Agua AEFI

AEFI / Grupo de trabajo: Diseño de Plantas IndustrialesPágina 1 de 23

Segundo ámbito: SERVICIOS - Agua

Agua1 – 28.01.02

3.1. AGUA FARMACÉUTICA (PW, HPW & WFI)

3.1.1. Introducción

Sin duda alguna, el agua es el producto más ampliamente utilizado en la industria farmacéutica. Como fluido de servicio resulta esencial para el lavado y, por su elevado calor específico, usado en intercambiadores de calor, tanto para ceder como para tomar calor). Como materia prima interviene en muchísimos productos, a menudo siendo el componente mayoritario. Además el “agua farmacéutica” constituye una de las escasas materias primas que normalmente se prepara in situ, por purificación del agua potable.

El agua constituye el disolvente universal por excelencia, hasta el punto de que como tal (agua pura = H2O) no existe sobre la tierra y siempre posee más o menos substancias disueltas. Por eso, el objetivo perseguido en la industria es disponer de “agua farmacéutica” con un contenido controlado en moléculas disueltas. En este capítulo se pasa revista a los tipos de “agua farmacéutica”, a los procedimientos para su obtención y a las condiciones exigibles a las instalaciones de generación, almacenamiento y distribución.

3.1.2. Tipos (calidades) de agua

AGUA POTABLE (Potable water)Las aguas naturales que, normalmente después del correspondiente tratamiento, satisfacen las condiciones exigidas para el agua de bebida (Directiva Europea 80/778/CEE del 15 de julio de 1980 relativa a la calidad de las aguas destinadas al consumo humano) son las llamadas aguas potables.Aunque no aparece mencionada como tal en la farmacopea debe cumplir con la normativa aplicable. En el laboratorio farmacéutico se deberán hacer análisis para confirmar su calidad.Puede ser usada en la síntesis química y en las primeras fases de limpieza de los equipos de producción farmacéutica, a menos que existan otros requerimientos específicos. Es el producto de partida obligatorio para la elaboración de todos los tipos de agua farmacéutica.

AGUA FARMACÉUTICAEl agua potable puede ser sometida a ulterior tratamiento de purificación a fin de obtener las llamadas “aguas farmacéuticas”, es decir aquellas específicamente utilizadas en la industria farmacéutica, que pueden pertenecer a dos grupos: “aguas reglamentadas” y “aguas no reglamentadas”.

Las “aguas reglamentadas” o “compendial waters”, que son aquellas cuyas características aparecen definidas en la farmacopea, son actualmente tres: agua purificada (PW = “purified water”), agua de alta pureza (HPW = Highly purified water) y agua para inyectables (WFI = water for injection”).

Las “aguas no reglamentadas” o “non-compendial waters” son aguas más o menos purificadas, que satisfacen requerimientos internos de las empresas farmacéuticas y pueden ser utilizadas siempre y cuando su uso no contravenga las exigencias reglamentarias vigentes (ver más adelante PPP).

La validación y cualificación de los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución de las aguas farmacéuticas son una parte fundamental de las GMPs y una parte integral de la inspección GMP.

AGUA PURIFICADA (PW = Purified Water)Es el agua, definida en la Ph Eur y la USP, empleada para la preparación de los productos medicinales que no requieran el uso de agua estéril y/o apirogénica. Un agua purificada que satisfaga el test de endotoxinas puede ser utilizada en la preparación de soluciones de diálisis.



El agua purificada se produce por destilación, intercambio iónico o por cualquier otro método adecuado, a partir de agua potable.

AGUA PARA INYECTABLES (WFI = Water for injections)Es el agua, definida en la Ph Eur y la USP, utilizada para la preparación de medicamentos de administración parenteral, cuando el agua es utilizada como vehículo (agua para inyectables a granel), y para disolver o diluir sustancias o preparaciones para administración parenteral antes de su utilización (agua esterilizada para inyectables). El agua para inyectables puede ser producida únicamente por destilación, a partir de agua potable o agua purificada. Las partes del destilador en contacto con el agua deben ser de cristal neutro, cuarzo o un metal adecuado y el equipo debe estar provisto de un sistema efectivo para evitar el arrastre de gotitas. Es esencial un correcto mantenimiento del equipo. Durante la producción y el almacenamiento se deben tomar las medidas adecuadas para asegurar que el contaje total de microorganismos aerobios viables se controla y monitoriza adecuadamente.El agua para inyectables satisface todas las exigencias del agua purificada además de requerimientos específicos para endotoxinas bacterianas (no más de 0,25 UI de endotoxina/ml), conductividad y TOC.

AGUA DE ALTA PUREZA (HPW = Highly Purified Water)Este nuevo tipo de agua, recientemente definido por la Ph Eur, es el agua empleada para la preparación de productos que precisan de agua de alta calidad biológica, pero que no requieran agua para inyectables. El agua de alta pureza no será aceptable para WFISe obtiene a partir de agua potable. Los métodos de producción actuales incluyen, por ejemplo ósmosis inversa de dos etapas combinada con otras técnicas adecuadas, tales como ultrafiltración y desionización.El agua HPW satisface los mismos requerimientos de calidad del agua para inyectables, pero los métodos de producción se consideran menos seguros que la destilación y por eso no se considera aceptable para uso como WFI.

3.1.3. Instalaciones para generación, almacenamiento y distribución de “agua farmacéutica”

El agua potable es sometida a diversos procesos a fin de transformarla en un “agua farmacéutica” capaz de satisfacer unos requerimientos determinados. De manera convencional se acostumbra a dividir estos procesos en dos etapas: pretratamientos y tratamiento. Los pretratamientos tienen por objeto preparar el agua para que el tratamiento opere de la mejor manera posible y se obtenga un agua adecuada.

Para que el agua farmacéutica obtenida esté a disposición de los usuarios, se diseñan sistemas compuestos de un depósito de almacenamiento y un lazo de distribución que transporta el agua a los puntos de uso. El depósito tiene por objeto permitir una cierta variabilidad en el consumo frente a una producción regular.

Representación esquemática de una instalación para “generación, almacenamiento y distribución de agua farmacéutica”

DISTRIBUCIÓN

Lazoconpuntosdeuso

GENERACIÓN

AGUA FARMACÉUTICA

PRETRATAMIENTOS TRATAMIENTO FINAL

DEPÓSITODE

ALMACENAMIENTO

AGUA POTABLE

ALMACENAMIENTO



Para evitar la proliferación microbiana ha de evitarse el estancamiento del agua producida. Normalmente esto se consigue mediante un lazo de distribución, por el que circula permanentemente el agua. Más raramente se diseñan sistemas unidireccionales, en los que el estancamiento se evita por descarga periódica del agua.

3.1.4. Normativa / Recomendaciones para el agua

Atención hay que confrontar estos datos con las últimas ediciones de Eu Phar y USP25

Especificaciones de las aguas farmacéuticas

Especificaciones para el AGUA PURIFICADA (PW = PURIFIED WATER) a granel

PARÁMETROEuropa (Phar. Eur.

Ad. 2001)USA (USP 24) Japón (JP XIII)

Resumen de las 3 farmacopeas

Producida a partir de Agua potable Agua potable Agua potable Agua potableColor incolora --- incolora incoloraOlor inodora --- inodora inodora

Gusto insípida --- insípida insípidaConductividad 4,3 S/cm (a 20ºC) 1,1 S/cm (a 20ºC) 2 --- 1,1 S/cm (a 20ºC) 2

Rojo de metilo --- --- sin coloración roja sin coloración rojaAzul de bromotimol --- --- sin coloración azul sin coloración azul

TOC 0,5 ppm1 0,5 ppm --- 0,5 ppmSustancias oxidables coloración rosa1 --- coloración rosa coloración rosa

Cl- --- --- sin opalescencia sin opalescenciaNO3

- / NO2- 0,2 ppm --- 0,2 ppm 0,2 ppm

SO4-2 --- --- sin opalescencia sin opalescencia

NH4+ --- --- 0,05 ppm 0,05 ppm

Metales pesados 0,1 ppm --- 0,1 ppm 0,1 ppmResiduo seco ---- --- 0,001%3 0,001%3

Microorganismos aerobios totales

100 ufc/ml 100 ufc/ml --- 100 ufc/ml1: Se acepta la equivalencia de ambas pruebas2: Determinación en tres etapas. En la primera se requiere 1,3 S/cm (a 25ºC) equivalente a 1,1 S/cm (a 20ºC) 3: Equivalente a <10 ppm

Especificaciones para el AGUA PARA INYECTABLES (WFI = WATER FOR INJECTION) a granel

PARÁMETROEuropa (Phar. Eur.

