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8/11/2019 Agentes inmunomoduladores
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Agentes inmunomoduladores
Interfern alfa
Interleukina 2
Clasificacin de agentes inmunomoduladores
-Interleukina 2
-Dietilditiocarbamato
-Isoprinosina
-Factores humorales tmicos: Timopentina
-Im Reg-1
INTERLEUKINA 2: Los estudios preliminarescon IL2 en el SIDA fueron negativos, a pesarque la infusin de IL2 por va i.v. de dosis
altas puede producir linfocitosis sin aumentode la viremia. Con respec to a la toxicidad, seobserva el sndrome "Flu-like", retencin delquidos y aumento de infecciones bacterianas.Se estn ensayando combinaciones de
AZT + IL2, debido a que la IL2 aumenta lacantidad de clulas T CD4+, pero se neces itanms estudios.Im Reg-1: Es un extracto de linfocitos dialisadosde dadores normales. El Im Reg-1modula la produccin de linfokinas. En estudiospreliminares se vio que pacientes concomplejo relacionado al SIDA y tratados conIm Reg-1 subcutaneamente tenan una tendenciaa disminuir el progreso de la enfe rmedad.
No se observ toxicidad. Se planea unensayo multicntrico confirmatorio.DIETILDITIOCARBAMATO (DTC): Es unadroga timomimtica que se administra por vaoral. Es ms activa y menos txica que suantecesor: el Levamisole. Estudios en 143pacientes presidosos indican que DTC disminuyelos sntomas y la conversin a SIDA eincrementa el nmero de linfocitos CD4+. Enpacientes con SIDA y complejo relacionado alSIDA se observ que disminuye la linfa -denopata y las infecciones oportunistas, seobservaron muy pocos efectos adve rsos.ISOPRINOSINA: Es otra droga timomimticaque induce la diferenciacin de clulas T,
incrementa el nmero de clulas T CD4+ y laactivacin de clulas T natural Killer, ademsdisminuye significativamente los sntomas.Se han completado varios estudios multicntricosy en ellos se vio que la isoprinosinabeneficia a los pacientes, previniendo lasinfecciones cuando la cantidad de linfocitos TCD4+ es mayor a 400 por mm3.TIMOPENTINA: Es un pentapptido semejantea timopoyetina, es una sustancia timomimticatil en pacientes con ms de 400 linfocitos
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INMUNOESTIMULANTES: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol
y procodazol.
GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides (GC) son hormonas que regulan diversos procesos fisiolgicos
en las clulas nucleadas, interviniendo tambin en la diferenciacin de rganos y
tejidos.
Debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, estn siendo
ampliamente utilizados como agentes teraputicos en trasplante de rganos y
enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
El GC se une primero en el citoplasma a su receptor especfico que posee
diferentes dominios funcionales y posteriormente el complejo GC/receptor se une
a secuencias especficas de DNA (glucocorticoid responsive elements o GRE) en el
ncleo actuando como un factor transcripcional que puede activar o inhibir a
determinados genes.
La mayora de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores son debidos a la
regulacin negativa de diferentes genes.
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En concreto la interaccin entre el GC, su receptor y GRE antagoniza diferentes
factores de transcripcin necesarios para la expresin ptima de citocinas y la
activacin de linfocitos T, incluyendo los complejos transcripcionales AP-1
(activating protein-1), NF-kB y NF-AT.
Ciclosporina
Aprobada por la FDA el 20/5/2000
Suprime la inmunidad humoral
Ms activa contra el mecanismo de inmunidad dependiente de clulas T (rechazo
de rganos, algunas formas de autoinmunidad). Reduce la expresin de
interleucinas (IL2) y la expresin de protenas antiapoptsicas
Indicaciones: Transplante rin, hgado, corazn
RAMs: Nefrotoxicidad a largo plazo, neoplasias relacionadas a inmunosupresin
sistmica
Tracolimus
sAprobado por la FDA en Abril de 1994. Es un antibitico producido por
Streptomyces tsukubaensis
Inhibe la activacin de clulas T, al inhibir la calcineurina. Previene la generacin
del factor nuclear de clulas T
Indicaciones: Prevencin de rechazo de rganos
RAMs: Inmunosupresin severa, particularmente si se asocia con micofenolato
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Sirolimus
Aprobado por FDA en Septiembre de 1999. Es una lactona macrocclica con un
nuevo mecanismo de accin
Inhibe la activacin y proliferacin de lifocitos T como respuesta a la estimulacin
antignica y a la IL2, 4 y 15
Indicaciones: prevencin del rechazo, asociada a Ciclosporina A e inhibidores de
calcineurina
RAMs: anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipokalemia, hiperlipidemia, fiebre,
diarrea
Nuevos frmacos:
Actualmente estn en fase de estudio frmacos como la Desoxipergualina
(DSG)que tiene poco en comn con otras drogas inmunosupresoras. A nivel
molecular puede ser un inhibidor del factor de trascripcin NF-kB. Su accin
dependera del bloqueo en la produccin de anticuerpos, del procesamiento
antignico y de la supresin de la expresin de los receptores para la IL-2.
