe de monohibridare; 3. tipuri de relaţii între gene

alele; 4. polialelia sau alelismul multiplu exemplificatã prin determinismul

genetic al grupelor sanguine; 5. legea a II-a ilustratã prin experienţe de

dihibridare; 6. testarea ipotezei genei unice în genetica comportamentalã; 7.

aplicaţii ale teoriei mendeliene şi exerciţii.

Putem rezuma concluziile lui Mendel în termeni moderni:

Trãsãturile genetice sunt determinate de unitãţi distincte, numite gene, care trec

de la pãrinţi la descendenţi în cursul reproducerii

Orice organism superior (planta, animal) conţine câte o pereche de gene pentru

fiecare trãsãturã

Genele pentru o trãsãturã pot exista în forme alelice diferite. Una dintre alele,

numitã dominantã (A) poate masca prezenţa celeilalte alele, numitã recesivã (a),

cu care, la indivizii heterozigoţi (Aa), face pereche

În timpul formãrii gameţilor, prin diviziunea celularã meioticã, cei doi membrii

ai fiecãrei perechi de gene se separã unul de altul şi trec în celule diferite (legea

segregãrii)

În urma fecundaţiei, fiecare descendent primeşte o pereche de gene pentru

fiecare trãsãturã, câte un membru al fiecãrei perechi din gametul fiecãrui

37

pãrinte.

Genele fiecărui pãrinte rãmân distincte la urmaşi şi chiar dacã sunt mascate de

fenomenul dominanţei la unii indivizi din generaţiile intermediare, pot reapare

în fenotipul generaţiilor ulterioare.

În timpul meiozei genele unei perechi segregă independent de genele celorlalte

perechi, cu condiţia sã fie localizate pe cromozomi diferiţi (legea asortãri sau

segregării independente)

Unele tulburãri neurologice pot fi determinate de mutaţii unice care se transmit în

descendenţã conform legilor Mendeliene, aşa cum o demonstreazã experienţele de

încrucişare şi retroîncrucişare efectuate la şoareci.

Cuvinte cheie:

alelă (gr. allelon =dintr-una în alta): una din cele douã stãri alternative ale unei

gene; versiuni alternative ale aceluiaşi “paragraf“ genetic aparute prin mutaţie şi

controlând acelaşi caracter. Se noteazã cu aceeaşi literă din alfabet

alelă dominantã: alela care dicteazã exprimarea trãsãturii la heterozigoţi. Se

noteazã cu semnul plus (ex. Rh+) sau cu majusculã (A la indivizii heterozigoţi

Aa)

alelă recesivã : alela al cãrei efect fenotipic este mascat la heterozigoţi de

prezenţa alelei dominante. Se noteazã cu semnul minus (Ex. Rh-) sau cu literã

micã. Se manifestã fenotipic numai în stare homozigotã (aa)

locus : poziţia particularã a unei gene pe un cromozom particular

cromozomi omologi (gr. homologos=de acord, sinonim): o pereche de

cromozomi cu aceeaşi morfologie şi acelaşi conţinut de gene

homozigot (gr. homos = acelaşi, zygotos = îngemãnat): un individ care are

douã copii ale aceleiaşi alele pe un locus dat; un individ care are alele identice

pe cei doi cromozomi omologi

heterozigot: un individ care are douã alele diferite ale unei gene pe cei doi

cromozomi omologi

genotip (gennaein = a naşte, typos = model): setul total de gene prezente în

celulele organismului. Termenul este deseori folosit cu referire la setul de alele

de pe un singur locus.

fenotip (gr.phaino = aparitie; typos = model): totalitatea caracterelor vizibile,

mãsurabile, aspectul pe care un individ îl prezintã observatorilor. Cu referire la

un locus dat, este expresia observabilã a trãsãturii (afectând structura,

morfologia sau comportamentul). Comportamentul este un fenotip, adicã o

caracteristicã observabilã pe care o putem mãsura. Potenţial variabil, fenotipul

se gãseşte la confluenţa ereditãţii şi a mediului şi este starea care caracterizeazã

organismul la un moment dat

meioza (gr.meios = redus, pe jumãtate): tip de diviziune celularã care are drept

rezultat formarea unor celule specializate (gameţi), caracterizate printr-un numãr

haploid (înjumãtãţit) de cromozomi

38

autozom : oricare dintre cromozomi, cu excepţia cromozomilor de sex : 22

perechi de autozomi

gonozom : cromozom din perechea de cromozomi care determină sexul :

perechea XX pentru sexul feminin şi XY pentru cel masculin (sin. heterozom)

Test de autoevaluare

Exerciţiul nr. 1: Un bãrbat a cãrui grupã sanguinã este de tip O se

cãsãtoreşte cu o femeie a cãrei grupã sanguinã este A. Tatãl acestei femei aparţine

grupei O. Care este probabilitatea pentru copiii lor de a avea grupa O? (pag. 28,31,

35-36)

Exerciţiul nr. 2: Faceţi un diagnostic de paternitate (determinaţi tatãl

probabil al copilului) în urmãtorul caz (pag. 35-36) :

- mama aparţine grupei A, fiul grupei O. Tatãl este cel care are grupa A sau

O?

Exerciţiul nr. 3: Faceţi un diagnostic de paternitate (determinaţi tatãl

probabil al copilului) în urmãtorul caz (pag.35-36) :

- mama aparţine grupei B, fiul grupei O. Tatãl are grupa A sau AB?

Exerciţiul nr. 4: Faceţi un diagnostic de paternitate (determinaţi tatãl

probabil al copilului) în urmãtorul caz (pag.35-36) :

- mama aparţine grupei B, fiul AB. Tatãl este grupa A sau B ?

Exercitiul nr. 5: Sã se determine genotipul pãrinţilor din familia urmãtoare:

un pãrinte cu grupa sanguină A, celãlalt cu grupa B au în descendenţã copii

aparţinând tuturor grupelor sanguine. (pag. 35-36

Exercitiul nr. 6: Sã se facã un diagnostic de paternitate în cazul în care

mama aparţine grupelor sanguine A şi M, fiul aparţine grupelor O şi M, iar taţii

posibili au:

1. - unul, grupele A şi M

2.- celãlalt grupele O şi N (pag. 30,32-33)

Observatie: a se compara cu rezultatul obţinut prin testarea unei singure

grupe sanguine - ABO (exerciţiile nr. 2 ,3, 4)

39

Probleme

7. Dacã ignorãm efectele crossing-overului, care este probabilitatea ca

gameţii noştri, ovule sau spermatozoizi, sã conţinã toţi cromozomii pe care i-am

primit de la unul din pãrinţi, de exemplu de la mamă? (pag. 33)

8. Care este principalul factor care a fãcut posibilã evoluţia organismelor

superioare? (pag. 34)

9. O femeie este la a doua cãsãtorie. Primul ei soţ are grupa sanguinã A, iar

copilul din acest mariaj este O. Actualul soţ are grupa sanguinã de tip B, iar copilul

lor este AB. Care este grupa de sânge şi genotipul mamei? (pag. 35-36)

10. În 1986, revista National Geographic a condus o cercetare cu scopul de a

decela abilitãţile cititorilor de a detecta mirosurile. Aproximativ 7% dintre albii din

SUA n-au putut detecta mirosul de mosc. Dacã ambii pãrinţi sunt de acest tip, atunci

nici copiii lor nu vor simţi mirosul de mosc. Pe de altã parte, doi pãrinţi care au

abilitatea de a mirosi moscul au în general copii cu aceeaşi abilitate; totuşi, mai rar

câţiva copii din aceste familii sunt incapabili sã simtã mirosul de mosc. Presupunând

ca aceastã trãsãturã este guvernatã de o singurã pereche de alele (monogenicã), care

este tipul de ereditate pentru abilitatea de a simţi mirosul de mosc: dominantã sau

recesivã?

Concluzii : Principiile transmiterii ereditare conform celor

două legi descoperite de Mendel sunt demonstrate şi

exemplificate urmărind transmiterea unor caractere umane

normale : culoarea ochilor , a părului, grupe de sange.

După însuşirea acestor legi şi verificarea prin rezolvarea

testului de autoevaluare se trece la aprofundarea principiilor

mendeliene în următoarea unitate de studiu : descrierea unor

modele caracteristice de ereditate în familiile umane.

40

Unitatea de studiu nr. 3

Modele de transmitere a caracterelor monogenice (mendeliene) în

familiile umane

Cuprins:

Introducere……………………………………………………………………….40

Obiective…………………………………………………………………………40

3.1.Trãsãturi monogenice normale şi patologice, ancheta familialã şi

alcãtuirea arborelui genealogic………………………………………………41

3.2. Modelul ereditãţii dominant autozomale…………………………………….46

3.3. Modelul transmiterii recesiv autozomale…………………………………….51

3.4. Modelul ereditãţii legate de sex (sex-linkate)………………………………..57

3.5. Acordarea sfatului genetic în tulburãrile cu transmitere mendelianã………..60

Rezumat, cuvinte cheie…………………………………………………………...61

Test de autoevaluare……………………………………………………………...62

Concluzii………………………………………………………………………….63

Introducere

Cunoştinţele deja dobândite privind legile Mendeliene sunt aprofundate prin

descrierea unor modele caracteristice de pedigree-uri cu aplicaţii practice în

acordarea sfatului genetic.

Timpul alocat : 3 ore

Obiective:

La sfârşitul acestui capitol, studenţii vor fi capabili sã:

1. defineascã termenii: pedigree, proband, fratrie, penetranţă variabilã,

expresivitate variabilã, fenocopie, heterogenitate geneticã, consanguinitate,

screening genetic, sex-linkage, hemizigoţie

2. deseneze un arbore genealogic folosind simbolurile standard adoptate

internaţional

3. analizeze, sã interpreteze un pedigree uman şi sã deducã genotipurile parentale

4. dea exemple privind fenomenele de variabilitate ale penetranţei şi expresivitãţii

41

unei gene

5. înţeleagã importanţa screeningului genetic

6. identifice trãsãturile distinctive ale ereditãţii sex-linkate recesive şi dominante

7. dea exemple de boli ereditare umane cu transmitere sex-linkatã

8. rezolve probleme legate de transmiterea unor caractere monogenice în familiile

umane

3.1. Trăsături monogenice normale şi patologice

Prin caracter monogenic se înţelege un caracter condiţionat de o singurã

mutaţie genică, mai bine spus de acţiunea unui singur cuplu de gene. Caracterele

mendeliene sunt cele mai simple caractere genetice întrucât în prezenţa sau absenţa

lor este implicat un singur locus. Cauza este o eroare unică a informaţiei genetice,

indiferent dacã mutaţia este prezentã numai pe unul din cromozomii unei perechi,

având ca partener alela normalã de pe celãlalt cromozom, sau pe ambii cromozomi

ai perechii. Caracterele monogenice se mai numesc şi Mendeliene pentru cã se

transmit conform legilor Mendeliene, deci segregã, în medie, în proportii fixe.

Pot fi recunoscute prin modelele caracteristice de pedigree-uri pe care le

demonstreazã. Deşi expresia multor caractere umane reclamã probabil un mare

numãr de gene şi factori de mediu, uneori un genotip particular pe un locus dat este

atât necesar cât şi suficient pentru ca un caracter sã fie exprimat (fig. 3.1; tabelul

3.1).

Pe baza cercetãrilor genealogice s-a acumulat pânã în prezent un numãr mare

de date, strânse într-o mare enciclopedie a ereditãţii umane, catalogul “Mendelian

Inheritance in Man”. Iniţiat şi editat de geneticianul american Victor Mc.Kusick,

începând din anul 1966, la început cu numai 400 de caractere umane, cunoaşte

repetate actualizãri, ajungând sã cuprindã peste 6000 de caractere umane normale sau

patologice cu determinism genetic şi modele de transmitere ereditarã bine cunoscute.

Poate fi consultat şi în versiunea online pe site-ul OMIM (Online Mendelian

Inheritance of Man). Identificarea bolilor monogenice este vitalã în scopul furnizãrii

sfatului genetic, urmat în mãsura posibilului de un diagnostic prenatal.

42

Fig. 3.1. Tablou ilustrând sindromul de Habsburg (Maximilian de Habsburg cu soţia şi cei

patru copii – pictura de Bernard Strigel)

43

Tabelul 3.1. Câteva trãsãturi umane monogenice normale şi patologice

Trãsatura Fenotipul

Trãsãturi dominante

caracterul gustãtor (pt.

feniltiocarbamidă)

abilitatea de a simţi gustul amar al PTC

diastema (strungãreaţã) existenţa unui spaţiu dentar între incisivi

lobul urechii liber

brahidactilia degete scurte

sindromul de Habsburg prognatism, nas lung acvilin, aplatizarea

craniului

polidactilia degete adiţionale

hipercolesterolemie familialã niveluri ridicate de colesterol sanguin şi risc

de infarct

coreea Huntington degenerare a sistemului nervos, cu debut

peste 30 de ani, evolueazã spre demenţã

acondroplazia nanism, disproporţia membrelor superioare

şi inferioare, comparativ cu lungimea

toracelui, înfundarea etajului mijlociu al feţei

polipoza colică familialã polipi ai mucoasei colice

rinichi polichistic al adultului boala polichisticã renalã

exostoze multiple excrescenţe osoase

Trãsãturi recesive

caracterul « negustãtor » inabilitatea de a simţi gustul amar al PTC

lobul urechii ataşat

talasemie (beta) anemie hemoliticã datoratã prezenţei unei

hemoglobine anormale

albinismul oculo-cutanat lipsa pigmentului melanic în piele, iris

fenilcetonuria eroare înnãscutã de metabolism caracterizatã

prin incapacitatea de a oxida fenilalanina şi

acumularea ei în ţesutul cerebral, antrenând

retard mental

galactozemia eroare înnãscutã de metabolism caracterizatã

prin retard mental, hepatomegalie, cataractã

hipotiroidism deficit de hormoni tiroidieni – „cretinism

guşogen”

surditatea congenitalã

Trãsãturi recesive legate de cromozomul X

daltonism incapacitate de a distinge anumite culori:

verdele şi rosul

hemofilia A şi B deficienţa factorilor de coagulare VIII şi IX

distrofia musculara Duchenne miopatie progresivã

Observaţie: Dacã deschidem orice catalog al genomului uman vom fi

confruntaţi nu cu o listã de potentialitãţi ci cu o lista de boli, cele mai multe purtând

44

numele unor medici care le-au descris pentru prima oarã sau numele primului

pacient. De ex.: boala Tay-Sachs, boala Wolf-Hirschprung, coreea Huntington etc.

Vânãtoarea de gene aduce în fiecare sãptãmânã la ordinea zilei câte o genã: o nouã

genã a bolii Alzheimer, o noua genã a întârzierii mintale, a comportamentului

obsesiv, a autismului legat de gena transportorului de serotoninã, etc. Impresia

generalã rãmâne aceea că genele existã pentru a provoca boli.

Şi totuşi, a defini gena prin boala pe care o produce este la fel de absurd ca a

defini organele corpului prin bolile pe care le au: ficatul existã pentru a provoca

ciroza etc. Este o mãsurã a ignoranţei noastre şi nu a cunoaşterii. Este literal adevarat

că singurul lucru pe care îl cunoaştem despre multe gene este acela că malfuncţia lor

produce o boalã particularã, ceea ce conduce la o eroare care pe scurt ar fi

urmãtoarea: X are gena pentru boala ..., când de fapt noi toţi avem gena, cu excepţia,

culmea ironiei, a celor care au boala. De fapt suferinzii au mutaţia patologicã, uneori

nefuncţionalã a genei.

Istoria morbidã a genomului uman abia s-a nãscut şi nimeni nu ştie încã exact

câte boli ereditare existã. Pânã acum au fost descrise peste 6000 de entitãţi clinice

distincte, cu o frecvenţã globalã de 1-2% dintre nãscuţii vii.

Modelele tipice al ereditãţii mendeliene ies la ivealã când urmãrim în

familiile umane transmiterea familialã a unui caracter de interes. Din modelul sãu de

transmitere deducem natura geneticã a trãsãturii. Şi asta pentru cã dacã o anume

combinaţie de gene proprie fiecãrui individ poate avea o viaţã scurtã, genele ca atare

sunt, potential, foarte longevive. Cãrãrile lor se încrucişeazã şi se despart constant

de-a lungul generaţiilor. Genele cãlãtoresc din generaţie în generaţie intacte, printr-

un lung şir de corpuri individuale în care ele se exprimã sau rãmân tãcute (genele

recesive în stare heterozigotã). Drumul lor poate fi urmãrit prin analiza arborelui

genealogic, numit şi pedigree, care nu este altceva decât reprezentarea graficã a

legãturilor de rudenie dintre membrii unei familii sau a unui grup de familii înrudite.

Ancheta familiala şi alcătuirea arborelui genealogic

Omul ca obiect de studiu genetic prezintã mai multe incoveniente:

diversitatea indivizilor este foarte mare, omul find un polihibrid. De altfel

este cunoscut faptul cã variabilitatea biologicã este din ce în ce mai mare

cu cât urcãm pe scara evoluţiei

frecvenţa de apariţie a caracterelor de interes (de obicei cele patologice),

luate în parte, este foarte micã

studiile genealogie sunt greu de efectuat pentru că intervalul dintre

generaţii este mare, iar un observator (examinator) în cursul vieţii sale

poate studia direct maxim 5 generaţii

familiile umane sunt limitate ca numãr de membri, iar riscul Mendelian se

verificã numai în familiile mari. Totuşi aceastã problemă nu este

insurmontabilã pentru cã pot fi colectate date din mai multe familii cu

aceleaşi trãsãturi particulare care pot fi astfel prelucrate statistic

experienţele genetice pe om sunt excluse, putem urmãri doar ceea ce

natura însãşi a experimentat. Pentru cã nu existã încrucişãri controlate în

45

populaţiile umane, geneticienii se bazeazã pe înregistrarea încrucişãrilor

anterioare şi a fenotipurilor asociate ale persoanelor implicate.

Ancheta familialã rãmâne singurul mod de examinare a repartiţiei în

descendenţã a caracterelor normale sau patologice la om. Cercetãtorii noteazã mai

întâi transmiterea familialã a unui caracter de interes şi apoi se determinã dacã

modelul observat de transmitere se conformeazã celui aşteptat. Aceastã înregistrare a

legãturilor de rudenie dintre membri unei familii sau a unor familii înrudite se

numeşte pedigree şi este iniţiatã de genetician împreunã cu persoana care cere un sfat

genetic, persoana denumitã proband.

Cerinţele unei anchete familiale corecte sunt: investigarea directã a întregii

familii sau a unui numãr cât mai mare de membri, pe cel puţin trei generaţii şi toţi

fratii şi surorile pãrinţilor şi ascendenţii lor. Construirea pedigree-urilor urmeazã

reguli internaţionale convenţionale, indicate prin:

simbolurile standardizate, destul de unanime (fig. 3.2). Generaţiile se

noteazã cu cifre romane, iar indivizii dintr-o aceeaşi generaţie cu cifre

arabe

termeni uzuali: - proband (de la lat. probare) sau propositus,(i) – fem.

proposita(ae) sau caz index, care desemneazã primul bolnav descoperit

într-o familie, punctul de plecare al unei cercetãri familiale

cosultand (lat. cosultant) = o persoana indemnã care solicitã un sfat

genetic

fratrie (lat. frates) sau sibling (engl. sibling) = ansamblul fraţilor şi

surorilor

Fig. 3.2. Simbolurile pedigree-ului

46

Imaginaţi-vã cã încercaţi sã aflaţi cum se moşteneşte o trãsãturã prezentã într-

o familie. Cum veţi afla dacã trãsãturã se transmite dominant sau recesiv, câte gene

contribuie la ea, care este probabilitatea sã fie transmisã urmaşilor? Din studiul

istoriei familiale sau pedigree-ului este deseori posibil sã determinãm dacã gena

implicatã este plasatã pe cromozomul X sau pe un autosom, dacã este dominantã sau

recesivã, care dintre indivizi sunt heterozigoţi sau homozigoţi. Deducem deci natura

geneticã a trãsãturii din modelul sãu de transmitere.

Caracterele monogenice demonstreazã în mod obişnuit modele evidente şi

caracteristice de pedigree-uri, modele care depind de 2 factori:

- dacã gena responsabilã este, din punct de vedere al expresiei fenotipice,

dominantã sau recesivã

- dacã gena responsabilã se gãseşte pe un autozom (oricare dintre

cromozomi, cu excepţia cromozomilor de sex) sau pe un gonozom (cromozom de

sex)

În funcţie de aceşti doi factori, existã numai patru modele de bază de

transmitere a caracterelor monogenice:

● modelul tipic pentru transmiterea autozomalã dominantã

● modelul tipic autozomal recesiv

● modelul tipic pentru transmiterea sex-linkatã dominantã

● modelul tipic sex- linkat recesiv

3.2. Modelul ereditãţii dominant autozomale

Prima dovadã certã că unele malformaţii se transmit ca trãsãturi dominant

autozomale a adus-o Farabee în 1905, urmãrind modul de transmitere a degetelor

scurte (brahidactilia) la 36 de persoane în 5 familii.

Exemplu:

Dacã luãm în considerare ca anomalia este condiţionatã de o mutaţie

dominantã « M », situatã pe un autozom şi alela ei normalã « n », orice persoanã

poate avea unul din genotipurile MM(afectaţi), Mn (afectaţi) şi nn (sãnãtoşi). (fig.

3.3)

Pãrinţi: Mn x nn

Gameţi: M n n n

Copii: Mn Mn nn nn

Probabilitate: 50% bolnavi 50% sănătoşi

Fig. 3.3. Diagrama ereditãţii autozomale dominante, în care gena mutantã este notatã

convenţional cu M iar gena normalã cu n.

47

Fig. 3.4. Pedigree stereotip pentru ereditatea autozomalã dominantã (generaţiile sunt

numerotate de sus în jos cu cifre romane iar indivizii din fiecare generaţie sunt notaţi de la

stânga la dreapta cu cifre arabe, ca subscript. De ex.: III1, III2, etc.)

Teoretic, cu cele 3 genotipuri se pot realiza 6 combinaţii (tabelul 3.2)

Tabelul 3.2. Tipuri de încrucişãri şi proporţiile teoretice în descendenţă pentru

perechea de alele Mn:P

PÃRINŢI COPII

Combinatii

genotipice parentale

Gameţi

Genotipuri

descendenţi

Fenotipuri

descendenţi

1 nn x nn

ambii

sãnãtoşi

(n) x (n) nn toţi sãnãtoşi

2* Mn x nn

bolnav x

sãnãtos

(M + n) x (n) 1/2 Mn

1/2nn

1/2 bolnavi

1/2 sãnãtoşi

3. Mn x Mn

ambii

bolnavi

(M+n) x (M+n) 1/4MM,

1/2 Mn

1/4nn

3/4 bolnavi

1/4 sãnãtoşi

4. MM x nn

bolnav x

sãnãtos

(M) x (n) Mn toţi bolnavi

5. MM x Mn

ambii

bolnavi

(M) x (M+n) 1/2MM, 1/2Mn toţi bolnavi

6. MM x MM

ambii

bolnavi

(M) x (M) MM toţi bolnavi

modelul cel mai frecvent, cu semnificaţie practicã.

48

Genotipul dominant homozigot este în general greu de identificat. Poate

rezulta din rarele cãsãtorii între doi heterozigoţi pentru aceeaşi anomalie. Asemenea

cãsãtorii aduc informaţii utile asupra efectelor detrimentale ale mutaţiilor dominante

în formă homozigotã. În unele cazuri, anomaliile devin mai severe sau chiar letale la

genotipul homozigot (de ex. acondroplazia, brahidactilia).

În cazul hipercolesterolemiei familiale, cu o incidenţã de 2%o în populaţie,

gravitatea mai mare la homozigoţi se referã la riscul şi vârsta de infarct care este mai

scãzutã (aprox. 20 ani). Existã trei fenotipuri : +/+ = normal ; +/- = moarte ca adult

tânãr ; -/- = moarte în copilãrie. Gena responsabilã codificã receptorii hepatici pentru

colesterol, numãrul de receptori fiind direct legat de numãrul de gene active. Dacã

numãrul receptorilor este scãzut, nivelul colesterolului în sânge este crescut şi riscul

de boalã arterialã coronarianã este de asemenea crescut. Este considerat un exemplu

de semidominanţã sau dominanţã incompletã.