Ad. 2001)USA (USP 24) Japón (JP XIII)

Resumen de las 3 farmacopeas

Producida a partir deAgua potable o

purificadaAgua potable o



purificada

Método de obtención DestilaciónDestilación / Ósmosis

inversaDestilación / Ósmosis inversa–ultrafiltración

Destilación

Color incolora incolora incolora incoloraOlor inodora inodora inodora inodora

Gusto insípida insípida insípida insípida

Conductividad 1,1 S/cm (a 20ºC) 1,1 S/cm (a

20ºC)1 --- 1,1 S/cm (a 20ºC)1

Rojo de metilo --- --- sin coloración roja sin coloración rojaAzul de bromotimol --- --- sin coloración azul sin coloración azul

TOC 0,5 ppm 0,5 ppm 0,5 ppm 0,5 ppmSustancias oxidables --- --- coloración rosa coloración rosa

Cl- --- --- sin opalescencia sin opalescenciaNO3

- / NO2- 0,2 ppm --- 0,2 ppm 0,2 ppm

SO4-2 --- --- sin opalescencia sin opalescencia

NH4+ --- --- 0,05 ppm 0,05 ppm

Metales pesados 0,1 ppm --- 0,1 ppm 0,1 ppmResiduo seco ---- --- 0,001%2 0,001%2



Endotoxinas < 0,25 UI/ml < 0,25 EU/ml < 0,25 EU/ml < 0,25 EU/mlMicroorganismos aerobios totales

10 ufc / 100 ml 10 ufc / 100 ml --- 10 ufc / 100 ml1: Determinación en tres etapas. En la primera se requiere 1,3 S/cm (a 25ºC) equivalente a 1,1 S/cm (a 20ºC) 2: Equivalente a <10 ppm

Requerimientos comparados para bacterias aerobias revivificables en el agua Agua potable Agua purificada Agua para inyectables

< 10 ufc/ml a 37ºC / 24 h* (valor guía) 100 ufc/ml a 30-35ºC 10 ufc/ 100 ml a 30-35ºC

< 100 ufc/ml a 22ºC / 72 h* (valor guía)

Requerimientos de uso de las aguas farmacéuticasEl tipo de agua usado en las diferentes etapas de la producción de APIs y de productos farmacéuticos deberá justificarse en el expediente de registro. En la elección del tipo de agua a utilizar se tendrá en cuenta la naturaleza y los usos previstos del producto terminado y de la etapa en la que el agua es usada.

Agua presente como excipiente en la fórmula finalEl agua es el excipiente más común en los productos medicinales. La calidad mínima que debe tener el agua es algo que depende de cada producto. Se requiere WFI para los productos de administración parenteral y esto incluye hemofiltración y hemodiálisis y diálisis peritoneal.Por comodidad la industria farmacéutica a menudo usa WFI para la fabricación de productos oftálmicos y de preparaciones estériles nasales, óticas y cutáneas. En estos casos la HPW representa una alternativa útil con la ventaja añadida de satisfacer las necesidades de la industria para grandes volúmenes.Para todos los productos y formas de dosificación no estéril, con la excepción de algunas preparaciones para nebulización, es aceptable la utilización de PW.

Tabla 1 - Productos medicinales no estériles [EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products): Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use - date for coming into operation: 1 June 2002]

Clase de producto no estéril calidad mínima aceptable para el aguapreparaciones orales PWsoluciones de nebulización PW*preparaciones cutáneas PW**preparaciones nasales /oido PWpreparaciones rectales/vaginales PW

Notas:* en algunos cuadros patológicos como fibroses cística, los productos medicinales administrados por nebulización se requiere que sean estériles y apirogénicos. En estos casos deberá usarse WFI o HPW esterilizada.** Para algunos productes tales como baños de uso veterinario para ubres, puede ser aceptable el uso de agua potable donde se justifique y autorice teniendo en cuenta la variabilidad en composición química y calidad microbiológca

Agua usada durante durante la fabricación de APIs y productos medicinales (con exclusión del agua presente como un excipiente en la fórmula final)

El tipo de agua aceptable dependerá en gran medida de la fase de la fabricación en la que se usa, de las siguientes fases del proceso y de la naturaleza del producto final.

Figura 2 - Agua utilizada durante la fabricación de APIs (Active Pharmaceutical Ingredients)[EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products): Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use - date for coming into operation: 1 June 2002]

Tipo de fabricación Requerimientos del productoCalidad mínima

aceptable para el aguaSíntesis de todos los intermedios de los APIs antes de la separación y purificación final

Sin requerimiento de esterilidad o apirogenicidad para el API o el producto farmacéutico en el que va a usarse

Agua potable *



Medios de fermentaciónExtracción de plantas Sin requerimiento de esterilidad o apirogenicidad

para el API o el producto farmacéutico en el que va a usarse

Agua potable **

Aislamiento final y purificación Sin requerimiento de esterilidad o apirogenicidad para el API o el producto farmacéutico en el que va a usarse

Agua potable *

Aislamiento final y purificación El API no es estéril, pero está previsto para uso en productos estériles no parenterales

PW

Aislamiento final y purificación El API es estéril y no previsto para uso parenteral PWAislamiento final y purificación El API es no estéril, pero está previsto para uso

en un producto estéril parenteralHPW

Aislamiento final y purificación El API es estéril y apirogénico WFINotas:* Deberá usarse PW donde existan requerimientos técnicos de mayor pureza química** El solicitante habrá de demostrar que potenciales variaciones en la calidad del agua, en particular con respecto a la composición mineral, no influenciarán la composición del extracto

Agua que no aparece presente como un excipiente en la fórmula final)

Figura 3 - Agua utilizada durante la fabricación de productos medicinales, pero que no aparece en la fórmula final[EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products): Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use - date for coming into operation: 1 June 2002Proceso Calidad mínima aceptable para el aguaGranulación PW *Recubrimiento de comprimidos PWFormulación antes de la liofilización no estéril PWFormulación antes de la liofilización WFINotas:* en algunos cuadros productos veterinarios de premezcla como concentrados granulados puede ser aceptable usar agua potable donde este justificado y autorizado teniendo en cuenta la variabilidad en composición química y calidad microbiológica.

Agua de lavado

Figura 4 - Agua utilizada para lavado / enjuagado de equipos, contenedores y cierres[EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products): Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use - date for coming into operation: 1 June 2002

Proceso ProductoCalidad mínima aceptable para el

agua

Enjuague inicial Intermedios y APIs Agua potable

Enjuague final APIs Agua potableEnjuague inicial incluyendo CIP* de equipos, envases y cierres, si procede

Productos farmacéuticos no estériles PW o usar agua de la misma calidad

que la usada en la fabricación de productos medicinales si es de más calidad que el agua purificada

Enjuague inicial ** de envases / cierres Productos estériles

Enjuague final *** de envases / cierresProductos estériles no parenterales

Enjuague final *** de envases / cierresProductos estériles parenterales

WFI

Notas:* CIP = Clean In Place** Algunos envases como, por ejemplo, envases de plástico para colirios pueden no necesitar un enjuague inicial, que podría resultar incluso contraproducente aumentando incluso los contajes de partículas. En algunos casos como, por ejemplo en procesos de soplado/llenado/sellado (blow-fill-seal processes) el enjuague no puede aplicarse.*** Si el equipo es secado después de enjuague con alcohol del 70%, el alcohol deberá diluirse en agua de la misma calidad que el agua usada para el enjuague final.



3.1.5. Normativa / Recomendaciones para las instalaciones de generación, almacenamiento y distribución

3.1.5.1. Normativa

UE: GMPs (1998) / Agua

# Descripción

3.10Las conducciones, puntos de luz y ventilación y otros servicios deben diseñarse y situarse de forma que se evite la creación de recovecos difíciles de limpiar. En la medida de lo posible, estos equipos deben tener acceso desde el exterior de las zonas de fabricación para las operaciones de mantenimiento.

3.42Las conducciones fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y, cuando sea apropiado, la dirección del flujo.

Anexo 1 / 35

Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribución de agua deberán diseñarse, construirse y mantenerse de forma que se asegure la producción fiable de agua de calidad apropiada. Estas instalaciones no funcionarán por encima de su capacidad prevista. El agua para inyectables se producirá, conservará, y distribuirá de manera que se evite el crecimiento microbiano como, por ejemplo, mediante circulación constante a una temperatura auperior a los 70ºC.

Anexo 1 / 36

Todo el equipo, como los sistemas de esterilización, filtración y tratamiento de aire, respiraderos de aire y filtros de gas, sistemas de tratamiento, generación, almacenamiento y distribución de agua, deben ser objeto de mantenimiento planificado y validación; su utilización de nuevo deberá ser aprobada.

