Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik

Tedaviler

Doç. Dr. Tuncay Göksel Ege Üniversitesi Tıp

Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D.

Akciğer kanseri tedavisinde durum

Her yıl dünyada – 1.2 milyon yeni akciğer kanser olgusu– 1.1 milyondan fazlası ölmekte

Standart kemoterapi uygulamaları – Sınırlı etki– Yan etkiler

Yeni tedavi yöntemleri geliştirme çabaları hızla sürmekte

Hedefe yönelik tedaviler

Neoplastik transformasyon sürecindeki moleküler hedeflere karşı geliştirilen tedavi stratejisi

Protein kinazlarBüyüme faktörleriOnkogenler

Protein kinaz inhibitörleriBüyüme inhibe edici faktörlerSupresör genler

Hedefe yönelik tedavi stratejisi

Malign transformasyon başlangıç dönemindeki moleküler hedeflere yönelik yöntemler

Malign transformasyonun daha geç dönemlerindeki moleküler hedeflere yönelik yöntemler

– Antianjiojenik ajanlar – Epitelyel growth faktör reseptör

(EGFR) inhibitörleri Hücresel malign transformasyon ile

direkt olarak ilgili olmayan moleküler yapıların hedef alındığı yöntemler

Malign transformasyonun erken dönemine yönelik moleküler hedefler

Malign transformasyonun başlamasından direkt olarak sorumlu moleküler olaylar

– Bcr-abl fusion geni KML– EWS-Fli1 fusion geni Ewing sarkomu– KIT mutasyon aktivasyonu GİS stromal TM

Imitinib mesylate (Glivec) – Bcr-abl fusion geni ve KIT’den sorumlu tirozin

kinaz enzimlerini inhibe eder – KML, GİS stromal TM’de kullanılmaktadır

Geç dönem moleküler olaylara karşı geliştirilen hedef tedaviler

Malign hücre gelişiminde sonra tümörün ilerlemesine yol açan moleküler olaylar hedef alınır

Anjiojenezis

Anjiojenezis Anjiojenezis olmazsa tümörler 2

mm3’ü aşamaz Vascular endothelial growth factor (VEGF)

– Yeni damar gelişiminden sorumlu ilk faktör– Reseptörleri: VEGFR1 ve VEGFR2– VEGF KHDAK de eksprese edilir

Artmış anjiojenezis kötü prognoz ile ilişkilidir

Br J Cancer 2000; 82:1427

Bevacizumab (rhuMAb-VEGF) (Avastin)VEGF’i hedef alan monoklonal antikor

Faz II randomize çalışma (KHDAK’de ilk basamka)

– Carbo+paclitaxel– Carbo+paclitaxel + 7.5 mg/kg Bevacizumab– Carbo+paclitaxel + 15 mg/kg Bevacizumab

Bevacizumab ile – Tümör yanıtı %10 daha iyi– Progresyona kadar geçen süre 3 ay daha iyi– 6 ciddi hemoptizi (4’ü fatal)

Proc AM Soc Clin Oncol 2000; 19:1986

ECOG Faz III çalışma yürütüyor; sonuçlar bekleniyor

VEGF-tirozin kinaz inhibitörleri

SU5416– Faz I-II çalışmalarda toksisite çok

yüksek

ZD6474– Sadece Faz I çalışma var– Daha tolerabl

Matrix Metalloproteinase• Çinko içeren proteolitik enzim

• Bazal membrandaki kollageni yıkarak tümör hücresinin tutunmasını sağlar • Tümör invazyonu, metastaz gelişimini ve tümör ile ilişkili anjiojenezi kolaylaştırır

Matrix Metalloproteinase(MMP)

MMP akciğer kanserinde eksprese edilir.

KHDAK’de MMP-2 ve 9 aşırı ekspresyonu kötü prognostik faktör

KHAK’de MMP-3, 11, 14 aşırı ekspresyonu kötü prognostik faktör

MMP inhibitörleri Marimastat, Prinomastat, Bay 12-9566,

BMS275291

Tümör büyümesini ve metastazı inhibe eder

Marimastat çalışmaları– KHAK de KT sonrası konsolidasyon tedavisi– KHDAK de KT sonrası remisyondaki hastalarda

Prinomastat çalışmaları– KHDAK de KT ile kombine

BMS275291 çalışmaları– KHDAK de KT ile kombine SAĞKALIMA KATKI YOK Lung Cancer 2004; 46: 135

Ölmeyen hücre(anti-apopitozis)

PI3-KEGFR-TK

EGFR

Ligand

RAS RAFSOS

GRB2

PTEN AKT

STAT3

MEK

Gen transkripsiyonuHücre siklusunda progresyon

DNA Myc

Myc Cyclin D1JunFos

P P

MAPK

Proliferasyon/maturasyon

Kemoterapi/radyoterapirezistans

AnjiojenezisMetastaz

Balaban et al 1996; Akimoto et al 1999; Wells 1999; Woodburn 1999; Hanahan 2000; Raymond et al 2000

Cyclin D1

pY pYpY

Epithelial growth factor reseptor (EGFR)

EGFR inhibisyonu

AnjiojenezisMetastaz

Apoptozisin engellenmesi

İnvazyon

Proliferasyon

Ligand

EGFR

EGFR-TK

EGFR-TK inhibitörleri

Monoklonal antikorlar

EGFR inhibitörleri EGFR-TK inhibitörleri

– Gefitinib (Iressa)– Erlotinib (Tarceva)

EGFR (HER1) reseptörlerine karşı geliştirilen monoklonal antikorlar

– Cetuximab– EM72000– GW572016– ABX

HER2 (erb-B2) geni ve Trastuzumab

Meme adenokanserinde %15-20 bulunur kötü prognoz ve kötü kemoterapi yanıtından sorumludur

Trastuzumab HER2 proto-onkogenini hedef alan bir antikordur

KT yanıtını artırmak için verilir

Hücresel malign transformasyon ile direkt olarak ilgili olmayan

moleküler yapıların hedef alındığı yöntemler

Monoklonal antikorlar ile immunoterapi Hedef tümör hücre siklusunda hayati rolü

olmayan yüzey antijenleridir Rituximab: CD20 antijenine karşı

– Büyük hücreli lenfoma tedavisinde – CHOP kemoterapisi ile kombine kullanılır

Akciğer kanserinde en çok çalışılan ilaçlar

EGFR-TK inhibitörleri– Gefitinib– Erlotinib

Doz yanıt ilişkisiSitotoksik

ajanlarOBD > MTD

Rowinsky 2000

EGFR inhibitörleri

HedefAntitümör

Toksisite

Etki

MTD OBDDoz

OBD < MTD

Hedef

Antitümör Toksisite

OBD MTD

INTACT 1 ve 2 (Faz III)Önceden tedavi görmemiş KHDAK

Randomizasyon

Kemoterapix 6 kür

250 mg/ggefitinib+

Kemoterapix 6 kür

500 mg/ggefitinib+

Kemoterapix 6 kür plasebo+

aGemcitabine / cisplatin (INTACT 1, n=1093)or paclitaxel / carboplatin (INTACT 2, n=1037)INTACT, IRESSATM NSCLC Trial Assessing Combination Treatment

Johnson et al 2002; Giaccone et al 2002

Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar Gefitinib’e devam

Primer amaçSağkalım

INTACT 1 ve 2 (Faz III)SAĞKALIM

INTACT 1 GC+plasebo: 11.1

ay GC+250mg: 9.9 ay GC+500mg: 9.9 ay

P>0.05

INTACT 2 PC+plasebo: 9.9

ay PC+250mg: 9.8 ay PC+500mg: 8.7 ay

P>0.05

INTACT / Sonuç

KT’ye gefitinib eklenmesi ek yarar sağlamamıştır

Gefitinibin etkisi EGFR ekspresyon düzeyinden bağımsızdır

Deri toksisitesi yanıt için tahmin işareti değildir

IDEAL 1 ve 2 çalışmaları (FazII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri tedavi

Gefitinib250 mg/day

Gefitinib500 mg/day

Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar Gefitinib’e devam

IDEAL, IressaTM Dose Evaluation in Advanced Lung cancer

RandomizasyonIDEAL 1 (n=209)

Önceden 1 - 2 rejim

IDEAL 2 (n=216) Önceden >2 rejim

Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003

Primer amaçlarObjektif tümör yanıtı

Semptom düzelmesi

Güvenlik

Doz yanıt ilişkisi IDEAL 1

18.4 19.0

30

25

20

15

10

5

0Gefitinib250 mg/g

Gefitinib500 mg/g

Yanıt(%)

Fukuoka et al 2003

Doz yanıt ilişkisi IDEAL 2

Gefitinib500 mg/g

Gefitinib250 mg/g

20

15

10

5

0

Yanıt(%)

11.8

8.8

0

10

20

30

40

IDEAL 1 IDEAL 2

IDEAL 1 ve 2 sağkalım (250 mg/day)

1-yıllık sağkalım

(%)

7.6 6.5 Medyan sağkalım

(ay)

Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003; Massarelli et al 2003

Yaşam kalitesinde düzelme IDEAL 1 and 2 (250 mg/day)

40,343,1

23,9

34,3

0

20

40

60LCS FACT-L

Has

tala

r (%

)

IDEAL 1(n=67)

IDEAL 2(n=102)

Fukuoka et al, 2003 Natale et al, 2002

Tedaviye uyum IDEAL 2

a1 Masif hemoptizi nedeniyle

İlaç kesilmesiDoz azaltmaDoz atlamaMortalite

11

150

49

231a

Gefitinib250 mg/g(n=102)

Gefitinib500 mg/g(n=114)

Kris et al 2003; Forsythe 2003

Gefitinibin etkisi

Tedavi öncesi Tedavi sonrası

Gefitinibin etkisiTedavi öncesi

Tedavi sonrası

R L

R L

Cappuzzo et al 2003

ISEL çalışması (FazIII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri tedavi

Gefitinib250 mg/day

Plasebo

Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar tedaviye devam

Randomizasyon

Gefitinib toksisitesi Çok yaygın ( > %10)

Diyare: – Genellikle grade 1-2 – Grade 3 çok nadir

Deri– Genellikle grade 1-2 – Grade 3 çok nadir

Toksisite Yaygın (%1 - %10)

Bulantı-kusma: Genellikle grade 1-2 Anoreksi: Genellikle grade 1-2 Stomatit: Genellikle grade 1 Dehidratasyon: Diyare-kusmaya sekonder Transaminazlarda yükselme: Genelde

asemptomatik (Grade 1-2) Tırnak bozuklukları Alopesi Asteni Göz: Konjuktivit, blefarit (Grade 1)

Deri toksisitesine yaklaşım

Tedaviye ara verildiğinde genellikle düzelmekte

Tedavi– Kortizonlu pomadlar– Topikal ya da sistemik antibiyotik– Topikal ya da sistemik antihistaminik

Çok ciddi ya da inatçı toksisitede ilaç kesildiğinde düzelir

NCI çalışması (FazII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri Erlotinib

Erlotinib150 mg/day

Plasebo

Progresyon ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar tedaviye devam

Randomizasyon

Shephard et al 2004

NCI çalışması (FazII) KHDAK ‘de 2. ya da 3. seri tedavi

Erlotinib(Tarceva

)

Plasebo p

Sağkalım (ay)

6.7 4.7 <0.0001

Yanıt oranı

%8.8

TALENT ve TRIBUTE çalışması (FazII) KHDAK ‘de KT ile kombine ilk seri

KT+ Erlotinib150 mg/day

KT + Plasebo

Randomizasyon

Gatzemeier et al 2004; Herbst et al 2004

SONUÇ: Sağkalım farkı yok

TALENT: Gemcitabin+ cisplatinTRIBUTE: Paclitaxel + Carboplatin

Ege Üniversitesi tecrübesi

ISEL çalışması (2.-3. seri gefitinib)– 29 hasta

TALENT çalışması (Cisp+Gem ± Erlotinib)

– 2 hasta

SONUÇ

Hedef yönelik tedaviler yeni bir alan

Henüz etkinlik yüksek değil Bu alandaki gelişmeler

gelecekte akciğer kanseri tedavisinde önemli rol oynayabilir