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Doenças
Mitocondriais
Maria Carmo Macário
Consulta de Doenças Neurometabólicas
Serviço de Neurologia
CHUC
12de Dezembro de 2017
Mitocondria
Das da cadeia respiratória mitocondrial (DCRM)
Citopatias mitocondriais ou
Doenças da fosforilação oxidativa
doenças primárias da fosforilação oxidativa
= cadeia respiratória + síntese de ATP
(Naviaux, 2004).
1962 Primeiro caso (Luft)
1963 Ragged red fibers (Engel & Cunning)
1977 Encefalomiopatia mitocondrial (Shapira)
1988 Primeira del. (Holt; Lestionne & Ponsot)
«« mut. (Wallace) mtDNA
1995 Primeira mut. nDNA (Bourgeron)
2013: > 250 genes associados a dª dos >1200
codificantes para proteínas mitocondriais
OXPHOS diseases – Doenças
mitocondriais
Defeitos na comunicação intergenómica: alteração do número de cópias de DNA – síndromes de depleção
alteração na capacidade de reparação – deleções múltiplas mtDNA
The genetics and pathology of mitochondrial disease
The Journal of Pathology
Volume 241, Issue 2, pages 236-250, 2 NOV 2016 DOI: 10.1002/path.4809
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.4809/full#path4809-fig-0001
Sintomas
típicos
Classification Clinical syndromes
PEO, KSS, MELAS, MERFF, Leigh, Leber, MNGIE, NARP, DMDF,……
Prob: some patients have overlap syndrome
Biochemical Deficit complex I, II, II, IV, V or multiple deficits
But we don´t have biochemical / phenotype correlation
Molecular mtDNA
Pontual mutations (first described on 1988) Deletions….
nDNA Complex I: B17.2L COX assembly: SURF1, SCO2, SCO1, BSC1
…….
Defeitos da comunicação intergenomica Sindromas de deplecção Delecções multiplas
The same phenotype can be caused by different mutations
One mutation can caused different phenotypes
classificação Molecular
mtDNA
genes de síntese proteica (rRNAs, tRNAs)
genes codif. de subunidades da CRM
grandes deleções
nDNA Defeitos das subunidades da cadeia respiratória
Defeitos na biogénese da mit
Defeitos da membrana mt (ex.: cardiolipinas)
Defeitos de proteinas “auxiliadoras” (“assembly”)
Defeitos da sinalização intergenómica (manutenção mtDNA)
Defeitos do ambiente lipídico
Defeitos da homeostase da mitocôndria
PEO – Oftalmoplegia externa
progressiva Sintomas de inicio após 20 A
A oftalmoplegia externa progressiva varia na severidade
Pode envolver exclusivamente os musculos perioculares(CPEO)
CPEO plus Retinopatia pigmentar Atrofia otica Surdez NS demência epilepsia Cardiomiopatia hipertrofica e dilatada
mtDNA delecção/duplicação
PEO - Oftalmoplegia externa
progressiva
accumulation of abnormal mitochondrial is well demonstrated by succinate dehydrogenase (SDH) reaction
"ragged fibers with Gomori Trichrome
Miopatia mitocondrial
Inicio adulto
Fraqueza muscular
fadiga
RRF
Lactatos normais ou elevados, mas sempre elevados após exercício
Molecular
3250
Pode estar associada a qualquer outro sintoma
Kearns-Sayre syndrome (KSS)
ROWLAND´S CRITERIA
Triada obrigatória
Inicio antes dos 20 A
OEP
Retinopatia pigmentar
Mais pelo menos um dos seguintes Ataxia
CSF proteina> 100 mg/dl
Bloqueio cardiaco
KSS + outras manifestações
Kearns-Sayre syndrome (KSS)
Molecular
Delecção única grande no mtDNA
“Salt-peper”
MELAS
Mitochondrial Encephalopathy, lactic acidosis
and stroke-like episodes
Episodios de tipo stroke antes dos 45 A
Encefalopatia manifestada por demência ou
epilepsia
Acidose latica e/ou RRF
Strokes-like
Lesões visiveis na CT ou MRI
Posterior temporo-parietal ou lobo ocipital (cortico-
subcortical) que não respeitam um território vascular
MELAS
MELAS Plus migraine
fatigabilidade,
miopatia,
mialgias,
ophthalmoplegia,
Retinopatia pigmentar,
Cardiomiopatia dilatada ou hipertrofica,
Doença renal
Surdez NS
Molecular A3243G
T3271C
MERRF Myoclonus Epilepsy Ragged-red fibers Epilepsia mioclonica e ataxia RRF Plus:
Hereditariedade materna
Neuropatia periferica
Lipomas
Baixa estatura
Surdez NS
Atrofia otica
Ataxia cerebelosa
Demência
Cardiomiopatia
Molecular A8344G Delecções multipla mtDNA
NARP
Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa
Neuropatia periferica
Ataxia cerebelosa
Retinopatia pigmentar
Hereditariedade materna
Acidose latica
Molecular
T8993G
T8993C
Leigh syndrome
Habitualmente início em idade pediatrica ( 1 a 5 anos) – encefalopatia devastadora da infância ou adolescência
Inicio adulto jovem Periodo inicial saudavel Sintomas inicio 13 aos 20A Regressão psicomotora hipotonia fraquesa
Ataxia Tremor Insuficiência respiratoria central Distonia Sinais piramidais
Leigh
Leigh +
Outros sintomas
Cardiomiopatia hipertrófica
Oftalmoplegia
Atrofia otica
Retinite pigmentar
Leigh
diagnostico
Metabolico
Elevação lactatos e piruvatos
Elevação alanina
Neuroradiologia
Hiperintensidades dos GB na RMN
Atrofia cerebelosa e cortical
Picos lactato espectroscopia
Biopsia muscular
Alteração das dimensoes das fibras, sem RRF
OXPHOS deficiência em um ou mais complexos
Leigh
Molecular genetic
Maternal: 8993G, 8993C, 9176C, 3243G, 8344G
X-linked
Only males affected
Suspected PDH E1 alpha gene
Autossomal recessive
Complex IV deficit: sequence SURF 1 gene
Complex II deficit: sequence Fp and ISP genes
Complex I deficit: NDUFS8, NDUFS7
Leigh
Leber Hereditary optic
neuropathy - LHON
Atrofia otica bilateral
inicio: 15-35 A
Perda da visão central associada a degenerescência da camada de celulas ganglionares da retina e do nervo otico
O inicio e a progressão da perda de visão é habitualmente muito rapido
indolor
Pode ser num olho ou sequencial, nos dois, distando 2 ou 3 meses
LHON
Leber hereditariedade
A expressividade da NO é muito variavel
Cegueira é muito mais comum nos homens
Penetrância variável
mutações LHON primarias (mtDNA)
T14459A
G11778A
G3460A
T14484C
Haplogroup J….