Anexo 1 / 44

Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada, debe monitorizarse periódicamente para detectar su contaminación química y biológica y, en su caso, las endotoxinas. Debe conservarse registros de los resultados de la monitorización y de cualquier medida adoptada a este respecto.

Estados Unidos: FDA / Guide to inspections of high purity water systems – 1998

# Descripción

Diseño del sistema

tipo de agua a producir

El diseño vendrá determinado por la calidad del agua a producir. A su vez, la calidad del agua a producir dependerá de los productos fabricados (tanto para formulación como para lavado).Únicamente la destilación y la ósmosis inversa se consideran métodos aceptables para la producción de agua para inyectables (WFI).Además de los productos inyectables, hay productos con especificaciones de toxinas (soluciones para irrigación oftálmica, agua estéril para inhalación) para cuya elaboración se utilizará agua para inyectables (WFI).Para productos administrados por vía tópica u oral, cosméticos y los restantes productos oftálmicos y para inhalación se usa agua purificada (PW).

temperatura del sistema

Se reconoce que los sistemas calientes (65-80ºC) se auto-sanitizan y además pueden ser más baratos (el gasto energético puede compensarse con el ahorro en mantenimiento y pruebas)

en lazoEl agua en constante circulación es más difícil que tenga altos niveles de contaminación.Un sistema unidireccional es básicamente un brazo muerto.

tipo de producto

Es muy importante valorar el nivel de riesgo o de calidad deseado. Diferentes productos requieren diferentes calidades de agua. Los límites de acción microbiana pueden basarse en el producto más sensible desde el punto de vista microbiológico. Alternativamente al límite de acción microbiana, puede utilizarse una etapa de reducción microbiana en el proceso de producción de los productos más sensibles.

estanca-mientoLos sistemas por los que el agua no recircule continuamente se recomienda drenarlos diariamente y evitar que el agua permanezca estática

Documentación

Ha de existir una descripción junto con un plano actualizado del sistema, mostrando todos sus equipos desde la entrada del agua bruta hasta los puntos de uso. Han de señalarse e identificarse los puntos de muestreo.

Límites microbianos

Agua purificada (PW)

Un límite de acción superior a 100 ufc/ml es inaceptable. Los productos que se procesen en frío deberán además estar exentos de microorganismos capaces de multiplicarse en el medicamento o causar infecciones al administrarlo. De hecho es más significativo cual es el contaminante que su número.




# DescripciónEn cada caso se evaluará el límite de acción a establecer en función del producto de mayor riesgo y del proceso de fabricación.Ha de tenerse en cuenta que cuando se forma un biofilm en las paredes del sistema, éste liberará microorganismos de manera continua, por lo que los contajes serán erráticos al depender de la liberación

Agua para inyectables (WFI)

Menos de 10 ufc/ 100ml es un límite de acción aceptable. La muestra será de 100 - 300 ml (como mínimo de 100 ml).Deben controlarse las endotoxinas.

Sistemas de agua para inyectables (WFI)

destilación Se recomienda el pretratamiento del agua O.I. Se requiere el pretratamiento del agua

diseño Ha de diseñarse para hacer frente a las variaciones estacionales del agua

Sistemas de agua purificada (PW)

ozono

Es un sistema efectivo para controlar la contaminación microbiana, a condición de que se mantenga un adecuado nivel de ozono residual. Esto puede ser problemático por la necesidad de eliminarlo del agua antes del punto de uso, para que no perjudique la salud de los empleados.Se ha indicado que un nivel de 0,45 mg de ozono / litro de agua permanece en el sistema 5-6 horas como máximo

sanitizaciónAntes de sanitizar mediante agentes químicos (p. ej. con solución de peróxido al 0,5%) es recomendable abrir las válvulas de punto de uso para garantizar que no quedan bolsas de aire en el sistema

sistemas unidireccionales

Pueden considerarse aceptables, siempre y cuando:- existan PNT's basados en datos obtenidos en la validación- se efectúen enjuagues diarios con agua caliente (80ºC)

UV

Deben ser adecuadamente mantenidas. Las fundas de cristal alrededor de la lámpara han de estar limpias. Debe verificarse el funcionamiento de cada una de las lámparas.Se ha de tener presente que, en el mejor de los casos, una lámpara eliminará al 90% de los microorganismos que entran en la unidad

Destiladores endotoxinas

Ha de evitarse el arrastre de burbujas de agua hasta el destiladoHa de evitarse que quede agua estancada en el condensadorHa de controlarse el agua entrantePara la validación y la monitorización de la instalación es conveniente que exista un punto de toma de muestras entre el destilador y el depósito de almacenamiento

Intercambia-dores de calor

Para prevenir la contaminación del agua farmacéutica por el agua de refrigeración, deben ser de presión positiva (monitorizando la presión diferencial, a fin de tener siempre la mayor presión en el lado limpio) o de doble pared Cuando se utilizan para enfriar el agua en los puntos de uso es conveniente no drenarlos, ya que entonces la acción conjunta del aire y la humedad remanente podría provocar la corrosión del metal

Depósito de almacena-miento

sistemas calientes

para mantener caliente el agua, se utilizan depósitos con camisa o se sitúa un intercambiador de calor antes del depósito y el depósito se aísla

filtro de venteoha de ser fácilmente accesible y preverse un sistema de control de su integridad

se aíslan para prevenir que la condensación de agua provoque su obturación

Bombassi las bombas que permanecen paradas largo tiempo, el agua que permanece estancada en ellas se convierte en un foco de contaminación

Tuberíaacero inoxidable

En los sistemas de agua para inyectables (WFI) el material habitualmente utilizado es el acero inoxidable alta

PVDF

El fluoruro de polivinilideno puede aguantar el calentamiento sin liberar substancias. Las tuberías de este material tienden a sag y crearse puntos de pérdida. Además inicialmente al menos puede liberarse fluor. Puede ser práctico en biotecnología cuando los metales pueden causar degradación del producto.

PVC

Se usa en sistemas fríos, por lo que existe riesgo de contaminación en las juntas de los puntos de unión. Existe riesgo de cesión de sustancias al agua. Para considerar aceptable un sistema con tubería de PVC para WFI debería demostrarse que estos riesgos están controlados

tramos muertos se han definido como "porciones de tubería sin circulación de agua cuya longitud sea superior a 6 veces su diámetro (medido desde el eje de la tubería principal)" Esta definición se pensó para sistemas calientes (75-80ºC). En sistemas más




# Descripciónfríos (65-75ºC) cualquier tramo sin circulación es una fuente potencial de problemas por formación de biofilm. Por eso debe tratar de eliminarse en lo posible o tener procedimientos especiales de sanitización

roscasen un sistema de agua farmacéutica no debe haber empalmes roscados. Deben usarse empalmes sanitarios o soldaduras

Ósmosis inversa

Contaminación microbiana

Existe riesgo por trabajar a temperatura ambiente y por no ser absolutos. Se recomienda:- colocar al menos 2 unidades en serie- colocar una lámpara UV aguas abajo- colocar un intercambiador de calor aguas abajo (75-80ºC)- combinarla con ultrafiltración

Válvulas tipolas de bola no se consideran sanitarias ya que al cerrarse queda agua estancada

Filtros

en punto de uso

La colocación de filtros de 0,2 m en los puntos de uso puede reducir la contaminación microbiana pero no las endotoxinas. Si una válvula situada después de un filtro se cierra demasiado deprisa el filtro puede "abombarse" por invertirse la presión del agua y liberar nuevamente los contaminantes retenidos. Esta situación se manifiesta por la aparición de vibraciones.

PNT's

Si en un sistema de agua si colocan filtros debe:- indicarse su función (p. ej.: reducción microbiana, eliminación de partículas)- redactar un PNT que indique su frecuencia de cambio, basada en datos

reunidos durante la validación- muestrearse el agua antes del filtro

UE: GMPs – 1999

# Aspecto

Anx. I (35)

Las plantas de tratamiento y sistemas de distribución de agua se diseñarán, construirán y mantendrán para asegurar un suministro confiable de agua de calidad adecuada. No serán operados por encima de la capacidad para la que se diseñaron. El agua para inyectables (WFI) se producirá, almacenará y distribuirá de modo que se evite el crecimiento microbiano, p. ej. mediante constante recirculación por encima de 70ºC

Anx. I (44)

En el agua de suministro, el equipo de tratamiento y el agua tratada, deberá controlarse regularmente la contaminación química y biológica y, cuando esté indicado, endotoxinas. Deberán mantenerse los registros de los resultados y de cualquier acción tomada

Atención hay que revisar USP25

Estados Unidos: USP-24, General Information - 1231 Water for Pharmaceutical Purposes - 2000

# Aspecto

1El agua utilizada en las primeras etapas de los procesos de producción farmacéutica y que sirve como suministro de agua para la preparación de los diversos tipos de aguas purificadas ha de cumplir los criterios del agua potable

2Puede utilizarse agua potable para las primeras etapas de la síntesis química y en las primeras etapas de limpieza de los equipos de producción farmacéutica

3 Para la producción de aguas farmacéuticas debe utilizarse agua potable.

4En la producción de aguas farmacéuticas se utiliza un proceso secuencial de varias etapas, cada una de las cuales afecta a un atributo determinado del agua y tiene por objeto proteger a las siguientes etapas.