Criteriile de recunoaştere (criterii de diagnostic) ale transmiterii dominant

autozomale se desprind din studierea unui pedigree caracteristic (fig. 3.4):

mutaţia se transmite din generaţie în generaţie, observându-se în pedigree

o continuitate pe verticalã. Dacã nu este eliminatã prin selecţie naturalã

(fiind incompatibilã cu reproducerea) sau prin jocul întâmplãrii (fiind

absentã din gametul fecundat), mutaţia se transmite într-un şir nesfârşit de

generaţii.

Mutaţia este transmisã numai de pãrintele afectat, niciodatã de persoane

neafectate

Fiecare subiect afectat, în ipoteza cã este heterozigot (Mn = situaţia

obişnuită din patologia umanã) transmite maladia cu un risc de 50% la

fiecare sarcinã

Cele douã sexe sunt afectate în mod egal. Ca atare raportul teoretic

bãrbaţi/femei, denumit sex ratio = 1

Doi pãrinţi bolnavi pot avea şi copii sãnãtoşi dacã ambii pãrinţi sunt

heterozigoţi. Un exemplu îl oferã cuplurile de pãrinţi acondroplazici (cu

nanism şi micromelie) care pot avea şi copii cu talia şi proporţiile

corporale normale.

Consangvinitatea nu este mai mare decât în restul populaţiei deoarece un

individ bolnav poate avea copii bolnavi indiferent dacã se cãsãtoreşte cu o

persoanã sãnãtoasã neînruditã sau cu o persoana din aceeaşi familie

3.2.1. Excepţiile de la regulile transmiterii dominant autozomale

Cazurile izolate de apariţie a unor copii afectaţi rezultaţi din pãrinţi aparent

sãnãtoşi ridicã dificultãti de diagnostic şi de evaluare a riscului de recurenţã.

Principalele fenomene care modificã modelul transmiterii mendeliene, realizând o

transmitere genealogicã discontinuã (aparent similarã transmiterii recesive

autozomale) sunt:

49

1. Mutaţia “de novo” = mutaţie nouã aparutã în celula germinalã a unuia

dintre pãrinţi (fig. 3.5)

Fig. 3.5. Arbore genealogic ilustrând mutaţia “de novo”

De exemplu, 80% din cazurile de acondroplazie sunt sporadice şi par sã

survinã cu vârsta înaintatã a tatãlui. Semnificaţia geneticã a mutaţiei de novo este

aceea că riscul genetic este diferit în cadrul familiei:

- pentru pãrinţii şi rudele probandului nu este crescut, fiind puţin probabil ca

accidentul mutaţional sã se repete identic

- pentru descendenţii probandului riscul ca boala sã fie transmisã este de 50%.

Odatã apãrutã, mutaţia urmeazã legile mendeliene de transmitere din generaţie în

generaţie.

2. Penetranţa incompletã este fenomenul care realizeaza saltul unei

generaţii. Penetranţa este capacitatea unei gene de a se exprima fenotipic şi se

mãsoarã prin frecvenţa de manifestare a genei în raport cu numãrul total de purtãtori

ai genei (procentul heterozigoţilor afectaţi din totalul heterozigoţilor). De exemplu:

într-o familie pot exista patru heterozigoţi pentru o mutaţie dominant autozomalã

cum este polidactilia (degete supranumerare) şi unul dintre aceştia nu prezintã nici o

anomalie. Totuşi, acest individ heterozigot, aparent sãnãtos, poate avea descendenţi

la care boala se manifestã complet. În acest caz penetranţa este 75%, iar riscul de

recurenţă se obţine înmulţind riscul obţinut pe baza legilor mendeliene cu valoarea

penetranţei (0,50 x 0,75). Rezultã un risc mai scãzut decât cel teoretic pentru o boalã

dominant autozomalã. Supus legii “tot sau nimic”, fenomenul penetranţei

incomplete nu are încã o explicaţie clarã.

3. Expresivitatea variabilã defineşte intensitatea sau gradul de manifestare

clinicã a unei anomalii genetice, în aceeaşi familie sau în familii diferite. De

exemplu, anomalii ale degetelor, cum sunt polidactilia, sindactilia (fuzionarea unor

degete), ectrodactilia(absenţa unuia sau mai multor degete) şi altele, pot avea forme

moderate sau severe, fiind prezente unilateral, bilateral, la mâini, la picioare sau la

toate membrele, fãrã ca gavitatea anomaliei la urmaşi sã poată fi prevãzutã.

- Uneori existã o simptomatologie incompletã, aşa numitele forme fruste, care

sunt expresii clinice insignifiante, extrem de uşoare ale unei anomalii sau sindrom.

50

Osteogeneza imperfectã, boalã caracterizatã prin tendinţa la fracturi multiple şi sclere

albastre, poate avea ca unicã manifestare doar sclerele albastre. Pentru sfatul genetic,

recunoaşterea formei fruste la un pãrinte este importantã pentru a face distincţia între

aceastã mutaţie cu expresivitate variabilã şi cu risc de transmitere de 50% şi o

mutaţie nouã, care pentru pãrinţi înseamna risc de recurenţã neglijabil.

- Predominanţa la unul dintre sexe: guta şi calviţia frontalã, ambele

predominante la bãrbaţi, în timp ce cãderea precoce a dinţilor este întâlnitã mai

frecvent la femei. Fenomenul poartã numele de ereditate influenţatã de sex.

- Expresivitatea variabilã poate fi corelatã şi cu vârsta variabilã a debutului

bolii, determinatã de fenomenul de anticipaţie = apariţia unei boli ereditare la vârste

din ce în ce mai tinere în generaţiile succesive ale unei familii. Substratul molecular

al acestui fenomen a fost descifrat, constând în amplificarea, în cursul meiozei, a

unei secvenţe de trei nucleotide repetate. Creşterea numãrului de repetiţii în

succesiunea generaţiilor caracterizeazã mutaţiile denumite dinamice (de ex. coreea

Huntington, boală neurodegnerativã care afecteazã coordonarea şi funcţiile cognitive,

a cãrei vârstã de debut depinde de numãrul de repetiţii ale tripletului CAG din

mijlocul genei).

Un exemplu al variabilitãţii atât în penetranţa cât şi în expresia unei alele

dominante la om este dat de camptodactilie (degete permanent flexate):

- nu orice individ care poartã aceastã alelă evidenţiazã fenotipul distinctiv,

deci gena pentru camptodactilie aratã penetranţa incompletã

- indivizii care exprimã fenotipul pot avea afectate unul sau mai multe degete,

de la mâini sau picioare, deci gena manifestã expresivitate variabilã.

4. Boli cu debut tardiv, ceea ce face ca persoane aparent sãnãtoase sã poatã

exprima boala la o vârstã mai avansatã, uneori chiar dupã terminarea perioadei de

reproducere. Vârsta înaintatã a debutului bolii este o ilustrare a principiului cã

trãsãturile ereditare nu se manifestã întotdeauna încã de la naştere.

De asemenea, este categoria de boli genetice care scapã selecţiei naturale care

în mod obişnuit eliminã repede mutaţiile dominante letale şi face ca frecvenţa

acestora în populaţie sã fie scãzuta. Coreea Huntington, boală care se manifestã între

35 şi 65 de ani, deşi incurabilã şi letalã, este de cele mai multe ori “invizibilã”

selecţiei naturale din simplul motiv cã în general nu afecteazã indivizii decât dupã ce

s-au reprodus. În acest fel genele cu debut tardiv se sustrag selecţiei naturale,

“furişându-se” în generaţiile urmãtoare şi explicând persistenţa bolii în populaţie

(fig. 3.6.).

51

Fig. 3.6. Arborele genealogic caracteristic pentru coreea Huntington

5. Fenocopiile sunt modificãri produse de mediul ambiant care mimeazã

fenotipic o boala ereditarã. Exemplul clasic este cel al modificãrilor produse de

medicamentul numit talidomidă, administrat multor femei însãrcinate, în anii `50:

anomalii severe ale membrelor, similare cu cele din boala geneticã numitã

focomelie(gr. phoke=focă; melos= extremitate). Fenocopiile nu sunt transmisibile,

dar nu se pot diferenţia pe criterii clinice de mutaţiile genice pe care le imitã.

Talidomida a fost utilizatã pentru combaterea disgravidiei precoce în anii

1956-1961, când a produs o epidemie - aprox. 10000 de nou nãscuţi cu anomalii

congenitale ale membrelor, constând în absenţa segmentelor proximale ale

membrelor, care se pot insera direct pe trunchi. Fiind un medicament teratogen (gr.

teras = monstru; gennaein = a produce), talidomida este complet contraindicatã în

sarcinã. Perioada de maximã susceptibilitate a fãtului la drog este cuprinsã între 20

şi 35 de zile dupã concepţie.

3.3. Modelul transmiterii recesive autozomale

O trãsãturã recesivã se va manifesta numai în stare homozigotã, deci la

persoane care au primit genele recesive de la ambii pãrinţi (heterozigoţi sãnãtoşi).

Faptul ca instrucţiunile acestor gene sunt ignorate la heterozigoţi, fiind mascate de

alelele dominante cu care fac pereche, nu împiedicã transmiterea lor (fig.3.7; fig.

3.8).

Recesivitatea provine în general din deficienţe enzimatice. Pierderea funcţiei

unei enzime are ca rezultat o eroare înnãscutã de metabolism, cum este cazul în boli

ca: fenilcetonurie, galactozemie, hipotiroidism. Pentru pierderea completã a

activitãţii enzimatice ambele copii ale genei care controleazã enzima trebuie sã

lipseasca; deci o mutaţie recesivã trebuie sã fie în stare homozigotã ca sã se exprime.

Unele erori înnăscute de metabolism servesc drept exemplu de boli care beneficiază

de tratament:

- Indivizilor cu boala recesivã fenilcetonurie le lipseşte enzima de degradare a

52

fenilalaninei (fenilalanin-hidroxilaza) şi are loc o acumulare de produşi toxici pentru

sistemul nervos central. Excluderea fenilalaninei din alimentaţie încã din prima lunã

de viaţã evitã retardul mental

- Indivizilor cu boala recesivã galactozemie, le lipseşte enzima care

metabolizeazã zahãrul în galactoză, tratamentul constând în înlocuirea produselor

lactate cu produse speciale

- în cazul hipotiroidismului, absenţa hormonului este corectatã prin terapia de

substituţie

Parinti:

(sãnãtoşi)

Nm

x Nm

Gameţi N m N m

Copii NN NNmm

ssããnnããttooşşii

Nm mm

sãnãtoşi bolnavi

Risc: 75% sãnãtoşi

25% bolnavi

Fig. 3.7. Diagrama ereditãţii recesive autozomale

(gena mutantã este notatã cu m, iar perecha ei normalã cu N)

Fig. 3.8. Pedigree stereotip pentru ereditatea recesiv autozomalã

Observaţii care se pot face pe baza analizei pedigree-ului:

O gena cãlãtoreşte intactã de la strãbunic la nepot, trecând prin generaţiile

intermediare, fãrã a se contopi cu alte gene

O trãsãturã recesivã poate fi comparatã cu un râu subteran care iese la

suprafaţã la confluenţa afluenţilor sãi

Rolul consanguinitãţii: mãreşte riscul de întâlnire a doi indivizi

heterozigoţi pentru aceeaşi genã, favorizând apariţia indivizilor

homozigoţi

Bolile recesive autozomale sunt numeroase şi de multe ori severe,

nepermiţând supravieţuirea pânã la vârsta reproducerii. Din aceastã cauzã cele mai

53

multe cazuri de bolnavi vor rezulta din cãsãtorii între doi heterozigoţi sau purtãtori

(engl. “carriers”) sãnãtoşi. O trãsãturã recesiv autozomalã poate fi transmisã printr-

un şir de purtãtori, înainte ca, datoritã întâmplãrii, doi purtãtori sã se încrucişeze.

Tabelul 3.3. Tipuri de încrucişãri şi proporţiile teoretice în descendenţă pentru

perechea de alele Nm

Combinatii

genotipice

parentale

Gameţi

Genotipuri

descendenţi

Fenotipuri

descendenţi

NN x NN

sãnãtoşi

(N) x (N) NN sãnãtoşi

Nm x NN

sãnãtoşi

(N+m) x (N) 1/2 NN; 1/2Nm toţi sãnãtoşi

Nm x Nm

sãnãtoşi

(N+m) x (N+m) 1/4NN; 1/2Nm

1/4mm

3/4 sãnãtoşi

1/4 bolnavi

NN x mm

sãnãtos x bolnav

(N) x (m) Nm toţi sãnãtoşi

Nm x mm

sănătos bolnav

(N+m) x (m) 1/2Nm

1/2mm

1/2 sãnãtoşi

1/2 bolnavi

mm x mm

ambii bolnavi

(m) x (m) mm toţi bolnavi

Criteriile de recunoaştere ale ereditãţii recesive autozomale:

Discontinuitate în succesiunea generaţiilor. Deseori trãsãtura este prezentã

într-o singurã generaţie, realizându-se aspectul de caz sporadic. Modelul

de pedigree orizontal este caracteristic (fig.3.8; fig. 3.9).

Subiecţii afectaţi se nasc din pãrinţi sãnãtoşi purtãtori (heterozigoţi).

Rezultã necesitatea detectãrii heterozigoţilor în populaţiile cu risc prin

programe screening speciale.

Riscul unui cuplu de indivizi normali dar heterozigoţi de a avea un copil

afectat este de ¼ la fiecare sarcinã.

Cele douã sexe sunt afectate în mod egal

Dacã ambii pãrinţi sunt bolnavi, nu pot avea copii sãnãtoşi. Excepţiile de

la aceastã regulã sunt datorate fenomenului de heterogenitate geneticã,

adicã existenţei unor mutaţii independente cu manifestãri fenotipice

similare. De exemplu, existã 4-5 forme de albinism, 20 de forme diferite

de surditate, ceea ce explicã de ce în unele familii cu ambii pãrinţi afectaţi

(dar cu forme dierite), se nasc copii normali

Cãsãtoriile consangvine sunt caracteristice, deseori fiind cheia pentru

precizarea tipului de ereditate (fig. 3.9.-b). De asemenea unele din aceste

afecţiuni manifestã etnicitate, frecvenţa lor fiind crescutã numai în unele

54

populaţii. De exemplu, boala Tay-Sachs este mai frecventã la evreii

Aschenazi, iar anemia cu celule în formã de secerã (mutaţia pentru

hemoglobina S) este frecventã în populaţiile de negri.

Fig. 3.9. Pedigree-uri ilustrative pentru transmiterea recesiv autozomalã: a) model orizontal

de transmitere; b) model de pedigree cu consangvinizare

3.3.1. Rolul consangvinitãţii şi al izolatelor

Consangvinitatea pãrinţilor unui individ înseamnã cã ei sunt înrudiţi genetic

pentru cã au unul sau mai mulţi ancestori în comun (lat. consanguineus = înrudit

prin sânge ) iar inbreeding (engl.) semnificã încrucişarea între indivizi care provin

dintr-un strămoş comun. Consecinţa consangvinizării constã în faptul cã mãreşte

riscul de întâlnire a doi indivizi heterozigoţi (purtãtori) pentru aceeaşi genã. Dacã

aceasta este o mutaţie deletorie, întâlnirea favorizeazã apariţia unor descendenţi

afectaţi care au ambele alele mutante. Din acest motiv, boli genetice rare ajung sã

aibã frecvenţã foarte ridicatã în anumite populaţii consanguine. De exemplu,

albinismul care înregistreazã în SUA frecvenţe de 1/38000 printre albi sau 1/20000

printre negri, ajunge la o frecvenţã de 18-24/100 în familiile consangvine ale

indienilor Hopi. Consangvinitatea este crescutã în general în subpopulaţiile în care

uniunile au loc exclusiv cu membrii aceleaşi populaţii: izolate geografice, secte

religioase, etc. Uniunile în cadrul unei populaţii închise poartã numele de

endogamie.

55

Consangvinizarea nu este un rãu în sine deoarece unei ereditãţi sãnãtoase

(dificil însă de apreciat) îi corespunde o consangvinitate sãnãtoasã. Un exemplu

binecunoscut este familia lui Darwin care, din cãsãtoria cu verişoara sa primarã, a

avut 10 copii sãnãtoşi, bãieţii ajungând chiar eminenţi oameni de ştiinţã şi

academicieni. De asemenea, în familia industriaşului Du Pont consangvinizarea nu a

avut efecte aparente.

Nu trebuie sã uitam însã ca în adâncurile insondabile ale ereditãţii fiecãruia

dintre noi se ascunde un risc potenţial, fiecare individ având, din zecile de mii de

gene, 2-3 mutaţii recesive oarecare, a căror «tãcere» (heterozigoţie) ar putea fi spartã

dacã întâmplãtor aceeaşi eroare s-ar întâlni şi la partener. În condiţiile în care fiecare

individ are cel puţin 3-4 mutaţii recesive, existã probabilitatea ca, la prima sarcinã,

embrionul sã aibã o boala recesivã gravã, chiar dacã aceasta nu este manifestã în

familie. Iar şansa ca doi indivizi consangvini sã aibã aceeaşi gena mutantã mãreşte

aceastã probabilitate, proporţional cu gradul de rudenie ( tabelul 3.4). Acesta se

defineşte prin coeficientul de înrudire care indicã proporţia de gene pe care

membrii grupului consangvin o au în comun. Este diferit de coeficientul de

consangvinitate (F) care defineşte probabilitatea copilului provenit dintr-un cuplu

consangvin de a fi primit ambele alele ale unei perechi de gene (homozigot afectat)

de la un strãmoş comun.

Tabelul 3.4. Coeficienţii de înrudire, consangvinitate şi riscul pentru boli

recesive autozomale în uniuni consangvine

Cuplu consangvin Coeficient de

înrudire

Coeficient de

consangvinitate

risc

fraţi 1/2 1/4 1/8

Fraţi vitregi 1/4 1/8 1/16

Unchi – nepoatã

Matuşã – nepot

1/4 1/8 1/16

Veri primari 1/8 1/16 1/32

Unchi – nepoatã de vãr

Mãtuşã – nepot de vãr

1/16 1/32 1/64

Veri de gradul II 1/32 1/64 1/128

O formã extremã de consangvinizare este incestul, prohibit în toate

populaţiile din toate timpurile. Chiar în populaţii exotice cu culturi diferite

monogamiei, în care poliginia sau poliandria sunt permise sau constituie chiar regulã,

existã totuşi o interdicţie: cea a uniunilor între rude de gradul I. Excepţie făceau doar

familiile faraonilor egipteni, în care succesiunea la tron era permisã doar

descendenţilor pe care faraonul îi avea cu propria sorã sau fiicã. Se pare de altfel cã

aceste consangvinizãri repetate au dus la stingerea dinastiei faraonilor.

Prohibiţia incestului nu este relevatã numai de legile umane, dar şi de unele

mecanisme de apãrare înnãscute, dezvoltate de indivizi în cursul evoluţiei. Se pare cã

56

evoluţia a «inventat» mecanisme de respingere a incestului. Unele observaţii asupra

comportamentului animal, fãcute de primatologul Jane Goodal, sprijinã aceastã

ipoteză. Astfel, la toate speciile de primate non-umane s-au dezvoltat comportamente

de protecţie contra consangvinitãţii: spre momentul pubertãţii, puii aparţinând unuia

dintre sexe sau ambelor pãrãsesc grupul natal; femelele au aversiune pentru

acuplarea cu masculi mult mai în vârstã; puii masculi evitã mama când aceasta este

în cãlduri. În mod bizar, nici chiar la musculiţele de oţet crescute în captivitate nu are

loc incestul.

De altfel, se pare cã în societaţile umane incestul este aproape necunoscut

pentru simplul motiv cã indivizii posedã un mecanism psihologic înnãscut care îi

conduce la aversiune sexualã pentru consangvinitate. Aşadar dezgustul pentru incest

ar fi dus la fãurirea legilor şi nicidecum invers, aşa cum susţine antropologul Claude

Levi-Strauss. Dupã acesta, prohibiţia incestului ar fi marcat trecerea de la naturã la

culturã, fiind caracteristicã societaţilor umane.

3.3.2. Screeningul heterozigoţilor

Termenul screening genetic desemneazã cercetarea sistematicã a unei grupe

de indivizi cu risc genetic (nou nãscuţi – screening postnatal; sarcini în curs –

screening prenatal; indivizi sãnãtoşi purtãtori – screeningul heterozigoţilor).

În bolile recesive autozomale existã cel mai mare numãr de purtători sãnãtoşi

de mutaţii. Fiecare individ este purtãtorul a cel puţin unei mutaţii recesive asociate

unei boli grave şi a mai multor mutaţii recesive asociate cu anomalii letale. Conform

binecunoscutului adagiu «este mai uşor sã previi decât sã tratezi», genetica ar avea

obligaţia elementarã sã identifice aceşti purtãtori tãcuţi: heterozigoţii pentru mutaţii

detrimentale. Acesta rãmâne însã un pios deziderat atâta vreme cât unele mutaţii nu

sunt detectabile (de ex. mutaţia pentru albinism), iar în cazul celorlalte, este evident

cã nu se pot testa toţi indivizii înaintea perioadei reproductive – milioane de copii –

pentru toate riscurile posibile.

Totuşi cercetarea heterozigoţilor a început în mod firesc cu analiza

populaţiilor extrem de frecvent expuse morţii, ştiut fiind cã multe din aceste condiţii

patologice manifestã etnicitate sau au o frecvenţã crescutã în anumite zone

geografice. De exemplu talasemiille, boli ale hemoglobinei, extrem de severe în

forma majorã (homozigotã), sunt foarte frecvente în bazinul Marii Mediterane

(gr.Thalassa = Marea Mediteranã). Frecvenţa heterozigoţilor ajunge la 40% în unele

sate din Sardinia. Screeningul efectuat în populaţia de şcolari din aceste zone,

precedat de o informare corectã şi susţinutã a populaţiei şi de un sfat genetic adecvat,

au dus la o scãdere semnificativã a acestei boli. De menţionat şi faptul cã pãrinţii

heterozigoţi pentru aceastã boalã beneficiazã de opţiunea unui diagnostic prenatal în

scopul prevenirii bolii.

Actuala distribuţie a talasemiei pare sã fie efectul selecţiei naturale în

regiunile endemice pentru malarie, regiuni în care genotipul heterozigot pentru

talasemie se adapteazã mai bine la mediu decât un alt genotip, întrucât conferã

57

purtãtorilor rezistenţã la malarie. Avantajul selectiv al heterozigoţilor se exprimã

prin numãrul mai mare de descendenţi, comparativ cu ai celorlalţi, homozigoţi

normali, care erau seceraţi de malarie.

Un program screening similar, cu efecte benefice asupra incidenţei bolii, a

fost organizat pentru boala Tay-Sachs, frecventã printre evreii Aschenazi.

Nu s-a obţinut însã acelaşi succes în programul screening iniţiat în SUA

pentru detectarea purtãtorilor de hemoglobinã S (mutaţia care provoacã în forma

homozigotã anemia cu celule falciforme) în populaţia de negri, populaţie în care

boala este frecventã. În absenţa unei campanii de informare corespunzãtoare,

populaţia de culoare s-a simţit discriminatã şi a refuzat testul.

3.4. Modelul ereditãţii legate de sex (sex-linkatã)

Cromozomii de sex şi determinarea sexualã

Denumiţi X şi Y, sunt cunoscuţi ca fiind cromozomii de sex pentru simplul

motiv că determinã cu o predestinare aproape perfectã sexul corpului. Existã rare

excepţii care confirmã regula, de exemplu femeile XY. La aceste persoane genele

esenţiale masculinizante de pe cromozomul Y au fost pierdute sau modificate prin

mutaţie. În afara acestor neglijabile excepţii, primim întotdeauna de la mamã un

cromozom X, iar de la tatã, fie Y în cazul bãrbaţilor, fie X în cazul femeilor. Acest

tip de determinism sexual, cu sexul masculin heterogametic XY (care produce douã

tipuri diferite de gameţi: X şi Y) şi sexul feminin homogametic XX (care produce un

singur tip de gameţi: X) este caracteristic atât mamiferelor, cât şi musculiţelor.

Situaţia inversã în care sexul heterogametic este cel feminin se întâlneşte la pãsãri şi

la fluturi, unde se notează cu ZZ (mascul) şi WZ (femelă).

