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Aggressive Non-Hodgkin Lymphome und das Hodgkin
Lymphom
Medizinische Klinik 5, UK ErlangenDimitrios MougiakakosFacharztkurs, Nürnberg 02.05.2018
§ kurze Vorlaufzeit
§ i.d.R. rasche Therapieeinleitung notwendigØ sofort, innerhalb weniger Tage, (Woche)
§ kurative Therapieintention
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeAggressiv bedeutet…
3
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeInzidenz
Diffus Grosszelliges B-NHL
Hodgkin Lymphom
T-NHL
Mantelzell Lymphom
Burkitt Lymphom
6.9
2.7
2.1
0.8
0.4
Inzidenz(per 100.000)
4
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeInzidenz
Diffus Grosszelliges B-NHL
Hodgkin Lymphom
T-NHL
Mantelzell Lymphom
Burkitt Lymphom
6.9
2.7
2.1
0.8
0.4
Inzidenz(per 100.000)
5-JahresÜberleben
50-60%
>90%
30-40%
5-25%
70-80%
5
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiagnostik (I)
§ Histologie: bevorzugt ganzer Lymphknotencave: eher nicht Leiste (DD. reaktiv)Stanzbiopsie (nicht Feinnadel!)
§ körperliche Untersuchung (ECOG)
§ CT Hals, Thorax, Abdomen
§ Blutentnahme:
§ Knochenmark:Zytologie, Immunzytologie, Histologie
6
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiagnostik (II)
und BSG
7
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiagnostik (III)
§ MRT und Liquorpunktion*:bei klinischem V.a. ZNS Befall u./o.
- Extranodalbefall (E) an zwei Organen- IPI > niedrig intermediär + 1 E- Hodenbefall
*Zytologie und Immunzytologie
8
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeStadieneinteilung
nach Ann ArborStadium I Stadium II Stadium III Stadium IV
„bulk“>7.5 cm (>5-10 cm)
E= extranodalA/B= -/+ B-Symptome
FieberNachtschweißGewichtsverlust
Regionen
9
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeRisikogruppen
Je ein Punkt für
Eingeschränkter AZ (> 1 nach WHO/ECOG)
LDH > oberer Normbereich
Stadium III oder IV
Extranodalbefall > 1
Alter > 60
Anzahl Punkte Risiko
0 – 1 niedrig
2 niedrig-intermediär
3 hoch-intermediär
4 - 5 hoch
International Prognostic Index (IPI) overall survival
Sehn et al., Blood 2007aaIPI
Je ein Punkt für (Patienten <60 Jahre)
Eingeschränkter AZ (> 1 nach WHO/ECOG)
LDH > oberer Normbereich
Stadium III oder IV
in Studien bewährt0123
progn. Gruppen
10
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiffus Grosszelliges B-NHL (DLBCL)
adaptiert aus www.lymphoma.ca
FollikuläresLymphom
DLBCLKliniko-pathologischeCharakteristikaExtranodaler Befall
30-40%
B Symptome 30%
LDH Erhöhung >50%
ECOG 0-1 meist
Stadium III/IV 65-75%
KM Infiltration 10-20% Prognosefaktoren
ABC
Lenz et al., NEJM 2008
GCBABCBcl2 t(14;18)Myc t(8;14)
Bcl2, MycExpression
IHC, ABC
FISH, GCB double
hit
double expressor
ABC
Cell of OriginActivated B-CellGerminal Center B-Cell
MolekulargenetikHans Algorithmus/IHC
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Primärtherapie
§ R-CHOP der Goldstandard
Substanz / Tag Dosis
Rituximab / 1* 375 mg/m2 i.v.
Cyclophosphamid / 1 750 mg/m2 i.v.
Vincristin / 1 1.4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v.
Doxorubicin / 1 50 mg/m2
Prednisolon / 1-5 100 mg p.o.
R-CHOP14 (Wiederholung Tag 15)
Cave: bei Bedarf Vitamin D Substitution, Aciclovir/Cotrimoxazol Prophylaxe, bei schlechtem AZ Vorphase mit Prednisolon (100 mg p.o. Tag 1-7 +/- 1 mg Vincristin) einer DR vorziehen, vor Doxorubin Echokardiographie (Ziel: LVEF >40-50%)
*Zyklus 1: Tag 0
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Primärtherapie
§ R-Mini-CHOP bei reduziertem AZ/>80 Jahre
Substanz / Tag Dosis
Rituximab / 1* 375 mg/m2 i.v.