Tambin se estn conociendo los efectos inmunosupresores de otros frmacos en
principio utilizados para otras patologas sin relacin con el sistema inmune, como
por ejemplo las estatinas, conocidas en el tratamiento contra la
hipercolesterolemia.
Una de estas estatinas, la lovastatina, inhibe por un mecanismo indirecto la
interaccin de LFA-1 con ICAM1, demostrndose su unin a un nuevo lugar
descubierto en LFA-1, denominado sitio de lovastatina (LFA-1 L-site). Se tienen
fundadas esperanzas de su utilidad en psoriasis, artritis reumatoide y trasplante.
Algunos de estos agentes han mostrado resultados prometedores en
determinadas situaciones clnicas, pero en general la informacin disponible es
escasa y es necesario realizar ms estudios clnicos controlados, con metodologa
adecuada, que permitan valorar definitivamente su utilidad clnica.
Palmidrol
El principio activo de esta especialidad es una sustancia de procedencia natural
que se ha mostrado particularmente efectiva como antitxica y estimulante
inespecfica de las defensas orgnicas contra la infeccin. El producto
qumicamente corresponde a un cido graso aminado y est ampliamente
distribuido en los tejidos animales y vegetales, obtenindose principalmente a
partir de extractos de yema de huevo, aceite de cacahuete y de soja altamente
purificados, cuya actividad ms destacada es el estmulo de las defensas naturales
contra la agresin y las infecciones (vricas, bacterianas, etc.).
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Citosinas
Grupo heterogneo de polipptidos que activan el sistema inmune y median la
respuesta inflamatoria, producidas, principalmente, por clulas linfomonocitarias,
actan sobre gran variedad de tejidos, incluyendo el SNC y SNP
Inducen: activacin de receptores de membrana, funciones
de proliferacin, diferenciacin celular, quimiotaxis
Linfocinas: Producidas por linfocitos
Monocinas: Producidas por monocitos
Interleucinas: Producidas por clulas hematopoyticas
Accin fundamental: Regulacin del mecanismo de la inflamacin
DISREGULACIN O ACTIVACIN
EN VARIAS PATOLOGAS
Sepsis, Artritis reumatoidea, Enfermedad de Crohn,
Esclerosis mltiple, Enfermedades de la piel
En SN intacto: IL6 (gran familia: LIF, TNF, TNF
En lesiones nerviosas perifricas, en cl. Schwann:
IL-1, TNF, IL-10.