Departe de a fi identici ca formã, mãrime şi conţinut de gene, cromozomii de

sex ocupã o poziţie particularã în genomul uman, fiind singura pereche cu

cromozomi diferiţi :

Cromozomul Y, un cromozom mic şi aproape inert, poartã în special gene

pentru determinarea sexului masculin. Are rolul de pivot, având acţiune

masculinizantã, indiferent câti cromozomi X îl acompaniazã. Controleazã maturarea

testicularã prin intermediul genei SRY (sex-region Y) situatã pe braţul scurt al

acestuia. Doar câţiva loci nesexualizanţi, dintre care singura anomalie cu ereditate

legatã de cromozomul Y, dar şi aceasta cu ereditate incertã, este hipertricoza

urechilor. Acest tip de ereditate cu transmitere exclusiv pe linie bãrbãteascã (de la

tatã la fiu) poartã numele de ereditate holandricã (gr. holos = tot; ander = bãrbat).

Cromozomul X este un cromozom mare care conţine 5-6% din totalitatea

materialului genetic şi are un rol hotãrâtor în evoluţia embrionului. Nu se cunoaşte

nici un organism uman la care sã nu fie prezent cel puţin un cromozom X. Motivul

este evident: pe lânga gene implicate în diferenţierea sexului, acesta poartã şi

numeroase gene nesexualizante care, similar genelor de pe autozomi, sunt fie

dominante, fie recesive. Cromozomul X s-a conservat ca atare de-a lungul evoluţiei

mamiferelor, ceea ce face ca o mutaţie situatã pe acest cromozom la şoarece sã

58

rãmânã în aceeasi poziţie şi la câine şi la om. De exemplu, mutaţia pentru hemofilie

(defect de coagulare a sângelui), sau pentru distrofia muscularã Duchenne.

Transmiterea gonozomalã

Genele localizate pe cromozomii de sex manifestã sex- linkage datoritã

faptului cã segregarea acestor alele este asociatã cu segregarea determinãrii sexuale.

Trãsãturile sex-linkate pot fi clasificate ca X-linkate recesive (majoritatea), X-linkate

dominante (mai puţin comune) şi Y-linkate sau holandrice. Singurele gene dovedit

Y-linkate sunt cele ale determinãrii masculine.

Ereditatea legatã de sex este aproape în totalitate legatã de cromozomul X şi

se referã la genele nesexualizante situate pe acest cromozom. Acestea se gãsesc la

femei (XX) fie în stare homozigotã, fie în stare heterozigotã, în timp ce la bãrbaţi,

care au un singur cromozom X, se gãsesc într-un singur exemplar. Existenţa unei

singure copii ale unei gene pe unicul cromozom X de la bãrbaţi se numeste

hemizigoţie. Consecinţã: orice mutaţie recesivã de pe cromozomul X se manifestã

fenotipic la bãrbaţi, care nu pot fi decât hemizigoţi, nu însã şi la femeile heterozigote.

Genele nesexualizante de pe X sunt deci distribuite inegal la bãrbaţi şi femei,

inegalitate datoritã cãreia se produc modele de pedigree-uri caracteristice şi uşor de

recunoscut, în care sexele sunt inegal afectate. Dintre cele douã modele de

transmitere legate de sex: dominant şi recesiv, cel mai frecvent şi mai important este

cel recesiv, în care bãrbaţii sunt victimele tuturor mutaţiilor recesive de pe X.

Atribuirea mutaţiei pentru daltonism cromozomului X, în 1911, a fost primul

exemplu de genă repartizată unui cromozom particular. Denumirea bolii provine de

la medicul şi chimistul Dalton care a descris boala de care el însuşi suferea.

Modelul transmiterii recesive legate de cromozomul X

Distribuţia caracterelor legate de cromozomul X urmăreşte filiaţia de

transmitere a cromozomului X, purtãtor al genei mutante (fig. 3.10). Ca regulã

generalã, boala se transmite de la un bãrbat bolnav prin una, douã generaţii de femei

purtãtoare sãnãtoase la un bãiat bolnav (fig. 3.11).

Risc: toate fetele sãnãtoase (dintre care 50% sunt purtãtoare) şi 50% dintre

bãieţi afectaţi

59

Fig. 3.10. Diagrama transmiterii ereditare legate de sex în cazul mutaţiei pentru hemofilie

(Notaţia XH = gena dominantã; Xh = gena recesivã)

Hemofilia este întâlnitã aproape exclusiv printre bãrbaţi, femeile fiind

sãnãtoase şi purtãtoare indemne.

Unele femei pot fi parţial afectate în urma inactivãrii întâmplãtoare a unuia

din cei doi cromozomi X. Fenomenul este cunoscut la toate mamiferele: în fiecare

celulã a corpului, în loc ca ambii cromozomi X sã-şi exprime mesajul la volum egal,

unul din ei, la întâmplare, se autoîmpacheteazã într-un balot strâns, cunoscut sub

numele de corpuscul Barr şi rãmâne inert. La nivelul întregului organism însã, în

celule diferite, ambii cromozomi au ocazia sã se exprime. Dacã, întâmplãtor,

frecvenţa şi distribuţia celor douã populaţii celulare este în favoarea celulelor care au

activ X-ul purtãtor de mutaţie, pot apãrea unele simptome ale bolii şi la o femeie

heterozigotã, care în mod normal este perfect sãnãtoasã. (vezi capitolul Ereditatea

cromozomialã: cromatina de sex şi mecanismul compensaţiei de dozã.)

Fig. 3.11. Arbore genealogic într-o boalã recesivã legatã

de cromozomul X

Criteriile de recunoaştere ale transmiterii recesive legate de sex :

Criteriile generale ale transmiterii recesive:

- discontinuitatea în succesiunea generaţiilor: transmiterea se face de obicei

prin femei sãnãtoase, dar purtãtoare de mutaţie, la fiii lor – transmitere genealogicã

oblicã

- doi pãrinţi sãnãtoşi pot avea copii bolnavi, exclusiv bãieţi. Riscul de

recurenţã a bolii în fratria unui bãiat bolnav este de 25%, dar numai bãieti (1/2 dintre

bãieti)

- ambii pãrinţi bolnavi nu pot avea decât copii bolnavi

- consangvinitatea joacã un rol, dar numai în combinaţia paternalã dintre un

bãrbat şi verişoara sa primarã pe linie materna. Etnicitatea este prezentã: de exemplu

daltonismul, foarte rar la eschimoşi, atinge o frecvenţã de 8% printre caucazieni.

- Problema detectãrii femeilor heterozigote este la fel de importantã ca

pentru toate bolile recesive

Criterii specifice:

60

- incidenţa trãsãturii este mai mare la bãrbaţi decât la femei, iar dacã

mutaţia este rarã, sunt afectaţi aproape exclusiv bãietii

- nu se transmite niciodatã de la tatã la fiu, care mosteneşte de la tatã

cromozomul Y.

Aceste particularitãţi nu se pot verifica pentru boli grave, letale în copilãrie ,

cum este distrofia muscularã Duchenne, la care transmiterea de la bãrbaţi afectaţi nu

este posibilã.

Pentru o boala frecventã, cum este daltonismul se pot întâlni cu frecvenţã

scãzutã şi femei afectate, rezultate din uniunile între un bãrbat afectat şi o femeie

purtãtoare.

În ceea ce priveste hemofilia, cu terapiile actuale bãrbaţii afectaţi se pot

reproduce. Deşi vor avea copii normali, fetele vor fi obligatoriu purtãtoare,

(moştenind X-ul patern) deci potenţial transmiţãtoare în continuare ale mutaţiei. Din

fericire însã familiile de hemofilici beneficiazã astãzi de diagnostic prenatal, posibil

şi pentru detectarea purtãtoarelor.

.Modelul transmiterii dominante legate de cromozomul X

Dacã trãsãturile recesive legate de sex sunt tipice pentru bãrbaţi, cele

dominante legate de sex sunt de douã ori mai frecvente la femei decât la bãrbaţi.

Caracteristica principalã: un bãrbat afectat transmite gena mutantã tuturor fetelor şi

niciunuia dintre baieţi. Boli mai puţine la numãr şi mai rar întâlnite, sunt boli care

afecteazã mai sever bãrbaţii decât femeile heterozigote. De exemplu: rahitismul

vitamino-rezistent şi amelogeneza imperfectã (deficienţã a smalţului dentar)

3.5. Acordarea sfatului genetic în tulburãrile cu transmitere mendelianã

se face pe baza analizei modului de transmitere a trãsãturii şi urmeaza câţiva paşi:

- stabilirea unui diagnostic precis

- trasarea unui pedigree complet în colaborare cu probandul şi analizarea

acestuia, pentru încadrarea într-unul din cele patru modele de ereditate pe baza

particularitãţilor de transmitere: dominant sau recesiv, autozomal sau sex-linkat

- determinarea a cât mai multor genotipuri posibile ale membrilor familiei

studiate

- evaluarea probabilitãţilor prin aplicarea legilor mendeliene. De exemplu:

«Care este probabilitatea ca probandul sã fie purtãtor pentru o anomalie geneticã

recesivã?»; «Care este probabilitatea ca probandul sã aibã un copil cu un defect

genetic particular?». Calculul riscului de recurenţã în cazul bolilor monogenice

depinde de cunoaşterea genotipurilor persoanelor consultate şi aplicarea legilor

Mendeliene. De exemplu, într-o afecţiune recesiv autozomalã în care pãrinţi sãnãtoşi

au un copil bolnav, calcularea riscului de recurenţã şi acordarea sfatului genetic nu

sunt dificile. Copilul afectat este homozigot mm, iar pãrinţii sunt obligatoriu

61

heterozigoţi Nm. Astfel cã probabilitatea lor de a avea un alt copil bolnav este de 1/4

, cea de a avea copil sãnãtos este de 3/4 ( şi 2/3 pentru un copil sãnãtos heterozigot

Nm). Explicaţiile privind riscurile genetice trebuie sã sublinieze faptul cã riscul

genetic rãmâne acelaşi la fiecare sarcinã, indiferent câţi copii afectati s-au nãscut

deja.

- ca regulã generalã, orice procedurã de diagnostic genetic trebuie precedatã

de un sfat genetic care include în mod obligatoriu obţinerea consimţãmântului

informat al persoanei implicate.

- dezavantajul major al sfatului genetic, acela cã “nu putem prevedea

decât probabilitãţi”, este astãzi compensat de existenţa diagnosticului

prenatal. Pentru un numãr din ce în ce mai mare de boli monogenice

este posibilã, în urma unei amniocenteze (punctie de lichid amniotic),

detectarea mutaţiei la fãt, prin teste moleculare specifice, într-un

moment în care sarcina mai poate fi întreruptã. Ca urmare, pentru

mulţi pãrinţi din familii cu tare genetice, sfatul genetic, detectarea

stãrii de purtãtor şi diagnosticul prenatal a însemnat eliberarea de

- temeri şi schimbarea opţiunilor lor reproductive.

Rezumat

Capitolul 3: Modele de transmitere ereditarã a caracterelor monogenice

(Mendeliene) în familiile umane

Cuprinde informaţii cu privire la: 1. etapele unei analize genetice: ancheta

familialã, trasarea arborelui genealogic şi încadrarea într-unul din cele patru

modele de transmitere ereditarã; 2. caracterizarea fiecãrui model de transmitere

dupã pedigree-ul caracteristic şi criteriile de recunoaştere specifice transmiterii

dominant autozomale, recesiv autozomale, recesiv sex-linkate, dominant sex-

linkate; 3. explicaţii privind fenomenele care modificã modelele mendeliene de

transmitere: mutaţia de novo, penetranţa incompletã, expresivitatea variabilã,

fenocopiile, heterogenitatea geneticã; 4. rolul consangvinitãtii în ereditatea

recesivã; 5. importanţa screeningului heterozigoţilor pentru scãderea frecvenţei

unor gene recesive în populaţiile supuse riscului; 6. etapele parcurse în activitatea

de acordare a sfatului

Cuvinte cheie

pedigree – diagrama arborelui genealogic al unei familii care indicã ereditatea

unor fenotipuri specifice

propositus, proband – individ dintr-un pedigree care aduce familia în atenţie

pentru studii genetice

62

fratrie – ansamblul fraţilor şi surorilor rezultaţi dintr-un singur cuplu parental

(similar engl. sibship)

sex-ratio – raportul dintre numãrul bãrbaţilor şi cel al femeilor dintr-o grupã

specificã de vârstã – a nou nãscuţilor de pildã

penetranţa – frecvenţa exprimată procentual cu care o genă se manifestă în

fenotipul purtătorilor. Este incompletă atunci când mai puţin de 100% dintre

purtătorii unui anumit genotip manifestă fenotipul caracteristic

expresivitate – gradul de exprimare fenotipicã a unui genotip particular

fenocopie (gr. phaino=apariţie; lat. copia=abundenţã) – tulburare de origine

mezologicã, care imitã o tulburare similarã condiţionatã genetic

anticipaţie – tendinţa de agravare a unei boli genetice în generaţii succesive

screening genetic – cercetare sistematicã a unei grupe de indivizi cu risc

genetic

heterogenitate geneticã – acelaşi fenotip produs de douã sau mai multe

genotipuri diferite

consangvinizare (lat. consanguineus = înrudit prin sânge)- uniune între indivizi

care provin dintr-un strămoş comun

inbreeding – încrucişare între indivizi înrudiţi genetic

sex linkage (engl. linkage)– transmiterea înlănţuită a genelor situate pe un

cromozom de sex

hemizigoţie – condiţia unei celule diploide sau organism care are o singurã

copie a unei gene

holandric (gr. holos; andros) despre caractere care se transmit exclusiv pe linie

paternã prin intermediul cromozomului Y

sfat genetic – sfat care se dã unei persoane care vrea sã ştie dacã existã riscul de

a face o tulburare geneticã oarecare sau de a avea descendenţi cu o boalã

ereditarã şi evaluarea riscului.

Test de autoevaluare

Sarcină de studiu:

Desenaţi doi arbori genealogici, unul ilustrând transmiterea unei trãsãturi

dominante autozomale şi celãlalt ilustrând transmiterea unei trãsãturi recesive

autozomale.

Răspundeţi la următoarele ântrebări :

1. Acondroplazia este o formã de nanism produsã de o mutaţie dominantã.

Se poate spune cã există purtãtori pentru boli genetice dominant autozomale, cum

este acondroplazia? (pag.46-48)

2. Ştiind cã fenilcetonuria este o eroare înnãscutã de metabolism care

rezultã din deficienţa unei enzime, cum credeţi cã este mutaţia care o produce:

63

dominantã sau recesivã? (pag. 51-53)

3. Doi pãrinţi acondroplazici au doi copii: unul cu acondroplazie şi unul

normal. Determinaţi modul de ereditate pentru acondropazie şi deduceţi

genotipurile fiecãrei persoane din familie. (pag.48)

4. Două persoane surdo-mute se cãsãtoresc şi au copii care sunt toţi normali.

Cum explicaţi aceasta, ştiind cã deficienţa lor este geneticã? Care este genotipul

probabil pentru pãrinţi şi copii? (pag. 53)

5. Câte tipuri de gameţi vor fi produse de o persoanã care este dublu

heterozigotã pentru albinism (trãsãturã recesiv autozomalã) şi pentru

hipercolesterolemie (trãsãturã dominant autozomalã )? (pag. 32)

6. Osteogeneza imperfectã este o boalã caracterizatã prin fragilitate osoasã,

surditate şi sclere albastre. Indivizii afectaţi manifestã oricare dintre simptome sau o

combinaţie de simptome. Înseamnã cã gena rãspunzãtoare de aceastã boalã

manifestã penetranţã incompletã sau expresivitate variabilã? (pag. 49)

7. Familiile regale ale Europei s-au confruntat cu o incidenţã crescută a

hemofiliei, comparativ cu incidenţa generalã a populaţiilor europene care este de

1/10000. De unde şi denumirea de «boala regalã». Explicaţi aceasta, ştiind cã

hemofilia este produsã de o genã X-linkata recesivã. (pag.58-59)

8. Un bãrbat cu o boalã a smalţului dentar se cãsãtoreşte cu o femeie

fenotipic normalã şi au opt copii : cinci fete care au moştenit defectul dentar al

tatãlui şi trei bãieţi care nu l-au moştenit. Cum pare sã se moşteneascã aceastã

trãsãturã? (pag. 60)

9. Dintr-o cãsãtorie între un heterozigot pentru o mutaţie dominant

autozomalã şi un homozigot normal se nasc patru copii. Câţi dintre ei pot fi afectaţi

? (pag. 29)

3.10. Concluzii

Cunoştinţele privind legile Mendeliene şi cele privind construirea pedigree-lor au

aplicaţii practice importante pentru profilaxia bolilor genetice prin acordarea

sfatului genetic. Confirmarea principiilor Mendeliene s-a făcut ulterior prin studiul

cromozomilor, a căror comportare reflectă transmiterea din generaţie în generaţie

a “genelor’ mendeliene.

După însuşirea şi aplicarea cu succes a legilor Mendeliene în exerciţiile prezentate

(test de autoevaluare), vom putea trece la următorul nivel: studierea eredităţii la

nivel celular în următoarele 2 unităţi de studiu.

64

Unitatea de studiu nr. 4

Bazele cromozomiale ale ereditãţii

Cromozomii umani - morfologie, structurã, funcţie

Cuprins:

Introducere……………………………………………………………….…64

Obiective…………………………………………………………………….64

4.1. Definirea domeniului citogeneticii, teoria cromozomialã a ereditãţii….65

4.2. Ciclul celular……………………………………………………………66

4.3. Morfologia cromozomilor umani……………………………………….68

4.4. Cariotipul uman normal……………………………………………...….71

4.5. Cromatina de sex X şi mecanismul compensaţiei de dozã…...…………71

Rezumat, cuvinte cheie………………………………………………………73

Test de autoevaluare…………………………………………………………74

Concluzii………………………………………………………………….......76

Introducere

După ce am studiat legile eredităţii la nivelul caracterelor vizibile

macroscopic, vom continua studierea acestora la nivel celular, microscopic.

Denumirea domeniului este citogenetica.

Cromozomii sunt depozitari şi vehicule ale genelor, deci aceleaşi legi Mendeliene

guvernează transmiterea cromozomilor din generaţie în generaţie prin mecanismele

celulare specifice meiozei(formarea gameţilor) şi fecundaţiei.

Cunoştinţele dobândite anterior sunt necesare pentru observarea paralelismului dintre

comportarea cromozomilor şi a genelor.

Timp alocat studiului individual: 2 ore

Obiective:

La sfârşitul acestei unitãţi de învãţare, studentii vor fi capabili sã:

defineascã şi foloseascã în context urmãtorii termeni: cromozomi omologi,

linkage, crossing-over, centromer, cromatide, meiozã, cariotip

defineascã şi descrie stadiile ciclului celular

65

descrie modul de împachetare a fibrei ADN în cromozom şi modificãrile de

spiralizare suferite pe parcursul unui ciclu celular

numeascã factorii care interfereazã cu diviziunea celularã şi modul lor de

acţiune

explice rolul mitozei şi meiozei în viaţa unui organism

cunoascã formula cromozomialã normalã pentru bãrbat şi femeie sã explice

egalizarea funcţionalã a celor douã sexe prin inactivarea cromozomului X la

femeie

4.1. Definirea domeniului

Citogenetica este ramura geneticii care studiazã structura şi comportamentul

cromozomilor, precum şi consecinţele medicale şi evolutive ale anomaliilor

cromozomiale.

Cromozomii (chroma + soma = corpusculi coloraţi) sunt depozitari şi

vehicule ale genelor. Cu ajutorul lor genele sunt transmise de la o celulã la alta şi de

la pãrinţi la descendenţi.

· morfologia cromozomilor are particularitãţi de specie şi este constantã

· sunt prezenţi în toate celulele nucleate şi se evidenţiazã numai în timpul

diviziunii celulei

· sunt similari la toate rasele umane

Teoria cromozomialã a ereditãţii, teorie conform cãreia cromozomii

constituie baza materialã a ereditãţii, a fost formulatã de Thomas Morgan, fondatorul

citogeneticii şi al radiogeneticii, care a şi primit premiul Nobel pentru aceastã

realizare (1901). Morgan confirmã şi completeazã legile lui Mendel pe care iniţial

intenţionase sã le combata! Principalele teze ale teoriei cromozomiale sunt:

plasarea liniarã a genelor pe cromozomi

· transmiterea înlãnţuitã, în bloc, a genelor plasate în acelaşi cromozom,

fenomen denumit linkage. În procesul diviziunii celulare cromozomii se comportã ca

o unitate

· în cursul diviziunii meiotice care caracterizeazã gametogeneza, cromozomii

omologi, aranjaţi în pereche, pot schimba între ei fragmente cromozomiale, proces

numit crossing-over

· segregarea cromozomilor în timpul diviziunilor celulare explicã segregarea

caracterelor mendeliene (genelor)

66

Totuşi, teoria lui Morgan nu era în întregime nouã. El ajunge însã sã aducã

dovezi clare ale faptului cã genele sunt situate în cromozomi, dupã îndelungi

experienţe de inducere a mutaţiilor, prin iradierea cu raze X a musculiţelor de oţet.

Prin mutaţie se înţelege orice modificare ereditarã a informaţiei genetice, iar prin

mutageneză - procesul de generare a mutaţiilor.

Morgan alege pentru experimentele sale aceastã specie (Drosophila

melanogaster) cu numai patru perechi de cromozomi, specie prolificã şi uşor de

crescut în laborator. Norocul face ca larvele musculiţelor sã prezinte în glandele lor

salivare cromozomi uriaşi, de 150 de ori mai lungi, formaţi dintr-o succesiune de

benzi mai intens sau mai slab colorate. Practic, în acesti cromozomi giganţi Morgan

reuşeşte sã vizualizeze modificãrile mutaţionale prin modificãrile modelului de

benzi, reuşind astfel prima localizare a unor gene. În specia noastrã nu existã însă

astfel de cromozomi giganţi, bandaţi în mod natural, astfel cã genetica a trebuit sã

imagineze alte drumuri spre genã. Şi a reuşit, prin tratamente şi coloraţii speciale cu

coloranţi normali sau fluorescenţi, sã evidenţieze un model de benzi longitudinale

proprii fiecãrui cromozom în parte (fig.5.5). Benzile reflectã structura intimã a

cromozomilor, fãcând posibilã identificarea exactã a acestora, precum şi a oricãror

modificãri patologice survenite în structura lor. Cunoştinţele despre cromozomi au

evoluat pornind de la observarea de cãtre Flemming în 1877 a unor misterioase

hieroglife cu semnificaţie necunoscutã, pânã azi cand putem spune cã au o

“personalitate” proprie, fiindu-le cunoscutã morfologia, modelul de benzi şi în mare

parte conţinutul de gene şi patologia de care sunt rãspunzãtori.

4.2. Ciclul celular sau totalitatea etapelor prin care trece o celulã

Celulele sunt unitãţile reproductive ale vieţii: noile celule se produc prin

diviziunea celulelor existente, afirmaţie cunoscutã ca axioma lui Virchow: "omnis

cellula e cellula". Apariţia cromozomilor, sub forma unor filamente, este legatã de

acest moment particular din viaţa celulei şi anume diviziunea celulara. Diviziunile

celulare sunt de douã feluri:

- diviziunea meioticã sau meioza (gr. meios = redus, pe jumãtate): tip de

diviziune celularã care are drept rezultat formarea unor celule specializate (gameţi),

caracterizate printr-un numãr de cromozomi redus la jumãtate, adicã numãr haploid

(haploos = simplu). Se noteazã: n=23 cromozomi. În meiozã, cromozomii omologi

formeazã perechi iar înjumãtãţirea numãrului de cromozomi dintr-o celulã se face

astfel încât fiecare nou nucleu primeşte un singur membru al fiecãrei perechi de

cromozomi omologi. Meioza are drept rezultat şi recombinarea geneticã, atât prin

crossing-over, proces prin care cromozomii omologi fac schimb de gene, cât şi prin

formarea unor noi combinaţii cromozomiale între setul matern şi patern (vezi

asortarea independentã a cromozomilor materni şi paterni din meiozã). La aceasta se

adaugã şi variabilitatea geneticã realizatã prin combinarea întâmplãtoare a gameţilor

în fecundaţie.

67

- diviziunea mitoticã sau mitoza (gr. mitos = filament): diviziune a celulelor

somatice din care rezultã douã celule fiice cu acelaşi numãr de cromozomi ca al

celulei mamã. Numãrul de cromozomi caracteristic speciei, constând în douã seturi

complete de cromozomi, adicã numãrul diploid (gr. diploos = dublu) se noteaza: 2n

= 46

Seria de evenimente care au loc de la formarea unei celule pânã când se

divide din nou defineşte un ciclu celular. Duplicarea ADN-ului este evenimentul

cheie care determinã celula sã se dividã pentru a-l distribui apoi în cantitãţi egale

celor douã celule fiice, care sunt identice cu cea originalã. Principalele faze ale

ciclului celular sunt: interfaza, etapa dintre diviziuni, faza în care cromozomii nu

sunt vizibili deoarece structura lor este decondensatã iar nucleul pare cã doarme şi

mitoza sau diviziunea celularã, faza în care cromozomii pot fi vãzuţi şi recunoscuţi.