5La etapa final de tratamiento para obtener agua para inyectables (WFI) debe limitarse a destilación u ósmosis inversa

6 Filtración:La filtración juega un importante papel en los sistemas de agua y se dispone de un amplio abanico de diseños para diferentes aplicaciones.Los filtros granulares o de cartucho se utilizan para prefiltración y extraen los contaminantes sólidos del agua,




# Aspectoprotegiendo así de la contaminación los sistemas ubicados aguas abajo.

Entre las medidas usadas para su control se encuentran la monitorización del flujo y de la presión, lavado por inversión de flujo, sanitización y substitución

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Aditivos químicos:

Usados para controlar los microorganismos (cloro), extraer el cloro, ajustar el pH. En etapas subsiguientes deben ser eliminados. El sistema debe estar diseñado para incluir un control de su adición y la consiguiente monitorización de su eliminación y la de sus productos de reacción.

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Ablandadores:Extraen cationes como calcio y magnesio que interfieren con equipos situados aguas abajo (como ósmosis inversa o destiladores).

Entre las medidas usadas para su control se incluye la recirculación de agua durante los periodos de baja demanda, la sanitización periódica (de resinas y salmuera), la utilización de germicidas (por ej. cloro, UV), una adecuada frecuencia de regeneraciones, monitorización de la dureza del efluente y la filtración aguas abajo para eliminar partículas de resina.

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Ósmosis inversa:Utilizan una membrana semipermeable y una substancial diferencial presión para hacer pasar el agua por la membrana a fin de conseguir una mejora en su calidad química, microbiana y de endotoxinas.Los métodos usados para su control consisten en un adecuado pretratamiento del agua, una apropiada selección del material del agua, control de integridad, diseño, la sanitización periódica, la monitorización de las presiones diferenciales, de la conductividad, de los niveles microbianos y del TOC.

Un diseño de ósmosis inversa de 2 pasos mejora la seguridad, calidad y la eficiencia.

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Destiladores:Purifican el agua desde el punto de vista químico y microbiológico mediante su vaporización térmica, eliminación de microgotas y condensación.Los problemas que pueden plantear son el arrastre de impurezas, el exceso de agua en el evaporador, el estancamiento de agua, el diseño de la bomba y del sello y variaciones en la calidad del agua durante la fase de puesta en marcha del sistema.

Las medidas usadas para su control son una eliminación fiable de las microgotas, un indicador visual o automático del nivel de agua, la utilización de bombas y compresores sanitarios, un drenaje adecuado y la medición de conductividad en línea para el desvío automático del agua de calidad inaceptable.

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Depósitos de almacenamiento:Para prevenir el desarrollo de biofilms, minimizar la corrosión, facilitar la sanitización química y proteger su integridad mecánica se usan depósitos cerrados con interiores lisos y preparados para mojar las paredes del espacio de cabeza. Así se minimiza la corrosión y el desarrollo de biofilms y facilita la sanitización química o térmica.

Los depósitos precisan de venteo para compensar los cambios de nivel de agua. Esto se puede lograr un filtro de venteo hidrofóbico a la atmósfera. También puede usarse presurización mediante un gas comprimido filtrado por membrana y un sistema de venteo. Los discos de ruptura provistos de alarma sirven como garantía adicional de la integridad mecánica del depósito.

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Distribución: La experiencia muestra que los sistemas con recirculación continua son más fáciles de mantener. Las bombas deben estar diseñadas para proporcionar flujo turbulento y así retardar la formación de biofilms. Los componentes y las tuberías han de estar inclinadas y provistas de puntos de drenaje para que el sistema pueda ser totalmente drenable. En sistemas en que el agua circula a alta temperatura se han de evitar tramos muertos y condiciones de bajo flujo, las conexiones de válvulas han de tener una relación longitud / diámetro de 6 o menos.En sistemas en que el agua circula a temperatura ambiente debe tenerse especial cuidado en evitar áreas de estancamiento y conseguir un drenaje total.El agua que salga de un lazo no debe retornar al sistema.Se han de prever puntos de toma de muestras en el depósito de almacenamiento y en otros puntos tales como en el retorno del lazo. Los puntos de muestreo primarios deben ser las propias válvulas de puntos de uso.

Las conexiones directas a equipos de proceso o auxiliares han de hacerse previniendo inversiones de flujo y retornos al lazo. El sistema de distribución ha de prever la sanitización para el control de microorganismos. El sistema puede ser operado continuamente en condiciones de sanitización o sanitizado periódicamente.

13 Instalación:Es importante porque puede afectar a la mecánica, corrosión e integridad sanitaria del sistema.




# AspectoLas válvulas han de instalarse de modo que se produzca su drenaje por gravedad. Los soportes han de proporcionar la inclinación adecuada para el drenaje y han de sostener la tubería incluso en los peores casos de calentamiento.Los métodos utilizados para la conexión de componentes requieren gran atención para evitar futuros problemas.La soldadura de acero inoxidable genera uniones fiables, lisas y libres de corrosión.Acero inoxidable de bajo contenido en carbón, gas inerte, máquinas automáticas de soldadura y regular inspección y documentación contribuyen a alcanzar una aceptable calidad de la soldadura. La subsiguiente limpieza y pasivación son importantes para extraer contaminantes y productos de corrosión y para restablecer la superficie pasiva resistente a la corrosión.Los materiales plásticos pueden ser, en algunos casos, soldados y también requieren superficies lisas y uniformes. Los adhesivos han de evitarse por la potencial existencia de cavidades y de reacciones químicas.

En los sistemas mecánicos de unión han de evitarse salientes, cavidades, etc. Se deben controlar alineamientos, juntas de adecuado tamaño, separaciones adecuadas, fuerza de cierre homogéneas y evitar las roscas.

14

Materiales:Se han de seleccionar para que sean compatibles con las medidas de control tales como sanitización, limpieza y pasivación. La resistencia a la temperatura es un factor clave en la selección de materiales cuando se opere o sanitice a elevada temperatura. Igualmente, si se usasen aditivos para sanitizar, los materiales deberían ser resistentes a ellos. Los materiales han de resistir el flujo turbulento y las elevadas velocidades sin que se afecte su superficie. El acabado en metales como el acero inoxidable debe complementar el diseño del sistema para proporcionar una resistencia satisfactoria a la corrosión y a la actividad microbiana. Las juntas, membranas, diafragmas, etc. han de ser de materiales que no liberen substancias o partículas ni permitan la actividad microbiana. Los materiales de aislamiento en contacto con el acero inoxidable han de estar libres de cloruros para evitar corrosiones.

Las especificaciones son importantes para asegurar la adecuada selección de materiales y para servir de referencia en la calificación y mantenimiento del sistema. Información tal como informes de pulido para el acero inoxidable y de composición y de características para substancias no metálicas debe ser verificada para comprobar su adecuación y conservada como referencia.

15

Componentes:Los componentes auxiliares deben seleccionarse para asegurar que no crean una fuente de contaminación.Los intercambiadores de calor han de ser de doble pared o de tubo concéntrico. Debe monitorizarse la presión diferencial o utilizar un fluido de transferencia de calor de igual o de superior calidad para evitar problemas en caso de fugas.Las bombas deben ser de diseño sanitario con sellos que eviten la contaminación del agua.Las válvulas deben tener superficies interiores lisas con superficies de asiento y cierre expuestas al agua, tal como sucede en las válvulas de diafragma. Las válvulas con áreas de estancamiento o con mecanismos de cierre (bolas, tapones, puertas, etc.) que se mueven hacia adentro y hacia afuera del área mojada por el agua deben ser evitadas.

Parenteral Drug Association, Inc. - Technical Report No. 4 - Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System – 1983# Aspecto

I(A)

GENERAL

Cada componente del sistema deberá tener criterios definidos de calidad y de operación para la función que realice (mejorar / mantener la calidad del agua). A partir del agua de alimentación cada tratamiento sucesivo ha de incrementar la calidad del agua.

