11/11/55

1

• ตองการใหทราบหลกการวนจฉย และการเลอกใชยากนชก

• เรยนรการใชยากนชกในชวตจรง

การวนจฉยโรค

ในทางปฏบต

การเรมใชยา

และการเลอกยาทเหมาะสม

การใชยา

IV form

• ประวตทละเอยด เปนล าดบเหตการณทชดเจน

• ควรซกประวตจากผปวย ผเหนเหตการณ ผชวยเหลอ

• อาจตองซกประวตทางโทรศพท

• ถามการบนทกภาพใหแพทยเหนจะดทสด

• การวนจฉยตองแนใจ จงจะบอกผปวยวาเปนโรคลมชก

• EEG; ไมตองสงทกราย ความไวและความจ าเพาะไมสง • Brain imaging;ทกรายในผใหญ ยกเวน focal seizure from

hyperglycemia • ไมจ าเปนตองท า MRI brain ทกราย • TDM;ควรท าเมอมขอบงช คอ compliance, toxic un-

control seizure, pregnancy, hepatic/renal disease

อนตรายจากการชก

โอกาสการชกซ า ผลเสยจากการรกษา

11/11/55

2

http://sribykku.webs.com

Age 30 with 1 GTC/month, day-time attack, 3 AEDs

Chance of SRI 81 %

1. Bone disorder 2. Body weight 3. Metabolic acidosis 4. Renal stone 5. Thyroid disorders 6. Lipid disorders 7. Reproductive system

11/11/55

3

• Following a first GTC 23-71%, over 2-3 yrs

• Brain diseases

• Abnormal EEG

• Number of seizures at presentation

Perce

ntage

recu

rrenc

es

Neuro defects (n=16)

Remote symptomatic (n=119)

Idiopathic (n=345)

Time from first seizure (weeks)

Acute symptomatic (n=83)

National General Practice Study of Epilepsy

100

80

60

40

20

0

20 40 60 80 100 120 140

Seizure number Score One seizure at presentation 0 Two seizures at presentation 1 Three or more seizures at presentation 2 Add if present Neurological disorder/deficit, learning +1 disability, or developmental delay Abnormal EEG +1

Medical Research Council MESS Study Group. Lancet Neurology 2006;5:317-22.

Risk classification group Final score Low risk 0 Medium risk 1 High risk 2-4

Medical Research Council MESS Study Group. Lancet Neurology 2006;5:317-22.

• Diagnosis of epilepsy must be firm • Risk of recurrence of seizures must be sufficient • Seizures must be sufficiently troublesome • Good compliance must be likely • Patient has been fully counseled • Patient’s wishes have been fully accounted

• Risk of recurrent seizures • Risk of seizures itself • Risk of treatment • Individual judgment is most important

11/11/55

4

• Goals of therapy – Control seizures – Minimize adverse events – Improve quality of life

• Important considerations – Co-morbidities – Psychosocial needs

• Choose the antiepileptic drug most suited to the individual patient – Seizure/epilepsy type

– Side effects

– Patient profile (sex, age) – Ease of use

– Cost

• Balance efficacy, tolerability, and safety

• Epilepsy may be a lifelong diagnosis

• Choose the antiepileptic drug most suited to the individual patient – Seizure/epilepsy type

– Side effects

– Patient profile (sex, age) – Ease of use

– Cost

• Balance efficacy, tolerability, and safety

• Epilepsy may be a lifelong diagnosis

• Occupation • Who • Family • Experience • History of drug allergy • Personality • Co-morbidities

Seizure type

Valproate respond Second line AEDs All AEDs respond

Absence seizure Other type of seizure

Topiramate

Felbamate

Zonisamide

Gabapentin

Carbamazepine

Valproate

Tiagabine

Levetiracetam

Phenytoin

Lamotrigine

Weight neutral

Weight gain

Weight loss

11/11/55

5

First monotherapy

Alternative monotherapy

New AEDs,Polytherapy

Pharmacoresistance

Seizure-freedom

Seizure freedom

Seizure freedom

Surgery

Outcome with respect to treatment course

Response to the first drug, second drug … etc

When to use polytherapy ?

What are useful combinations ?

When is drug resistant epilepsy recognised ?

Can refractory epilepsy be identified early ?