Fig. 4.1. Ciclul celular cu punctele de control

Interfaza reprezintã de fapt perioada de activitate a celulei, perioada în care

are loc sinteza ADN-ului şi proteinelor, compartimentul replicativ al ciclului celular.

Se subîmparte în fazele: S, perioada din mijlocul interfazei, în care are loc duplicarea

ADN-ului, precedatã şi urmatã de fazele G1 şi G2 (gap=gol), fazele de gol

metabolic. Divizarea nucleului şi a citoplasmei se desfãşoarã în timpul mitozei, care

reprezintã compartimentul distributiv al ciclului celular şi are o duratã de numai o orã

din totalul de aprox. 24 de ore ale unui ciclu celular. Multe din celulele organismelor

multicelulare îşi limiteazã unele altora diviziunile printr-un mecanism încã puţin

cunoscut, numit inhibiţie de contact (numit aşa deoarece contactul cu celulele vecine

stopeazã diviziunea). În contrast cu celulele normale celulele canceroase se divid şi

cresc fãrã restricţii.

Factori de mediu variaţi (radiaţii, substanţe chimice, viruşi) pot împiedica

progresia celulei prin toate fazele ciclului ei vital, provocându-i leziuni mai mult sau

mai puţin grave.

68

De ex. radiaţiile pot provoca, în funcţie de dozã, urmãtoarele efecte: fie

omoarã celula, fie produc rupturi grave în moleculele ADN, împiedicând replicarea

ADN şi deci diviziunea celulei, fie produc mutaţii ce pot fi replicate şi transmise în

continuare celulelor fiice. Unele mutaţii de acest tip pot provoca în celulele somatice

cancere caracterizate prin proliferãri celulare nelimitate. Proprietatea radiaţiilor

ionizante, în anumite doze, de a bloca diviziunile este folositã în tratamentul

cancerelor. Perioada de sensibilitate maximã a celulelor la radiaţii este chiar înainte

de mitozã iar bombardarea unui organ cu radiaţii va ucide sau va bloca în special

celulele canceroase care se divid mult mai rapid decât celulele normale din

vecinãtate.

Celulele au sisteme enzimatice care recunosc, şi pe cât posibil reparã leziunile

care apar (spontan sau indus) în cromozomi. Mecanismele de verificare ale ciclului

celular (fig. 4.1.) împiedicã în mod normal o celulã cu rupturi cromozomiale

nereparate sã intre în mitozã; dacã leziunea nu poate fi reparatã, celula comite suicid

(apoptoza = moartea programatã celular). Categorii de celule în funcţie de modul de

parcurgere a ciclului celular:

· celule care şi-au pierdut capacitatea de a se divide dupã naştere şi sunt

oprite în G1: neuronii, celulele musculare

· celule cu capacitate redusã de diviziune, care în anumite condiţii se pot

divide: hepatocitele, celulele glandelor endocrine

· celule care se divid rapid: mãduva osoasã, epiderm, epiteliul mucoasei

intestinale, celulele liniei spermatogoniale

4.3. Morfologia cromozomilor umani

Cum aratã cromozomii la microscopul optic (Fig. 4.2.)? Fiecare cromozom, la

debutul diviziunii celulare este o structurã dedublatã, alcãtuitã din douã sub-unităţi

longitudinale, identice ca mãrime, formã şi informaţie geneticã, numite cromatide.

Cromatidele sunt libere pe toatã lungimea lor, cu excepţia unui singur punct -

centromerul, sau constricţia primarã. Este zona de fixare a cromozomului pe fibrele

fusului nuclear care prin divizare în cursul mitozei repartizeazã celulelor fiice câte o

singura cromatidã, pãstrând astfel neschimbat numãrul cromozomilor şi informaţia

geneticã. Centromerul poate uni cromatidele în orice punct de pe lungimea lor:

central, sau cãtre capete. Fiecare cromatidă se terminã cu o telomerã = capãtul

cromatidei care conferã stabilitate cromozomilor şi împiedicã asocierea lor.

Centromerul, împarte cromozomul în douã braţe denumite p (petit=mic) şi q

(urmãtoarea litera din alfabet). Convenţional, bratul p este considerat cel de deasupra

centromerului. În funcţie de poziţia centromerului, de raportul braţelor, rezultã tipul

morfologic al cromozomului (Fig.4.3.): metacentric (cu centromerul median),

submetacentric (cu centromerul plasat cãtre unul din capete), subtelocentric (cu

centromerul plasat şi mai excentric), acrocentric (cu centromerul plasat aproape

terminal), telocentric (cu centromerul absolut terminal). Acest ultim tip morfologic

de cromozom nu existã în specia umanã).

69

Fig. 4.2. Cromozomi metafazici (stg) şi pãrţile componente ale cromozomului metafazic

(dr.).

Fig. 4.3. Tipuri morfologice de cromozomi: A= metacentric; B= submetacentric; C= doi

subtelocentrici de dimensiuni diferite; D= doi acrocentrici de dimensiuni diferite ; E=

telocentric

Structura spaţialã a cromozomului

Privit din perspectivă molecularã, cromozomul este o structura imensã.

Materialul genetic al cromozomilor este alcătuit din molecule liniare de ADN - o

moleculã per cromozom. Fiecare din aceste molecule conţine cãteva milioane de

nucleotide. Secvenţele combinate ale tuturor acestor molecule, aparţinând celor 46

de cromozomi umani, determinã informaţia geneticã a fiecãrui organism. Structura

spaţială a aceluiaşi cromozom este variabilã atât de-a-lungul sãu, cât şi de la un

moment la altul al ciclului celular. Astfel, în interfazã materialul cromozomial

despiralizat şi înfãşurat ca un ghem poartã numele de cromatinã şi este alcãtuit

dintr-un complex de ADN, ARN şi proteine, în principal histone.

Genomul unei celule haploide are aproximativ 1 m ADN în lungime(2 m

pentru setul diploid), iar un cromozom de lungime medie are aproximativ 5 cm de

ADN. În timp ce o cromatidã medie din celula umanã este de aproximativ 5µm

lungime. Cum se realizeazã aceastã formidabila miniaturizare a unei molecule ADN

cu lungimea de 5 cm într-o cromatida de numai 5µm lungime? - prin împachetãri şi

condensãri succesive ale fibrei ADN pe mai multe nivele (Fig. 4.4.):

70

· plierea ADN-ului (2 ture) în jurul unor structuri proteice numite

nucleosom (unitatea fundamentalã de împachetare) formând o structurã

asemãnãtoare unui şirag de mãrgele. Aşa se vede cromatina în interfazã (rata de

împachetare de 1:6 pentru nucleosom şi 1:36 pentru fibra de cromatinã).

· contracţia fibrei de ADN şi apropierea nucleosomilor între ei

· spiralizarea într-o structurã solenoidã helicoidalã

· o noua compactare prin spiralizare în cromozom (rata de împachetare de

1:10.000 pentru cromozomul metafazic)

Fig. 4.4. Modul de împachetare al DNA în cromozomul metafazic. Pentru cromozomul

uman, rata de împachetare (gradul de compactare al dublu-helixului liniar de ADN) este 1:6

pentru nucleozom; 1:36 pentru fibra de 30 nm şi >1:10.000 pentru cromozomul metafazic.

(dupã T. Strachan & A. Read, 2004)

Observaţii asupra complexitãţii şi gradului de mărime a genomului uman:

- genomul uman conţine aproximativ 3 miliarde de baze chimice (A, C, T şi

G) în fiecare celulã

- pentru a scrie întreaga secvenţã a genomului uman, o persoanã ar trebui sã

tasteze 60 de cuvinte pe ora, opt ore pe zi, timp de apoximativ 50 de ani

- existã aproximativ 100 de trilioane de celule în organismul nostru

(100.000.000.000.000)

- dacã fâşiile de ADN din toate celulele organismului nostru ar fi puse cap la

cap, s-ar obţine de peste 600 de ori distanţa dintre Pãmânt şi Soare.

71

4.4. Cariotipul uman normal

Nucleul unei celule normale conţine 46 de cromozomi (23 perechi). Un

cromozom al fiecãrei perechi este de origine maternã, iar celãlalt, de origine paternã:

· 22 de perechi sunt la fel la femei şi bãrbaţi, neavând nici un rol în

determinarea sexualã = autozomi

· cea de a 23-a pereche formeazã perechea cromozomilor de sex, numiţi şi

gonozomi: XX la femeie şi XY la bãrbat

În mod surprinzător, într-un moment important pentru geneticã, acela în care

Watson şi Crick primeau deja premiul Nobel pentru modelul structurii moleculare a

ADN (1953), încã se mai credea cã omul are, la fel cu alte primate, 48 de

cromozomi. Dificultãţile tehnice de obţinere a unor imagini microscopice fiabile

explicã de ce de abia în anul 1956 este stabilitã formula cromozomialã exactã a

omului. Citogenetica se dovedeşte astfel a fi cel mai tânãr domeniu al geneticii

umane. Cariotipul (gr. karyon=nucleu, typos=model) desemneazã totalitatea

cromozomilor unui individ, respectiv unei celule, ordonaţi în perechi de omologi

dupã criterii precise, cum ar fi: lungimea, poziţia centromerului şi alte aspecte

morfologice. Este un parametru specific invariabil. Ordonarea cromozomilor în

cariotip se face conform unui sistem de standardizare şi nominalizare internaţional.

Conform standardului internaţional de nomenclaturã, cariotipul uman este redat

prin formulele cromozomiale:

46,XX - cariotip normal de femeie

46,XY – cariotip normal de bãrbat

Fig. 4.5. Cariotip normal de bãrbat: 46,XY. Se observã identitatea modelului de benzi pe

cromozomii omologi

4.5. Cromatina de sex X şi mecanismul compensaţiei de dozã

Cromozomii X ocupã o poziţie particularã în universul genetic uman şi nu

numai, deoarece de-a lungul evoluţiei mamiferelor s-au conservat ca atare.

72

Cromozomul X, un cromozom mare reprezentând 5% din întreg genomul, conţine pe

lângã cele câteva gene sexualizante, numeroase gene nesexualizante iar o mutaţie

situatã pe cromozomul X la şoarece va rãmâne tot acolo şi la câine şi la om. De ex.

mutaţia care determinã hemofilia sau mutaţia care determinã distrofia musculara

Duchenne. Inegalitatea dintre cele douã sexe privind numãrul cromozomilor X, care

se gãsesc în dublu exemplar la femei (XX) şi într-un singur exemplar la bãrbaţi(XY),

face ca şi genele nesexualizante de pe cromozomul X sã fie distribuite inegal la

femei şi la bãrbaţi.

· O prima consecinţã este aceea ca orice mutaţie recesivã situata pe

acest cromozom se manifestã fenotipic la bãrbaţi, care au o singurã copie a

genei de pe unicul lor cromozom X, situaţie denumitã hemizigoţie, dar nu se

manifestã şi la femeile cu o singurã copie a mutaţiei, deci heterozigote pentru

mutaţie, la care acţiunea genei va fi mascatã de perechea ei dominantă.

Aceste femei se numesc purtãtoare sau conductoare. Cele douã sexe fiind

inegal afectate, transmiterea ereditarã produce modele caracteristice şi usor de

recunoscut în care bãrbaţii sunt victimele mutaţiilor recesive plasate pe X

(vezi capitolul „Modele de transmitere a eredităţii Mendeliene).

· O altã consecintã ar fi aceea că proteinele produse conform genelor X-

linkate ar trebui sã se gãseasca în cantitate dublã la femei faţã de bãrbaţi. Realitatea

ne contrazice însã pentru că dozãrile enzimatice aratã contrariul: femeile

funcţioneazã din acest punct de vedere la fel cu bãrbaţii. Explicaţia logicã ar fi cã

trebuie sã existe un mecanism compensator care sã asigure egalizarea sintezei

enzimatice indiferent de numãrul cromozomilor X. Fenomenul a fost denumit

“compensarea dozajului genic”. Cercetãrile ulterioare întreprinse de Mary Lyon

confirmã faptul cã femeia are nevoie de un singur cromozom X activ, celãlalt sau

ceilalţi, (pot fi mai mulţi), fiind inactivaţi prin condensare încã la începutul vieţii

embrionare. Procesul a fost denumit lyonizare iar rezultatul acestei condensãri este

vizualizat în nucleul interfazic sub forma corpusculului Barr (dupã numele celui ce

l-a descris pentru prima oarã) sau cromatinei de sex X. Testul Barr de identificare a

sexului genetic se bazeazã pe acest dimorfism sexual evidenţiat la nivel celular, sub

forma unui corpuscul mai intens colorat pe faţa internã a membranei nucleare,

prezent numai în celulele XX.

Caracteristicile inactivãrii cromozomului X:

· se realizează printr-un mecanism de reglaj genetic: genele existã dar nu

funcţioneazã

· are loc începând din stadiul de 3000-4000 de celule, ceea ce corespunde

zilelor 16-18 de viaţã embrionarã.

· procesul este întâmplãtor: este inactivat fie X-ul patern, fie X-ul matern

O datã realizat, modelul inactivãrii se pãstreazã pentru toţi descendenţii

celulari ai respectivelor celule, astfel cã femeile pot fi privite ca fiind mozaicuri de

celule funcţional diferite. Blocarea unuia sau a celuilalt cromozom X nu are nici o

importanţã dacã aceştia nu conţin gene mutante.

73

Dacã însã femeia este heterozigotã pentru gene recesive ca de ex. hemofilia,

ea poate fi parţial afectatã. Explicaţia: inactivarea absolut întâmplãtoare a unuia din

cei doi cromozomi X poate lãsa activ în multe dintre celulele de interes tocmai X-ul

purtãtor al mutaţiei.

Frecvenţa şi distribuţia celor douã populaţii celulare – una mutantã, una normalã -

poartã din nou amprenta întâmplãrii.

Observaţii:

- natura a gãsit soluţia sã egalizeze funcţional cele douã sexe, dar sã le

pastreze deosebirile.

- acţiunea sau expresia genelor depinde de mecanismele de reglaj genetic:

genele unuia din cei doi cromozomi X existã dar nu funcţioneazã. Devine clar faptul

cã nu genele ele însele determinã “simfonia vieţii”, ci aceasta depinde de dirijarea

“orchestrei genetice” prin reglarea activitãţii genelor.

Rezumat Se pot rezuma urmãtoarele:

- T. Morgan furnizeazã prima dovadã clarã a faptului cã genele sunt situate în

cromozomi şi a faptului cã segregarea cromozomilor explicã segregarea

caracterelor mendeliene (genelor). Împerecherea cromozomilor omologi,

crossing-overul şi mecanica separãrii acestora în meiozã asigurã segregarea şi

variabilitatea geneticã în cursul transmiterii materialului genetic din generaţie în

generaţie prin intermediul gameţilor. Aceştia conţin un singur set cromozomial

complet, care pentru om este de 23 cromozomi (numãrul haploid).

- spre deosebire de meiozã, rolul mitozei este acela de a asigura pãstrarea intactã

a numãrului şi conţinutului cromozomial în cursul transmiterii în celulele

somatice.

- celulele somatice parcurg un proces repetabil, numit ciclu vital iar singura fazã

a ciclului celular în care cromozomii pot fi vizualizaţi este diviziunea celularã.

Acestea conţin douã seturi cromozomiale, adicã un numãr diploid de 46

cromozomi.

- cromozomii de sex pot fi similari, aşa cum sunt la femeie, desemnaţi prin XX.

Conţin atât gene sexualizante, cât şi gene nesexualizante. Cromozomul Y, mult mai mic, este specific sexului masculin deoarece conţine numai gene care iniţiazã

dezvoltarea caracteristicilor masculine. Nu conţine gene nesexualizante.

- egalizarea funcţionalã a celor douã sexe în privinţa genelor X-linkate

nesexualizante este realizatã prin inactivarea unui cromozom X de la femeie.

Cunoscutã ca mecanism de compensare a dozajului genic, inactivarea se

realizeazã prin condensarea în interfazã a acestui cromozom, ceea ce îl face

vizibil sub forma unui mic corpuscul, denumit corpusculul Barr sau cromatina de

sex X.

Cuvinte cheie:

autozom: oricare dintre cromozomi, cu excepţia cromozomilor de sex: 22

perechi de autozomi

gonozom: cromozom din perechea de cromozomi care determinã sexul:

perechea XX pentru sexul feminin şi XY pentru cel masculin; sin. heterozom

74

linkage (engl. linkage = legãtura): transmiterea înlãnţuitã a genelor situate pe

acelaşi cromozom. Genele situate pe acelaşi cromozom formeazã o grupã de

linkage.

crossing-over (engl. crossing-over = incrucişare): schimb de segmente

comozomiale între cromozomii omologi. Face posibilã trecerea genelor pe

cromozomul opus şi formarea de gameţi recombinaţi

haploid (gr. haploos = simplu): care are un singur set cromozomial (n =23),

aşa cum sunt gameţii

diploid ( gr. diploos = dublu): care are douã seturi de cromozomi (2n = 46),

aşa cum sunt celulele somatice

mitozã (gr.mitos = filament; osis = condiţie): diviziune a celulelor somatice

din care rezultã douã celule fiice cu acelaşi numãr de cromozomi ca al celulei

mamã.

meiozã (gr. meios =pe jumãtate): tip de diviziune celularã care are drept

rezultat formarea celulelor sexuale (gameţi) caracterizate printr-un numãr

haploid de cromozomi

interfazã: intervalul dintre douã diviziuni celulare

cariotip: totalitatea cromozomilor unui individ, respectiv unei celule, ordonaţi

dupã criterii precise

corpuscul Barr (cromatina de sex X): structurã formatã când unul din cei doi

cromozomi X ai fiecãrei celule a femelelor de mamifere se condenseazã şi

devine inactiv.

Test de autoevaluare

Răspundeţi la următoarele întrebări:

1. Cât de lung ar fi genomul uman tipic, dacã ar putea fi întins ca o moleculã

liniarã? (pag. 69)

2. Fiecare dintre noi avem 23 de perechi de cromozomi, 22 perechi fãrã nici

un rol în determinarea sexualã şi perechea cromozomilor de sex XX la femeie sau

XY la bãrbat. Dacã ignorãm efectele crossing-overului (schimb de material

cromozomial), care este proporţia din gameţii noştri, ovule sau spermatozoizi, care

ar conţine toţi cromozomii pe care i-am primit de la mamã? (pag. 33)

3. Existã posibilitatea sã nu moştenim nici unul din cromozomii unuia dintre

bunicii noştri? (pag.33)

4. Bãrbaţii au un singur cromozom X şi, deci, câte o singurã copie a genelor

de pe X. Fiecare genã este exprimatã direct, bãrbaţii fiind hemizigoţi. Femeile au

doi cromozomi X, unul fiind întotdeauna inactivat. Dacã atât la femeie, cât şi la

bãrbat, existã numai o copie funcţionalã a cromozomului X (a tuturor genelor de pe

75

X), atunci de ce femeile nu pot fi considerate hemizigote şi de ce nu sunt afectate de

gene recesive X-linkate tot atât de frecvent ca şi bãrbaţii? (pag. 72)

Test grilă

Alegeţi răspunsurile corecte la următoarele întrebări:

5. În specia Homo sapiens, numãrul diploid de cromozomi este (pag. 71):

A - 23 C - 92

B - 46 D - variabil

6. În specia Homo sapiens, gameţii au urmãtorul numãr de cromozomi (pag.

66):

A - 23 C - 92

B - 46 D - variabil

7. Un individ cu cariotipul 46,XY are urmãtorul numãr de corpusculi Barr

(cromatina de sex X) (pag. 72):

A - 0 D - 3

B - 1 E – 4

C - 2

8. Când sunt vizibili cromozomii la microscop: (pag. 67)

A – tot timpul

B – în timpul diviziunii celulare

C – între două diviziuni

9. Precizaţi care dintre particularităţile următoare aparţin meiozei: (pag. 66)

A – se întâlneşte la înmulţirea celulelor somatice

B – numărul de cromozomi se reduce la jumătate faţă de celula mamă

C – se întîlneşte la formarea gameţilor

D – numărul de cromozomi în celulele fiice este 2n

E – numărul de cromozomi în celulele fiice este n

10. Structura şi numărul de cromozomi: (pag. 65)

A – sunt diferite de la o specie la alta

B – sunt la fel în cadrul aceleiaşi specii

C – sunt la fel la toate plantele şi de alt fel la toate animalele

76

4.10. Concluzii

Sunt descrise atât morfologia normală a cromozomilor, cât şi ciclul celular

normal, diviziunile celulare, mecanismele prin care genele sunt transmise de la o

celulă la alta şi de la părinţi la descendenţi. În continuare, pe baza acestor

cunostinţe vom studia anomaliile cromozomiale, mecanismele prin care apar şi

consecinţele lor clinice şi comportamentale.

77

Unitatea de studiu nr. 5

Anomaliile cromozomiale şi consecinţele lor clinice

Cuprins:

Introducere ………………………………………………………………………77

Obiective…………………………………………………………………………77

5.1. Definiţie, frecvenţã, tipuri de anomalii cromozomiale……………………...78

5.2. Anomaliile cromozomiale numerice, originea şi consecinţele lor clinice…..80

5.3. Anomaliile cromozomiale structurale. Sindromul întârzierii mentale

cu X fragil…………………………………………………………………...86

5.4. Anomaliile cromozomiale şi comportamentul………………………………88

5.5. Originea şi evoluţia cariotipului uman………………………………………91

Rezumat…………………………………………………………………………. 92

Test de autoevaluare…………………………………………………………….. 94

Concluzii………………………………………………………………………….95

Introducere

În această unitate de studiu ne-am propus să evidenţiem diversele tipuri de anomalii

cromozomiale, originea şi consecinţele clinice şi comportamentale ale acestora. Fiind

unul din domeniile cele mai bine cunoscute ale geneticii, serveşte medicinii în

practica diagnosticului prenatal. Importanţa evolutivă a aberaţiilor cromozomiale este

de asemenea discutată.

Timp alocat: 3ore

Obiective:

La sfârşitul acestui capitol, studenţii vor fi capabili sã:

caracterizeze tipurile de anomalii cromozomiale

înţeleagã mecanismele cromozomiale prin care se formeazã anomaliile şi care

este efectul vârstei materne asupra frecvenţei de apariţie a acestora

sã cunoascã efectele clinice ale anomaliilor cromozomiale, care se întind de la

letalitatea precoce (avort spontan) pânã la viabilitate, cu sau fãrã manifestãri

clinice

sã utilizeze termeni ca: trisomie, monosomie, mozaic, himerã

sã descrie modificãrile comportamentale asociate celor mai frecvente anomalii

cromozomiale

78

sã înţeleagã care este rolul anomaliilor cromozomiale în evoluţia şi în geneza

umanã.

5.1. Definiţie, frecvenţã, tipuri de anomalii cromozomiale

Deşi se presupunea de mai mult timp cã unele maladii genetice sunt produse

de modificãri la nivelul cromozomilor, de abia în 1958 Lejeune descoperã cã una din

stãrile genetice cele mai frecvente şi mai misterioase, numite pe atunci mongolism,

azi sindrom Down, se caracterizeazã printr-un cromozom 21 suplimentar.

Citogenetica a transformat mari capitole ale patologiei umane, demonstrând cã

accidentele de diviziune celularã sunt relativ frecvente, explicând mare parte din

avorturile spontane, o parte din sindroamele malformative, numeroase forme de

sterilitate, de intersexualitãţi. Astãzi, indicaţiile de analizã cromozomialã se extind şi

asupra cuplurilor care apeleazã la procreaţia asistatã medical sub diferitele ei forme.

Anomaliile cromozomiale pot fi definite ca modificãri care produc alterarea vizibilã

a cromozomilor. Mãsura în care aceste modificãri devin observabile depinde de

tehnica folositã. Astfel, prin metodele tradiţionale pe preparate citogenetice standard,

pierderea sau câştigul de material genetic devine vizibil începând cu 4 Mb

(megabaze) de ADN. Totuşi, tehnici moderne (colorare fluorescentã şi hibridizare

ADN in situ pe preparatele cromozomiale) permit vizualizarea unor modificãri mult

mai mici; dezvoltarea citogeneticii moleculare a anulat linia de demarcaţie între

modificãrile discrete descrise ca anomalii citogenetice şi modificãrile moleculare sau

defectele ADN. Cu alte cuvinte între mutaţiile cromozomiale şi cele genice.

Mecanismele care produc modificãri vizibile ale cromozomilor ţin de o

defectuoasã mecanicã cromozomialã:

· segregarea greşitã a cromozomilor în timpul mitozei sau meiozei

· recombinãri improprii

· repararea greşitã a rupturilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale pot fi clasificate în douã tipuri în funcţie de gradul

de extindere în celulele corpului. O anomalie constituţionalã este prezentã în toate

celulele corpului. Indiferent unde se produce, anomalia trebuie sã fie prezentã foarte

devreme în timpul dezvoltãrii -cel mai probabil ca rezultat al unei constituţii

anormale a gameţilor, a unei fertilizãri anormale sau a unui eveniment petrecut foarte

timpuriu în timpul dezvoltãrii embrionare. O anomalie somaticã (sau câştigatã) este

prezentã numai în anumite celule sau ţesuturi ale unui individ. Ca rezultat, un individ

cu o anomalie somaticã este un mozaic, conţinând celule cu douã constituţii

cromozomiale diferite, cu ambele tipuri de celule derivând din acelaşi zigot.

79

Anomaliile cromozomiale, fie ele constituţionale sau somatice, se împart la

rândul lor în douã categorii: numerice şi structurale.

Din punct de vedere al riscului de transmitere şi deci al riscului reproductiv

este importantã diferenţierea în: anomalii accidentale şi moştenite.

Frecvenţa globalã a anomaliilor cromozomiale, în marea lor parte accidente

genetice, este (fig. 5.1):

· printre nou nãscuţi: 0,5-0,7%

· în avorturile spontane din trimestrul III:10%

· în avorturile spontane din trimestrul II: 40%

· în avorturile spontane din trimestrul I: 50-60%

Luni de sarcinã Decese

perinatale

Nou nãscuţi

malformaţi

Fig. 5.1. Frecvenţa anomaliilor cromozomiale în perioada

pre şi perinatalã

Cifrele demonstreazã existenţa unei selecţii intrauterine. Majoritatea

produşilor de concepţie cu anomalii cromozomiale sunt eliminaţi sub forma

avorturilor spontane, astfel încât puţinele anomalii viabile reprezintã doar vârful

aisbergului. Accidentele cromozomiale justificã, de asemenea, în mare mãsurã şi

frecvenţa crescutã a eşecurilor reproductive constatate în cursul procedurilor de

fertilizare în vitro.

80

5.2. Anomaliile cromozomiale numerice, originea şi consecinţele lor

clinice

Anomaliile cromozomiale numerice implicã pierderea sau câştigul unor

cromozomi compleţi şi pot fi clasificate în: poliploidii, aneuploidii şi mixoploidii.

Poliploidia este condiţia unei celulule sau organism care are mai mult decât

douã seturi de cromozomi. Unul pânã la 3 procente din sarcinile recunoscute clinic

sunt triploide, având trei seturi complete cromozomiale (3n=69 cromozomi). Cea

mai obişnuitã cauzã a triploidiei este accidentul de fecundaţie: dubla fertilizare a unui

singur ovul (dispermia) sau fertilizarea unui gamet diploid (fig. 5.2).

Triploizii rareori ajung la termen şi sunt incompatibili cu viaţa postnatalã.

Tetraploidia (4n=92 cromozomi) este mult mai rarã şi întotdeauna letalã, fiind

întâlnitã numai în avorturi spontane. În mod obişnuit este rezultatul unei erori în

prima diviziune a zigotului, numită reduplicare endomitoticã: ADN-ul s-a replicat,

dar diviziunea celulei nu s-a produs. Deşi poliploidia constituţionalã este rarã şi

letalã, toţi oamenii normali au unele celule poliploide: megacariocitele din mãduva

osoasã (16n până la 64n), hepatocitele (2n-8n), cardiomiocitele (4n-8n).

Fig. 5 .2. Originea triploidiei şi tetraploidiei

Aneuploidia. Dacã prezenţa unor seturi complete de cromozomi (n, 2n, 3n

etc.) se numeste euploidie, starea opusã este definitã ca aneuploidie: unul sau mai

mulţi cromozomi individuali dintr-un set euploid sunt absenţi sau prezenţi în extra

copii.

Trisomia (2n+1) defineşte prezenţa a trei copii ale unui cromozom particular

într-o celulã diploidã, de exemplu trisomia 21 (47,XX+21 sau 47,XY+21) în

sindromul Down (fig. 5.3):

81

Fig. 5.3. Cariotip feminin cu trisomie 21 liberã omogenã

Monosomia (2n-1) sau absenţa unui cromozom dintr-o pereche de omologi

este exemplificatã de monosomia X în sindromul Turner. Cu excepţia sindromului

Turner organismele monosomice nu sunt viabile.

Celulele canceroase etaleazã deseori aneuploidii extreme, cu multiple

anomalii cromozomiale.

Celulele aneuploide iau naştere prin douã mecanisme: non-disjuncţia

cromozomialã şi întârzierea mişcãrilor cromozomiale (lagging) din timpul diviziunii

celulare. Cromozomii care nu intrã în nucleul unei celule fiice şi rãmân în

citoplasmã, sunt pierduţi.

· non-disjuncţia este eşecul separãrii cromozomilor în cursul diviziunii

meiotice sau mitotice. Nondisjuncţia în meiozã produce gameţi cu 22 sau 24

cromozomi care dupã fertilizarea cu un gamet normal formeazã un zigot monosomic

cu 45 de cromozomi sau trisomic cu 47 de cromozomi. Non-disjuncţia în mitozã

produce un mozaic cromozomial.

· efectul vârstei materne asupra non-disjuncţiei. Se ştie de câteva decenii

cã existã o corelaţie între vârsta mamei şi riscul naşterii unui copil cu trisomie 21

(tabelul 5.1). Ample cercetãri privind originea extracromozomului în trisomia 21 au

dus la concluzia ca în 95% din cazuri nondisjuncţia a avut loc în ovogenezã şi este

corelatã cu vârsta mamei. Cauza posibilã a acestei corelaţii derivã dintr-o

particularitate a gametogenezei la femeie: începe încã din perioada intrauterinã, în

ovarul fetal. Ovulele rãmân blocate perioade de timp foarte lungi într-o etapã a

diviziunii meiotice (numitã dictioten), pentru a continua apoi procesul diviziunii de

abia odatã cu ovulaţia şi fecundaţia. Blocarea diviziunii cromozomilor pe parcursul a

82

mai multor ani, ar putea facilita producerea de erori cu o frecvenţã mai mare. Relaţia

cu vârsta maternã este aceeaşi pentru toate anomaliile cromozomiale numerice.

Tabelul 5.1. Riscul naşterii unui copil cu sindrom Down, în funcţie de vârsta

mamei

Vârsta mamei Frecventa trisomiei 21

20 1 la 1450

25

1 la 1500

30 1 la 1250

31

1 la 950

32

1 la 800

33

1 la 600

34 1 la 550

35 1 la 410

36 1 la 325

37 1 la 250

38 1 la 220

39 1 la 150

40 1 la 90

44 1 la 55

Acesta este riscul observat în populaţia generalã. În sarcinile monitorizate

prin diagnostic prenatal valorile sunt semnificativ mai mari. Dar foarte mulţi dintre

feţii citogenetic anormali vor fi eliminaţi: 90% dintre feţii cu trisomie 21 sunt

pierduţi între cea de a 12-a şi cea de a 16-a sãptãmãnã de viaţã. În faţa faptelor

statistice, numeroase ţãri recomandã monitorizarea sarcinilor femeilor trecute de 35

sau 38 de ani, ceea ce ar trebui sã stea în atenţia femeilor, tot mai numeroase, care-şi

întârzie reproducrea. Metodele de diagnostic prenatal includ metode neinvazive, cum

sunt ecografia şi testele serologice materne care pot sugera un risc genetic crescut şi

metode invazive, cum sunt biopsia de trofoblast (vilozitãţi coriale) şi amniocenteza,

singurele care pot preciza un diagnostic de anomalie cromozomialã. Amniocenteza

(gr.amnion + centes = puncţie) - procedurã care permite diagnosticul prenatal al

83

multor boli genetice, utilizând ca material biologic un eşantion de lichid amniotic în

care sunt prezente celule fetale. Din celulele fetale se obţin în laborator culturi

celulare care permit examinarea cariotipului ca şi a unor funcţii metabolice celulare.

Procedura este deseori practicatã femeilor însãrcinate care au peste 35 de ani pentru

cã examinarea cromozomilor fetali evidenţiazã cu certitudine sindromul Down dacã

este prezent, permiţând la alegere un avort terapeutic. Prelevarea lichidului amniotic

prin puncţie este practicabilã din sãptãmâna a 16-a de sarcinã iar informaţiile se obţin

dupã o cultivare a celulelor timp de 2 - 3 sãptãmâni.

Mixoploidia (mosaicism şi himerism)

În mod normal cele aproximativ 60 de miliarde de celule pe care le posedãm

sunt identice din punct de vedere cromozomial şi al bagajului genetic. Situaţia

anormalã este definitã ca mixoploidie, adicã existenţa a douã sau mai multe linii

celulare genetic diferite la acelaşi individ, cu alte cuvinte "mai mulţi în unul singur".

Populaţiile celulare diferite genetic pot lua naştere din acelaşi zigot (mozaicism) sau

mai rar pot rezulta din doi zigoţi distincţi (himerism). Mozaicurile trebuie

diferenţiate de himere (fig. 5.4):

· Accidentele de non-disjuncţie pot surveni dupã fecundaţie (post-zigotic),

caz în care rezultã un mozaic cromozomial. Dintr-un singur ou se formeazã deci

douã linii celulare - una trisomicã şi una monosomicã, sau una normalã şi una

monosomicã în ipoteza cã unul din cromozomi s-a pierdut. Cele mai multe dintre

mozaicurile cunoscute implicã cromozomii de sex şi trisomia 21. Ca un principiu

general, celulele cu monosomii autozomale sunt eliminate, nefiind viabile, ca şi

celulele care au un singur cromozom de sex şi acesta este Y. Distribuţia şi frecvenţa

liniilor anormale în diferite ţesuturi şi organe explicã variabilitatea clinicã a multor

mozaicuri. De obicei prezenţa unei linii celulare normale atenueazã gravitatea

manifestãrilor clinice. Anomalii care ar fi letale în forma omogenã pot supravieţui

dacã sunt sub formã de mozaic.

· O himerã se formeazã frecvent ca urmare a unei duble fecundaţii, urmate

de fuziunea timpurie a doi gemeni dizigoţi. Ca atare existã douã linii celulare

distincte genetic. Unirea celor douã destine diferite poate conduce fie la dezvoltarea

unui organism care nu se deosebeşte prin nimic de celelalte, fiind descoperit doar din

întâmplare în urma unor analize de rutinã, fie la dezvoltarea unui hermafrodit

adevãrat în cazul constituţiei XX/XY

84

Fig. 5.4. Mozaicuri şi himere

Erorile numerice cromozomiale au consecinţe grave, de cele mai multe ori

letale (tabelul 5.2)

Tabelul 5.2. Consecinţele anomaliilor cromozomiale numerice

Poliploidia

Triploidia (69,XXX, 69XXY,

69,XYY)

1-3% din toate concepţiile;

incompatibile cu supravieţuirea

Aneuploidii autozomale

Nulisomia (absenţa unei perechi

de omologi)

letalã în stadiul de preimplantare

Monosomia (absenţa unui

cromozom)

letalã în stadiul embrionar

Trisomia (un extra cromozom) în mod obişnuit letalã în stadiu

embrionar sau fetal, dar trisomia

13 (sindrom Patau) şi trisomia 18

(sindrom Edwards) pot supravieţui

pânã la termen iar trisomia 21

(sindrom Down) poate supravieţui

pânã la 40 de ani sau mai mult, cu

gravã întârziere mentalã

Aneuploidii gonozomale

Cromozomi de sex adiţionali prezintã probleme relativ minore

(47,XXX ; 47,XXY=sindrom

Klinefelter ; 47,XYY)

duratã medie de viatã normalã;

variantele cu patru şi cinci copii

ale cromozomului X antrenează

întârziere mentală

85

Absenţa unui cromozom de sex aprox. 99% din cazuri sunt

avortate spontan - cele care

supravieţuiesc (45,X= sindrom

Turner) au o inteligenţã normalã

dar sunt sterile şi manifestã semne

fizice minore; 45,Y = neviabil

Monosomiile autosomale au consecinţe mult mai grave decât trisomiile,

probabil ca urmare a dezechilibrelor la nivelul produşilor genici codificaţi de diferiţi

cromozomi. Dezvoltarea şi funcţionarea normalã depind de nenumãratele interacţiuni

dintre produşii genelor localizate pe cromozomi diferiţi iar modificarea numãrului

relativ al cromozomilor va afecta aceste interacţiuni. Extracromozomul 21 la

indivizii cu sindrom Down este un cromozom perfect normal, moştenit de la unul din

pãrinţi, dar prezenţa sa produce multiple anomalii congenitale prin modificarea

dozajului genelor pe care le conţine.

Erorile numerice ale cromozomilor de sex au mult mai puţine efecte

patologice decât erorile autozomale. Indivizii 47,XXX şi 47,XYY sunt în limite

normale, pot fi fertili, iar bãrbaţii 47,XXY au doar probleme relativ minore

(sterilitate) comparativ cu indivizii cu trisomii autozomale. Chiar monosomia la

femeile 45,X are, în afarã sterilitãţii care este constantã, remarcabil de puţine

consecinţe clinice. Explicaţia este legatã de mecanismul de inactivare a

cromozomului X, specific tuturor mamiferelor, care controleazã nivelul produşilor

genici indiferent de numãrul cromozomilor X prezenţi în celulã. Întotdeauna rãmâne

activ un singur cromozom X. Inactivarea cromozomilor X respectã regula: numãrul

corpusculilor Barr = numãrul cromozomilor X - 1. Astfel indivizii cu anomalii

cromozomiale pot fi uşor identificaţi prin testul Barr, dupã numãrul corpusculilor

evidenţiati: 0 pentru femeile 45,X (sindrom Turner), 1 pentru bãrbaţii XXY, 2 pentru

bãrbaţii XXXY şi pentru femeile XXX, 3 pentru bãrbaţii XXXXY şi femeile

XXXXX. La om şi animale cromozomul X este esenţial atât pentru viabilitatea

femelelor cat şi a masculilor. Absenţa totalã a cromozomului X este letalã,

incompatibilã cu dezvoltarea, astfel de celule nesupravieţuind nici în culturi celulare.

În cazul cromozomului Y adiţional, consecinţele clinice reduse sunt explicabile prin

faptul cã acesta conţine foarte puţine gene a cãror singurã funcţie importantã este

determinarea sexului masculin (prin gena SRY=sex region Y). Fertilitatea bãrbaţilor

XYY nu este nici ea afectatã.

Monosomiile autozomilor sunt invariabil letale în stadiile cele mai timpurii ale

dezvoltãrii embrionare. Pe fiecare cromozom existã probabil câteva gene pentru care

reducerea nivelului de produşi genici la 50% este incompatibilã cu dezvoltarea. Chiar

dacã pentru multe gene o astfel de reducere nu este patogenicã, ea poate avea efecte

minore, iar combinarea a sute şi mii de astfel de efecte minore poate fi suficientã

pentru a întrerupe dezvoltarea normalã a embrionului.Trisomiile autozomale produc

modificãri mai puţin importante asupra nivelurilor relative ale produşilor genici şi

86

astfel efectele lor sunt mai reduse. Embrionii trisomici supravieţuiesc mai mult decât

cei monosomici, iar trisomiile 13, 18, şi 21 sunt compatibile cu supravieţuirea pânã

la naştere. Primele douã, cu preţul unor grave malformaţii, permit o supravieţuire

limitatã dar trisomia 21 permite supravieţuirea pânã la 40 de ani şi mai mult.

Nu este prea clarã explicaţia letalitãţii triploizilor la om şi alte animale. Cu

trei copii din fiecare autozom, dozajul genelor autozomale este balansat şi nu ar

trebui sã producã probleme. Triploizii vegetali sunt întotdeauna sterili pentru cã

tripleţii cromozomali nu se pot împerechea şi segrega corect, dar din toate celelalte

privinţe sunt sãnãtoşi şi viguroşi. Letalitatea la animale se explicã probabil prin

dezechilibrul dintre produşii codificaţi de cromozomul X şi de autozomi, care nu

poate fi compensat de inactivarea cromozomului X.

5.3. Anomaliile cromozomiale structurale, originea şi consecinţele lor

clinice

Anomaliile structurale sunt modificãri vizibile microscopic ale morfologiei şi

structurii cromozomilor. Sunt caracterizate prin:

- restructurarea materialului genetic într-o ordine diferitã de cea normalã

- cu sau fãrã modificãri cantitative (pierdere sau câştig) ale materialului

genetic

- mecanismul de formare: rupturile cromozomiale şi deci ale moleculei de

ADN urmate de repararea şi reunirea capetelor rupte prin intervenţia proceselor

reparatorii celulare. Repararea acestor leziuni poate fi perfectã, restaurând

cromozomul în forma lui iniţialã, sau imperfectã, aranjând segmentele cromozomiale

într-o altã ordine, nouã, cu sau fãrã modificãri cantitative. Rezultã rearanjamente sau

remanieri cromozomiale detectate ca anomalii structurale. Ruperea cromozomilor

este un fenomen spontan care poate atinge frecvenţe crescute (1/1000 gameţi), dar

poate fi indus de diverşi agenţi clastogeni (gr.klastos = rupt), cum ar fi radiaţiile

ionizante, infecţiile virale şi numeroase chimicale, care mãresc mult aceastã

frecvenţã. Astfel de ex., în urma radio sau chimioterapiei se observã o gamã largã de

anomalii cromozomiale tranzitorii.

Dupã consecinţele lor clinice, anomaliile cromozomale structurale pot fi:

- neechilibrate sau nebalansate: implicã pierdere (deleţie) sau adiţie

(duplicaţie, inserţie) de segmente cromozomiale şi ca atare determinã modificãri

fenotipice comune tuturor anomaliilor cromozomiale: tulburãri de creştere pre şi

postnatalã, întârziere în dezvoltarea psihomotorie, malformaţii mai mult sau mai

puţin importante, în special ale capului şi extremitãţilor şi bineînţeles întârziere

mintalã. Un exemplu mai bine cunoscut este sindromul «ţipãtului de pisicã»,

denumit aşa dupã sunetele caracteristice ale nou nãscutului în primele zile dupã

naştere, sindrom determinat de o pierdere a unui segment al cromozomului 5

(deleţie) şi deci o monosomie parţialã pentru acest segment şi genele conţinute.

- echilibrate sau balansate: implicã doar o altã distribuţie a materialului

cromozomial, fãrã modificari cantitative şi deci nu au consecinţe fenotipice. Exemple

87

sunt inversiile (inversarea cu 180 de grade a unui segment cromozomial) şi

translocaţiile (transfer de segmente cromozomiale între cromozomi diferiţi). Deşi

asimptomatici şi chiar fertili, aceşti indivizi sunt la originea unor gameţi neechilibraţi

cromozomial întrucât acest tip de anomalii afecteazã procesul de diviziune celularã

meioticã. Ca atare consecinţele reproductive vor fi eşecurile repetate de

reproducere, mergând de la avorturi spontane şi sterilitate, pânã la naşterea unor

copii malformaţi (fig. 5.5).

Fig. 5.5. Rezultatele meiozei la un purtãtor balansat de translocaţie Robertsonianã

Un exemplu îl constituie sindromul Down prin translocaţie, mult mai puţin

frecvent însã (5% din totalul cazurilor) decât forma clasicã a sindromului Down prin

trisomie 21 liberã. Are la origine o fuziune centricã între doi cromozomi acrocentrici,

fuziune echilibratã la pãrinte, dar care poate fi moştenitã într-o formã neechilibratã în

gameţi şi deci în produsul de concepţie. Dacã forma accidentalã are un risc de

recurenţã scãzut, de numai 1% pentru pãrinţi tineri cu cariotip normal, forma

ereditarã de sindrom Down prezintã un risc genetic major. Prevenirea se poate face

numai printr-un diagnostic cromozomial prenatal care constã în stabilirea cariotipului

fetal într-un moment când sarcina mai poate fi întreruptã.

Observaţie: unele remanieri cromozomiale care pot să apară numai în unele

celule somatice sub influenţa unor factori de mediu (de ex. virusuri) au consecinţe

grave. De ex. translocaţia cunoscutã sub numele de cromozom « Philadelphia », care

apare în limfocite şi este specificã unor tipuri de leucemii, deşi echilibratã, are

acţiune patogenã prin activarea unei oncogene.

Fragilităţile cromozomiale se caracterizeazã prin evidenţierea unor

discontinuitãţi sau rupturi cromozomiale ca urmare a unor deficienţe ale proceselor

reparatorii celulare. Pot fi întâmplãtoare având ca rezultat sindroame de instabilitate

cromozomialã, în special în boli cu predispoziţie la dezvoltarea unor cancere ale

88

pielii, sau specifice, localizate pe cromozomi particulari, cum sunt siturile fragile. Cu

o singurã excepţie importantã, siturile fragile nu au consecinţe clinice. Excepţia este

situl fragil de pe cromozmul X.

Sindromul de întârziere mentalã cu X fragil

Sindromul de înapoiere mentalã cu sit fragil ocupã un loc cu totul aparte,

fiind cea mai frecventã cauzã a întârzierilor mentale familiale -1/1300 bãieţi şi

1/2500 fete. Este caracterizat citogenetic printr-un sit fragil situat în regiunea q27-

q28 a cromozomului X. Sub raport clinic sindromul se distinge printr-o înapoiere

mentalã variabilã - uneori foarte severã - cu un IQ de 30-65 şi printr-o dismorfie

craniofacialã sugestivã: faţã lungã cu frunte bombatã, mandibulã puternicã, eversarea

buzei inferioare, urechi mari, insuficient rulate şi macroorhiţie. Mamele cu asemenea

copii sunt de cele mai multe ori heterozigote pentru X fragil, 30% din ele având o

înapoiere mentalã uşoarã sau moderatã şi deseori tulburãri de comportament. Riscul

de transmitere de la o mamã purtãtoare este acela al transmiterii genelor recesive X-

linkate: 50% din bãieţi vor moşteni X-ul fragil. Recent a fost identificatã gena de pe

cromozomul X care condiţioneazã dezvoltarea sindromului, gena FRM 1, astfel încât

diagnosticul cromozomial este completat acum de un diagnostic molecular. A

devenit posibil astfel un diagnostic prenatal şi în funcţie de dimensiunile modificãrii

la nivel molecular se poate stabili riscul de a dezvolta tulburarea şi chiar gravitatea

ei.

5.4. Anomaliile cromozomiale şi comportamentul uman

Anomaliile cromozomiale au efecte largi şi generale, studiate şi la alte specii,

dar mai ales la om. Nu vom gãsi nici o anomalie biochimicã sau morfologicã

specificã pentru a caracteriza o anomalie cromozomialã particularã. Comporta-

mental, aceastã afectare generalã se traduce prin faptul că aproape toate anomaliile

cromozomiale influenţeazã abilitãţile cognitive, ceea ce este de aşteptat fiind

cunoscut determinismul lor poligenic. Greu de definit, inteligenţa, ca performanţã

supremã a "orchestrei genetice" este condiţionatã poligenic prin interacţiunea mai

multor gene între ele şi cu factori de mediu. Participarea fiecãrui cromozom, cu

genele conţinute, la simfonia orchestrei genetice poate fi comparatã cu participarea

fiecãrui muzicant într-un tutti al unei orchestre. Dacã într-un solo, muzicantul poate

doar sã deformeze o singurã trãsãturã cum este ritmul, un instrumentist care

accelereazã sau încetineşte ritmul în raport cu ceilalţi într-o orchestrã produce o

gravã cacofonie. Indiferent dacã reduc sau nu speranţa de viaţã, altereazã calitatea ei,

capacitatea de integrare socialã. În general, nu se transmit pentru cã antreneazã

sterilitate. La nivel de specie, reducerea potenţialului reproductiv al purtãtorilor de

anomalii, reprezintã o formã de apãrare împotriva modificãrilor drastice ale

cariotipului.

89

Trisomia 21 sau sindromul Down, este atât de comun în toate rasele şi

clasele sociale - 1/700 naşteri - încât caracteristicile sale sunt probabil familiare

fiecãruia:

· triada de semne caracteristice: ochi oblici, pliu palmar unic, numit simian

(observat şi la maimuţe), retard mental important cu un IQ mediu sub 50. Vechea

denumire de "mongolism", implicând o etichetã rasialã nedoritã, este înlocuitã astãzi

cu denumirea etiologicã exactã de trisomie 21. Se pare cã literatura mai veche

subestimeazã capacitãţile mentale ale indivizilor cu sindrom Down, focalizându-se

pe indivizi instituţionalizaţi. În realitate numai unii sunt sever întârziaţi, mulţi fiind în

rândul "mediei".

· copiii afectaţi sunt deseori liniştiţi şi nu plâng în primele sãptãmâni de viaţã

· în ceea ce priveşte personalitatea şi comportamentul social sunt mai

degrabã similari copiilor normali decât diferiţi; sunt afectuoşi, le place muzica

· evoluţie: hipotrofie staturo-ponderalã, uneori obezitate, înapoierea mentalã

se accentuează cu vârsta, îmbãtrânire precoce; foarte mulţi dintre bolnavii care ajung

la 40 de ani dezvoltã demenţã senilã Alzheimer, dar numai 8% depãşesc vârsta de 40

de ani.

Sindromul Klinefelter (47,XXY) semnalat cu o incidenţã de 1/1000 de

băieţi, este caracterizat prin:

- sterilitate cu azoospermie, fãrã a fi asociat cu modificãri somatice care sã-l

trãdeze. Deşi morfotipul (longilini, facies palid, inexpresiv, mâini flasce, degete moi)

este neconcludent, nu lipsesc unele note ginoide (adipozitate inferioarã, proporţii

ginoide, lipsa pilozitãţii pe faţã şi trunchi).

- dezvoltarea intelectualã de obicei normalã, cu excepţia variantelor cu patru

şi cinci cromozomi X (48,XXXY şi 49,XXXXXY), la care IQ-ul scade direct

proporţional cu numãrul cromozomilor X suplimentari

- tulburãrile comportamentale sunt obişnuite, începând din copilãrie: o

anume întârziere în achiziţia limbajului şi dislexie; copii mai puţin activi, mai

susceptibili la stress, mai supuşi. Ca adulti sunt mai anxioşi, evitã contactele sociale

şi sexuale, dependenţi de mamã, trişti şi placizi, cu accese de furie, retraşi.

În general rãmân nedetectaţi pânã la pubertate, când unele efecte sunt

ireversibile. Identificarea lor şi instituirea unei terapii hormonale le-ar putea

îmbunãtãţi condiţia, fãrã însã a le remedia sterilitatea

Comunicarea diagnosticului se face cu mult tact şi niciodatã copiilor. Nu se

recomandã teste de paternitate.

Sindromul XYY a fost descoperit târziu pentru cã era greu de presupus cã

existã anomalii cromozomiale care sã perturbe exclusiv comportamentul. În 1965

Patricia Jacobs şi colaboratorii ei au început sã studieze criminalii închişi în închisori

de maximã securitate. Descoperirea unui numãr de bãrbaţi YY (7 din 196 studiaţi) a

facut senzaţie şi a devenit obiectul uneia dintre cele mai violente discuţii în biologie

deoarece s-a avansat ipoteza cã un cromozom Y suplimentar favorizeazã

comportamentul criminal. Faptul cã alţi câţiva criminali "celebri" aveau aceeaşi

90

constituţie cromozomialã au întãrit ideea unui Y - factor criminogen. Aceşti bãrbaţi

au şi o înãlţime mai mare. Fanteziile au fost stimulate de noţiunea de "supermasculi"

- împrumutatã prin analogie cu musculiţele de oţet XYY. Ulterior o echipã danezã

studiind o serie de bãrbaţi neinstitutionalizaţi, selectaţi exclusiv pe baza înãlţimii

peste 1,80 m, constatã cã o mare parte (50%) din bãrbaţii descoperiţi a avea YY au

compãrut în faţa tribunalelor doar pentru infracţiuni minore. Concluzia ar fi cã rata

mai mare a criminalitãţii bãrbaţilor YY nu este legatã de agresivitate ci de o lipsã de

discernãmânt.

Dupã numeroşi ani de cercetare s-a conchis: marea majoritate a bãrbaţilor YY

este integratã social. În seriile de criminali, frecvenţa bãrbaţilor YY este semnificativ

mai mare decât în populaţia generalã, dar valorile diferã de la o cercetare la alta. În

populaţia generalã sindromul este la fel de frecvent ca şi sindromul Klinefelter sau

sindromul 47, XXX; pot fi fertili, nu existã un tablou clar al tulburãrilor de

comportament, cu excepţia dificultãţilor şcolare şi a întârzierii în dezvoltarea

limbajului. De cele mai multe ori este descoperit întâmplãtor. Bãieţii au un aspect

normal - atât somatic cât şi genital. Doar înãlţimea mare sugereazã existenţa unui

gonozom suplimentar - dacã se asociazã cu un comportament antisocial sau cu

probleme şcolare. Se pare cã au o impulsivitate crescutã dupã o stimulare

emoţionalã, neavând un control al emoţiilor. Nu au un mecanism de apãrare contra

anxietãţii, au un comportament infantil. De altfel mulţi sociopaţi au un sindrom de

disconfort care se manifestã printr-o furie necontrolatã. Coeficientul de inteligenţã

este variabil.

Aceste constatãri nu sunt suficiente pentru a avertiza pãrinţii cã au un copil

YY. Din acest motiv screeningul postnatal pentru decelarea bãieţilor YY este supus

la ora actualã unui moratoriu. Desigur dacã diagnosticul este evidenţiat printr-un

diagnostic prenatal şi medicul este obligat sã-l comunice pãrinţilor, important este

modul de vehiculare a informaţiei. De reţinut cã un băiat YY are suficient de multe

şanse de a fi normal iar pãrinţii vor decide dacã pãstreazã sau nu sarcina.

Sindromul XXX

· femeile XX sunt descoperite întâmplãtor în cursul investigaţiilor

endocrinologice de rutinã. Fenotipic normale, dar cu o sexualitate somaticã

deficitarã, cu sâni mici şi organe genitale externe hipoplazice. În jurul vârstei de 30

de ani se instaleazã menopauza.

· sunt uneori fertile. În asemenea circumstanţe riscul teoretic de a avea un

copil XXX sau XXY este de 50%.

· existã probleme emoţionale şi cognitive. Înapoierea mentalã este cu atât

mai severã cu cât se multiplicã numãrul cromozomilor X: 48,XXXX sau rareori

49,XXXXX

91

Sindromul Turner (45,X)

· cea mai rarã anomalie cromozomialã viabilã: 0,4%. Marea majoritate a

feţilor 45,X este eliminatã spontan. De altfel este singura monosomie viabilã şi se

pare cã doar în stare de mozaic cromozomial 45,X/46,XX.

· diagnosticul la nou nãscuţi este sugerat de hipotrofia staturalã şi limfedeme

ale extremitãţilor, dar la copii dismorfia devine evidentã: faţã triunghiularã,

hipertelorism, gât palmat (surplus de piele a cefii), hipertelorism, etc. Nanismul este

caracteristic, înãlţimea nedepãşind 1,50 m.

· amenoreea primarã este corelatã cu ovare rudimentare reduse la benzi

fibroase. Multe femei cu sindrom Turner acceptã uşor sterilitatea şi amenoreea dar nu

şi hipotrofia staturalã sau malformaţiile minore dar vizibile. Tratamentul hormonal

de substituţie asigurã apariţia ciclurilor menstruale şi dezvoltarea satisfãcãtoare a

caracterelor sexuale secundare, fãrã a putea remedia desigur sterilitatea. În 1991, în

Anglia, o femeie cu acest sindrom a nãscut în urma procedurilor de fertilizare în

vitro. Experimentul a stârnit violente reacţii.

· dezvoltarea intelectualã este extrem de diversã iar înapoierea mentalã

moderatã este rareori prezentã. Cercetãrile psihologice au reliefat deficienţe

cognitive specifice în ceea ce priveşte abilitatea spaţialã şi simţul de orientare.

Copierea unor desene geometrice sau urmãrirea unei hãrţi rutiere este dificilã.

Aceastã caracteristicã a nãscut ipoteza, neconfirmatã totuşi, cã abilitatea spaţialã ar fi

determinatã de o genã majorã recesivã plasatã pe X.

· adaptabilitatea socialã a femeilor cu un singur cromozom X este scãzutã,

ceea ce din nou a nãscut o ipoteza legatã de plasarea pe cromozomul X a unei "gene

a adaptabilitãţii sociale". Totuşi, adaptarea socialã deficitarã este mai curând

consecinţa complexelor legate de hipotrofia staturalã şi aspectul somatic şi nu a

eventualelor gene de pe X-ul absent.

Obsevaţie: expresia diverselor deficienţe variazã mult printre copiii cu acelaşi

cariotip, ceea ce demonstreazã interacţiunea genotip-mediu. De exemplu, în familiile

stabile copiii cu anomalii ale cromozomilor de sex diferã mai puţin de fraţii şi

surorile lor cu cariotip normal, în timp ce familiile mai puţin stabile par sã inducã

probleme de dezvoltare.

5.5. Originea şi evoluţia cariotipului uman

Este evident cã de-a lungul zecilor de milioane de ani au apãrut şi dispãrut

numeroase erori cromozomiale numerice sau structurale. Geneza umanã, în ciuda

discuţiilor şi controverselor, rãmâne încã un mister. Deşi este cert faptul cã Homo

sapiens sapiens are un punct de plecare comun cu al celorlalte primate, itinerariul

evoluţiei omului este marcat de incertitudini majore: când, unde şi câte specii au

marcat drumul maimuţei spre om? Ce ne face atât de diferiţi de rudele noastre cele

mai apropiate, marile maimuţe? Cu aproape un secol şi jumãtate în urmã, Thomas

Huxley a identificat corect cimpanzeul şi gorila ca fiind rudele noastre cele mai

apropiate. Încã de atunci, geneticienii evoluţionişti s-au confruntat cu problema

92

tricotomiei: care dintre cele douã specii de maimuţã este mai aproape de om sau nu

cumva a existat simultan o divergenţã a liniilor de descendenţã a omului,

cimpanzeului şi gorilei?

Cele mai multe date moleculare privind secvenţa nucleotidelor din ADN

sprijinã ideea strânsei înrudiri dintre om şi cimpanzeu. Una dintre metodele de studiu

priveşte originea şi evoluţia cariotipului uman comparativ cu cel al primatelor.

Studiile comparative subliniazã conservarea modelelor de bandare a cromozomilor

de la om şi marile primate, propunându-se chiar un cariotip ancestral pentru

hominoizi. Dacã la nivel molecular ne diferenţiazã de cimpanzeu doar 1-2% din

proteinele (şi deci genele) noastre, la nivelul cariotipului apar diferenţe structurale:

un numãr de inversii şi fuziunea recentã a doi cromozomi pentru a forma

cromozomul 2 uman. Avem deci un cromozom rezultat din fuziunea a doi

cromozomi de maimuţã, un tip special de translocaţie prin fuziune centricã, denumitã

şi translocaţie robertsonianã. S-a pornit deci de la aceastã evidenţã: cromozomul nr.

2 uman are morfologia, structura şi modelul de benzi caracteristice pentru doi

cromozomi acrocentrici de maimuţã, prin fuziunea cãrora ar fi rezultat. Acest tip de

accident nu implicã o modificare a materialului genetic, ci doar o remaniere a

acestuia: 2 cromozomi acrocentrici se unesc pentru a da un singur cromozom

submetacentric, iar numãrul total al cromozomilor maimuţei se micşoreazã de la 48

la 47. O astfel de maimuţã produce, prin diviziunea cu 2, douã feluri de gameţi: atât

cu un numãr normal de 24 de cromozomi cât şi purtãtori de translocaţie, cu 23 de

cromozomi. Dar un simplu accident cromozomial nu ar fi fost de ajuns. Pentru

fixarea lui era nevoie de întâlnirea a 2 gameţi, ambii cu setul de 23 de cromozomi,

purtãtori ai cromozomului remaniat. Cum este mai greu de presupus ca exact acelaşi

accident cromozomial sã se fi produs simultan la doi indivizi care sã se împerecheze,

s-a conturat o altă ipotezã: încrucişarea incestuoasã a doi fraţi, progeni ai primei

maimuţe mutante. Fiecare dintre aceştia furnizeazã pentru fecundare, în procent de

50%, gameţi cu 23 cromozomi. Împerecherea consolideazã accidentul şi aduce în

formã homozigotã cromozomul « recompus ».

Teoria a dat desigur naştere unor controverse şi ironii rãutãcioase: sã fie

omul, ultimul venit pe scena evoluţiei, rodul unui incest, un cimpanzeu degenerat?

Ipoteza inevitabilului incest rãmâne o ipoteză plauzibilã.

Rezumat

Capitolul 6: Anomaliile cromozomiale şi consecinţele lor

Cuprinde informaţii cu privire la: 1. definiţia, frecvenţa şi clasificarea

anomaliilor cromozomiale; 2. anomaliile cromozomiale numerice, originea şi

consecinţele lor clinice; 3. anomaliile cromozomiale structurale, originea şi

consecinţele lor clinice; 4. sindromul întârzierii mentale cu X fragil; 5. anomaliile

cromozomiale şi comportamentul; 6. originea şi evoluţia cariotipului uman.

Putem rezuma:

- anomaliile cromozomiale sunt erori permanentizate care nu mai pot fi corectate

- fie cã sunt numerice sau structurale, anomaliile cromozomiale sunt în marea lor

93

majoritate accidente genetice. Într-o micã proporţie pot fi ereditare.

- deşi frecvente, sunt în cea mai mare parte neviabile şi eliminate sub forma

avorturilor spontane.

- mecanismul de formare diferã în funcţie de tipul anomaliei: - non-disjuncţia

pentru anomaliile numerice, definite ca aneuploidii; - dubla fecundaţie pentru

triploidii; - rupturile cromozomiale pentru cele structurale

- creşterea vârstei materne favorizeazã nondisjuncţia şi deci accidentele

cromozomiale numerice

- fiind accidentale, prevenţia lor este dificilã şi se face prin diagnosticul prenatal

al sarcinilor cu risc într-un moment în care sarcina mai poate fi întreruptã. Nu se

pot preveni la nivel de concepţie, însã prin diagnostic prenatal se încearcã

acoperirea într-un fel a hiatusului dintre previziune şi prevenire

- majoritatea anomaliilor cromozomiale viabile implicã gonozomii şi au efecte

minore asupra comportamentului. În afara sterilitãţii, acesti indivizi pot fi în

limite normale

- anomaliile viabile ale autozomilor, dintre care trisomia 21 este cea mai

frecventã, au efecte majore asupra inteligenţei şi comportamentului

- cariotipul uman este comparabil cu cel de cimpanzeu (48 cromozomi), de care

se diferenţiazã prin câteva modificãri cromozomiale, una dintre acestea fiind de

tipul translocaţiei prin fuziune între doi cromozomi acrocentrici. Este un exemplu

de accident genetic la nivel cromozomial care s-a fixat în cursul evoluţiei.

Cuvinte cheie:

poliploidie = existenţa unui multiplu exact al setului cromozomial de bazã:

3n(triploidie), 4n (tetraploidie), etc.

aneuploidie = starea unui organism sau celulã care are un numãr de cromozomi

modificat prin absenţa unui cromozom (2n-1) sau prezenţa unui cromozom

supranumerar (2n+1)

trisomie 21 = prezenţa unui cromozom suplimentar 21 la indivizii cu sindrom

Down, având formula cromozomialã 47,XX,+21 sau 47,XY,+21

monosomie X = absenţa unui cromozom X la femeile cu formula cromozomialã

45,X (sindromTurner)

translocaţie = transfer de regiuni cromozomiale între cromozomi neomologi

translocaţie robertsoniană = translocaţie prin fuziunea centrică a doi

cromozomi acrocentrici

mozaic = un individ care are douã sau mai multe linii celulare diferite genetic,

derivate dintr-un singur zigot.

himeră = un individ care are douã linii celulare diferite genetic, derivate din doi

zigoţi distincţi

amniocentezã - procedura de prelevare a unui eşantion de lichid amniotic (prin

puncţie amnioticã) pentru diagnosticarea mai multor boli genetice, în special

cromozomiale.

94

Test de autoevaluare

1. Care este originea trisomiei la om?

2. Majoritatea non-disjuncţiilor care conduc la sindrom Down sunt de

origine maternã. Care este cauza posibilã pentru contribuţia mai frecventã a

gameţilor aneuploizi femeli decât a celor masculi la apariţia sindromului Down?

3. Dacã sindromul Down are loc cu o frecvenţã de 1/700 în populaţia

generalã, sindromul Turner - de 1/5000, iar fiecare separat se distribuie întâmplãtor,

care este riscul ca un copil sã se nascã cu ambele sindroame?

4. Mozaicurile sexuale la om sunt binecunoscute. Care este originea

indivizilor XX/X0, adicã cu douã tipuri celulare, XX şi X0?

Test grilã de verificare a cunoştinţelor:

5. Frecvenţa anomaliilor cromozomiale printre

embrionii avortaţi spontan în primele luni de sarcinã este:

A - 5%

D - 60%

B - 10% E - peste 60%

C - 20%

6. Cea mai frecventã anomalie cromozomialã

observatã printre nou nãscuţi este:

A - 45,X D - 47,XXX

B - 47,XXY E - trisomia 21

C - 47,XYY

7. Care este procentul copiilor nãscuţi vii, cu o

anomalie cromozomialã?

A - 5-10% C - 2-3% E - 0,5%

B - 3-5% D - 1-2%

8. În ipoteza în care unul dintre gemenii monozigoţi

are o anomalie cromozomialã riscul ca şi celãlalt sã aibe

aceeaşi anomalie este de :

A - 100% C - 25%

B - 75% D - 0%

95

9. Printre femeile care nasc la 25 de ani sau mai puţin,

frecvenţa sindromului Down este de:

A - 1/100 D - 1/1500

B - 1/300 E - 1/55

C - 1/500

10. Printre femeile care nasc la 44 de ani, procentul

copiilor cu sindrom Down este de:

A - 1/600 D - 1/100

B - 1/400 E - 1/55

C - 1/200

11. Care este în medie procentul nou-nãscuţilor cu

trisomie 21?

A - 0,10 C - 0,30 E - 1

B - 0,15 D - 0,50

Concluzii

Cu anomaliile cromozomiale şi sindroamele corespunzătoare acestora încheiem

studiul caracterelor normale sau patologice cu determinism exclusiv genetic, fie

monogenic, fie cromozomial. În continuare vom studia caracterele umane cu

determinism eco-genetic care fac obiectul eredităţii multifactoriale.

96

Unitatea de studiu nr. 6

Ereditatea multifactorială sau poligenică

Cuprins:

Introducere……………………………………………………………………….. 96

Obiective…………………………………………………………………………. 96

6.1. Ereditatea multifactorială a caracterelor cantitative cu distribuţie continuă… 97

6.2. Ilustrarea fenomenului de poligenie prin urmărirea modului de transmitere a

culorii pielii la om …………………………..…………………………………....

98

6.3. Ereditatea multifactorială a caracterelor cu distribuţie discontinuă……….... 101

6.4. Metode pentru studierea eredităţii caracterelor multifactoriale……………... 102

6.5. Sfatul genetic…………………………………………………………...……. 105

Rezumat……………………………………………………………………...…… 106

Test de autoevaluare…………………………………………………………..…. 109

Concluzii……………………………………………………………………….... 109

Introducere

Ereditatea multifactorială acoperă domeniul vast şi cu multe necunoscute al

caracterelor umane cu determinism mixt, pe de o parte genetic (mai multe gene, de

obicei necunoscute), pe de altă parte mezologic (factori de mediu greu de precizat).

Deşi fiecare dintre genele implicate se supune legităţilor mendeliene bine cunoscute,

interacţiunea dintre ele şi cu factorii de mediu modifică rezultatul, astfel încât nu se

mai regăsesc caracteristicile eredităţii mendeliene: ratele de segregare, calculul

riscului, pedigree caracteristice.

Cunoştinţele asimilate până acum ne vor ajuta să comparăm şi să facem o distincţie

între cele două tipuri de ereditate: monogenică şi multigenică sau multifactorială.

Timp alocat: 3 ore

Obiective:

La sfârşitul acestui capitol studenţii vor fi în stare să:

cunoască exemple de caractere umane multifactoriale normale şi patologice

explice caracteristicile variaţiilor cantitative, conceptele de poligenie, de

trăsături cantitative

descrie rolul mediului în producerea variabilităţii fenotipice

distingă modelul eredităţii multifactoriale continue şi modelul eredităţii

multifactoriale discontinue

înţeleagă noţiunea de predispoziţie şi de prag

cunoască metodele de studiere a eredităţii multifactoriale: corelaţia familială şi gemelologia

să definească noţiunea de heritabilitate

97

cunoască modul de apreciere a riscului de recurenţă pentru boli multifactoriale

66..11 EErreeddiittaatteeaa mmuullttiiffaaccttoorriiaallăă:: iinnffoorrmmaaţţiiii ggeenneerraallee

Numeroase caractere fenotipice normale şi anormale sunt determinate de

interacţiunea dintre factorii genetici şi de mediu, fiind denumite caractere

multifactoriale (tab.6.1.). Uneori se face o distincţie între ereditatea poligenică, care

include doar caracterele rezultate din acţinea aditivă a două sau mai multe gene şi

ereditatea mltifactorială, care implică un coeficient mezologic mai mult sau mai

puţin important. În practică, diferenţierea este imposibilă.

Tabel 6.1.: Caractere ereditare multifactoriale

Caractere normale Caractere patologice

Malformaţii congenitale

comune

Boli comune ale adultului

Greutatea Despicătura labio-palatină Diabetul zaharat

Talia Spina bifida Glaucomul

Tensiunea arterială Piciorul strâmb congenital Hipertensiunea arterială

Dermatoglifele Luxaţia congenitală de şold Epilepsia

Inteligenţa Stenoza hipertrofică de

pilor

Schizofrenia

Culoarea pielii Malformaţii cong. cardiace Boala coronariană

O parte dintre aceste caractere au o distribuţie continuă în populaţia

generală, aşa cum sunt caracterele cantitative normale, iar o altă parte, reprezentată

de caractere anormale - malformaţii sau boli denumite comune, au o distribuţie

discontinuă, bimodală, unele persoane prezentând acel caracter anormal, altele nu.

Spre deosebire de maladiile monogenice care sunt rare (frecvenţă globală de 1-2%),

bolile multifactoriale sunt frecvente (frecvenţă globală de 15%).

Ereditatea multifactorială a caracterelor cantitative

Genetica caracterelor multifactoriale normale se ocupă de ereditatea

caracterelor continui sau cantitative, cum sunt: greutatea, înălţimea, inteligenţa,

tensiunea arterială, dermatoglifele, mărimea eritrocitelor, etc. Acestea sunt caractere

pe care cu toţii le avem în grade diferite, astfel încât nu putem defini ereditatea lor

prin trasarea unor pedigree-uri în care să marcăm indivizii care le posedă. Spre

deosebire de analiza Mendeliană care reclamă caractere dicotomice (pe care fie le

98

avem, fie nu), aceste caractere nu pot fi împărţite în clase fenotipice distincte

deoarece arată o variaţie continuă în populaţie (Fig.6.1).

Fig. 6.1 : Distribuţia Gaussiană a înălţimii în populaţia masculină

La începutul secolului trecut, Francis Galton a dezvoltat o şcoală rivală

teoriei Mendeliene studiind acele caractere umane care arată o distribuţie gradata

continuă în populaţie şi nu par să se conformeze legilor Mendeliene. Reprezentarea

grafică a acestei distribuţii continue apare ca o curbă în formă de clopot, cunoscuta

curbă a lui Gauss.

În laboratorul său antropometric de la Londra, Galton, remarcabilul văr al lui

Darwin, acumulase un numar mare de date, obţinute prin măsuratori ale unor atribute

fizice precum: înălţimea in picioare şi şezând, capacitatea pulmonară, distanţa între

braţe (arm spam) etc., pe care le analizeaza statistic. Studiul statistic al caracterelor

cantitative face obiectul biometriei. Comparând atributele fizice ale părinţilor şi

copiilor, Galton a stabilit gradul de corelaţie familiala între rude (corelaţie = gradul

de asociere între variabile, estimarea frecvenţei unei trăsături la rudele probandului).

În acelaşi an cu Mendel, Galton publica articolele “Hereditary Talent and Character”

şi “Hereditary Genius”. El este considerat fondatorul geneticii comportamentale, al

gemelologiei, biometriei, eugeniei şi inventatorul metodei amprentelor digitale.

Disputa dintre susţinătorii lui Mendel şi susţinătorii lui Galton a fost tranşată

de un statistician, Fisher, care demonstrează că o trăsătură controlată de un număr

mare de factori Mendelieni independenţi (poligene) va arăta caracteristicile descrise

de biometricieni:

natura continuă

variaţia cantitativă

corelaţia familială

Prin fenomenul de poligenie se înţelege participarea mai multor gene

independente (care segregă independent), cu efecte aditive, la realizarea unui caracter

numit cantitativ.

Fiecare dintre aceste poligene este localizată pe un locus de trăsătură

cantitativă şi are un efect limitat dar cumulativ asupra trăsăturii respective. Alături de

acestea intervin factori de mediu care interacţionează cu fondul genetic. Caracterele

poligenice, cu un număr mare de variaţii, arată o distribuţie Gaussiană în populaţie,

cu majoritatea indivizilor centraţi în jurul mediei (Fig.6.1).

Descendenţii unor indivizi cu fenotipuri extreme apar in general ca o medie,

dând aparenţa de amestec al fenotipurilor părinţilor. Există tendinţa ca părinţi cu

înălţimea peste medie să aibă copii mai înalţi decât media, dar mai puţin înalţi ca ei.

Factorii de mediu sunt şi ei importanţi, şi pentru că este puţin probabil că aceeaşi

combinaţie de factori genetici şi de mediu care a operat pentru fiecare dintre părinţi

99

se va regăsi la copil, rezultă o tendinţă de regres către medie. Aceeaşi tendinţă de

apropiere de medie opereaza şi la cealaltă extremă, a taliei scăzute. Fenomenul tinde

să fie mai evident în familiile în care gradul de deviere parentală faţă de medie este

extrem.

A fost propus şi un model oligogenic pentru determinismul taliei, care

propune existenţa a două gene cu efect major, la care se asociază restul factorilor

care alcătuiesc componenta multifactorială : alte gene şi factori de mediu care au

efecte mici suplimentare.

6.2 Ilustrarea fenomenului de poligenie prin urmărirea modului de

transmitere a culorii pielii la om.

Culoarea pielii este determinată de pigmentul melanină, care variaza

cantitativ la rasa albă şi neagră. Pentru a preciza dacă pigmentaţia este condiţionată

de o singură pereche de gene sau mai multe, se studiaza pigmentaţia copiilor rezultaţi

din încrucişarea albilor cu negrii şi se urmăreşte pigmentaţia descendenţilor acestora.

Astfel de studii au fost făcute de Davenport în Jamaica, insulele Bermude, unde

frecvenţa căsătoriilor între rase diferite este foarte mare.

Dintr-o asemenea uniune rezultă în prima generaţie (F1) numai mulatri

(conform principiului Mendelian al uniformităţii hibrizilor din prima generaţie). Prin

încrucişarea acestor mulatri între ei rezultă în a doua generaţie filială (F2) atât copii

mulatri, cât şi copii cu pigmentaţia deschisă a albilor şi copii cu pigmentaţia negrilor.

(reapar caracterele bunicilor).

În ipoteza că o singură pereche de alele, notate P (alela dominantă) si p (alela

recesivă) determină culoarea pielii la om, conform schemei Mendeliene ar trebui ca

raportul de segregare din cea de a doua generaţie filială să fie: 1 negri /2 mulatri /1

albi (Fig.6.2):

P(generaţia parentală) PP(negru) x pp(alb)

F1(prima generaţie filială) Pp (mulatru)

Pp x Pp

F2 (a doua generaţie filială) PP Pp Pp pp

25% 50% 25%

Fig. 6. 2: Rezultatul încrucişării monohibride în trei generaţii:

În locul acestei segregări Mendeliene se constată că mulatrii constituie 80%

din totalul copiilor din F2. Singura explicaţie plauzibilă este aceea că pigmentaţia

este condiţionată de două sau mai multe perechi de gene, numărul lor exact fiind

necunoscut încă.

Conform ipotezei lui Davenport care a studiat pe larg problema eredităţii

culorii pielii la om, cantitatea de pigment în piele este determinată de două cupluri de

gene: P1p1 şi P2p2.

La negri acestea se află în stare dominantă homozigotă: P1P1, P2P2 iar la albi

în stare recesivă p1p1, p2p2. Culorile intermediare sunt:

- mulatrii au două alele dominante: (P1p1P2p2; P1P1p2p2; p1p1P2P2;

- mulatrii închişi au trei alele dominante: P1P1P2p2; p1P1P2P2

- mulatrii deschişi au o singură genă dominantă: P1p1p2p2; p1p1P2p2

100

Cele cinci fenotipuri rezultate vor segrega cu o rată de 1:4:6:4:1 (albi/mulatri

deschişi/mulatri/mulatri închişi/negri).

Cu cât creşte numărul locilor, creşte şi numărul de clase fenotipice posibile,

iar distribuţia frecvenţei fenotipurilor se apropie din ce în ce mai mult de o curbă în

formă de clopot (Fig. 6.3).

Adăugarea unei mici variaţii ce ţine de factori de mediu, chiar va netezi

această distribuţie într-o adevărată curbă gaussiană. Genotipurile pot manifesta

variate fenotipuri ca răspuns la mediu. Şirul fenotipurilor exprimate de oricare din

genotipuri într-o gamă variată de medii se numeşte normă de reacţie.

Ipoteza lui Davenport simplifică faptele, neţinând seama de marea

variabilitate a pigmentaţiei fiecărei rase şi de influenţa mediului. Stern (1960) a

analizat matematic diferite ipoteze privind segregarea după culoarea pielii, în cazul

luării în considerare a două – până la 20 de perechi de gene.

Ulterior, măsurătorile culorii pielii în generaţiile: parentală, F1 şi F2 ale familiilor

birasiale au condus la un model de determinism genetic cu patru perechi de gene.

În ceea ce priveşte controlul genetic al culorii pielii la oamenii cu pielea

galbenă sau roşie, nu există încă informaţii precise.

Fig. 6. 3: Eefectul numărului de gene asupra distribuţiei fenotipurilor (1, 2 sau 3

loci, fiecare cu câte două alele)

De subliniat faptul că fiecare dintre multele gene care influenţează o trăsătură

multifactorială, fie că este vorba de culoarea pielii, fie de un comportament anume,

operează potrivit cu legile transmiterii ereditare Mendeliene, însă rezultatul

interacţiunii dintre ele este o segregare diferită de cea clasică observată de Mendel.

101

6.3 Ereditatea multifactorială a caracterelor cu distribuţie discontinuă.

Cele mai multe dintre caracterele clasice poligenice (talia, greutatea, etc.)

sunt de interes scăzut pentru genetica medicală (cu excepţia obezităţii). Mult mai de

interes sunt bolile multifactoriale ale adultului şi malformaţiile congenitale, numite

comune, care sunt frecvente, afectând mai mult de 5% din populaţie (Tab.7.1).

Acestea demonstrează o tendinţă de a se concentra în anumite familii, dar nu

demonstrează modele Mendeliene de pedigree-uri. Explicaţia a fost adusă prin

extinderea teoriei poligenice la caracterele discontinue sau dicotomice (pe care fie le

avem, fie nu): diabetul, cancerul, maladiile psihice şi malformaţii precum buza de

iepure şi gura de lup (despicături palatine), piciorul strâmb congenital, luxaţia

congenitală de şold, o formă de hidrocefalie etc.

Caracteristicile acestor trăsături sunt:

- Concentrarea familială: incidenţa familială este mai mare decât cea

observată în populaţia generală, dar semnificativ mai scăzută decât cea

aşteptată în cadrul eredităţii Mendeliene. De exemplu, incidenţa buzei de

iepure în populaţia generală este de 0,1%, dar la rudele de gradul I ale celor

afectaţi creşte la 4%.

Agregarea familială nu este însă o dovadă evidentă şi suficientă a unui

determinism genetic. Condiţia ar fi ca trăsătura respectivă să nu apară la persoane

neînrudite în condiţii identice de mediu (de exemplu limbajul copilului care este

asemănător cu al părinţilor). Nu trebuie să uităm că şi factorii sociali se propagă la

fel ca genele într-o familie sau familii înrudite.

- Frecvenţa caracterelor multifactoriale diferă de la o populaţie la alta, ceea

ce denotă intervenţia factorilor favorizanţi de mediu, pe lângă o

susceptibilitate condiţionată genetic.

Extinderea teoriei poligenice la caracterele discontinue s-a făcut prin

introducerea a două concepte:

- susceptibilitatea condiţionată genetic prin gene de susceptibilitate,

fiecare dintre aceste gene având o acţiune slabă, dar aditivă

- noţiunea de prag: caracterul apare numai când contribuţia genetică

(susceptibilitatea genetică) depăşeşte un prag. Predispoziţia genetică la

boală prezintă o distribuţie continuă în populaţie: orice persoană prezintă

o predispoziţie la boală, mai mare sau mai mică şi există o balanţă critică

a numărului genelor de susceptibilitate. Există aşadar un aşa-numit prag al

predispoziţiei, care odată depăşit determină apariţia bolii.(Fig.6.4). De

exemplu, pentru despicăturile palatine, incidenţa în populaţia generală

este de 0,1% (indicată în figură prin proporţia indivizilor situaţi la dreapta

pragului). Pentru rudele de gradul I (părinţi ai unui copil afectat) curba de

susceptibilitate este deplasată spre dreapta, astfel că ne aşteptăm la o

creştere a frecvenţei malformaţiei (4%) printre părinţi şi alte rude de

gradul I. Cu fiecare grad de înrudire curba de susceptibilitate se

deplasează spre stânga către poziţia populaţiei generale, cu reducerea

corespunzătoare a incidenţei (pentru rude de gradul II: 0,6%, pentru rude

de gradul II: 0,3%)

De subliniat faptul că noţiunea de predispoziţie, care este proprie maladiilor

multifactoriale (din care fac parte şi maladiile psihice), are următoarea semnificaţie:

102

factorii genetici nu determină direct boala, ci într-un context mezologic dat

favorizează un proces patologic. Identificarea uneia dintre genele pentru

predispoziţia la un anume comportament nu înseamnă deci că ea este patologică

Fig. 6.4: Curbele de distribuţie ale predispoziţiei pentru o afecţiune multifactorială

de prag în populaţia generală şi la rudele de gradul I

6.4 Metode de studiere a determinismului genetic al unui caracter multifactorial

Studierea corelaţiei familiale: estimarea frecvenţei unei trăsături la rudele

unei persoane afectate. Aceasta scade în funcţie de proporţia genelor în

comun, dar este mai mare decât în populaţia generală (Tab. 6.2).

Gemelologia = studiul comparativ al gemenilor monozigoţi (identici) şi

dizigoţi (fraternali).

Studiile de adopţie

Tabel 6.2.: Frecvenţa unor caractere discontinue pentru diferite grade de

rudenie

F r e c v e n ţ a (%)

Trăsătura Rude de

gradul I

Rude de

gradul II

Rude de

gradul III

Populaţia

generală

Buză de iepure 4 0,6 0,3 0,1

Spina bifida/

anencefalie

4 1,5 0,6 0,3

Stenoză pilorică 2 1 0,4 0,3

Epilepsie 5 2,5 1,5 1

Schizofrenie 10 4 2 1

Tulb. bipolară 15 5 3,5 1

În populaţia caucaziană sarcinile gemelare au o incidenţă de 1%, iar dintre

acestea 33% sunt reprezentate de gemenii monozigoţi sau identici. Apariţia

monozigoţilor nu pare să fie condiţionată genetic, frecvenţa lor fiind aceeaşi în toate

103

populaţiile (0,3-0,4%). Gemenii dizigoţi sunt rezultatul unei ovulaţii duble, care pare

să fie condiţionată genetic deoarece există o concentraţie familială, iar frecvenţa lor

variază considerabil de la o populaţie la alta. Gemenii monozigoţi sunt identici

genetic deoarece iau naştere din acelaşi zigot care s-a scindat în cursul primelor 14

zile de gestaţie.

Se porneşte de la premiza că gemenii monozigoţi, având aceeaşi constituţie

genetică, vor avea aceleaşi tulburări ereditare. Deci concordanţa, frecvenţa cu care

un caracter oarecare, normal sau patologic, apare la ambii gemeni, este semnificativ

mai mare la monozigoţi decât cea observată la dizigoţi (Tab. 6.3).

Tabel 6.3: Ratele de concordanţă a gemenilor în tulburări genetice şi mezologice

Tulburarea Monozigoţi Dizigoţi

Monogenică 100% ca la fraţi-surori

Cromozomială 100% ca la fraţi-surori

Multifactorială < 100%, dar > ca la fraţi-surori

Mezologică ca la fraţi-surori ca la fraţi-surori

Dacă numai unul dintre gemeni prezintă caracterul cercetat, atunci ei sunt

discordanţi, dacă ambii îl manifestă, sunt concordanţi.

Pentru caracterele determinate exclusiv genetic, concordanţa la gemenii

monozigoţi este întotdeauna completa, in timp ce gemenii dizigoţi au o concordanţa

mai redusa, având în comun doar ½ din gene. În fapt însă, concordanţa monozigoţilor

este destul de rar 100%.

Concordanţa este de asemenea mai mare la monozigoţi şi în ipoteza în care

caracterul este condiţionat poligenic. În ipoteza în care el este determinat de mediu,

atunci ratele de concordanţă sunt similare la ambele tipuri de gemeni.

Cu cât concordanţa este mai mare la monozigoţi, cu atât este mai puternică

componenta ereditară (Tab. 6.4).

Tabel 6.4: Concordanţa gemenilor pentru unele trăsături discontinue

Concordanţa (%)

Condiţia MZ DZ

Despicătura labio-palatină 35 5

Spina bifidă 6 3

Dislocaţia congenitală de şold 41 3

Picior strâmb congenital 32 3

Lepra 60 20

Psoriazis 61 13

Artrita reumatoidă 30 5

Cancer 17 11

Epilepsie 37 10

Schizofrenie 45 12

Tulburări bipolare 70 15

104

Pentru înţelegerea caracterelor psihice se va porni de la premiza că gemenii

formează o lume aparte, se dezvoltă într-un context de gemeni. În cazul

monozigoţilor, aceştia îşi refuză sau îşi accentuează identitatea genetică, îşi asumă

roluri sociale diferite, unul fiind dominant, deseori dezvoltă un limbaj particular.

Compararea ratelor de concordanţă sau a coeficienţilor de corelaţie între

gemenii monozigoţi şi dizigoţi permite aprecierea ponderii factorilor genetici în

determinismul caracterelor multifactoriale, discontinue sau continue.

Au fost analizate de mai multe ori performanţele şcolare ale gemenilor

monozigoţi şi dizigoţi. In cele mai multe cazuri raportate, diferenţele dintre dizigoţi

sunt mai mari decât cele dintre monozigoţi.

Pe baza studiilor statistice despre inteligenţa gemenilor identici, Cyril Burt,

considerat multă vreme cel mai mare psiholog al Marii Britanii, şi-a susţinut ideea că

sărăcia se datorează inteligenţei scăzute. Teoria sa, potrivit căreia coeficientul de

inteligenţă este condiţionat genetic în proporţie de 77%, s-a dovedit a fi bazată pe o

mare fraudă ştiinţifică. După moartea lui, s-a demonstrat că cele mai multe din

cercetarile sale au fost "fabricate". Din păcate, teoria sa a determinat guvernul să

instituie în anii '40 un sistem educaţional cu trei grade, separându-i pe elevi pe baza

examenului “unsprezece plus” – un test de inteligenţă dat de şcolari la vârsta de

unsprezece ani.

Studiul gemenilor prezintă unele dezavantaje legate de dificultatea realizării

de studii pe loturi mari care să dea rezultate semnificative statistic şi de faptul că

gemenii monozigoţi care cresc împreună sunt supuşi acţiunii aceloraşi factori de

mediu, fapt care poate influenţa rata de concordanţă pentru unele caractere. Pentru a

evita acest factor de eroare în interpretarea rezultatelor, se studiază gemenii identici

separaţi curând după naştere şi crescuţi în medii diferite. Aceştia reprezintă totodată

o experienţă a naturii – gemelalitatea şi una a culturii –adopţia. Dacă şi în asemenea

împrejurări concordanţa monozigoţilor este superioară celei a dizigoţilor, se poate

admite că tulburarea este condiţionată genetic. Pe baza acestor cercetări s-a ajuns la

concluzia că schizofrenia şi sindromul maniaco-depresiv reclamă un factor genetic

important. De exemplu, circa 8 – 10% din copiii unor părinţi schizofrenici adoptaţi

de familii sănătoase dezvoltă boala, faţă de doar 1% în cazul copiilor adoptaţi care

au părinţi sănătoşi.

O cercetare renumită asupra inteligenţei, efectuată de echipa profesorului de

psihologie T. Bouchard de la Centrul de cercetări asupra gemenilor şi adopţiilor din

Minnesota, ajunge la o concluzie remarcabilă: cu cât se avanseaza în vârstă influenţa

factorilor genetici este mai mare decât a mediului, iar adulţii monozigoţi nu sunt mai

asemănători dacă au fost crescuţi împreună sau separat. Diferenţele se estompează cu

vârsta.

Pentru a răspunde la întrebarea: cât datorăm eredităţii şi cât datorăm mediului

în privinţa inteligenţei, comportamentului antisocial, homosexualitaţii, genetica

comportamentală a folosit toate metodele: coeficientul de corelaţie între părinţi şi

copiii lor, studii pe serii de gemeni MZ şi DZ, crescuţi împreună şi separat şi serii de

copii adoptaţi.

Proporţia din variaţia unui caracter care este determinată de cauze genetice se

numeşte heritabilitate ( h ). Un caracter cu h=1 este determinat exclusiv genetic, iar

un caracter cu h=0 este determinat exclusiv de mediu (de exemplu, poate fi rezultatul

105

unui accident postnatal).

Determinarea heritabilitaţii unui caracter implică studii familiale,

gemelologice si populaţionale. De exemplu, s-a ajuns la concluzia că heritabilitatea

înălţimii umane este de 0,80, a înălţimii şezând de 0,76, iar a greutaţii, de numai

0,078. În privinţa inteligenţei, în ciuda unor opinii diverse printre experţii în

psihologie, sociologie, ştiinţe cognitive şi genetică comportamentală, există la ora

actuală un puternic consens în favoarea caracterului heritabil al coeficientului de

inteligenţă. Într-un procent de 60-70%, balanţa înclină spre înnăscut.

Uneori gemenii au devenit model experimental: unul dintre gemenii

monozigoţi a devenit obiectul unei cercetări specifice, iar celălalt a rămas martor.

Utilizată mai ales în psihologie, metoda se numeşte metoda co-geamănului. S-a

observat astfel că datorită educaţiei, coeficientul de inteligenţă creşte. Nu moştenim

un anumit IQ, ci aptitudinea de a-l dezvolta.

Studiile de gemelologie nu sunt capabile să identifice genele specifice

implicate în determinismul caracterelor multifactoriale. Locul gemenilor este luat de

tehnologiile moderne.

Studiul direct al genelor aduce tot mai multe informaţii despre relaţia

ereditate-psihiatrie. Un exemplu este sindromul de deficit de atenţie – hiperactivitate

la bolnavii cu rezistenţă generalizată la hormonii tiroidieni. Sindromul se manifestă

prin agitaţie motorie, impulsivitate, lipsa atenţiei. Se ştia că tulburarea are o anumită

concentraţie familială, după cum se ştia de asemenea că hiperactivitatea este unul

dintre semnele rezistenţei la hormoni tiroidieni. Pornindu-se de la aceste constatări,

s-a studiat nivelul hormonal la copiii cu această tulburare şi s-a studiat de asemenea

receptorul la hormonii tiroidieni, condiţionat de o genă situată pe cromozomul 3. Au

fost detectate astfel mai mult de 30 de mutaţii ale genei, mutaţii cu transmitere

dominantă. Rămân întrebările legate de mecanismul apariţiei tulburării psihice şi de

posibila heterogenitate a acesteia.

Genetica comportamentului uman isi va gasi explicatia ultimă numai atunci

când neuro-fiziologia va descoperi nenumăraţii modelatori ai activităţii cerebrale

(zeci de molecule au fost deja izolate) şi va diseca întreaga viaţă a creierului. Se va

ţine seama desigur de faptul că în jurul nostru se întinde un mediu stimulant-

cooperator sau distructiv şi că din jocul mediului cu ereditatea rezultă imprevizibilul

comportamentului nostru. Suntem atât ereditate cât şi mediu, iar până acum au eşuat

toate tentativele de cuantificare a eredităţii şi a mediului.

6.5. Sfatul genetic: riscul empiric de recurenţă

În cazul tulburărilor multifactoriale nu sunt cunoscute cu exactitate nici

numărul genelor care contribuie la determinismul acelei boli, nici constituţia alelică a

părinţilor şi nici gradul de implicare al factorilor de mediu. Spre deosebire de

caracterele cu transmitere mendeliană, în care riscul se calculează uşor, potrivit

legilor lui Mendel, în afecţiunile multifactoriale riscul de recurenţă se calculează

empiric, pe baza unor statistici populaţionale ample, în familiile în care există deja un

individ afectat. Va depinde de prezenţa sau absenţa afecţiunii la ceilalţi membri ai

familiei şi de frecvenţa afecţiunii în populaţie. Fiind în general cazuri sporadice,

studiul pedigree-lor nu oferă informaţii privind transmiterea genealogică.

Dacă există persoane afectate în familie, riscul va fi influenţat de mai mulţi factori:

106

- riscul de recurenţă variază de la o populaţie la alta, deoarece există variaţii

importante în frecvenţa genelor mutante şi în factorii de mediu de la o

regiune la alta.

- riscul de recurenţă creşte dacă sunt mai mulţi membri afectaţi

- riscul recurenţei este cu atât mai mare cu cât probandul are o formă mai

severă de boală. De exemplu, în cazul despicăturii labio-palatine, riscul

creşte de la 2% pentru formele unilaterale la peste 6% în formele

bilaterale. Gravitatea tulburării diferă de la o familie la alta.

- în cazul bolilor ce prezintă o frecvenţă mai mare la unul din sexe, riscul

variază în funcţie de sex

- consangvinitatea amplifică riscul

- riscul de recurenţă scade rapid o dată cu creşterea gradului de rudenie. De

exemplu, frecvenţa schizofreniei la rudele de gradul I ale probandului este

de 10-15%, iar la rudele de gradul II, de numai 3%. Pentru autismul

infantil, riscul de recurenţă la rudele de gradul I este de 4,5%, la rudele de

gradul II - 0,1%, la rudele de gradul III –0,05%, la fel cu cel din populaţia

generală.

Rezumat:

Capitolul: Ereditatea multifactorială sau poligenică

Cuprinde informaţii cu privire la: 1.generalităţi privind caracterele multifactoriale

normale şi patologice, frecvenţa şi tipul de distribuţie în populaţie;

2.caracterizarea modelului de distribuţie continuă a caracterelor cantitative;

3.explicarea transmiterii poligenice prin ilustrarea transmiterii culorii pielii la om;

4.caracterizarea modelului de distribuţie discontinuă a caracterelor patologice şi

explicarea noţiunilor de susceptibilitate şi de prag; 5. descrierea metodelor de

studiu a eredităţii multifactoriale, cu exemple: studiul corelaţiei familiale, studiul

gemenilor şi adopţiilor; 6. modalitatea de acordare şi dificultăţile sfatului genetic

în cazul afecţiunilor multifactoriale, noţiunea de risc empiric de recurenţă.

Putem rezuma:

- Caracterele multifactoriale umane sunt caractere care nu se conformează

tiparelor Mendeliene deoarece nu sunt determinate monogenic, ci poligenic: mai

multe gene, fiecare cu efect limitat dar aditiv în interacţiune cu factori de mediu.

- Numărul exact şi localizarea acestor gene nu sunt cunoscute, iar factorii de

mediu, greu de identificat.

