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INMUNOMODULADORES EN PREECLAMPSIA

Dra. Nidia López .Médica Especialista en Obstetricia y Ginecología. Médica de Planta en el HIGA Paroissien. Servicio de Docencia e Investigación. Isidro Casanova .Pcia de Bs As INTRODUCCION Algunos conceptos sobre el sistema inmunológico y el embarazo. La Inmunología, en auge en los últimos años, es una importante rama de las ciencias bio-médicas, y forma parte de la investigación clínica y experimental. El sistema inmunológico en general, tiene un rol integrador (“director de orquesta”) y constituye la llave para comprender muchos procesos patogénicos, y/o contestar preguntas acerca de aquellas enfermedades en las que aun continuamos sin saber su etiología. La Preeclampsia es una de esas enfermedades y actualmente se la define como un síndrome heterogéneo, de etiología desconocida, que se caracteriza principalmente por una activación y disfunción endotelial multisistémica, con diferentes grados de severidad, pero siempre potencialmente grave, tanto para la madre como para el feto. Se ha comprobado que múltiples marcadores séricos de activación endotelial y disfunción endotelial están alterados en la preeclampsia, incluyendo el factor von Willebran, la fibronectina, el factor tisular soluble, plaquetas y endotelina. Desde el punto de vista inmunológico, dados los hallazgos en investigaciones clínicas y experimentales, se ha interpretado a esta enfermedad , como un verdadero rechazo materno hacia el embrión. La gestación humana constituye un estado transitorio de equilibrio, donde la madre “acepta”al embrión, (tolerancia materno –fetal) a pesar de que este lleva genes de ambos padres, y se comporta como un injerto semialogénico. (1)(2)A su vez, el feto desarrolla mecanismos de protección frente al sistema inmunológico materno, como por ejemplo la depleción del aminoácido triptófano, o la captación de hierro por parte del trofoblasto, de esta forma, disminuye la disponibilidad del mismo para los linfocitos maternos, con la consiguiente disminución en la producción en las células linfocitarias. También sabemos que el embarazo es un estrés inflamatorio sistémico para la mujer, con un cierto grado de respuesta inflamatoria, particularmente en el segundo trimestre, donde contribuyen factores endocrinos y placentarios. El estrés oxidativo, la hiperlipidemia, y la insulino resistencia forman parte de esta adaptación metabólica en fase aguda, y ocurren en el embarazo normal.(3)

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También es importante conocer, que existen condiciones previas maternas que pueden predisponer no solo a la preeclampsia, sino también a su evolución, severidad, e inclusive en su pronóstico a largo plazo. El embarazo se comporta como una prueba de detección de susceptibilidad individual para algunas enfermedades y se lo ha propuesto como test de stress metabólico que revelan tendencias constitucionales, que se manifiestan en la edad adulta. Ahora bien: ¿cuáles son los mecanismos por los cuales, en condiciones normales se desarrolla esta tolerancia inmunológica específica? Muchas hipótesis se han propuesto durante estos años pero no han podido ser demostradas. Los conocimientos actuales, se han obtenido por experimentación con animales o productos de abortos espontáneos en seres humanos. Las investigaciones señalan como más probable, un conjunto de mecanismos independientes entre si, que incluyen factores fetales, maternos y placentarios, los cuales “enlazados”, tendrían como resultado, el no rechazo del nuevo ser. El sistema inmunológico regula, e interviene en cada etapa del embarazo aunque no necesariamente de la misma forma, pero asegura el mantenimiento del mismo en todas las etapas. Por ejemplo, durante el período de implantación se necesitan de ciertas moléculas inflamatorias para que esta pueda ocurrir, pero posteriormente para permitir el funcionamiento placentario, habrá un stop para la inflamación y “se gatillarán” nuevas moléculas anti-inflamatorias.(4) A continuación revisaremos este proceso complejo, y aún no bien conocido, que inclina la balanza siempre hacia la tolerancia materno fetal, y a una respuesta inflamatoria adecuada. Luego, para concluir, haremos una mirada de aproximación a la hipótesis de como la inmunología interviene en la etio-fisio-patogenia de la preeclampsia. MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA TOLEROGENICA MATERNO FETAL Anatomía de la interfase materno-fetal. La placenta. La implantación del embrión en el útero ocurre entre el 6º - 7º día tras la fecundación, en el endometrio receptivo , es decir, preparado para recibirlo (ventana de implantación). Este delicado y dinámico proceso de la invasión trofoblástica , asi como todas las etapas del embarazo , se regula a través del sistema inmunológico , interactuando fundamentalmente, con la endocrinología, componentes sanguìneos, sistema nervioso, y la Psiquis ( Psico-neuro-inmuno -endocrinología) Durante la misma el trofoblasto fetal (que ya se ha diferenciado en el quinto día post fecundación en cito- y sincitiotrofoblasto ) invade el estroma endometrial (decidua). La decidua es el lugar con mayor población de células del sistema inmunológico, y se considera el sitio donde con mayor probabilidad tiene lugar el reconocimiento inmune. La función inmunológica innata que primero participa en la relación materno-embrionaria es la fagocitosis y debe estar estrechamente regulada para lograr las condiciones de implantación y nutrición suficientes que mantengan el embarazo.