I(B)

Agua de entrada

Puede ser agua de red municipal o de un suministro privado (pozo). Su calidad puede variar en función de diversos factores (origen, tratamiento, meteorología), por lo que debe conocerse la variabilidad global y establecerse unos objetivos de calidad.

I(C)

Sistema de pre-tratamientoLa mayoría de fabricantes recomiendan el pre-tratamiento del agua que llega a la unidad de destilación, a fin de lograr un funcionamiento sin problemas, incluso en los casos extremos mencionados en el punto "B". Los pre-




tratamientos pueden ser de 2 tipos: filtración y tratamiento primario del agua. Se usan separadamente o ambos a la vez.PROBLEMAS TÍPICOS:> Filtros de arena (usados para eliminar partículas y coloides): Si el material no está bien empaquetado pueden formarse "canales o agujeros" por los que pase el agua sin filtrar.Si la membrana de retención del filtro no está íntegra puede haber paso de arena.Si el agua contiene coloides, estos pueden acumularse en el filtro y bloquearlo.> Filtros de carbón (utilizados para extraer el cloro y así prolongar la vida de las resinas):- pérdida de capacidad de adsorción, verificar la presencia de cloro aguas abajo- altos contajes microbianos, si hay crecimiento bacteriano excesivo, pueden liberarse toxinas en exceso y

hacer que el sistema de destilación no pueda extraerlas> Ablandadores y desionizadores

- agotamiento o contaminación de la resina. Las resinas han de regenerarse cuando la conductividad lecturas de conductividad aumentan de manera significativa o los contajes microbianos se acercan al límite de acción. Cuando aumenta la frecuencia de la necesidad de regeneración las resinas han de ser sustituidas.

I (D)

DestilaciónLos destiladores mejoran la calidad del agua por vaporización del agua líquida. Las gotitas con contaminantes se separan del vapor por utilización de diversos mecanismos de separación. El vapor purificado se condensa en un intercambiador de calor. Todos los tipos de destiladores actúan según este principio.Ejemplos de preocupaciones potenciales- cualidad del agua de alimentación - Tal como se ha indicado la mayoría de problemas son debidos a la

mala calidad del agua.- precipitaciones - En el intercambiador de calor, si el agua entrante tiene mucho sílice - capacidad - si se supera la capacidad máxima y mínima del destilador puede resultar afectada la calidad

del destilado - instrumentos de monitorización - han de mantenerse / calibrarse según especificaciones- integridad de soldaduras – ver más adelante- lixiviación - los iones metálicos (especialmente Fe) de las superficies internas pueden formar óxidos y

liberarse partículas- arrastre - la contaminación puede pasar en el destilado si el agua entrante lleva muchos contaminantes, si

el sistema de purga no funciona bien o si el destilador opera fuera de especificaciones- filtro de venteo - ver más adelante

contaminación con endotoxinas - ver más adelante




I(E)

Sistemas de almacenamiento y distribuciónDeben proteger el agua de la contaminación y hacerla llegar a los puntos de uso. Si se mantiene el agua a temperatura ambiente puede haber multiplicación bacteriana. Un lazo caliente con recirculación continua puede prevenir el crecimiento microbiano.Es importante colocar a la salida del destilador un medidor de conductividad acoplado a un sistema de purga, de modo que si el agua no tiene la calidad deseada es rechazada.Ejemplos de preocupaciones potenciales- filtros de venteo - normalmente se usan filtros hidrófobos de 0.45 m de de poro, para el control de la

calidad del aire que entra en el aire para compensar los cambios de nivel del líquido. La carcasa del filtro puede estar equipada con una camisa calefactora, de modo que: se evita que los condensados penetren en el filtro y lo bloqueen y que se produzca crecimiento bacteriano sobre el mismo.

- soldadura - el agua de elevada pureza es corrosiva y para prevenirla es importante efectuar correctas soldaduras y un "acabado liso" que reduzca los puntos de inicio de la corrosión. También la existencia de soldaduras rugosas permite el alojamiento y multiplicación de las bacterias. En la fase de instalación del sistema de distribución de agua deben inspeccionarse todas las soldaduras (boroscopia, rayos X, corte e inspección visual o microscópica).

- tramos muertos - El sistema debe estar diseñado de tal modo que no existan tramos muertos de más de 6 diámetros del tubo. Esto se puede lograr colocando las válvulas de punto de uso cerca de la tubería principal y minimizando los bajantes hasta punto de uso.

- instrumentos de monitorización - tales como controladores / indicadores de nivel, indicadores / controladores de temperatura, etc. han de ser mantenidos y calibrados de manera que siempre se correspondan con las especificaciones de diseño.

- lixiviación - ver más arriba

pasivación - debe aplicarse en un sistema nuevo para minimizar la corrosión.

II

CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓNUna vez completada la construcción del sistema debe desarrollarse un plano / esquema preciso de la instalación y verificarse por inspección física que se corresponde con la realidad. Debe disponerse de un listado de los equipos conteniendo información crítica de funcionamiento (bombas, válvulas, intercambiadores de calor, etc.). Esta lista ha de incluir el nombre y modelo del equipo y sus características operacionales (presión, rangos de temperatura, etc.). Ha de describir la función y su modo de operación. Debe disponerse de procedimientos aprobados para la limpieza, sanitización y el mantenimiento del sistema, incluyendo métodos, frecuencia y documentación.Antes de ser usados, todos los equipos y tubos han de limpiados y enjuagados a fondo. Las tuberías y depósitos de acero inox. han de ser pasivadas. Una vez completado el montaje toda la unidad ha de ser sanitizada. Los procedimientos usados han de ser documentados y formar parte del dossier de validación.

Normalmente la limpieza precede a la pasivación y suele hacerse mediante solventes y/o detergentes que extraigan aceites y materia particulada. El agua de enjuague debe controlarse para verificar la efectividad de la limpieza. Adicionalmente puede inspeccionarse una sección de tubería que pueda ser desmontada. El agua del enjuague final ha de ser analizada para confirmar la ausencia de detergente, solvente, residuos o partículas generadas durante el lavado.

III CONTROL OPERACIONAL DE EQUIPOS E INSTRUMENTOSEn base al diagrama de la planta y a la lista de equipos se identifican las funciones del sistema. Cada una de ellas ha de satisfacer las especificaciones, ya que cada parte del sistema depende de las otras para la producción.Las pruebas de funcionamiento del sistema completo se efectúan mediante instrumentos calibrados (la existencia de un programa de calibración es esencial).Han de verificarse los parámetros indicados por el fabricante (caudal, temperatura, presión) como más importantes para el funcionamiento del destilador. Los datos obtenidos son la base para la monitorización rutinaria. Se han de efectuar controles periódicos para verificar que el destilador opera dentro de los límites establecidos.Se han de registrar y controlar los indicadores de funcionamiento. Por ej. resistividad del agua producida, rechazo, temperatura del destilado, flujo en % de producción teórica y temperatura del agua de refrigeración. La medida de la conductividad permite conocer la calidad del agua producida.Los caudales de destilado y de rechazo deben controlarse. Un destilador bien diseñado usa el agua de rechazo para eliminar las impurezas que quedan en el agua de alimentación después de la destilación. Si la capacidad




de producción disminuye por debajo del 90% de lo determinado, podría indicar un malfuncionamiento.El Agua para inyectables (WFI) puede almacenarse:- en caliente dentro de un depósito especial (mediante camisa u otro sistema y provisto de filtro de venteo) a

una temperatura a la que las bacterias no se multipliquen. La temperatura ha de ser monitorizada continuamente.

- a temperatura ambiente y ser eliminada al cabo de un cierto tiempo.

En el lazo el agua ha de circular continuamente a la temperatura especificada. La integridad del sistema puede mantenerse con válvulas programadas para enviar agua al drenaje cuando la temperatura desciende por debajo de un cierto valor mínimo. En este caso deberá instalarse un instrumento de medida de la temperatura.

IV

PRUEBAS INICIALES DE CUALIFICACIÓN DEL AGUA PARA INYECTABLES (WFI)

Las pruebas finales de cualificación son la toma de muestras, que cubran un cierto periodo de tiempo y una serie de condiciones operacionales. Se trata de cubrir el rango operacional del sistema para verificar que se cumplen las especificaciones. Las muestras analíticas se tomarán en puntos definidos, tales como: salida del destilador, depósito/s de almacenamiento, lazo de distribución y cada punto de uso. Las pruebas efectuadas son químicas, microbiológicas, pirógenos, temperatura, conductividad y materia particulada no viable. No es necesario hacer todos los tests en todos los puntos y cada vez.