Cyclophosphamid / 1 400 mg/m2 i.v.
Vincristin / 1 1 mg i.v.
Doxorubicin / 1 25 mg/m2
Prednisolon / 1-5 100 mg p.o.
R-CHOP21 (Wiederholung Tag 21)
Cave: bei Bedarf Vitamin D Substitution, Aciclovir/Cotrimoxazol Prophylaxe, bei schlechtem AZ Vorphase mit Prednisolon (100 mg p.o. Tag 1-7 +/- 1 mg Vincristin) einer DR vorziehen, vor Doxorubin Echokardiographie (Ziel: LVEF >40-50%)
*Zyklus 1: Tag 0
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Primärtherapie
<60 JahreaaIPI 0 oder 1
<60 JahreaaIPI >1
>60 Jahre Stadium I/IIxbulk
R-CHOP216 Zyklen
R-CHOEP146 Zyklen
R-CHOP146 Zyklen + 2 Zyklen R
R-CHOP213 Zyklen +
IFRT
sehr alt / frail
mini-CHOP R-BendamustinR-Gemcitabin u./o. OxaliplatinBSC
Zwischen-Staging nach 3 Zyklen
E= Etoposid100 mg/m2
Tag 1-3
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Primärtherapie
§ Bestrahlung (konsolidierend):initialer bulk, Knochen, Restbefund**ggf. PET gesteuert, >2 cm auch bei PETneg ungünstig
§ ZNS Prophylaxe:Je ein Punkt für (Schmitz et al, JCO 2016)
Eingeschränkter AZ (> 1 nach WHO/ECOG)
LDH > oberer Normbereich
Stadium III oder IV
Extranodalbefall > 1
Alter > 60
Befall von Niere / Nebenniere
Anzahl Punkte Risiko
0 - 1 niedrig
2 - 3 intermediär
4 - 6 hoch
hoch u./o. Hodenbefall:2. Zyklen R-Hochdosis MTXnach 1. u. letztem R-CHOPAbstand R-MTX R-CHOP 1 Woche
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Rezidiv und Refraktärität (r/r)
jung /fit
salvage Therapie (3 Zyklen)
Stammzellsammlungnach 1. od. 2. Zyklus
Hochdosis Therapieautologe SZT
Substanz / Tag Dosis
Rituximab / 1 375 mg/m2 i.v.
Cisplatin / 1 100 mg/m2 i.v.
AraC / 3 2 x 2000 mg/m2 i.v.
Dexamethason / 1-4 40 mg
Substanz / Tag Dosis
Rituximab / 1 375 mg/m2 i.v.
Etoposid / 1-3 100 mg/m2 i.v.
Carboplatin / 2 AUC 5 (max. 800mg)
Ifosfamid / 2 5 gm2 i.v.
Substanz / Tag Dosis
BCNU / -6 300 mg/m2 i.v.
Etoposid / -6 bis -3 200 mg/m2 i.v.
AraC / -6 bis -3 2 x 200 mg/m2 i.v.
Melphalan / -2 140 mg/m2 i.v.
R-D
HA
PR
-IC
ER
-BEA
M
i.d.R. in den ersten 2 Jahrenin den ersten 12 Monaten schlechte Prognose, analog refraktärRezidiv nach auto-SZT und Frührezidiv: allo-SZT diskutierenpalliativ:R-Gem-OxR-DHAP (DR)R-ICE (DR)R-GDPR-Pixantrone
chemosensibel
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Neues vom ASH2017
Outcome, Mos PV + BR BR Stratified HR (95% CI) P Value
Median OS 11.8 4.7 0.35 (0.19-0.67) .0008
1-yr OS, % 48 24 -- --
Median PFS 6.7 2.0 0.31 (0.18-0.55) < .0001
Median EFS 6.0 2.0 -- --
Ø Polatuzumab Vedotin (anti-CD79b AK + Toxin)
Ø Chimäre Antigen Rezeptor (CAR-) T-Zellen
Aggressive Non-Hodgkin LymphomePrimär Mediastinales B-NHL (PMBL)
75% d.F. mit9p24 Amplifikation
PD-L1
§ 10% der DLBCLs
§ häufig junge Frauen
§ i.d.R. bulky disease
§ cave:obere EinflussstauungKompression Atemwege
Savage et al., Oncologist 2006
Aggressive Non-Hodgkin LymphomePMBL/Primärtherapie
R-CHOP216-8 Zyklen
R-CHOEP146 Zyklen
alternativ
oder
IFRT
jung /fit
Substanz / Tag Dosis
Rituximab / 1 375 mg/m2 i.v.
Etoposid / 1-4 50 mg/m2 i.v. (96h)
Doxorubicin / 1-4 10 mg/m2 i.v. (96h)
Vincristin / 1-4 0.4 mg/m2 i.v. (96h)
Cyclophosphamid / 5 750 mg/m2 i.v.
Prednison / 1-5 2 x 60 mg/m2 p.o.
6 Zyklen
PET-CT gesteuerteIFRT
DA
-EP
OC
H-R
Rezidiv i.d.R. in den ersten 2 Jahren
ANC-/Plättchen-gesteuerteDosiseinstellung
Savage et al., Oncologist 2006
Procedere analog zur/r DLBCLPD-1 Antikörper(off label!)
Brentuximab ohne gute Ergebnisse
Aggressive Non-Hodgkin LymphomePrimäres Lymphom des ZNS (PCNSL)
§ 3% aller *Hirntumore, m>w*Parenchym, Meningen, Myelon
§ >95% DLBCL, 6.-7. Dekade
§ Risikofaktoren:Immunsuppression (HIV!)
www.radiopaedia.org
MRT mit Kontrastmittel:stark anreichernd
Diagnostik:Histologie: i.d.R. stereotaktisch, cave: Steroid (i.d.R. 3 x 8 mg Dexamethason davor vermeiden, incl. KMPLiquorpunktion: Zytologie/Immunzytologie in bis zu 20% d.F. positiv EBV PCR (hilfreich für Diagnose)CT: Hals, Thorax und AbdomenSpaltlampenuntersuchung (10-20% okuläre Beteiligung)
85% d.F. mitMYD88 Mutation
Häufig 9p24Amplifikationen
Aggressive Non-Hodgkin LymphomePCNSL/Therapie
Medianes Überleben30-50 Monate
palliativ:TemozolamidTopotecanLomustinProcarbazinRadiatio(PD-L1/PD-L1 AK?)
Rezidive v.a. in denersten 2 Jahren30% (!) primär refraktär
Gezielte okuläre Therapie xOS
<70 Jahre /fit
Substanz / Tag Dosis
MTX / 1 3.5 g/m2 i.v.
AraC / 2-3 2 x 2000 mg/m2 i.v.
Thiotepa / 4 30 mg/m2 i.v.
Rituximab / -5 und 0 375 mg/m2 i.v.
Substanz / Tag Dosis
Rituximab / -7 375 mg/m2 i.v.
BCNU / -6 400 mg/m2 i.v.
Thiotepa / -5 bis -4 2 x 5 mg/kg i.v.