• Seizure type • Etiologies • Frequency of seizures • Response to first AED • Genetic?

• Prospective follow up at AED initiation

• 525 patients untreated at referral

• 470 never treated previously

• Median age 29 years (range 9-93)

• Median follow up 5 years (2-15.6)

• 1 year terminal seizure-free: 63%

• First drug monotherapy 47%

• Second drug monotherapy 13%

• Third drug monotherapy 1%

• Duotherapy 3%

• Total seizure free 64%

n Seizure free • Idiopathic 140 74% • Symptomatic 150 57% • Cryptogenic 235 62%

*p=0.004; idiopathic vs. symptomatic + cryptogenic

11/11/55

6

Perce

ntage

of Pa

tients

Seizu

re-fre

e

0

20

40

60

80

*

100

Stephen LJ, Kwan P, Brodie MJ. Epilepsia 2001;42:357-62.

*P<0.05

4 or more 3 2 1

100

80

60

40

20

0

Successive antiepileptic drug regimens

Kwan P and Brodie MJ, Neurology 2002;58(Suppl 5):S2-S8

0

50

100

Ineffective

(n=113)

Intolerable Side Effects

(n=69)

Idiosyncratic Reaction (n=29)

Others

(n=37) Figure on top of bar represents percentage seizure-free

% Pa

tients

Seizure-free Uncontrolled

11% 41% 55% 70%

2 = 57, P < 0.001

Kwan P and Brodie MJ. N Engl J Med 2000;342:314-9

Seizure free

Number of pre-treatment seizures Figure on top of bar represents percentage uncontrolled

% Pa

tients

0

50

100

1-2 (n=101)

3-5 (n=109)

6-10 (n=73)

11-20 (n=57)

20 (n=185)

Seizure free

Uncontrolled

19% 27% 40% 37% 51%

2 = 32.7, P < 0.001

Kwan P and Brodie MJ. N Engl J Med 2000;342:314-9

uncontrolled

Good Outcome

Low seizure no./freq. No brain lesion

Respond to 1st drug Moderate doses in most (Genetic polymorphism)

Difficult-to-treat de novo

High seizure frequency Structural brain lesion Failed 2 AEDs (Genetic polymorphism)

Brodie MJ and Kwan P, Neurology 2002;58(8 Suppl 5):S2-8.

60% 40%

100

50

0 0 100 200 300 400

Time (days)

% pa

tients

stay

ing on

treatm

ent

CBZ+VPA (n=67)

CBZ alone (n=63)

Deckers CLP et al, Epilepsia 2001;42:1387-94

P=0.16

11/11/55

7

Combinations Mechanisms Seizure type PHT/PB Na+ blocker/GABA GTCS, Partial-onset PHT/VPA Na+ blocker/multiple GTCS PHT/CLZ Na+ blocker/GABA GTCS CBZ/VPA Na+ blocker/multiple GTCS, Partial-onset CBZ/VGB Na+ blocker/GABA Partial-onset CBZ/TPM Na+ blocker/multiple GTCS LTG/VPA Na+ blocker/multiple GTCS, Partial-onset LTG/TPM Na+ blocker/multiple GTCS, Partial-onset PB/TPM GABA/multiple GTCS VPA/ESM Multiple/T-Ca2+ Absence

Deckers CLP et al, Epilepsia 2000;41:1364-74

• Phenytoin, Phenobarbital, Sodium valproate

• Levetiracetam (coming soon)

• Indication:

Status epilepticus

Critical ill patient

NPO condition

Peri-operative

• Dose: 15 – 20 mg/kg

• Dilute with 0.9 NSS

• Rate < 50 mg/min

• ผสงอาย โรคหวใจ ตองลดขนาดลงมาท < 25 mg/min

• สามารถใหซ าไดสงสดท 30 mg/kg/day

• ระวง thrombophlebitis เพราะ pH 12 arrhythmia, hypotension

Community

University

30-60 min > 60 min

Duration of SE

% M

ort

alit

y

35

30

25

20

15

10

5

0

5 min 30 min > 1 hr 1 hr

Impending SE

Establish SE

Refractory SE

Pre-hospital ER ICU

Benzodiazepine Standard AED Anesthesia

• Prognosis of SE related with time to control

• Success rate to control seizure related early treatment

• Mortality rate related success rate of seizure control

• Pre-hospital treatment is very important

• IV or rectal benzodiazepine

• Buccal or intranasal midazolam

11/11/55

8

Impending SE / Frank SE / Subtle SE Refractory SE

5 min 30 min

Pre-emergency room

Emergency room

Diazepam Rectal gel 15-20 mg

IV midazolam 0.2 mg/kg

Bolus

0.05 mg/kg/h

IV fosphenytoin/

phenytoin 20-30 mg/kg

IV valproate 40-60 mg/kg 3 mg/kg/min

Propofol loading 2-5 mg/kg civ

2-10 mg/kg/h

Ketamine bolus

1.5 mg/kg civ 0.01-0.05 mg/kg/h

IV lorazepam 2 mg, repeat

x1

IV diazepam 5 mg repeat

x1

Buccal midazolam

In children

IV lorazepam Up to

0.1 mg/kg

IV diazepam Up to

0.25-0.4 mg/kg

EEG monitoring?

Midazolam Loading

0.2 mg/kg civ 0.1-2 mg/kg/h

Pentobarbital Loading up to

10 mg/kg <25 mg/min civ 0.5 – 2 mg/kg/h

Phenobarbital 20 mg/kg

50-100 mg/min

Others

Airway, BP,temp, IV access, EKG,CBC, glucose, electrolytes, AED levels, ABG, tox screen, central line?

or

or

or

or

or

+ +

GTC = generalised tonic-clonic;SE = Status epilpticus Chen & Wasteriain 2006

or

or

or

IV Levetiracetam

40 mg/kg

or

FOSPHENYTOIN

Water soluble prodrug of phenytoin For parenteral administration

A disodium phosphate ester of 3-hydroxy- methyl-5,5-diphenylhydantoin

“more soluble” “CERENEU®”

Rapidly and completely converted

Phenytoin

Nonspecific tissue

phosphatases

• MW 1.5 times that of PHT

•conversion half-life = 8-15 min

• ready-mixed solution is buffered to pH 8.6-9

• half-life = 14 hours

•can be infused 3 times faster than IV PHT

•local toxicity clearly lower than PHT

100% bioavailable by both the IM and IV routes

• Dose 5-20 mg/kg in SE patient

• Dilute in 5% DW

• Rate < 50 mg/min

• Respiratory depression, coma

• ใหซ าไดทกครงทมอาการชก very high dose Pb

• ไมตองกลว toxicity เพราะใส ET-tube respirator

11/11/55

9

40-140 mg/kg/day Effectiveness 70%

• Dose 20-70 mg/kg

• Dilute in 5%DW or 0.9NSS 100 cc.

• Rate 50-100 mg/min

• ระวงในผปวยโรคตบ liver enzyme > 200 u/L

• อาจพบเกลดเลอดต า ตบอกเสบ

• คอนขางปลอดภย ผลขางเคยงต า

11/11/55

10

• ควรใชเฉพาะมขอบงชเทานน

• กรณผปวยมอาการรนแรง โรคประจ าตวตบ ไต ผปวย SE ควรตองตรวจวด

ระดบยา

• ระวงเมอใหรวมกบยา meropenam เพราะระดบยาจะลดลงมากๆๆ

• เมอมการ loading แลว ควรตองใหยา maintenance ตอดวย

• โดยการใหนนควรใหระยะหางจากครงแรกตามคาครงชวตของยานนๆ

• ควรตองใหยา maintenance หลงจากให loading dose ไปแลว ประมาณเทากบ half life ของยา

• ยกเวนกรณใหยา sodium valproate สามารถให maintenance ตอไดเลย 20-25 mg/kg/day

• ยกเวนกรณใหยา Pb เนองจาก half life ยาวมากควรเรมให maintenance หลง loading ไปประมาณ 12 ชม.

• การ loading phenytoin iv ตอดวย maintenance สามารถใหไดทง one

daily/q 8 hr ไมมความแตกตางกน

• Pb for maintenance : 300 mg/day…180 mg/day

• การ maintenance นนใหเลอกใชยาทไดผลดในการควบคมชก

• ถาผปวยยง critical ควรให iv form กอน

• ถาผปวย feed อาหาร ควรใหยาแบบน า feed ใหหางจากมออาหาร 2 ชม.

• มการ loading ยาบอยมาก โดยไมมขอบงช

• การ loading oral form ม 2 แบบ คอ single dose(8 cap stat)

และ split dose 3-3-2/4-4

• ผลการตรวจวดระดบยาได therapeutic range เหมอนกน

• กรณ SE ควรตรวจวดระดบยากรณ 1. uncontrol SE 2. liver/ renal failure 3. hypoalbumin 4. drug interaction;meropenam,anti TB, anti fungus 5. coma ตลอด เพอดวาม drug overdose ? • ตรวจเมอไหร ?

• เมอผปวยอาการดขนแลว ไมมความจ าเปนตองไดยา IV กควรเปลยนเปนยาทาน

• การใชยาทานตองระมดระวงเรอง drug interaction • ยากนชกทม protein binding สงเชน phenytoin ควรใหหางจากมอ

อาหาร 2 ชม. • กรณ SE เมอผปวยหยดชกแลว 24 ชม. กตองคอยๆลดขนาดยาลง

11/11/55

11

• ไม closed monitoring

• ไมมการ detect non-convulsive SE

• ไมมการ maintenance AEDs

• ไมหาสาเหตการเกด SE/สงผปวยไป CT brain ขณะทชก

• ใหยากนชกขนาดไมเหมาะสม

• รกษาลาชา

• ผปวย ญาต แพทย เภสชกร ระบบสาธารณสข

• ความเชอ ความไมร ความเขาใจผด คดไมรอบคอบ

• การแกไขโดยการท างานเปนทม สหสาขาวชาชพ

• การแกไขโดยการใหผปวยเปนศนยกลาง

• มองผลการรกษาและคณภาพชวตผปวยเปนหลก

• ตองไมใชงบประมาณเปนทตงในการแกปญหา วางแผน

• ไมทราบวาโรคลมชกตองรกษานาน 2-3 ป • ไมทราบวาตองรบประทานยาทกวน สม าเสมอ • เขาใจวาทานยาเฉพาะชวงทมอาการชกเทานน • ไมทราบวาตองดแลสขภาพอยางอนดวย • ไมทราบวาการหยดยาทนทมขอเสยทอาจรายแรง • ไมทราบวธการทานยาเมอลมทานยาไปบางครง

• แพทยยงมความเขาใจผดเกยวกบการใชยา เชน ขนาดยา ใชยารนใหมกอนยามาตรฐาน การใชยาหลายชนดพรอมกน

• แพทยขาดการประเมนผลการรกษา เพราะขาดการตอเนอง

• แพทยยงมความเขาใจเกยวกบการรกษาทคลาดเคลอน เชน การรบปรบยาโดยทไมไดมการประเมนสาเหตของการควบคมอาการไมได

• การแปรผลการตรวจวดระดบยา “therapeutic range”

• ความสมพนธระหวางแพทย กบผปวยและญาตไมด

• ผปวยชาย 25 ป โรคลมชกมา 5 ป

• ทานยา phenytoin สม าเสมอ แตยงมอาการชก1-2 ครง/ป

• มปญหาเหงอกบวมโตมากขน

• แพทยจงหยดยาเดม และเรมยา valproate

• หลงจากนนผปวยมอาการชก 3 ครง/วน

• ปญหาคอ แพทยหวงดแตเขาใจผดในหลกการใชยากนชก

• การเปลยนยหอยากนชก • ขาดยากนชกเปนระยะๆ • การใชยาgeneric แทน original โดยค านงแคคายา • การใหยาไมครบ เพราะใชสทธบตรทอง

11/11/55

12

• การใชยาตามสทธการรกษา

• ระบบการส ารองยาในแตละโรงพยาบาลแตกตางกน ท าใหยามให

ผปวยไมเพยงพอ

• ระบบสขภาพของประเทศไทย

• A : Attitude • B : Budget • C : Communication • D : Drug available • E : Education • F : Facility • G : Governance

• การใชยากนชก generic แทน original เพราะตองการประหยดคายา

• ความคมคาของยา generic ???

• ควรมองประเดนใดบางถาตองใชยา generic AEDs

• ยา original ดจรงหรอไม ?