V(A)

PROGRAMA DE DOCUMENTACIÓN Y DE MONITORIZACIÓN EquiposA partir de la validación se generarán PNT's y procedimientos de monitorización rutinaria para su aplicación en la fase de explotación rutinaria.

Ha de haber un historial de mantenimiento para cada equipo, incluyendo los equipos de ensayo y de calibración.

V(B)

Componentes del sistemaTodos los componentes principales (bombas, tubería, depósitos, intercambiador de calor, destilador, componentes del pre-tratamiento, filtros [carcasas y cartuchos]) han de estar documentados. Por ej. el depósito principal ha de estar numerado / codificado y deberá tener registrada la siguiente información:- descripción- fabricante- nº de modelo / nº de serie (si existe)- fecha de adquisición y de instalación- edificio y local de instalación- lista aprobada de piezas de recambio

Se desarrollará una sección separada para identificar la instrumentación de control. Para cada instrumento deberá incluir: fabricante, nº de modelo, nº de serie, y un nº de identificación (tag). Los instrumentos que puede incluir esta sección son, p. ej. termómetros, termopares, sensores de baja temperatura, temporizadores, alarmas, válvulas de control de la temperatura baja del agua, reguladores de presión de nitrógeno, alarmas y niveles.

V(C)

Registros de toma de muestras y de análisis del WFIEl último elemento del programa de documentación de la validación deberá ser la localización e identificación de los puntos de muestreo. Las muestras se identificarán por la localización, el tiempo y la fecha. La frecuencia de muestreo y la metodología se describirán en un PN T. Finalmente, todos los resultados analíticos serán registrados, fechados y firmados por una persona autorizada. Los análisis que pueden ser efectuados son, por ejemplo: apariencia, pH, olor, conductividad, pirógenos/endotoxinas, organismos viables totales, materia particulada no viable, cloruro, sulfato, metales pesados, amoniaco, calcio, dióxido de carbono, A partir de los datos acumulados a lo largo del tiempo se establecen los límites normales de funcionamiento del sistema. En la operación rutinaria es fácil detectar desviaciones de estos valores y tomar así acciones correctivas.

La revalidación del sistema es generalmente innecesaria, siempre que el sistema se mantenga bajo control. Se deberá determinar si un determinado cambio en el sistema tendrá efecto sobre el estado de control del sistema (por ej. cambio de equipos, servicios y/o instalaciones). Para la conservación de este estado de control resulta útil la aplicación de un programa de mantenimiento preventivo.

3.1.5.2. Recomendaciones

(a) Generación



PRETRATAMIENTOTiene por objeto preparar el agua de alimentación para que el proceso de tratamiento sea lo más efectivo posible, aumentando su rendimiento y vida útil. También ha de protegerlo de las variaciones estacionales del agua.Aunque al ser el agua un producto natural sus contaminantes son variables, de manera típica los pretratamientos tienen por función eliminar: Partículas (sedimentos, polvo, polen, metales, etc.) Inórgánicos (fundamentalmente “dureza” – Ca y Mg- y “metales” – Fe, Al, Si) Orgánicos (productos de descomposición vegetal y contaminantes – detergentes, aceites,

pesticidas…) Microorganismos y sus restos (endotoxinas) Desinfectantes (como cloro, que es el más frecuente)

Principales procesos utilizados para el pretratamiento del agua (Nota: muy simplificado)

Proceso Características Ventajas InconvenientesClarificación La adición de agentes

floculantes/coagulantes (como compuestos de aluminio o hierro) provoca la sedimentación de partículas en suspensión y de sustancias disueltas.

Bajo coste. No precisa de equipos complejos.

Suele reservarse para grandes suministros.Eficacia variable según temperatura, pH, iones presentes

Filtración en profundidad

Los lechos filtrantes de arena permiten retener partículas de 10 a 40 m.

Bajo coste. Gran capacidad. No son afectados por el cloro del agua.

Efectivos únicamente para grandes partículas.Riesgo de crecimiento bacteriano.

Filtración en barrera

Retienen las partículas en función de su tamaño de poro.

En función del filtro se puede seleccionar et tamaño de las partículas que se eliminarán

Se colmatan fácilmente.Riesgo de crecimiento bacteriano.

Filtración tangencial

Retienen las partículas en función de su tamaño de poro.

En función del filtro se puede seleccionar et tamaño de las partículas que se eliminarán

Más dificutad de colmatación y riesgo de crecimiento bacteriano, pero también más gasto de agua

Filtración por carbón activo

Los lechos filtrantes de carbón activo permiten eliminar por adsorción, además de cloro, compuestos orgánicos

Sencillez y bajo coste. Elevada capacidad

Riesgo de crecimiento bacteriano. Exige recambio periódico. A la salida debe situarse un filtro para eliminar las partículas que pueden liberarse.

Reducción química (bisulfito)

Transforma el cloro en ión cloruro (que puede eliminarse por intercambio iónico)

Más simple que el carbón activo (no se precisa ni recambio ni sanitización)

Se manejan reactivos. Más complejidad técnica.

Intercambio iónico

Reacción química en la que se intercambian iones, con la particularidad de que los grupos reactivos están unidos a un polímero insoluble e inerte (la “resina”)

Bajo coste. Sencillez y flexibilidad.Resinas regenerables.Automatizable

La regeneración exige el manejo de reactivos.Muchas resinas son afectadas por el cloro.Riesgo de crecimiento bacteriano.

Desgasificación Para la eliminación del ión carbonato en agua, puede acidificarse (pH 5,5) para que se transforme en CO2 y así eliminarse a la atmósfera.

El CO2 no contamina y el ión sulfato (procedente del ácido sulfúrico añadido) es eliminado fácilmente por ósmosis inversa

Se manipula un ácido fuerte (como sulfúrico).Se debe controlar el PH.

Cloración Controla el crecimiento bacteriano Acción residual Afecta ciertas membranas y corroe el acero, por lo que se uso se limita a las etapas iniciales de tratamiento.

Ozonización El ozono es un fuerte oxidante que controla el crecimiento bacteriano y

Al descomponerse en oxígeno no contamina

Escasa acción residual. Antes de usar el agua debe



reduce la concentración de compuestos orgánicos.

eliminarse ya que es tóxico.

Radiación UV Controla el crecimiento bacteriano No contamina el agua Muy escasa penetración. Carece de efecto residual.

Ósmosis inversa Ver en tratamientos --- ---

TRATAMIENTOUna vez que se hayan eliminado del agua los principales contaminantes, puede procederse a una última etapa de purificación para obtener un agua capaz de satisfacer los requerimientos de la farmacopea u otros. Algunos de los procesos empleados para el tratamiento final pueden ser también procesos de pretratamiento, en función del diseño del sistema.

Principales procesos utilizados para el tratamiento del agua (Nota: muy simplificado)

Proceso Características Ventajas InconvenientesIntercambio iónico

Ya se ha descrito como pretratamiento. --- ---

Electro-desionización

El agua se purifica por paso a través de celulas en las que se combinan resinas de intercambio iónico y campo eléctrico. Los iones capturados por las resinas son extraidos a través de membranas por acción del campo eléctrico.

No es preciso regenerar ni manipular reactivos.

Requiere pretratamiento con ósmosis inversa. Consumo eléctrico.

Ósmosis inversa

Purificación del agua por paso a través de membranas semipermeables contra gradiente de concentración por acción de la presión.

Se evita o reduce el manejo de reactivos. Fácil control automático (por ejemplo de presión y conductividad)

Elevado consumo de agua, pues hay corriente de rechazo. Hay que sanitizar periódicamente.

Electrodiálisis con inversión

Similar a la electrodesionización, de la que se diferencia por sustituir las resinas por membranas selectivas.

Elevada recuperación de agua. Normalmente no se precisa añadir reactivos

Consumo eléctrico.

Ultrafiltración Ya se ha descrito como pretratamiento. --- ---Microfiltración Ya se ha descrito como pretratamiento. --- ---Destilación Se evapora el agua, quedando atrás los

sólidos disueltos, las sustancias no volátiles y las impurezas de alto peso molecular. El vapor condensado permite obtener un agua muy pura.

Es el único procedimiento aprobado en la U.E. para obtener agua para inyectables (WFI)

Elevado consumo energético.

Resumen de procedimientos de separación mediante membranasTécnica Rango de eliminación aproximado Procedimiento usadoFiltración convencional

Partículas de más de 10 m Flujo transversal (filtro barrera). No hay corriente de rechazo

Microfiltación Micropartículas, protozoos y bacterias (entre 0,1 y 10 m)

Ultrafiltración Virus, endotoxinas, moleculas orgánicas (entre 0,002 y 0,5m)

Flujo tangencial. Hay corriente de rechazo (R)

Nanofiltración Cationes y aniones (menos de 0,001 m)Ósmosis inversa Cationes y aniones (menos de 0,001 m)

DESTILADORESUtilizados en la U.E. para la obtención de agua para inyectables (WFI). Pueden ser de tres tipos básicos:- De simple efecto : Empleados para escasos volúmenes de agua. El vapor generado es condensado

por paso por un intercambiador de calor.- Multiefecto : En ellos, el vapor producido es utilizado para calentar más agua y generar nuevo vapor.

El escalamiento hace que únicamente deba aportarse calor en el primer efecto. El vapor del último efecto es condensado para obtener agua para inyectables. La existencia de diversos efectos permite

R



una mayor eficacia térmica, por lo que estos destiladores se utilizan cuando se precisan mayores volúmenes de agua.

- De compresión de vapor : Son equipos, en los que el vapor generado es comprimido, con lo que adquiere mayor temperatura, y es usado para producir vapor en un ciclo continuo. Se utilizan para grandes demandas de agua para inyectables.

Los destiladores multiefecto y de compresión de vapor, pueden utilizarse como fuente combinada de vapor farmacéutico y de agua para inyectables.

Principales características de los diferentes tipos de destiladoresCaracterística De simple efecto Multiefecto De compresión de vapor

Evaporador SÍ SÍ SÍ

Condensador SÍ SÍ NO

Compresor NO NO SÍ

Fuente de energía vapor / electricidad vapor WFI caliente: vaporWFI a temperatura ambiente: vapor/electricidad

Presión de vapor baja alta alta

Agua de refrigeración SÍ SÍ NO

Producción (l/h) 4-400 100-10.000 400-20.000

Rendimiento de un destilador: kg de destilado producido / kg de vapor consumidoEconomía térmica de un destilador: kg de destilado producido / kilocalorías suministradas

En el agua para inyectables el control de endotoxinas es un punto crítico. Para evitar el riesgo de que el vapor generado arrastre gotitas de agua conteniendo endotoxinas, los destiladores poseen dispositivos separadores, conocidos como “demister”. Un destilador bien diseñado ha de ser capaz de lograr reducciones mínimas de 3 unidades logarítmicas en el contenido en endotoxinas, considerado en relación con el agua de partida.

(b) Almacenamiento y distribución

Además de las recomendaciones de carácter general indicadas en la introducción, para los sistemas de agua farmacéutica se puede mencionar:

Materiales : Para las aguas descritas en la farmacopea lo habitual es utilizar el acero inoxidable AISI 316L. Para evitar la corrosión química no ha de haber cloruros en los materiales de aislamiento térmico. Para evitar la corrosión galvánica los soportes han de poseer material aislante.

Depósito : Ha de mantener la calidad del agua y tener una capacidad suficiente para evitar oscilaciones excesivas del sistema de generación (normalmente se consideran 1-5 depósitos/hora). El agua ha de entrar en el mismo a través de una o más bolas aspersoras que garanticen el mantenimiento de las paredes mojadas.

Pendiente : Los conductos de distribución tendrán inclinación, de modo que la instalación sea autodrenable (se considera necesaria una pendiente mínima del 1% = 1cm por metro).

Sobrepresión : El sistema ha de mantenerse siempre bajo presión positiva y evitar depresiones en caso de alta demanda. Para conseguirlo las bombas se dotan de variador de frecuencia.

Velocidad : El lazo de distribución ha de diseñarse de modo que el agua fluya en régimen turbulento. Esto se consigue cuando el número de Reynolds es superior a 2100 (se aconseja que sea como mínimo de 3000). La práctica indica que al inicio del lazo la velocidad debe ser de 3 m/seg y en el retorno no debe ser inferior a 1 m/seg, para que el lazo se mantenga bajo presión positiva. En ningún caso la velocidad ha de bajar de 0,5 m/seg.

Número de Reynolds (Re)Este número adimensional expresa el grado de laminaridad o de turbulencia de un fluido en movimiento.

Régimen laminar: en las paredes la velocidad del agua tiende a ser cero

Re = V . d /



V : velocidad del fluidod : diámetro del conducto : coeficiente de viscosidad cinemática del fluido

3.1.6. Definición de requerimientos generales

3.1.6.1. Condiciones aplicables

Se indican cuales son las condiciones exigidas al proyecto (normativa legal, recomendaciones, política interna de la compañía, etc.).

CONDICIONES APLICABLES

GMPs Unión Europea

GMPs USA

Parenteral Drug Association, Inc. – Technical Report No. 4 - Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System – 1983



Otras (describir):

Observaciones:

3.1.6.2. Alcance del proyecto

Se proporciona información básica para conocer la implantación y características de la instalación.

(a) REFERENCIA PLANOS / DIAGRAMAS

Código de colores para indicar los flujos (adaptado de la Circular 17/97 del Ministerio de Sanidad y Consumo de España): ROJO: para materias primas "RM" / NARANJA: para material de acondicionamiento "PM" / MARRÓN: para productos intermedios en bulk "BP" / AMARILLO: para producto terminado "FP" / AZUL: para personal "P" / VERDE: desechos "W" Observaciones:

(b) CARACTERÍSTICAS DEL AGUA

Agua de partida de abastecimiento público / de pozo / otra: ________________________ se adjunta boletín de análisis (Referencia: ____________________ )

Régimen turbulento: hay mezcla y en ningún punto la velocidad es cero



Tipo de agua (calidad) a producir

Agua purificada - PW (según Farmacopea Europea - 3rd Edition 2001) Agua purificada - PW (según Farmacopea Americana - USP 24) Agua de alta pureza - HPW (según Farmacopea Europea – 4th Edition 2002) Agua para inyectables - WFI (según Farmacopea Europea - 3rd Edition 2001) Agua para inyectables - WFI (según Farmacopea Americana - USP 24) otra: ____________________________ (según ______________________ )

¿existen limitaciones / exigencias con respecto al procedimiento degeneración

NO

SÍ – Señalarlas:

(c) DEFINICIÓN DE CAUDALES

Tipo de Agua: ………………………………….………………………………. especificar para cada tipo de agua

Necesidades globales de suministro(1)

Demanda global máxima (pico máximo de utilización)Demanda media

Otro (especificar):

Puntos de uso (2)

Numero de puntos necesarios

Temperatura del agua en punto de uso

únicamente a temperatura ambiente únicamente caliente (a ……….ºC) variada. Especificar: …………………………………………………………………….

Presión de suministroCaudal

Otro (especificar):

Puntos de uso: Definición del caudal necesario

Punto de uso caudal necesario

horario de uso# tag denominación

12345678910Total ------------------------------->

Puntos de toma de muestra(2) Número de puntos necesarios

notas:(1) En caso necesario especificar horarios de consumo (por ejemplo mediante gráficas de consumo)(2) Adjuntar plano con su ubicación

Observaciones:

(d) DEFINICIÓN DEL SISTEMA DE GENERACIÓN PARA AGUA PURIFICADA (PW) Y DE ALTA PUREZA (HPW)



Dosificación de cloro

alcanzar niveles de ………… ppm de cloro en el agua de alimentación al sistema …………………………………………………………………………………….

Filtro bicapa con depósito de silex y antracita posibilidad de lavado a contracorriente …………………………………………………………………………….

Eliminación de cloro

mediante carbón activo por dosificación de metabisulfito

Resinas de intercambio iónico

regeneración in situ regeneración en otro lugar de la propia planta regeneración por terceros posibilidad de lavado a contracorriente

Ósmosis inversa

de un solo paso de dos pasos membranas resistentes al cloro (a ……. ppm) membranas resistentes al calor (posibilidad de sanitización a 80ºC) …………………………………………………………………………………………….

Otros procedimientos

electrodesionización electrodiálisis con inversión ultrafiltración microfiltración nanofiltración ……………………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………………….

Lamparas UV ……………………………..… [Dosis de irradiación mayor de 30000 Wseg/cm2 a 255 nm]

Ozonizadores …………………………………………………………………………………………….

Puntos de toma de muestras

después de cada etapa del tratamiento ………………………………………………………………………………………………

Anillos de recirculación

prever circuitos de recirculación para evitar estancamientos cuando no exista demanda de producción de agua ……………………………………………………………………………………………

Bomba de circulación

bomba centrífuga sanitaria en acero inox. AISI 316 L

Posibilidad de sanitización

calentamiento periódico vaciado y paso de vapor química: ……………………………………………………………………………

Instrumentación de control

pH-metro conductímetro otros: ……………………………………

ubicación según plano:

OtroEspecificar: ……………………………………………………………………………………..…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Observaciones:

(e) DEFINICIÓN DEL SISTEMA DE GENERACIÓN PARA AGUA PARA INYECTABLES (WFI)

Tipo de destilador

de simple efecto multiefecto de compresión de vapor …………………………………………………………………………………………….

