Carlos Julio Alejandro Nova Miranda200-08-17792

INHIBICIN DE LA CICLOOXIGENASA: COX-1 Y COX-2.(Enzima sintetasa de PgG y PgH)Sustrato: CIDO ARAQUIDNICO

MECANISMO DE ACCIN

Reaccin a un estmulo nocivo. Infeccin, isquemia, agentes fsicos. Macroscopicamente calor, rubor, dolor y tumefaccin. 3 FASES:AGUDA: Vasodilatacin transitoria. Aumento de permeabilidad vascular. SUBAGUDA: Infiltracin celular. CRNICA: Proliferacin, degeneracin fibrosis. INFLAMACIN

Mediadores:Molculas de adherencia: ICAM, VCAM, Selectinas E, P, L.Agentes Quimiotcticos: C5a, FAP, LtB4. Citoquinas: IL-1, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF. Inmunosupresores: TGF, IL-10, IFN.Mediadores Agudos: Histamina, Serotonina, Bradicinina, Pg, Lt.Mediadores Crnicos: IL-1, IL-2, IL-3, TNF, IFN, PDGF.INFLAMACIN

ANTIINFLAMATORIOANTIPIRTICOANTIAGREGANTE PLAQUETARIOANALGSICOANTIREUMTICO

EFECTOS TERAPUTICOS

INHIBICIN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASACOX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamacin. Adicionalmente: RL y superxidoInhiben las molculas de adherencia, quimiotxis y sntesis de citoquinas. produccin citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT)Interfiere eventos cell mediados por Ca++Modifican actividad fagocitaria

1. MECANISMO DE ACCIN. Antiinflamatorio

Cascada del cido araquidnicoAGREGANTE PLAQUETARIOCITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACALTXA2/PGI2 PROTROMBTICASuprime Activacin plaquetaria

EICOSANOIDES: ACCIONESINFLAMACINPG Y LT favorecen la liberacin mediante vasodilatacin, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascularPLAQUETAS COX-1PGI2 antiagregante plaquetarioTXA2 proagregante plaquetarioSNC y perifricoPGE2 fiebre (AMPc)PGE2, PGI2, LTR4 sensibilidad al dolor en terminalesGstricoPGE, PGI2 vasodilatacin, moco y HCO3, HCEL y pepsinaTXA2, LTC4 ulcerognesisRenalPGI2, PGE2, PGD2 vasodilatacin FSR diuresisTXA2, PGF2a vasoconstriccin FSR retencinUteroPGF2a contraccin uterina (dismenorrea)PG contraccin del tero grvido (parto)

2. MECANISMO ANTIPIRTICOCitocinas: IL-1, IL-6, interferones y , TNF- sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotlamo para temperatura corporal FIEBRE

3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIN DE LA SNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBTICA

CARDIOPROTECTOR: Aspirina unin irreversible a las plaquetas. Inhibe la formacin de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida.8 12 das en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).

DOLOR

TNF-, IL-1, IL-8

Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P

umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C3. MECANISMO DE ACCIN ANALGSICA

A nivel celular ( Perifrico):Interfieren con la activacin de neutrfilos ( quimiotaxis y agregacin)Estimulacin de la va Oxido Nitrico- GMPc: desensibilizacin de nociceptoresBloqueo de citoquinasDisminucin de la expresin de canales inicos sensibles al Ph

A nivel Central:Inhibicin de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los mensajes nociceptivosInterfiere receptores sustancia P ( medular)Activa vas supraespinales inhibitorias

MECANISMO DE ACCIN Analgsico

DISMINUCIN O PREVENCION DE LA ACTIVIDAD SENSIBILIZADORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOSInhibicin de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores

Prevencin de la sensibilizacin perifrica de receptores nociceptivosMantenimiento del umbral fisiolgico

Accin antilgica/ anti- hiperalgsica perifricaAccin antinociceptiva central

Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crnicos

MECANISMO DE ACCIN Analgsico

cidos orgnicos dbiles. Buena absorcin VO. Alta unin a Protenas plasmticas (8090%)Concentracin mxima en plasma 1 4 h.Metabolismo heptico CITp450.Excrecin renal: Filtracin y secrecin tubular.IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR, hepatopatas, coagulopatas. FARMACOCINTICA. FARMACODINAMIA

Uso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI.

Warfarina (Potencian sus efectos)

Compiten por UPP desplazan drogas como: Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos txicos

Antagonizan efectos natriurticos y antihipertensivos de: diurticos tiazdicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros.INTERACCIONES FARMACOLGICAS

EFECTOS ADVERSOS

GastrointestinalesEFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI Desacoplan fosforilacin oxidativa, disminuye la sntesis de ATP, alteracin de la permeabilidad, retrodifusin de protonesEFECTO SISTMICO INDIRECTO: inhibicin de COX-1 disminuye PGI2, PGE2 vasoconstriccin, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina.

AMBOS dao a la mucosa, GASTRITIS ULCERAS HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea.INCIDENCIA:Pirosis 15-25 %Ulceras gstricas y duodenales 5-15%Riesgo de complicaciones (II, perfonacin) es bajo 1-5%/aoPrevencin:AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores selectivos)Proteccin omeprazol y misoprostol.