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La apoptosis o muerte celular programada se ha propuesto como mecanismo de defensa del trofoblasto frente al sistema inmune (Lewis) La invasión trofoblástica provoca la rotura de los vasos sanguíneos maternos y la formación de cavidades lacunares, que se llenan de sangre materna, fundamentales para el aporte adecuado de oxígeno y nutrientes al embrión durante los primeros días, generando la circulación útero-placentaria primitiva (7º-8º S comienzo del flujo útero-placentario) El oxígeno debe ser el adecuado, la hipoxia y/o la hiperoxigenación pueden provocar graves consecuencias para el desarrollo del embrión. En etapas muy tempranas hay canales que conectan las arterias espiraladas y las lagunas en la pared del implante del blastocisto. El “encaje” del trofoblasto(tapones) podría actuar en un principio, como protector de las altas concentraciones de oxígeno. Poco a poco, los tapones desaparecen y se produce la migración del trofoblasto. Especificamente, el citotrofoblasto penetra en el mesénquima subyacente , alcanzando las arterias espirales, donde se destruye la capa muscular media que es sustituida por material fibrinoide. De este modo, las arterias espirales se convierten en vasos fláccidos que no responden a estímulos vasoactivos y se caracterizan por tener una gran capacitancia. La angiogénesis es también un factor muy importante, y donde la intervención del factor inmunológico es fundamental. Por lo tanto, vemos que el embrión no entra en contacto directo con los tejidos maternos, sino que existe una interface entre ambos generada por el trofoblasto, a través de la cual se realiza el reconocimiento de antígenos fetales y se desarrollan mecanismos efectores y reguladores inmunitarios. Se han elaborado hipótesis de que la actividad fagocítica , complemento y la función de las células “ natural killer” (NK), entre otras, garantizan la protección local en la interfase materno-fetal, mientras que las respuestas del sistema inmune adaptativo (activación de células T y B) generan la condición de tolerancia sistémica para evitar el rechazo del feto. (5)(6) Hormonas sexuales femeninas En condiciones normales, en las mujeres, los estrógenos y la progesterona, favorecen la predominancia de la respuesta inmune humoral. Este hecho resulta beneficioso para la gestación. Son fundamentales en la preparación del endometrio receptivo. Los estrógenos , entre otras funciones, estimulan la producción de anticuerpos, aumentan los linfocitos T reguladores (Treg.), aumentan el número y la actividad de granulocitos y macrófagos, reducen la estimulación osteoclástica mediante la disminución de interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF); disminuyen la presentación antigénica por parte de las células dendríticas y aumentan las citoquinas tipo Th2(“anti-inflamatorias”)(7).La progesterona inhibe la activación y proliferación linfocitaria, aumenta la apoptosis de linfocitos T y B, inhibe la generación y la actividad de células killer-T, inhibe la producción de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce las citoquinasde tipo Th1 (“pro inflamatorias”). Además induce la producción del Factor

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Bloqueante Inducido por Progesterona (PIBF), la Proteína Endometrial asociada a Progesterona 14 (PP14),también denominada Glicodelina A y Galectina1 (Gal-1), todos los cuales actúan como factores inmuno -moduladores para favorecer el mantenimiento del embarazo.(7) Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestación, favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la acción de células citotóxicas y aumentar la producción de citoquinas anti-inflamatorias- (8) HLA-G y uNK Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) están expresadas en la superficie de cada célula nucleada .El MHC contiene los genes del reconocimiento de tejido Durante las décadas de 1960 y 1970 se descubrió la gran importancia de los genes

del MHC en las respuesta inmunitaria frente a antígenos proteicos. Según su estructura las

moléculas de histocompatibilidad se dividen en dos grandes grupos: moléculas de clase I y moléculas de clase II que se encuentran codificadas por regiones genéticas distintas dentro del MHC y desempeñan distintas funciones inmunológicas. En el humano se denominan antígenos HLA (Human LeucocyteAntigens) y están codificadas por genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. La expresión HLA en la placenta, es un conjunto de genes implicados tanto en el reconocimiento inmunológico, como en la señalización entre células del sistema inmunitario y las células NK (natural killer o asesinas naturales) que constituyen entre el 5 y el 15% de los linfocitos circulantes. Estas células realizan su actividad biológica a través de tres funciones: citotoxicidad, secreción de citocinas, y coestimulación, reguladas por un delicado balance de señales (activadoras e inhibidoras) transmitidas a sus receptores. Cualquier tipo celular es potencialmente susceptible a la lisis mediada por estas células, interviniendo en la defensa frente a virus, células neoplásicas, o en trasplante de órganos. Recientes estudios han demostrado que las células del trofoblasto no expresan antígenos I o II clásicos, pero expresan moléculas HLA clase I no clásicas , como HLA-C, HLA-E yHLA-G, amniocitos, células del citotrofoblasto extravelloso, y células endoteliales del corión . Se cree que esta condición modula el desarrollo de la respuesta inmune in situ, ya que se ha reportado que la expresión de HLA-G (antígeno restringido a ciertos tejidos) disminuye la actividad de células NK y de linfocitos T citotóxicos, a través de varios mecanismos entre ellos, la unión a sus receptores inhibitorios: los receptores KIR, (llamado así por por sus siglas en inglés: killer cell immunoglobulin-likereceptors ) (9) (10) . Estas interacciones con el trofoblasto, inhiben la actividad lítica de células NK contribuyendo de esta manera con el desarrollo de la tolerancia embrionaria. Hay varias isoformas de HLA-G, y se cree que un defecto en su expresión o en la combinación de ciertos fenotipos de HLA-C fetal con KIR fetal, favorecen el desarrollo de la preeclampsia (11). Otros, como Patel, han relacionado los niveles de HLA-G con patología obstétrica. Sostienen que la Preeclampsia recurrente y los abortos se relacionan