- Cu toate că fiecare dintre genele care influenţează o trăsătură multifactorială se

transmite conform legilor lui Mendel, rezultatul interacţiunii dintre ele este o

segregare diferită de cea Mendeliană. Cu cât este mai mare numărul genelor

implicate, cu atât mai mult se apropie distribuţia fenotipurilor de o distribuţie

continuă. Reprezentarea grafică a acestei distribuţii continue este o curbă în formă

de clopot, cunoscută sub numele de curba lui Gauss. Ilustrarea fenomenului se face

prin urmărirea modului de transmitere a culorii pielii la om

- Distribuţia discontinuă observată în cazul afecţiunilor multifactoriale se explică

prin existenţa mai multor gene de susceptibilitate, cu distribuţie continuă în

107

populaţie, care determină apariţia caracterului numai la depăşirea unui anumit

prag.

- Studierea eredităţii multiactoriale, deşi dificilă, se bazează pe metodele clasice:

studiul corelaţiei familiale şi studiul gemenilor MZ şi DZ crescuţi împreună şi

crescuţi separat. Exemplificate prin studiile statistice asupra inteligenţei,

schizofreniei, homosexualităţii. Studiul direct al genelor de susceptibilitate prin

tehnologiile moderne vine în completarea acestor metode.

- Noţiunea de heritabilitate defineşte proporţia din variaţia unui caracter care este

determinată genetic.

- Pentru afecţiunile multifactoriale sfatul genetic se acordă pe baza estimării unui

risc empiric de recurenţă obţinut din datele populaţionale existente coroborate cu

datele familiale (numărul şi sexul copiilor afectaţi, gravitatea bolii).

Cuvinte cheie:

caracter cantitativ: particularitate morfologică, metrică, biochimică, fiziologică, controlată de un grup de gene, în condiţii particulare de mediu

biometrie: studiul statistic al caracterelor cantitative

poligenic: despre un caracter condiţionat de mai multe gene cu acţiune aditivă în circumstanţe favorabile de mediu

corelaţie: gradul de asociaţie între variabile

concordanţă: frecvenţa cu care un anumit caracter apare la ambii gemeni

heritabilitate: măsură statistică care reflectă dimensiunile genetice ale unui caracter

risc empiric de recurenţă: riscul reapariţiei unei tulburări oarecare, calculat pe baza datelor empirice şi nu a unor informaţii riguros ştiinţifice

Test de autoevaluare:

Alegeţi dintre următoarele variante, pe cele corecte: (pag. 103)

1. Gemenii identici :

A- apar prin diviziunea unui singur ou fecundat

B- apar prin dubla fertilizare a două ovule diferite

C- nu sunt întotdeauna de acelaşi sex

D- sunt foarte similari în trăsături ale feţei, corpului, comportamentului

2. Trăsăturile cantitative sunt determinate de: (pag.97-98)

A- două alele ale unei gene şi un factor de mediu

B- mai multe alele ale aceluiaşi locus

C- un număr fix, cunoscut de gene

108

D- două sau mai multe gene localizate întotdeauna pe acelaşi cromozom

E- două sau mai multe gene, localizate de obicei pe cromozomi diferiţi, în

interdependenţă cu factori de mediu

3. Care este obiectul privilegiat al studiilor de genetică comportamentală: (pag.

104)

A- gemenii identici comparativ cu cei fraternali

B- fraţii obişnuiţi crescuţi împreună comparativ cu cei crescuţi separat în

familii adoptive

C- gemenii identici crescuţi împreună comparativ cu cei crescuţi separat

4. Din încrucişarea între mulatri pot rezulta: (pag. 99-100)

A- numai copii mulatri asemănători cu părinţii

B- numai copii mulatri cu grade diferitede pigmentaţie

C- copii mulatri cu grade diferite de pigmentaţie, copii cu pielea albă şi

copii cu pielea neagră

5. Comparaţi modul în care sunt puse cele două întrebări referitoare la

determinismul genetic al inteligenţei şi alegeţi întrebarea care are sens: (pag. 105)

A- În ce proporţie este determinat genetic coeficientul de inteligenţă?

B- În ce proporţie diferenţele în ce priveşte coeficientul de inteligenţă între

indivizii aparţinând unei anume zone geografice şi în aceeaşi perioadă de

timp sunt consecinţa diferenţelor lor genetice şi în ce proporţie sunt

consecinţa diferenţelor mezologice şi de istorie a vieţii.

6. Rata de concordanţă a gemenilor monozigoţi(identici) pentru tulburări

genetice mulltifactoriale, cum sunt tulburările psihice este: (pag.103)

A- 100%

B- ca la fraţi şi surori obişnuiţi

C- mai mică decât 100% dar mai mare decât cea frate-soră

6. Participarea mai multor gene cu efecte aditive la realizarea unui caracter

cantitativ defineşte fenomenul de: (pag. 97-98)

A- poligenie

B- polialelie

C- poliploidie

109

Probleme:

Presupunem că se încearcă obţinerea unei unităţi de gardă de elită formată numai din

bărbaţi înalţi. În acest scop, s-ar selecta cupluri înalte, în vederea obţinerii de

descendenţi cu înălţime peste medie. (pag. 98-99)

1. De ce rezultatele unei astfel de încercări ar diferi de cele aşteptate conform

legilor Mendeliene?

2. De ce mai mulţi copii ar putea fi mai mici decât părinţii lor înalţi?

3. Ce rol ar juca mediul în această încercare, presupsnând că hrana ar varia

mult de la oraş la oraş, de la familie la familie

Concluzii

Studiul eredităţii multifactoriale prezintă o importanţă particulară pentru domeniul

psihologiei, abordînd atât determinismul comportamentelor normale, cât şi al

tulburărilor psihice. Sunt introduse noţiuni noi, cum sunt genele de susceptibiliate şi

corelaţia familială, precum şi noi metode de studiu: studiul gemenilor identici şi

fraternali, crescuţi împreună şi crescuţi separat.

Pentru recapitularea finală se vor accentua în mod special deosebirile importante

dintre cele două tipuri de ereditate: monogenică şi multifactorială.

110

GLOSAR DE SPECIALITATE

EREDITATE: (lat. hereditas = mostenire). Informaţia genetică pe care o generatie

o transmite altei generatii

GENETICĂ: studiul structurii si functiei genelor si a relatiei lor cu mediul în

acceptiunea sa larga – mediu intern si extern; stiinta ereditatii

GENETICA FORMALA (Genetica Mendeleeana): - ramura a geneticii care

studiaza modul de transmitere a caracterelor ereditare dupa un mecanism elucidat

pentru prima data de G. Mendel.

GENOM: constitutia genetica a unui organism; totalitatea informatiei genetice

cuprinse in ADN si prezente in toate celulele unui organism; setul de instructiuni,

programul genetic al unui individ.

GENOMICA: ramura a biotehnologiei care se ocupa cu cartografierea, secventierea

si analizarea genomului uman; descifrarea ordinii exacte in care se succed cele 4

componenete chimice ale moleculei de AND – cele 4 litere ale alfabetului genetic

PROTEOM setul de proteine codificat de genom. Celulele unui organism au acelasi

genom dar nu au acelasi proteom

GENĂ (gr.genos = urmas): Unitatea de baza structurala si functionala a materialului

genetic; segmente de ADN, numite initial de Mendel “factori ereditari”. In cazul cel

mai simplu o gena controleaza formarea unui singur caracter (ereditate monogenica

sau monofactoriala)

LOCUS (lat.locus, loci): Pozitia specifica pe care o ocupa o gena in cromozom.

Genele sunt dispuse liniar intr-o ordine specifica si intr-o pozitie fixa pe cromozom

CROMOZOM (gr.chroma = culoare; soma = corp): Corpuscul colorat, vizibil la

microscop, purtator si vehicol al genelor.

GENE OMOLOAGE (gr. homologos = de acord, similar): gene situate in loci

omologi si controland acelasi caracter elementar

CROMOZOMI OMOLOGI: o pereche de cromozomi cu aceeasi morfologie si

acelasi continut de gene.

DIPLOID (gr.diploos = dublu): care are 2 seturi de cromozomi asa cum sunt

celulele somatice. Se noteaza : 2n=46 cromozomi. Fiecare gena se gaseste deci in

dublu exemplar, cate un exemplar pe fiecare cromozom al unei perechi.

HAPLOID (haploos = simplu): care are numai jumatate din numarul de cromozomi

caracteristic speciei, asa cum sunt gametii. Se noteaza: n=23

ALELA (gr.allelon = dintr-una in alta): una din cele doua sau mai multe stari

alternative in care poate exista o gena pe un locus dat. Versiuni alternative ale

aceluiasi “paragraf” genetic aparute prin mutatie si controland acelasi

caracter. Se noteaza cu aceeasi litera din alfabet.

MUTATIE: schimbare ereditara aleatorie la nivelul informatiei genetice

HOMOZIGOT (gr. homos = acelasi; zygotos = ingemanat): individ care are pe un

locus dat doua gene (alele) identice din punct de vedere functional (Ex.:AA sau aa).

HETEROZIGOT (gr.heteros = diferit): un individ care are pe un locus dat doua

alele diferite(Ex.Aa).

DOMINANT: orice trasatura care este exprimata la un individ heterozigot (Aa).

Conventional gena se noteaza cu majuscula sau cu semnul + si are rolul

preponderent in perechea de alele.

111

RECESIV: un caracter este recesiv daca se manifesta numai la homozigoti (aa). Se

noteaza conventional cu litera mica sau cu semnul minus. La heterozigoti prezenta

genei recesive este mascata de alela dominanta.

GENOTIP (gr. gennaein = a naşte; typos): constituţia genetică a unui individ, fie

totala (sin. genom), fie la un locus specific. Se stabileste in momentul fecundatiei si

ramane constant tot timpul vietii.

FENOTIP (gr.phaino = aparitie; typos): totalitatea caracterelor vizibile, masurabile,

aspectul pe care un individ il prezinta observatorilor. Din punctul de vedere al

geneticii comportamentale,şi comportamentul este un fenotip, adica o caracteristica

observabila pe care o putem masura. Potential variabil, fenotipul se gaseste la

confluenta ereditatii si a mediului si este starea care caracterizeaza organismul la un

moment dat.

HIBRIDARE (lat. hibrida = de sange amestecat): incrucisare intre indivizi genetic

diferiti.

MEIOZA (gr. meios = pe jumatate): tip de diviziune celulara care are drept rezultat

formarea unor celule specializate (gameti), caracterizate printr-un numar haploid de

cromozomi. Sin. diviziune reductionala.

CROSSING-OVER (engl. Crossing-overin= incrucisare): schimb de segmente

cromozomiale. Face posibila trecerea genelor pe cromozomul opus si formarea de

gameti recombinati.

LINKAGE (engl. linkage = legatura): asocierea a doua sau mai multe gene nealele,

in asa fel incat se transmit ca o singura unitate daca nu intervine fenomenul de

crossing-over. Linkage-ul este o exceptie de la legea mendeliana a segregarii

independente a caracterelor. Genele situate pe acelasi cromozom formeaza o grupa

de linkage, numarul lor fiind egal cu cel al cromozomilor dintr-un set haploid.

ZIGOT (gr. zygotos = impreunat): ou fecundat, rezultat al fuzionarii a doi gameti

haploizi. Prin fecundare se restabileste numarul diploid caracteristic speciei.

MITOZA (gr. mitos = filament; osis = conditie): diviziune a celulelor somatice din

care rezulta doua celule fiice cu acelasi numar de cromozomi ca al celulei mama.

Numai in timpul diviziunii celulare cromozomii apar vizibili sub sub forma unor

filamente.

CELULA SOMATICA: orice celula din organism cu exceptia gametilor

CODOMINANTA (lat. cum+dominare): fenomenul prin care ambele gene alele se

manifesta concomitent in fenotip fara sa se domine una pe alta.

POLIALELIE: existenta mai multor alele, aparute prin mutatii consecutive, pe un

locus dat. Sin. alelism multiplu.

SERIE POLIALELA: serie de mutatii care determina variatii ale aceluiasi caracter.

AUTOZOM: oricare dintre cromozomi, cu exceptia cromozomilor de sex: 22

perechi de autozomi

GONOZOM: cromozom din perechea de cromozomi care determina sexul: perechea

XX pentru sexul feminin si XY pentru cel masculin; sin. Heterozom

GENE LETALE (lat. letalis): gene care antreneaza fie moartea purtatorilor, fie

sterilitatea purtatorilor indiferent de longevitatea lor

PLEIOTROPIE: capacitatea unei gene de a avea mai multe efecte fenotipice

distincte si neinrudite. Concept util in descrierea sindroamelor care se transmit

mendelian

SINDROM (gr.syndrome = combinatii de lucruri sau fenomene care apar impreuna)

- grup de anomalii cu o cauza comuna, de ex. o singura mutatie genica

RATA DE SEGREGARE: proportia de descendenti care mostenesc o gena sau un

caracter dat de la un parinte

112

ANALIZA SEGREGARII: metodologia statistica folosita pentru a deduce tipul de

ereditate

SEX RATIO: raportul dintre numarul de indivizi de sex masculin / feminin.

GENERATIE (lat. generatio= reproducere): ansamblul indivizilor care descind

dintr-un cuplu la fiecare grad de filiatie

ASCENDENTI (lat. ascendere=a urca): totalitatea rudelor in linie dreapta dintr-o

generatie anterioara, obarsia.

DESCENDENTI (lat.descendere=a descinde, a cobora): totalitatea indivizilor

rezultati dintr-un cuplu dat.

PEDIGREE: reprezentarea grafica a legaturilor de rudenie dintre membri unei

familii sau a unui grup de familii inrudite

SCREENING: cercetare sistematica a unei grupe de indivizi cu risc genetic pentru

descoperirea purtatorilor genei in cauza

MUTATIE DE NOVO: mutatie noua aparuta in celula germinala a unuia dintre

parinti

PENETRANTA INCOMPLETA: fenomen prin care un anumit caracter nu este

exprimat la toti indivizii cu genotip corespunzator. Se realizeaza saltul unei generatii.

EXPRESIVITATE VARIABILA: fenomen prin care acelasi genotip este exprimat

cu intensitate sau gravitate diferita la indivizi diferiti

FENOCOPII: modificari produse de mediul ambiant care mimeaza fenotipic o boala

ereditara. Nu sunt transmisibile dar nu se pot diferentia pe criterii clinice de mutatiile

genice pe care le imita.

CONSANGVINITATE (lat.consanguineus = inrudit prin sange): uniune intre

indivizi care provin dintr-un stramos comun. Sin. inbreeding (engl.)

ANTICIPATIE: tendinta de agravare a unei boli genetice in generatiile succesive

HETEROGENITATE GENETICA: conditia ca un caracter oarecare, de obicei un

sindrom, sa fie conditionat de mutatii independente, situate in acelasi locus sau in

loci diferiti.

EROARE INNASCUTA DE METABOLISM: orice tulburare biochimica ereditara

in care un defect biochimic poate avea consecinte patologice

HEMIZIGOT (gr.hemi = jumatate; zygotos = impreunat): organism diploid care

are pe un locus dat o singura gena si nu doua. Barbatii sunt hemizigoti pentru genele

prezente pe cromozomul X, pentru care nu exista gene omoloage pe cromozomul Y

HOLANDRIC (gr.holos = tot; ander = barbat, mascul): transmis exclusiv pe linie

barbateasca; (despre un caracter) care este controlat de o gena situata pe cromozoul

Y, intr-o regiune fara omologie pe cromozomul X

CARIOTIP: totalitatea cromozomilor unui individ, respectiv unei celule, ordonaţi

după criterii precise

CORPUSCUL BARR (CROMATINA DE SEX X): structură existentă la femelele

de mamifere, formată prin condensarea şi inactivarea unuia din cei doi cromozomi X

POLIPLOIDIE: existenţa unui multiplu exact al setului cromozomial de bazã:

3n(triploidie), 4n (tetraploidie), etc.

ANEUPLOIDIE: starea unui organism sau celulã care are un numãr de cromozomi

modificat prin absenţa unui cromozom (2n-1) sau prezenţa unui cromozom

supranumerar (2n+1)

TRISOMIE 21: prezenţa unui cromozom suplimentar 21 la indivizii cu sindrom

Down, având formula cromozomialã 47,XX,+21 sau 47,XY,+21

113

MONOSOMIE X: absenţa unui cromozom X la femeile cu formula cromozomialã

45,X (sindromTurner)

TRANSLOCAŢIE: transfer de regiuni cromozomiale între cromozomi neomologi

MOZAIC: un individ care are douã sau mai multe linii celulare diferite genetic,

derivate dintr-un singur zigot.

HIMERĂ: un individ care are douã linii celulare diferite genetic, derivate din doi

zigoţi distincţi

AMNIOCENTEZĂ: procedura de prelevare a unui eşantion de lichid amniotic

(prin puncţie amnioticã) pentru diagnosticarea mai multor boli genetice, în special

cromozomiale

CARACTER CANTITATIV: particularitate morfologică, metrică, biochimică,

fiziologică, controlată de un grup de gene, în condiţii particulare de mediu

BIOMETRIE: studiul statistic al caracterelor cantitative

POLIGENIC: despre un caracter condiţionat de mai multe gene cu acţiune aditivă

în circumstanţe favorabile de mediu

CORELAŢIE: gradul de asociaţie între variabile

CONCORDANŢĂ: frecvenţa cu care un anumit caracter apare la ambii gemeni

HERITABILITATE: măsură statistică care reflectă dimensiunile genetice ale unui

caracter

RISC EMPIRIC DE RECURENŢĂ: riscul reapariţiei unei tulburări oarecare,

calculat pe baza datelor empirice şi nu a unor informaţii riguros ştiinţifice

114

INDICAŢII ŞI RĂSPUNSURI

Unitatea 1. – răspunsurile se găsesc la paginile indicate în dreptul fiecărei întrebări

Unitatea 2. - răspunsurile se găsesc la paginile indicate în dreptul fiecărei întrebări.

Spre verificare:

1. – 50%

2. – nici unul din taţii presupuşi nu poate fi exclus (poate fi atât cel cu grupa

de sânge 0 şi genotip ll, cât şi cel cu grupa sanguină A şi genotip LAl

3. – este exclus tatăl cu grupa de sânge AB

4. – este exclus tatăl cu grupa sanguină B

5. – genotipul părinţilor este: L A l şi LB l

6. – tatăl cu grupele sanguine 0 şi N este exclus de la paternitate, neavând

gena M

Probleme:

7. - ½ la puterea 23

8. – variabilitatea genetică

9. – grupa de sânge a mamei este A şi genotipul LA l

10. – dominantă

Unitatea 3.

1. – nu

2. – recesivă

3. – dominantă

4. – datorită fenomenului heterogenităţii genetice

5. – 4 tipuri diferite de gameţi

6. – expresivitate variabilă

7. – femeile purtătoare pentru hemofilie sunt sănătoase, dar transmit

gena fiilor lor cu o probabilitate de ½

8. - trăsătura se transmite dominant legat de sex

9. - numărul copiilor care ot fi afectaţi este: 0, 1, 2, 3 sau toţi 4 (şansa nu

are memorie)

115

BIBLIOGRAFIE SELECTIVÃ

Unitatea 1

1. A. Stana: “Principii de genetică umană“, Ed. Renaissance, Bucureşti, 2010 – Biblioteca

UTM : pag. 9-31

2. Maximilian C., Bembea M., Belengeanu V.: “Genetica – început fãrã sfârşit “, Ed.

Marineasa, Timisoara, 2001. - Biblioteca UTM

3. Maximilian C., L. Poenaru, M. Bembea: “Genetica clinicã”, Ed. Pan-Publishing House,

Bucureşti 1996. - Biblioteca UTM

4. Raicu Petre: “Genetica generalã şi umanã“, Ed.Humanitas, 1997. – Bilioteca UTM

5. Adrese Internet:

Date genetice generale: http://www.ncbi.nlm.nih.gov; http://www.ebi.ac.uk/services/

Bibliografie facultativă:

1. Monod J.: “Hazard şi necesitate“, Ed.Humanitas, 1991.

2. Jacob F.: “Logica viului. Eseu despre ereditate“, Ed. Humanitas, 1990.

3. Dawkins R.: “Un râu pornit din Eden. Codul genetic, computerul şi evoluţia

speciilor“, Ed. Humanitas, 1995.

4. Dawkins R.: “Gena egoistã“, Ed. Tehnicã, Bucureşti, 2001.

5. Ribot Theodule: “Ereditatea psihologicã“, Ed. IRI, Bucureşti, 2002.

6. Scripcaru Gh., Cincă A., Astărăstoaie V., Scripcaru C.: „Bioetica, ştiinţele vieţii şi

drepturile omului”.Ed. Polirom, Iaşi, 1998 – Biblioteca UTM

Unitatea 2

1. A. Stana: “Principii de genetică umană“,Ed. Renaissance, Bucureşti, 2010 – Biblioteca

UTM: pag. 39-60

2. Maximilian C., D. Maria Ioan: “Dictionar enciclopedic de geneticã”, Ed. St.

Enciclopedica, Bucureşti, 1984.

3. Raicu Petre: “Genetica generalã şi umanã“, Ed.Humanitas, 1997.

Adrese Internet:

Acces la literatura biomedicala: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

Informaţii asupra oricãrui fenotip mendelian: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Date genetice generale: http://www.ncbi.nlm.nih.gov; http://www.ebi.ac.uk/services/

116

Unitatea 3

1. A. Stana: “Principii de genetică umană“, Ed. Renaissance, Bucureşti, 2010 – Biblioteca

UTM: pag.70-106

2. Maximilian C., Poenaru L. , Bembea M.: Genetica clinicã. Ed.Pan-publishingHouse,

Bucureşti, 1996 - Biblioteca UTM

4. Raicu P.: Genetica generalã şi umanã. Ed. Humanitas, 1997

5. Covic M., Stefãnescu D., Sandovici I.: Genetica medicalã, Ed. Polirom, Iaşi, 2004

6. Gorduza E. V.: Compendiu de geneticã umanã şi medicalã. Ed. Tehnopress, Iasi 2007

Unitatea 4

A. Stana: “Principii de genetică umană“,Ed. Renaissance, Bucureşti, 2010 – Biblioteca

UTM: pag. 135-148

Maximilian C., L. Poenaru, M. Bembea: “Genetica clinicã”. Ed. Pan-Publishing House,

Bucureşti 1996. – Biblioteca UTM

Maximilian C., D. Maria Ioan: “Dictionar enciclopedic de geneticã”. Ed. St.

Enciclopedica, Bucureşti, 1984.

Raicu Petre: “Genetica generalã şi umanã“. Ed.Humanitas 1997. – Biblioteca UTM

Bibliografie facultativă:

Matt Ridley: ”Genome. The autobiography of a species în 23 chapters”. Fourth Estate.

London, 1999

Veronica Stoian, Andreea Cuniţa: Culegere de probleme şi teste de geneticã. Ed. "Ars

Docendi", Bucureşti, 1999

- Adrese Internet:

Acces la literatura biomedicala: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

Date genetice generale: http://www.ncbi.nlm.nih.gov;

http://www.ebi.ac.uk/services/

Unitatea 5

A. Stana: “Principii de genetică umană“,Ed. Renaissance, Bucureşti, 2010 –

BibliotecaUTM: pag.156-181

Maximilian C., L. Poenaru, M. Bembea: “Genetica clinicã”. Ed. Pan-Publishing House,

Bucureşti 1996. – Biblioteca UTM

Bibliografie facultativă:

Richard Leakey: “Originea omului“. Ed. Humanitas 1995.

Adriana Stana: „Genetica eşecurilor de reproducere în populaţia umanã. Studii

citogenetice”. Ed. A&C International, Bucureşti, 1998

Matt Ridley: ”Genome. The autobiography of a species în 23 chapters”. Fourth Estate.

London, 1999

Adrese Internet:

117

- Acces la literatura biomedicalã: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

- Date genetice generale: http://www.ncbi.nlm.nih.gov;

http://www.ebi.ac.uk/services/

Unitatea 6.

A. Stana: “Principii de genetică umană“,Ed. Renaissance, Bucureşti, 2010 – Bibl.

UTM: pag. 190-209

Maximilian C., L. Poenaru, M. Bembea: “Genetica clinicã”. Ed. Pan-Publishing House,

Bucureşti 1996.- Biblioteca UTM

Raicu Petre: “Genetica generalã şi umanã“. Ed. Humanitas 1997.

Gorduza E. V.: „Compendiu de genetică umană şi medicală”. Ed.Tehnopress, Iaşi, 2007

Bibliografie facultativă:

Bouchard, T. J.: „Twins reared together and apart: What they tell us about human

diversity”. Individuality and determinism. Ed. S. W. Fox, New York, 1984

Plomin R., I.C de Fries, C. E. McClearn: “Behavioral Genetics”. 4nd Ed. Freeman &

Comp., New York, 2000