MA
TRix
analog MATRix> 4 Zyklen
StammzellsammlungNach 2. od. 3. Zyklus
Hochdosis Therapieautologe SZT
HD
Wiederholung alle 21 Tage
AraC-MTX
Ferrerri et al., Lancet Hem 2016
konsolidierend
optional
neuer Standard?AraC-MTX-R-TT
AraC-MTX-R
Aggressive Non-Hodgkin LymphomePCNSL/Therapie
wichtigster BausteinMTX (min. 3 g/m2, 6-8 Zyklen)für die InduktionKombinationen häufig mit:RituximabAraCIfosfamid
Konsolidierung:WBRT (40-60 Gy)autologe SZT
Rezidiv:WBRTautologe SZTMTX Re-Exposition
Histologie(i.d.R. Stereotaktisch)
HD-MTXfähig
Temozolomid+/- Rituximab
NEI
N
JA
adaptiert aus Rubenstein et al., Blood 2013
HD-MTX+RInduktion
Konsolidierung(z.B. autoSZT, WBRT,
z.B. R-DEVIC)optional
PD PD
CR, PR, SD
PD
auto SZT, WBRT, Studie
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeBurkitt Lymphom (BL)
§ sporadisch, endemisch,mit Immundefekt assoziiert
§ Ki67 100%, t(8;14) Myc
§ cave: Tumorlyse Vorphase
§ >20% BL Anteil im KM ALL
Savage et al., Blood 2008
BurkittLymphom
B-ALLProtokoll* *GMALL Protokolle (incl. elderly/frail)
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeT-Zell Lymphome
www.onkopedia.de
WHO Klassifikation 2008
§ 10-15% der NHL(nodal, extranodal, kutan, leukämisch)
§ m>w
§ i.d.R. bulky disease
§ Diagnostik*/Stadien/Prognose B-NHL*ggf. + Klonalitätsanalyse (PCR)
am h
äufig
sten
Aggressive Non-Hodgkin LymphomePrimäres T-NHL nicht weiter spez. (PTCL-NOS)
§ 25-30% der T-NHL
§ 70% Stadium III/IV
§ 40% primär progredient
§ 30% 5-JÜR insgesamt50% 5-JÜR nach autoSZT
beimin. PR
miniCHOPBendamustin
Gemcitabin +Oxaliplatin
BelinostatBrentuximabAlemtuzumab
off label
adaptiert aus www.onkopedia.de
bulk, Knochen, Residuum
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeAngioimmunoblastisches T-NHL (AITL)
§ 20% der T-NHL
§ Lymphadenopathie, B-Symptomatik
§ Autoimmunität: Hyper-IgG, Kälteagglutinine…
§ Infektneigungadaptiert aus www.onkopedia.de
beimin. PR
miniCHOPBendamustin
Gemcitabin +Oxaliplatin
BelinostatBrentuximabAlemtuzumab
off label
bulk, Knochen, Residuum
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeAnaplastisch großzelliges Lymphom (ALCL)
§ 2 Typen: ALK- und ALK+
§ häufig fortgeschritten mitB-Symptomen
§ Paraneoplasien: Juckreiz,Arthralgien, Hautrötung
Savage et al., Blood 2008
ALK+
ALK-
70%
49%
CD30ALK1
www.fda.gov
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeALCL/Therapie
adaptiert aus www.onkopedia.de
Brentuximab Vedotin (1.8 mg/kg)Wdh. Tag 21, bis zu 16 Zyklen
Pro et al., Blood 2017
Mosse et al., JCO 2017
5-JÜR 90%
bulk, Knochen, Residuum
nicht HD-fähig
Crizotiniboff label
Crizotinib
5-JÜR 70%
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHodgkin Lymphom (HL)
§ 2 morphologisch definierte Gruppen:Klassisches HL (CHL), 95% d.F.Noduläres Lymphozyten-prädominantes HL (NLPHL)nodulär sklerosierendesCHL
Mischtyp CHL Lymphozytenreiches CHL Lymphozytenarmes CHL
www.ghsg.org
§ m>w, 2 Altersgipfel: 20-30 LJ. und > 50 LJ.
§ Lymphadenopathie, B-Symptomatik
I
„bulk“ hier > 5 cm!
nach Ann Arbor (+/-A/B/E)II III IV
Region Areal
Risikogruppen n. GHSG
***
* >50mm/1. h ohne B-Symptome>30mm/1. h mit B-Symptome
**>1/3 d. max. ø im Röntgen Thorax
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Stadien und Risikogruppen
Ann Arbor EORTC
adaptiert aus www.onkopedia.de
Substanz / Tag Dosis
Doxorubicin / 1 u. 15 25 mg/m2 i.v.
Bleomycin / 1 u. 15 10 mg/m2 i.v.
Vinblastin / 1 u. 15 6 mg/m2 i.v.
Dacarbazin / 1 u. 15 375 mg/m2 i.v.
ABVD
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Primärtherapie
Wdh Tag 29
Substanz / Tag Dosis
Bleomycin / 8 10 mg/m2 i.v.
Etoposid / 1-3 200 mg/m2 i.v.
Doxorubicin / 1 35 mg/m2 i.v.
Cyclophosphamid / 1 1250 mg/m2 i.v.
Vincristin / 8 1.4 mg/m2 i.v.
Procarbazin / 1-7 100 mg/m2 p.o.
Prednison / 1-14 40 mg/m2 p.o.
BEACOPP-eskaliert
Wdh Tag 22
ausserhalb von Studien
HD16 HD17 HD21
4x ABVDals Alternative
>60 LJ. KEIN BEACOPP,stadienadaptiert 2/4/6 Zyklen ABVD
NLPHL Stadium IA, IFRT mit 30 Gymit Heilungsrate von >90%
Fortgeschrittenes NLPHL mit sehr guten Daten für R-CHOP+/-IFRT(Fanale et al., Blood 2017)
adaptiert aus www.onkopedia.de
Substanz / Tag Dosis
Prednison / 1-5 40 mg/m2 p.o.
Vinblastin / 1 6 mg/m2 i.v.
Doxorubicin / 1 50 mg/m2 i.v.
Gemcitabin / 1 1000 mg/m2 i.v.
PVAG
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Primärtherapieausserhalb von Studien
HD16 HD17 HD21
4x ABVDals Alternative
Wdh Tag 22
>60 LJ. KEIN BEACOPP,stadienadaptiert 2/4/6 Zyklen ABVD
NLPHL Stadium IA, IFRT mit 30 Gymit Heilungsrate von >90%
Fortgeschrittenes NLPHL mit sehr guten Daten für R-CHOP+/-IFRT(Fanale et al., Blood 2017)
bei Unverträglichkeiten gegen-über ABVD Komponenten
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Rezidiv und Refraktärität (r/r)
Rezidiv HD-fähig
Salvage/DHAP Therapie (2 Zyklen)
Stammzellsammlungnach 1. Zyklus
Hochdosis Therapieautologe SZT
Rezidiv <12 MonateHeilungsrate 30%
Rezidiv >12 MonateHeilungsrate 50%
Rezidiv nach auto-SZT:allo-SZT diskutieren
palliativ:lokale RadiatioGemcitabinVinblastinVinorelbin Etoposid
CR/PR/SD
Ausnahmen:nodal, lokalisiert, keine B-Symptome kurative Radiatio
Brentuximab Vedotin
oder
Pembrolizumab /Nivolumab
Rezidiv/PD
Spätrezidiv, zuvor 2x ABVD + IFRT 6x BEACOPP eskaliert + 30 Gy bei Resten >1.5 cm
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Rezidiv und Refraktärität (r/r)
Rezidiv HD-fähig
Salvage/DHAP Therapie (2 Zyklen)
Stammzellsammlungnach 1. Zyklus
Hochdosis Therapieautologe SZT
Rezidiv <12 MonateHeilungsrate 30%
Rezidiv >12 MonateHeilungsrate 50%
Rezidiv nach auto-SZT:allo-SZT diskutieren
palliativ:lokale RadiatioGemcitabinVinblastinVinorelbin Etoposid
CR/PR/SD
Ausnahmen:nodal, lokalisiert, keine B-Symptome kurative Radiatio
Spätrezidiv, zuvor 2x ABVD + IFRT 6x BEACOPP eskaliert + 30 Gy bei Resten >1.5 cm
Brentuximab Vedotin
oder
Pembrolizumab /Nivolumab
Rezidiv/PD
früherer Einsatz wenn nicht HD-fähig
Rezidiv HD-fähig
Salvage/DHAP Therapie (2 Zyklen)
Stammzellsammlungnach 1. Zyklus
Hochdosis Therapieautologe SZT
Risiko für Zweit-Neoplasie 6x höher(2-5 J. AML u. 5-15 J. NHL)
KEIN Plateau, kumulative Inzidenz nach 25 J. 20-25%
CR/PR/SD
Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Rezidiv und Refraktärität (r/r)
Erhaltung?
Erhaltung bei > 2 Risikofaktoren (GHSG)
Stadium IV im Rezidiv
Rezidiv < 3 Monate nach Primärtherapie
ECOG > 1
Bulk > 5 cm im Rezidiv
<PR in der Salvage Therapie
Moskowitz et al., Lancet 2016
PFS
Brentuximab
Placebo
Langzeittoxizität!
bis zu 16x höheres Risiko für Mamma Ca
Infertilität bis zu 100%
Herz, Lunge
35
Viel Spass beim Lernen und viel Erfolg!