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con niveles de HLA-G menores que en gestaciones normales, dándole al HLA-G un rol muy importante en la tolerancia materno-fetal. Recordemos que las células NK uterinas (uNK) son los leucocitos más abundantes del endometrio durante el período pre implantacional y en las etapas más tempranas del embarazo (12). La presencia de uNKparece ser decisiva como promotora de la invasión trofoblástica a la decidua uterina Tanto en el útero como en la circulación sanguínea, juegan un rol importante en la respuesta tolerogénica. Además las células NK deciduales producen factores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio vascular o el factor de crecimiento de placenta (VEGF y PlGF respectivamente), los cuales inducen el desarrollo vascular a través de la proliferación de células endoteliales; y tal condición permite el establecimiento de la circulación placentaria. Factores inhibitorios del complemento Uno de los primeros mecanismos que se activan en la respuesta inmunológica inespecífica para matar a las células extrañas o cancerosas, consiste en la activación del sistema del complemento (conjunto de proteínas) que a través de una cascada de reacciones proteolíticas da lugar a un complejo multiprotéico llamado complejo de ataque a membrana (CAM) que ataca a la célula extraña. Sin embargo, las células embrionarias se encuentran protegidas de esta reacción, debido a que la cascada de reacciones que daría lugar al CAM se encuentra detenida, a través de complejos mecanismos, por los Inhibidores del complemento , que se encuentran dentro de los linfocitos trofoblásticos : la proteína cofactor de membrana (PCM= CD46) , el factor acelerador de decaimiento (FAD=CD55) , y Protectina (CD59) (13) Similares mecanismos se producirìan en la interacción entre los tumores y huésped, para facilitar su crecimiento (14) Cambios en el perfil de las Citoquinas Las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular con acción autocrina y paracrina. Su acción se efectúa a través de la estimulación de receptores específicos para cada tipo de interleuquina. Unas de las principales células productoras de citoquinas (principales moduladores en el proceso inflamatorio) son los linfocitos T CD4 o “colaboradores” (helper). A partir de un precursor Th0 se pueden distinguir dos sub poblaciones llamadas linfocitos Th1 y linfocitos Th2. Los linfocitos T CD4 Th1 producen principalmente las interleuquinas (IL) IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, interferón-gamma (IFN ) y TNF (factor de necrosis tumoral) , mientras que los Th2 son fuente de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 y factor estimulante de colonias granulocítico- macrofágicas . En condiciones normales estas citoquinas se hallan en equilibrio pero, dependiendo del tipo de estímulo, se promoverá una u otra respuesta. En 1992 Barañao y col. Demostraron que el sistema IL-1 era producido por los embriones , y si esta producción era deficiente ,no se producía la implantación (15). Wegmann y col. (16) postularon que, durante el embarazo, el equilibrio fisiológico entre las citoquinas

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Th1/Th2 es cambiado hacia la actividad Th2. (“anti-inflamatorias”). A esto lo llamaron el “fenómeno Th2”.Las citoquinas asociadas a una respuesta Th2, contribuyen a la implantación del embrión, desarrollo de la placenta y supervivencia del feto hasta el término de la gestación (Dealtry) (17).En el año 2005 el “fenómeno Th2”postulado por Wegmann fue replanteado por Wilczynski (18)ya que existe evidencia de que, tanto en el momento de la implantación como en el parto, la balanza se inclinaría hacia las citoquinas Th1. Se postula que, además de otras citoquinas, el sistema de la IL-1permite una comunicación entre el blastocisto con el endometrio uterino, aumentando la receptividad endometrial, cuando todavía el blastocisto está migrando hacia el útero (19). Ambos grupos de citoquinas son inhibitorias entre sí y las hormonas femeninas, como ya hemos visto, aumentan la respuesta de citoquinas tipo Th2 y disminuyen la de citoquinas tipo Th1. Durante el embarazo, una fuente adicional de citoquinas Th1 y Th2 son el epitelio y el tejido conectivo decidual, el cito y sinciciotrofoblasto, el corion, y el amnios En la actualidad se sabe que también existen otros patrones de secreción de citoquinas (como los linfocitos Th3, y Th17)que intervendrían también en la respuesta inmune, a favor del mantenimiento del embarazo. Ahora bien, teniendo en cuenta que: las citoquinas participan en la inducción de la tolerancia materno-fetal, regulan la inmunidad local contra agentes infecciosos, modulan la producción hormonal placentaria y el remodelado del tejido endometrial durante la invasión trofoblástica, podríamos encontrar ( sobretodo por esto último) una conexión interesante con los hallazgos fisiopatológicos comunicados en la preeclampsia. Parece indudable que la preeclampsia se origina en la placenta ya que la presencia de una placenta es necesaria para causarla y no la presencia de un feto, ya que se registran casos de preeclampsia en ausencia del mismo (mola hidatidiforme). Sin embargo la placenta no tiene por qué ser anormal para que se produzca preeclampsia. Ha sido observado que las placentas de mujeres que desarrollan preeclampsia en forma temprana (antes de las 34S) fueron significativamente diferentes de las que lo hicieron en forma tardía ( 20) . La insuficiencia placentaria en las primeras sería explicada por las anomalías vasculares, y se diferenciarían asi “dos enfermedades de diferente evolución y pronóstico.” La Placenta de la Preeclampsia tendría implantación poco profunda, debido a la anómala invasión miometral por parte del citotrofoblasto y al fracaso en la transformación de las arterias espiraladas uterinas . Se genera un stress de oxigenación, (por hipoxia y/o episodios de reoxigenación),ocasionando especies reactivas de oxígeno que conducen al estrés oxidativo placentario y a la disfunción de la placenta ,con liberación de diferentes sustancias al espacio intervellosos , entre ellas un exceso de factores antiangiogénicos generando una reacción inmune, caracterizada por la secreción aumentada de mediadores de la inflamación, como las citocinas pro-inflamatorias desde la placenta ,que generan una respuesta inflamatoria sistémica ,que incluye a toda la red inflamatoria de la circulación y la falla en la mayoría de las respuestas orientadas al mantenimiento de la gestación, incluyendo el endotelio. El endotelio activado, a nivel local primero y general después, manifiesta diferentes grados de disfunción, dando explicación a muchos signos y/o síntomas que , en la segunda etapa de la enfermedad, podemos advertir en las

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pacientes: Hipertensión arterial,( síntoma diagnóstico ) plaquetopenia, alteraciones de la coagulación, aumento de transaminasas hepáticas, etc. Existe una Relación fenoménica casi inseparable entre stress oxidativo e inflamación crónica. Una respuesta inflamatoria genera stress oxidativo. Como resultado, los productos del stress oxidativo son intrínsecamente pro inflamatorios. La inflamación sistémica tiene efectos complejos sobre el metabolismo, causando, por ejemplo, insulino resistencia e hiperlipidemia. La respuesta sistémica es difusa, esto implica que afecta a las redes inflamatorias fuera de la circulación en los órganos de choque. Además de la gran variedad de células inflamatorias y componentes humorales (que incluyen complemento ,plaquetas, cascada de coagulación etc.), también participan otras células de los tejidos que normalmente no se consideran inflamatoria , tales como los hepatocitos y adipocitos. Por lo tanto , la respuesta inflamatoria sistémica no es simple y tiene caminos sinérgicos que aún no se conocen con certeza. El concepto de estos dos estadíos de la enfermedad (“placentario y materno”) y la secuencia de eventos ,han sido destacados para explicar los fenómenos fisiopatológicos en la preeclampsia ,Ver fig. 1 (“Inflamaciòn y Preeclampsia”A.M. Borzychowski) Los mecanismos de vinculación entre las etapas 1 y 2 pueden ser diferentes para varios fenotipos de la preeclampsia, incluyendo el síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y plaquetopenia)

.

Mediadores Anómalos : desequilibro angiógenicos Para referirnos a estos mediadores, muchos de los cuales secreta la placenta en condiciones anómalas, recordemos un poco como se forman los vasos sanguíneos.

Fig1 “Inflamacion y Preeclampsia”A.M.

Borzychowski*, I.L. Sargent, C.W.G.

Redman;, John Radcliffe Hospital, Oxford

OX3 9DU, UK El concepto delas llamadas

“preeclampsia materna” y “preeclampsia

placentaria” propuesto por Redman . donde

existe una placenta anormal en una gestante

normal en esta última y. en la preeclampsia

materna, la placenta es normal pero la

gestante sufre una condición patológica

previa, tal como enfermedad cardiovascular

o diabetes. En la práctica, muchas pacientes

con preeclampsia padecen ambas formas en

diversos grados

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La vasculogénesis es el mecanismo por el cual se forman los vasos sanguíneos en la vida embrionaria y la angiogénesis es el mecanismo por el cual forman nuevos vasos sanguíneos, a través de los vasos sanguíneos (ej: vasos de neoformación tumorales ) En los últimos años , las investigaciones se han profundizado en este último caso, por su potencial para la terapia antineoplásica . Los primeros datos de la investigación referidos a factores anti angiógenicos en PE datan de muestras de sangre archivadas del estudio para la prevención de la preeclampsia con calcio (CPEP trial-1995), donde se halló una elevación de la proteína antiangiogénica sFlt-1 en mujeres que desarrollaron preeclampsia. La sFlt-1 actúa en dominio de unión del receptor de los factores de crecimiento del endotelio e impide su interacción con la célula endotelial, anulando su acción angiogénica. Los niveles de sFlt-1 se hallaron elevados antes del comienzo de la enfermedad clínica, asociados a una disminución en los niveles de los factores de crecimiento PlGF (factor de crecimiento placentario ) y VEGF( factor de crecimiento endotelial).(21) Algún tiempo después se describe otra proteína circulante antiangiogénica : la endoglina soluble, que actúa sinérgicamente con sFlt-1 y contribuyen a la patogénesis de la preeclampsia, tal como ha sido descripto en trabajos de experimentación animal. (22). Ambas son secretadas por la placenta, están presentes varias semanas antes de la aparición de los síntomas clínicos y caen después del parto. Los investigadores del Beth Israel Medical Center de Boston, y muchos otros que investigaron en forma experimental, comprueban esta hipótesis administrando esta proteína a ratas preñadas y no preñadas (23). La respuesta en ambos casos fue el desarrollo de algunos de los rasgos clínicos y analíticos de la preeclampsia (hipertensión y nefropatía), lo que apoya el papel fisiopatológico de la sFlt1 y la posibilidad de que este factor anti angiogénico podría tener un rol patogénico en la preeclampsia . Los hallazgos demuestran que las concentraciones de sFlt-1 aumentan considerablemente cinco semanas antes de desarrollar la patología. Paralelamente, disminuyen los niveles de PlGF y VEGF. Trabajos posteriores este mismo grupo y otros, demuestran que este disbalance es marcadamente significativo en las mujeres con preeclampsia precoz y/o recién nacidos con bajo peso para edad gestacional. Por lo tanto esta expresión, se correlaciona con la severidad de la enfermedad clínica (24) (25).Se comenzó a pensar en la hipótesis de que la elevación de SFLT1,la endoglina y ,a su vez, la disminución del PIFG ,( disbalance y fòrmula ) servirían para diagnòstico o marcador de la PE. Sin embargo, el desequilibrio angiogénico se evidencia en etapa tardía en la circulación materna , poco antes de los síntomas, por lo tanto ,solo podría ser útil para tamizaje de pacientes que se enrolarían en un control más adecuado, por su mayor riesgo de malos resultados perinatales, incluida la muerte fetal intrauterina (26) Aunque esta teoría del incremento del Flt1 parece unificar un modelo fisiopatológico congruente de la eclampsia, queda por conocer qué es lo que produce este aumento. Dicho de otra forma: ¿cual es el defecto primario para que se produzcan los fenómenos descriptos?

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Resumiendo: La gestación humana, como modelo de tolerancia natural del sistema inmunitario de la madre frente al feto, es uno de los fenómenos más interesantes de la Biología desde la perspectiva inmunológica La preeclampsia podría imaginarse como una falla, de esta adaptación y tolerancia por parte del sistema inmunológico materno. Se desconoce el defecto primario que origina esta enfermedad, pero la hipótesis actual se inclina a la pluri-causalidad, donde toma importancia la predisposición materna. Las alteraciones en la placentación , que podrían producirse ya desde el momento del implante , (y podrían ser un resultado de la alteraciones en el rol modulador del sistema inmunológico), explicarían a través del stress oxidativo placentario ,la liberación de sustancias , como los factores anti-angiogènicos, que bloquearían los niveles efectivos circulantes de los factores de crecimiento endotelial que son necesarios para la trasformación del endotelio placentario que se requiere durante el crecimiento fetal. Este exceso o disbalance angiogénico pone los "frenos" al crecimiento endotelial muy pronto y en forma muy drástica, adelantando el proceso normal que gobierna el crecimiento y la función placentaria, y fue expuesto como causa de la enfermedad por diversos investigadores. La respuesta inflamatoria materna exagerada, da lugar a los síntomas de la segunda etapa de la enfermedad, donde habitualmente hacemos el diagnóstico a nuestros pacientes en la práctica clìnica. La aparición tardía en la circulación sanguínea de los diferentes marcadores propuestos , entre ellos los factores anti- angiogénicos, determina por ahora un obstáculo, desde el punto de vista práctico, para ser utilizados como marcadores de la enfermedad ,(predicción de la preeclampsia )o bien para el uso preventivo de aspirina en una etapa temprana (prevención de preeclampsia )(27). Algunos investigadores sugieren que podrían utilizarse en el cribado para diagnóstico precoz, ofreciendo mejor control a este grupo de riesgo para la enfermedad severa y atenuar las complicaciones graves. Actualmente las investigaciones continúan en diferentes protocolos, asociados a la velocimetrìa doppler (índice de pulsatilidad de la arteria uterina), u otros biomarcadores utilizados en diagnóstico prenatal (28) (29). También se ha sugerido que incorporados en test de rutina podrían distinguir la PE enfermedad de la hipertensión arterial crónica y otras patologías. Hasta el momento no hay desarrolladas eficientemente terapéuticas pro-angiogénicas, que permitan al menos, prolongar la gestación.

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Por último se requiere más investigación para definir con precisión la relación entre el desarrollo vascular de la placenta y la expresión de estos factores en el embarazo normal y en la PE. (30) También se necesita estudiar con más detenimiento los mecanismos responsables de la variabilidad en la respuesta materna.

Bibliografìa

1-Veenstra van Nieuwenhoven AL, Heineman MJ, Faas MM. The

immunology of successful pregnancy. Hum Reprod Update 2003; 9: 347-57.

2-La Gestación como fenómeno Inmunológico Malena Cianchetta y col., Servicio de

Inmunología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España.

2Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid,

España.3Clínica Tambre, Madrid, España

3-Inflammation and pre-eclampsia A.M. Borzychowski*, I.L. Sargent, C.W.G. Redman.

Nuffield Department of Obstetrics and Gynaecology, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3

9DU, UK

4-Stiehm ER, Ochs H, Winkelstein JA.Chapter 11.Immunologyof the pregnancy;

immunologic disorders in infants and children.5th Edition.Pennsylvania; Elsevier

Saunders. 2004: 273-80.

5-Xing L, Qi Z. Pregnancy estrogen drives the changes of Tlymphocyte subsets and

cytokines and prolongs the survival of H – Y skin graft in muirine model. Chin Med J

2010; 123: 2593-99.

6-Carter AM, Enders AC. Comparative aspects of trophoblast .development and

placentation. Reprod Biol Endocrinol 2004;

7- McMurray RW, Suwannaroj S, Ndebele K,Jenkins JK. Differential effects of sex steroids

on T and B cells: modulation of cell cycle phase distribution, apoptosis and bcl-2 protein

levels. Pathobiology 2001;69(1):44-58.

8-Barañao RI. Hormonas sexuales y respuesta inmunológica.. Rev.Soc.Arg

.Endocrinol .Gineol. Reprod (SAEGRE) 2009; XVI(2):20-30.

9-Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344: 655-

64.

11

10- Carosella ED, Moreau P, Lemaoult J,Rouas-Freiss N. HLA-G: from biology to clinical

benefits. Trends Immunol 2008;29(3):125-132.

11- Guillard C, Zidi I, Marcou C, Menier C, Carosella ED, Moreau P. Role of

HLA-G innate imunity through direct activation of NK-kappa B in natural killer cells.

Mol immunol 2008; 45 (2): 419-427

12-Zhang J, Croy BA, Tian Z. Uterine natural killer cells: their choices, their missions.

Mol Immunol 2005; 2(2):123-129.69.

13-Hsi BL, Hunt JS, Atkinson JP. Differential expression of complement regulatory

proteins on subpopulations of human trophoblast cells. J Reprod Immunol 1991;

19(3):209-223

14- Thorsteinsson L, O'Dowd GM, HarringtonPM, Johnson PM. The complement

regulator y proteins CD46 and CD59, but notCD55, are highly expressed by glandular

epithelium of human breast and colorectal tumour tissues. APMIS 1998; 106(9):869-878

15-Barañao RI, Piazza A, Rumi LS, PolakdeFried E. Interleukin-1 beta levels

In human embryo culture supernatants and their predictive value for pregnancy.

Early Hum Dev 1997; 48(1-2):71-80.