Leber
Leber +
Sinais que podem estar associados:
Distonia
Sindroma pseuobulbar
Debilidade intelectual
Baixa estatura
Sinais miopaticos
Tremor
Neuropatia sensitiva
Ligeira ataxia
……….
MNGIE
Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy
AR com sindroma de deplecção ou delecções multiplas: causadas por mutações no gene TYMP
Clinica
PEO
Disautonomia GI
Caquexia
Neuropatia periferica autonomica
Leucoencefalopatia
Musculo com RRF
Morte prematura
Deficiência
Coenzima Q10
Sindromas associados:
encefalopatico: mioglobinuria, encefalopatia (epilepsia, ataxia, atraso mental), RRF
Doença multissitémica infantil: encefalopatia, sindroma nefrotico, cardiomiopatia
Ataxia cerebelosa, com sinais piramidais, neuropatia periferica ou epilepsia
Leigh com baixa estatura, ataxia e surdez NS Miopatia mitocondrial: fraqueza proximal, RRF, miopatia com acumulação
de lipidos
Deficiência
Coenzima Q10
Diagnosis
Low activities complexes I+III, II+III
Co Q10 on muscle and fibroblast
Muscle with RRF
O gene que codifica a POLG é muito grande. Estão identificadas mais de 200 mutações patogenicas
Fenótipos causados por mut na POLG crianças até adultos
ALS – Alpers-Huttenlocher syndroma
Infância: epilepsia intratável, encefalopatia, insuficiência
hepatica
MCHS – miocerebrohepatopatia espectro Infancia: miopatia, atraso desenvolvimento, acidose latica, insuf
hepática, insuf pancreática
arPEO
adPEO – PEO plus
ANS – Ataxia, neuropatia espectro:
com ataxia sensitiva (neuropatia), disartria e
oftalmoplegia……….mais raramente com epilepsia ou
miopatia
MEMSA – (espectro)
epilepsia, miopatia, ataxia (sem oftalmoplegia)
Como chegar ao diagnóstico?
Manifestações clínicas + História Familiar
Rastreio laboratorial – 1ª linha basal – estado redox plasma & LCR, AA, Ácidos orgânicos urina
post prandial / exercício
Rastreio de envolvimento multi-orgânico – 2ª linha (músculo, SNC, SN periférico, cardíaco, endócrino, hepático,
pâncreas exoc., intestino, medula óssea, olho, audição, cutâneo)
- Walker (1996)
- Bernier (2002)
- Wolff (2002)
- Smeitink (2006)
Sistemas de
classificação
Clínica compatível
+
Alt.patog.mtDNA/nDNA DCRM definitiva
improvável
possível
provável
definida
DCRM
DCRM – Critérios de Diagnóstico
Definida: 2M ou 1M+2m
Provável: 1M+1m ou 3m
Possivel: 1m ou 2m (1clin)
Sinais / Sintomas
História familiar
Rastreio laboratorial
Rastreio envolvimento
multiorgânico
Quadro clinico-laboratorial
orientador
sim
não
Estudo genético Biópsia muscular
outra…
Histoquímica
Mic electrónica Oxidação 14C metabolitos
Polarografia (O2), ATP,
Atividade enzimática
Estudo histológico
Estudo funcional
D Definido
D Provável
D Possível
D Improvável
D Definitivo
DCRM – Critérios de Diagnóstico
tratamento
tratamento
Cofatores e vitaminas Melhoram o desempenho muscular
CoenzimaQ10 5 – 15mg/Kg/d 2 a 3id
Eficaz no tratamento da deficiência primária de coenzima Q
Levocarnitine 30 mg/Kg/d em 2 ou 3 doses
Riboflavin (vitamin B2) 100 to 400 mg/d
Creatine Melhoram o desempenho nas miopatias
tratamento
antioxidantes: Vitamina E, Vitamina C, Selenium, N-acetyl cysteine, Thiamine
racional: diminui a formação de radicais livres
Mas: não se provou a sua eficacia
Não dar medicações toxicas para mit
aminoglocosideos
Cloranfenicol
valproato
conclusão
Doenças mitocondriais são difíceis de diagnosticar
Fenotipicamente diversas e complexas
Sem correlação bioquimica/molecular/fenótipica
Quando temos doente com doença multissitémica
.. A mitocondria entra no diagnostico diferencial…