Se desea usar también el destilador como fuente de vapor

NO SI Especificar necesidades: Demanda global máxima………………..……………………………………….… Demanda media ……………………………………………………………………. Presión ………………………………………………………………………………. Caudal ………………………………………………………………………………..



OtroEspecificar: ……………………………………………………………………………………..…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Observaciones:

(f) DEFINICIÓN DEL SISTEMA DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN

Puntos de uso Válvulas con diseño sanitario provistas de membranas de material aprobado para este uso Válvulas montadas y orientadas para permitir drenaje total


Puntos de muestreo (diferentes de los de uso)

Válvulas con diseño sanitario provistas de membranas de material aprobado para este uso; fácilmente accesibles y sin ningún peligro de manipulación; los puntos de uso que no estén conectados a máquinas se considerarán también puntos de muestreo


Temperatura del agua en el sistema

Almacenamiento y distribución en caliente Almacenamiento y distribución en caliente; puntos de uso fríos (intercambiador en punto de uso) Almacenamiento y distribución a temperatura ambiente Almacenamiento y distribución en frío (a 10ºC) Otro: …………………………………………………………………………………………..

Sanitización

Ozono UV Calentamiento periódico Vaciado y paso de vapor Química: ………………………………………………………………………………………

Tubería

los diámetros de las tuberías deberán ser los adecuados para los caudales previstos soldadura orbital pasivado lavado y sanitización antes de puesta en servicio pendiente mínima 1% (para drenaje total) el anillo dispone de válvulas de drenaje y purga en todos los puntos bajos todos los componentes del sistema que requieran mantenimiento dispondrán de válvulas para facilitar las tareas Otro: …………………………………………………………………………………………

Tramos muertos

los tramos muertos de las conexiones al anillo de distribución serán lo menores posibles, no excediendo en 6 veces el diámetro interior del tubo menor Otro: ………………………………………………………………………………………….

Bombas

bombas de impulsión de tipo sanitario (totalmente drenables, doble cierre mecánico refrigerado con agua del propio anillo, cierre mecánico no cederá partículas ni lubricantes al agua) el rodete impulsor y la cámara de la bomba son de idéntico material y acabado que los demás componentes de la instalación bombas provistas de variador de frecuencia para mantener las condiciones al aumentar el consumo

Depósito

Disposición: horizontal / vertical¿existen limitaciones de capacidad para el depósito? Sí / No Con camisa / aislamiento Calorifugado con cerramiento hermético en acero inox. AISI 304Niveles: máximo de seguridad / máximo de llenado / mínimo de llenado / mínimo de seguridad / de sanitización / otro: ……………………………………. filtro de venteo hidrófobo en PTFE de 0.2 m con carcaza de acero inox. AISI 316 L y conexiones TRICLAMP calefaccionado para evitar condensados y con posibilidad de efectuar in situ la prueba de integridad otro: …………………………………………………………………………………………….

Instrumentos Instrumentación necesaria: Transmisor de conductividad (retorno anillo) Transmisor de presión (retorno anillo) Transmisor de temperatura (retorno anillo) Termómetro (retorno anillo)

Ubicación de instrumentos señalada en plano:



Manómetro (salida bombas /entrada anillo) TOC (retorno anillo) Otros: ……………………………………………………………………… Las sondas de temperatura se montarán en tubos-vaina para permitir su montaje y verificación Todos las partes de los instrumentos en contacto con el agua son de materiales y (en su caso acabados) iguales a los demás componentes de la instalación Todos los instrumentos pueden verificarse / calibrarse con facilidad y se suministran con los correspondientes certificados de calibración emitidos por laboratorios reconocidos y trazables a estándares internacionales Todos disponen de sus correspondientes certificados de calidad.

Velocidad del agua

La velocidad del agua en el anillo estará entre 1 y 3 m/seg(>1 m/seg para evitar la formación de biofilms y <3 m/seg para evitar vibraciones y ruidos)

Conexiones Las conexiones han de ser de tipo sanitario (“TriClamp”), con juntas de materiales poliméricos autorizados

Soportación Se utilizarán soportes adecuados para permitir las dilataciones de la tubería y con aislante para evitar la corrosión galvánica. En las áreas controladas los soportes serán pulidos y en acero inoxidable

Pasamuros En los pasos de paredes y entradas a las áreas controladas se instalarán pasamuros que garanticen la estanqueidad

Intercambiador de calor

Intercambiador de calor de doble placa / presión positiva, con posibilidad de paso de:- vapor (para sanitizar el agua) - agua enfriada (para mantener el agua del anillo a temperatura ambiente)

Identificación de componentes

Todos los componentes (válvulas, instrumentos, equipos, etc.) han de poseer su código de identificación

UV Cámara de irradiación para montaje en línea de acero inox. con control horario de horas de funcionamiento acumuladas Potencia suficiente para dosis de 30 mj/cm2

Materiales El único metal en contacto con el agua (incluidos drenajes) es el acero inoxidable AISI 316L pulido como mínimo hasta 180 grit (Ra = 0,5 m) Los polímeros en contacto con el agua han de ser de materiales aprobados para este uso

Soldaduras

Soldaduras efectuadas mediante TIG (soldadura orbital) con procedimientos homologados Se radiografiarán el 15% de las soldaduras para verificar su corrección. De encontrarse alguna defectuosa, se radiografiarían todas las efectuadas durante el mismo día Soldaduras numeradas e identificadas sobre plano isométrico

Pasivado

Proceso de pasivación aprobado y documentado. Todos los reactivos usados tendrán su correspondiente certificado analíticoPor ejemplo:- lavado con detergente para eliminar grasa y otra suciedad superficial (sosa al 2%/ 1 hora a

temperatura ambiente) - aclarado con agua (hasta pH neutro)- pasivación propia con ácido (ácido nítrico al 4% en agua de red o purificada/ 2 horas a temperatura

ambiente)- aclarado final con agua[según ASTM A380-96: Standard recommended practice for cleaning and descaling stainless steel parts, equipments and systems]

Drenajes Los tubos de drenaje del sistema incluirán un mecanismo para evitar posibles succiones a partir del sistema general de desagües ("air break system")

Elementos de control para sanitización por calor

Sonda de temperatura en retorno del anillo + contador horario (se pondrá en marcha cuando se alcance temperatura de sanitización y se reiniciará si la temperatura baja más de lo programado)

Otros:



Observaciones:

(f) - SISTEMA DE CONTROL

1 - Sistema de control

Automático independiente (SCADA) Automático integrado con un sistema de control ya existente

Describir:

Semiautomático Manual (únicamente disparo automático de alarmas de parámetros críticos)

2 – Parámetros críticos a controlar

Temperatura No Sí Alarma Conductividad No Sí Alarma TOC No Sí Alarma Presión No Alarma Caudal No Alarma Otro: ……………………………………… No Sí Alarma Observaciones:



3.3.4 Documentación necesaria

Se define la documentación mínima necesaria a aportar por el proveedor

DOCUMENTACIÓN

1 Planos de implantación 2 Planos P&ID (Piping and instrument diagrams) de la instalación terminada (planos “as built”) 3 Listado de componentes identificados y codificados, en correspondencia con los planos P&ID 4 Esquemas eléctricos y neumáticos 5 Cálculos hidráulicos de selección del grupo de impulsión (bombas) para garantizar que la velocidad

del agua en el lazo estará entre 1 y 3 m/seg 6 Instrucciones de funcionamiento, incluyendo alarmas, mantenimiento, lista de recambios,

sanitización, etc. 7 Certificados de calidad para los materiales de construcción, en particular los que entran en contacto

con el producto 8 Certificados de calibración para los instrumentos 9 Actas de pruebas FAT (Factory Acceptance Test) y SAT (Site Acceptance Test)

10

Soldadura: especificaciones del proceso (WPS = weld procedure specification) homologación de soldadores (WPQ = welder performance qualification) registro del aparato de soldadura registro de parámetros de soldadura (PQR = procedure qualification record) cuaderno de bitácora (welder logbook), en el que se registra para cada soldadura la fecha, la

hora, el autor, el aparato y las condiciones plano isométrico con las soldaduras indicadas y codificadas resultados de las inspecciones de soldadura, tanto las visuales como las efectuadas con

equipos (radiografía, boroscopia, etc.) “probetas” de soldadura

11 Procedimiento y acta de pasivación 12 Procedimiento y acta de prueba hidráulica (estanqueidad) 13 Procedimiento y acta de lavado y esterilización Observaciones:

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Agua AEFI