DOLOR NEUROPTICO:
Cambios en la expresin de citocinas en nervios injuriados
CITOCINAS:
IL-1 (IL-1, IL-1), IL-2 a IL-15, IL-8, MCP-1, IFN-, IFN-, IFN-, MG-SCF
Citocinas pro inflamatorias: aumentan actividad vas nociceptivas TNF, IL1b,
IL6, IL
Hipersensibilidad indirecta, al liberar otras citocinas y mediadores de hiperalgesia:
glutamato, COX2
Citocinas antiinflamatorias: IL2, IL4, IL10, IL13
Caractersticas comunes:
1.- Secrecin transitoria
2.- Radio de accin corto
3.- Actan a travs de receptores especficos
4.- Producidas por diversos tipos celulares
5.- Redundancia: Diferentes citocinas, los mismos efectos
6.- Cascada de citocinas: alteran secrecin de otras citocinas
7.- Sinergismo/antagonismo: varias citocinas simultneas
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puede variar la respuesta cualitativa
8.- Pleiotropismo: Una citocina, tiene mltiples dianas y acciones
9.- Cada tipo celular tiene receptores para mltiples citocinas
10.- Transmodulacin a travs del receptor
CITOCINAS: CARACTERSTICAS
1.- Implicadas en el crecimiento y diferenciacin hematopoyticas:
- Producidas por cl., del estroma de la mdula sea, o por
- Linfocitos maduros activados
2.- Producidas en respuestas inmunes innatas:
- En forma inmediata luego del contacto con cl implicadas en
respuestas inmunes innatas
- Producidas por monocitos y macrfagos activados
3.- Producidas en respuestas inmunes adaptativas
Implicadas en el crecimiento y diferenciacin hematopoytica:
IL3.-Induce diferenciacin de progenitores hematopoyticos tempranos
Producidas por: LT activados y mastocitos
IL5.- Induce diferenciacin y mantenimiento de eosinfilos. Produci-
das por: LTCD4+ activados tipo Th2
IL7.- Producidas por cl del estroma de mdula. Induce la maduracin
de progenitores pro y pre B
IL9.- Induce la proliferacin de cl eritroides. Producidas por LT+
IL11.- Estimulan la megacariocitopoyesis. Producidas por fibroblastos
del estroma de mdula sea
GM-CSF.- Inducen proliferacin de progenitores de macrfagos y
granulocitos. x LT+, cl endoteliales, monocitos
M-CSF.- Producidas por monocitos y macrfagos
Producidas en respuestas inmunes innatas:
IL1.-Proinflamatorias, liberan Histamina, principal pirgeno endgeno,
(y ) inducen sueo y anorexia
Producidas por monocitos, macrfagos, neuronas, NK,
clulas endoteliales.
IL6.- Inducen protenas de fase aguda e inmunoglobulinas
Producidas por monocitos, macrfagos,fibroblastos, LT, clulas
endoteliales
TNF.- Principal responsable del shock sptico. Producidas por
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(y ) monocitos, macrfagos, en respuesta a LPS
IL12.- Maduracin de LTh a efectores Th1 de la hipersensibilidad
retardada, aumenta actividad NK. Por monocitos y macrfagos
IL18.- Muy relacionadas con IL12. principales fuentes. Clulas
adrenales y clulas de kupffer
Producidas en respuestas inmunes adaptativas:
IL2.- Esencial en la respuesta inflamatoria crnica. Secretadas por:
linfocitos CD4 y CD8 activados, en respuesta a estmulo antignico
IL15.- Estimulan cl NK, proliferacin de linfocitos. Secretada por:
cl epiteliales, monocitos, ms esqueltico, hgado, placenta
IFN.- Antiviral, inmunomoduladora, aumenta expresin de antgenos
HLA de clase I y II. Secretada por: LTh1; LTC y NK
IL4.- Muy pleiotrpicas, inmunosupresoras. Secretada por: LTh2,
monocitos, basfilos, estroma de mdula sea
IL19.- Inmunosupresora. Secretada por LT activados tipo Th2
IL16.- Quimiocina liberada por linfocitos TCD4 en respuesta a H,5HT
TGF.- Estimulan proliferacin de fibroblastos, osteoblastos,cl muscul.
(y ) liso, favorecen curacin de heridas. x LT, plaquetas y otras
RECEPTORES DE CITOCINAS:
Protenas glicosiladas con tres regiones (extra, intra y transmembrana)
Cuatro familias diferentes:
1.- Superfamilia de inmunoglobulinas
2.- Familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)
3.- Familia del receptor del factor de crecimiento hematopoytico (HGFR):
superfamilia de citocinas
4.- Familia de los receptores de las quimiocinas: mediada por protena G
Citocina accin lugar de inductor acciones ms
sntesis importantes
IL-1 proinflamatoria clulas mono microbiana pirgeno
nucleares cascada infl
IL-2 antiinflamatoria linfocitos Th microbiana factores crecimiento
colaboradores cascada clulas T, induce pro-
inflamatoria liferacin linfocitos,
TNFy , IL-1
IL-4 antiinflamatoria L Th, monoci desconocido inhibe sntesis de
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tos, basfilos citocinas y NO
IL-6 proinflamatoria monocitos IL-1, pirgeno, sntesis de
macrfagos endotoxinas pirgeno, sntesis de
c. endoteliales inmunoglobulinas
fibroblastos protenas inflamato-
rias de fase aguda
IL-8 proinflamatoria mono- macr- IL-1, TNF factor quimiotctico
c. endoteliales endotoxinas activador neutrfilos
Inmunoglobulinas
Los anticuerpos, ya sean policlonales o de tipo monoclonal, se suelen utilizar bien
como agentes inmunosupresores o bien como elementos de reposicin en
inmunodeficiencias cuando el individuo carece de todos o algunos de los isotipos.