1. ผลการรกษา : ควบคมการชก, คณภาพชวต

2. ผลกระทบของการรกษา : ผลแทรกซอนของยา การตดตามการ

รกษา,การเปนผปวย, คาใชจาย

3. การด ารงชวต : อาชพ, เรยนหนงสอ, เดนทาง

4. ความมนใจ, มนคงของชวตและครอบครว

1. ความมนใจ, ความหวาดระแวง, สขภาพจตเสย 2. อบตเหต 3. การประกอบอาชพ, เรยนหนงสอ 4. ครอบครว ทท างาน โรงเรยน สงคม 5. การขบรถ เดนทาง 6. คาใชจายในการรกษา: ไมใชเฉพาะคายา 7. การควบคมการชก

1. ราคาถก 2. ไมขาดดลการคา 3. ไมถกการตลาดชกจงใหใชยาเกนความจ าเปน

11/11/55

13

1. การควบคมคณภาพ ประสทธภาพ 2. ความตอเนองของยา 3. การตดตอกบบรษท 4. การเขาถงยาไมแนนอน 5. ขาดความมนใจ (อคต) 6. รปแบบส, เปลยนแปลง 7. มหลายยหอ 8. สบสนไดงายในรปราง ส 9. ขาดการพฒนายาใหม

• Essential similar to original drug

• Evaluated only in 24-36 healthy volunteers

• No data in elderly, child, drug interaction

• No study in therapeutic equivalence

• No BE in multiple drug used

• US FDA accept-20 to 25% BE compared to original

• Narrow therapeutic index

A

B

C

E

D

80% 100% 125%

11/11/55

14

1. คณภาพ ประสทธภาพ 2. การลงทนผลต วจย 3. การพฒนาวชาการ ความร 4. สงเสรมการศกษาวจย 5. ความมนใจ 6. รปแบบผลตภณฑสม าเสมอ 7. หลากหลาย route 8. ตดตองาย

1. ราคาแพง 2. การเขาถงยาไมทวถง 3. ความสม าเสมอต า (เฉพาะกรณ) 4. ขาดดลการคา 5. การตลาดสง สงผลอาจใชยาเกนความจ าเปน

1. การรกษาตองตอเนอง หยดชกนาน 2-3 ป 2. การมอาการแตละครงสงผลกระทบอยางมาก - ขาดความมนใจ - การขบรถ ท างาน 3. มไดมผลตอผปวยคนเดยว 4. อาจเกดอบตเหตอนตรายถงชวต 5. ยาทใชรกษาม therapeutic window แคบ 6. ผลการรกษาไมไดขนกบระดบยากนชก

7. การใชยาตองคอยๆ เพมขนาดยา

8. Drug interaction

9. Side effect สง

10.การตอบสนองแตละบคคลแตกตางกน

11.ผลกระทบมมากกวาค าวาชก

12.ตองเรมนบหนงใหมทกครงทชก

11/11/55

15

1. ประเมนดวยตวชวดอะไร 2. ประเมนโดยใคร 3. การประเมนถกตองหรอไม 4. ประเมนดานจตใจหรอไม

• Low cost per tablet • Increase cost of admission • Increase cost of TDM • Increase cost of ER • Psychosocial consequence

• Loss working • Loss of driver license

ผปวยใหม

• ยากนชก original / generic กไดถาควบคมได

• ปรบขนาด ตรวจวดระดบยา ถาควบคมอาการไมได

• ถาไมมการตรวจวดระดบยา ใช usual dose กอน

• ถาเปน generic อาจตองใชขนาดยาทสงกวา usual dose กรณ

ยงไมมผลแทรกซอนจากยา

ผปวยเกา

• ไมควรเปลยนสลบชนดของยากนชก original ไปเปน generic

ถาควบคมอาการได

• ไมควรเปลยนยหอของยากนชก generic

• ถาได generic แลวควบคมอาการไมได อาจเพมขนาดยาสง

กวา usual dose

1. ควรเปนนโยบายของรฐอยางชดเจน

2. ควรแจงใหแพทยและผปวยทราบกอนเสมอ

3. ควรมการตดตามและเฝาระวงมาตรฐานการผลตยา generic อยางตอเนอง

4. ไมควรเปลยนบรษทผจ าหนายยา (ยหอ)

5. ถาเรมใชควรเปน new case

6. ควรมการรายงาน breakthrough seizures

http://epilepsy.kku.ac.th