16-Wegmann TG, Lin H, GuilbertL, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the

maternal-fetal relationship :is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today

1993;14(7):353-356

17-Dealtry G., O’Farrel MK, Fernandez N. The Th2 Cytokine Environment of

the Placenta. Int Arch Allergy Immunol. 2000 Oct;123(2):107-19

18-Wilczynski JR. Th1/Th2 cytokines balance- yin and yang of reproductive immunology.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 122(2):136-143

19-Paulesu L, Romagnoli R, BigliardiE.Materno-fetal immune tolerance: is Interleukin-1 a

fundamental mediator in placental viviparity? Dev Comp Immunol2005; 29(5):409-415.

12

20-Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblasts adopt a vascular

phenotype as the differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? J Clin

Invest. 1997; 99:2139–2151

21-Nelson DB, Ziadie MS, McIntire DD, et al. Placental pathology suggesting that

preeclampsia is more than one disease. Am J ObstetGynecol2014;210:66

22-Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the

pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. 2006; 12:642–649.

23-Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial

dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia.

Sharon E.Maynard, Jiang-Yong Min, JaimeMerchan,Kee-Hak Lim, JianyiLi, Susanta

Mondal, Towia A. Libermann, James P. Morgan, Frank W. Sellke, Isaac E. Stillman,

Franklin H.Epstein, Vikas P. Sukhatme, and S. Ananth Karumanchi, Department of

Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USAJ. Clin.

Invest. 111:649–658 (2003).

24-Angiogenic Factors and Preeclampsia

Sharon E. Maynard, MD* and S. Ananth Karumanchi, MD†*George[DVC1] Washington

University School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC†Howard Hughes

Medical Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston,

MA Semin Nephrol. 2011 January ; 31(1): 33–4doi:10.1016/j.semnephrol.2010.10.004.

25-Angiogenic Factors and the Risk of Adverse Outcomes in Women with Suspected

Preeclampsia ;Sarosh Rana, MD, Camille E. Powe, MD, Saira Salahuddin, MD, PhD,

Stefan Verlohren,MD, Frank H. Perschel, MD, Richard J. Levine, MD, MPH,Kee-Hak Lim,

MD, Julia B.Wenger, MPH, Ravi Thadhani, MD, MPH, and S. Ananth Karumanchi,

Circulation. 2012 February 21; 125(7): 911–919.

26- Maternal plasma concentrations of angiogenic/antiangiogenic factors in the third

trimester of pregnancy to identify the patient at risk for stillbirth at or near term and severe

late preeclampsia Tinnakorn Chaiworapongsa, MD; Roberto Romero, MD, DMedSci;

Steven J. Korzeniewski, PhD; Juan Pedro Kusanovic, MD; Eleazar Soto, MD; Jennifer

Lam, MD; Zhong Dong, PhD; Nandor G. Than, MD, PhD; Lami Yeo, MD;Edgar

Hernandez-Andrade, MD, PhD; Agustín Conde-Agudelo, MD, MPH; Sonia S. Hassan, MD

Am J Obstet Gynecol 2013;208:287.e1-15.

27-Prevention of Preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction With Aspirin Started in

Early Pregnancy A Meta-Analysis. Emmanuel Bujold, MD, MSc, Stéphanie Roberge, MSc,

Yves Lacasse, MD, MSc, Marc Bureau, MD, Franc¸ois Audibert, MD, MSc, Sylvie

Marcoux, MD, PhD, Jean-Claude Forest, MD, PhD, and Yves Gigue`re, MD;

Obstet. Gynecol. 2010;116:402–14

13

28-Crispi F, Dominguez C, Llurba E, et al. Placental angiogenic growth factors and

uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia

and in isolated intrauterine growth restriction. Am J ObstetGynecol. 2006; 195:201–207.

29- Kypros H. Nicolaides1, Harris Birthright.2 (1- Research Centre of Fetal Medicine,

King’s College Hospital, London, UK ; 2 Department of Fetal Medicine, University

College Hospital, London, UK) PrenatDiagn 2011; 31: 3–6.

30-Preeclampsia and Angiogenic Imbalance. Maynard S, Epstein FH y

Karumanchi SA ; Annual Review of Medicine 5961-78,