Anticuerpos que producen inmunosupresin
Clsicamente se han venido usando anticuerpos como GAL, GAT y OKT3 para
inducir una inmunosupresin en pacientes trasplantados. La globulina
antilinfocitaria (GAL) y antitimocitaria (GAT) son obtenidas tras inyectar en
animales linfoblastos para producir GAL y timocitos para producir GAT.
Un problema de estos anticuerpos es el diferente grado de inmunosupresin de
cada preparado debido a la mezcla polimorfa de anticuerpos que poseen y que se
acaban formando anticuerpos contra las globulinas administradas.
El efecto inmunosupresor se puede conseguir por varias vas disminuyendo
drsticamente el nmero de linfocitos T, as: lisis celulomediada a travs del
receptos Fc, por complemento, aclaracin por el SRE, y enmascaramiento de los
antgenos de membrana. OKT3 fue el primer anticuerpo monoclonal aceptado por
la Food and Drug Administration (FDA) para uso teraputico en humanos.
Para evitar los problemas que presentan los anticuerpos citados anteriormente, y
que han sido clsicamente muy empleados en la prctica clnica, se est tratando
de utilizar anticuerpos quimricos, humanizados y anticuerpos monoclonales
humanos obtenidos por tecnologa de ADN recombinante y que presentan mejor
tolerabilidad, con un mecanismo de accin ms especfico y que evitan la
formacin de anticuerpos neutralizantes presentando menos efectos secundarios.
Anticuerpos en el tratamiento de inmunodeficiencias
Los anticuerpos tambin tienen utilidad en el tratamiento de las
inmunodeficiencias. El contenido de estas gammaglobulinas teraputicas, es
fundamentalmente IgG, siendo mnimas las cantidades de IgAe IgM. Las
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gammaglobulinas teraputicas se obtienen actualmente de mezclas de plasmas de
3.000 a 10.000 donantes y proporcionan al receptor una inmunidad pasiva
dependiente del repertorio de anticuerpos de los donantes.
Su indicacin en inmunodeficiencias son todos aquellos defectos graves de la
produccin de IgG o de anticuerpos mediados por este isotipo. Se usa casi
exclusivamente la Ig por va intravenosa (IGIV) ante la posibilidad de una mejor
dosificacin, as como de administrar cantidades tan elevadas como sea necesario,
la menor cantidad de reacciones adversas y los mejores resultados teraputicos.
En general las dosis se repiten cada 3 4 semanas que es la vida media de estas
Igs. Las reacciones adversas ms frecuentes consisten en fiebre, escalofros,
cefaleas, sudoracin, dolores lumbares. Muchas de estas reacciones estn
causadas por una velocidad de infusin excesiva. La aparicin de anticuerpos anti
IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilcticas muy graves.
Anticuerpos en otros tratamientos
Por ltimo tambin se estn empleando anticuerpos en el tratamiento de
patologa inflamatoria y autoinmune.
As puede ser usada en la prpura trombopnica inmune y en la trombopenia
asociada a la infeccin por el VIH.
Se considera el tratamiento de eleccin en el sndrome de Kawasaki siempre que la
administracin de la IGIV se realice antes de los 10 das de su comienzo.
Tambin se han publicado ensayos clnicos controlados que demuestran su eficacia
en el sndrome de Guillain-Barre, en la dermatomiositis/ polimiositis, en la
prevencin de las complicaciones de la infeccin por citomegalovirus en pacientes
de riesgo y en la enfermedad injerto contra husped, aunque no existe un
consenso unnime sobre su superioridad sobre otras actuaciones teraputicas.
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yUpTSDsS0kQe6g4DIBg&ved=0CEUQ6AEwBw#v=onepage&q=inmunofarmacologia&f=fals
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