EFECTOS ADVERSOS

Renales1. Retencin de Na y agua Edema, Hiperpotasemia2. Reduccin de la funcin renal o IR: agravan funcin renal en pacientes con nefropatas.- Estados de perfusin renal disminuida: ICC; hipotensin, CH con ascitisGlomerulonefritisAncianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminucin eficacia de los diurticos y antihipertensores)3. Nefropata analgsica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular.Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina,Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco diclofenaco, oxicamRiesgo alto: paracetamol.SNCCefalalgia, Vrtigo / mareo, ConfusinDisminucin umbral de convulsionesDepresinHiperventilacin ( salicilatos)

EFECTOS ADVERSOS

PlaquetasInhibicin de la agregacin plaquetariaAumento del riesgo de hematomas y hemorragiasUteroProlongacin de la gestacin, Riesgo de hemorragiasVasosCierre de conducto arteriosoHipersensibilidadAlrgicas: (raras)Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema larngeo, asma bronquial y shock anaflictico.Pseudoalrgicas (>frec)Rinorrea, vasodilatacin arterial y asma bronquialCualquier AINES, sensibilidad individual especialDrmicas leves (hasta 10%)Prurito, erupciones cutneasDrmicas graves: SSJ, prpura, fotodermatitis.HematolgicasFrecuencia baja, pero gravedad considerable: Anemia aplsica, AgranulocitosisEn Px con dficit de G6PD anemia hemoltica

CLASIFICACIN

1. CLASIFICACIN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE)< 5 horas5 15 horas> 15 horascido acetil saliclicoAcetaminofenIbuprofenDiclofenaccido MefenmicoKetoprofenoIndometacinaNimesulideDiflunisalFlurbiprofenNaproxenoSulindacCalecoxibMetamizolPiroxicamTenoxicamNuevos AINESOxicanosRofecoxib2. CLASIFICACIN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIAAnalgsicos pero insignificante antiinflamatorioAnalgsicos y antiinflamatorios moderadosAnalgsicos y antiinflamatorios potentesParacetamolDerivados de c propinico: ibuprofenoDerivados de c antranlico: mefenmicoDerivados de c arilactico: diclofenacSalicilatosDerivados de pirazolonas: dipironaDerivados indlicos: etodolacIndometacina3. CLASIFICACIN DE AINES POR SU ACCIN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COXInhibidores no selectivosInhibidores Selectivos COX-2 Nuevos AINESDerivados de cido saliclico ParacetamolDerivados ceticosDerivados de cido propinicoDerivados de cido antranlico (fenamatos)Derivados enlicosCoxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, ParecoxibNimesulideMeloxicam / DiclofenacoEtodolacSelectividad exclusiva: Celecoxib, RofecoxibSelectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

4. Segn su composicin. A-Derivados de cidos carboxlicos2-Acticos

(fenilactico)Diclofenac (Carbo y heterocclicos)IndometacinaSulindac Tolmetin Ketorolac3-PropinicosDerivados del ac propinico

Ibuprofeno

Naproxeno Ketoprofeno

Flubiprofeno1-Saliclicos

Aspirina

Diflunisal

Salicilato de sodio4-Fenmicos (fenamatos) Derivados del c. antranlico

cido Mefenmico

cido Meclofenmico cido Flufenmico

Acido Tolfenmico

B-Derivados de cidos enlicos2-OxicanosPiroxicamTenoxicamMeloxicamSudoxicam1-PirazolonasFenilbutazonaOxifenbutazonaDipirona

Acetaminofn (no anti-inflamatorio)Paracetamol

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)Sulfonanilida: NimesulideCoxbicos:Rofecoxib ( Vioxx)Etoricoxib ( Arcoxia)Celecoxib ( Celebrex, Coabib)ValdecoxibParecoxib ( Dynastat )Lumiracoxib

cido indolactico: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2

4. Segn su composicin.

IBUPROFENO

NAPROXENO

KETOPROFENO

FLUBIPROFENO

OXAPROZINDERIVADOS PROPINICOS

GENERALIDADESInhibidores no selectivos de la COX.Alteran la actividad plaquetaria hemorragia.Mejor tolerados que los otros AINES. USOS CLNICOS:Dismenorrea primaria (Ibuprofeno).Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota.Bursitis y tendinitis. Cefalea.Dolor postoperatorio (Ketoprofeno).

DERIVADOS PROPINICOS

CIDO MEFENMICO

CIDO MECLOFENMICO

CIDO FLUFENMICO

CIDO TOLFENMICODERIVADOS FENMICOS

B. DERIVADOS ENLICOS2-OxicanosPiroxicamTenoxicamMeloxicamSudoxicam1-PirazolonasFenilbutazonaOxifenbutazonaDipirona

Acetaminofn (no anti-inflamatorio)Paracetamol

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)Sulfonanilida: NimesulideCoxbicos:Rofecoxib ( Vioxx)Etoricoxib ( Arcoxia)Celecoxib ( Celebrex, Coabib)ValdecoxibParecoxib ( Dynastat )Lumiracoxib

cido indolactico: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2

SULFONALIDANIMESULIDECIDO INDOLACTICOETODOLACCOXBICOSROFECOXIBCELECOXIBVALDECOXIBPARECOXIBLUMIRACOXIBD. INHIBIDORES DE LA COX-2

Katzung Bertram G. Farmacologa bsica y clnica 11 a. Edicin. M.c. Graw HillVelzquez; P. Lorenzo; Farmacologa Bsica y clnica 18 Edicin; Buenos Aires Argentina; Ed Mdica Panamericana; 2008

BIBLIOGRAFIA

*PGI2 PROSTACICLINAPGE2 AMBAS SON CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL**