Akútny koronárny syndróm a statín:

ktorý, kedy, aká dávka, ako dlho?

Prof. MUDr. Vasiľ Hricák, PhD, FESC

Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, Bratislava

„Sloboda nespočíva v tom, že si môžeme

vyberať z rôznych stanovísk, z ktorých niektoré

sú pomýlené a iné pravdivé, ale spočíva v

hľadaní a nachádzaní pravdy“.

Claude Tresmontant : Otázky našej doby

(Problemes de notre temps), OEIL, Paríž, 1991

Statíny pri akútnych koronárnych

syndrómoch

1. Je treba začať liečbu statínom v akútnej fáze AKS čo najskôr a v akej dávke?

2. Vysoká dávka statínu v akútnej fáze AKS zníži ischemické komplikácie?

3. Je efekt statínov porovnateľný?

4. Prinesie ďalšie zníženie hladín LDL-cholesterolu ďalšie zníženie KV morbidity/mortality?

5. Do akej miery je účinok liečby daným statínom závislý od jeho schopnosti znížiť hladinu zápalových markerov (napr. hs – CRP)? (CD40)?

6. Ako zlepšiť liečbu statínom najmä u starších ľudí?

7. Ostáva ešte miesto pre fibráty?

Akútny koronárny syndróm a statín:

ktorý, kedy, aká dávka, ako dlho?

Otázky

Kardioprotektívny efekt statínu v akútnej fáze ischemického-reperfúzneho poškodenia AKS a jeho

strata pri chronickej liečbe

R. Schulz, JACC 2005

AKS a statínNelipidové (pleiotropné) účinky statínov

(jednotlivé statíny sa líšia) Protizápalová odpoveď

• ↓ CRP, IL-6, TNF-a

• ↓ aktivita metaloproteináz

Zlepšenie funkcie endotelu / tromborezistencia• prevencia apoptózy endotel. bb.

• ↑ migrácia a diferenciácia endotel. prog. bb -

• stimulujú uvoľňovanie NO

• ↑ regulácia eNOS

Vulnerabilita as. plátu

• ↓ aktivita metaloproteinázovej matrix

• ↓ monocyt / makrofag „burden“ nálož - aktivita

Trombotický potenciál

• ↓ expresia tkan. faktorov z monocytov

• ↓ doštičková agregácia

• ↑ fibrinolytický potenciál

Aktivácia RISK cesty (PI3-K) a 5-nukleotidáza

Iné

Koronárna angioplastika CABG

Prínos statínovej liečby

24

Ca

rdia

c E

ve

nts

(%

)

16% RR(p = .005)

Pravastatin 40 mg (n=2063)

Atorvastatin 80 mg (n=2099)

30

25

20

10

15

0

5

6 12 18 24

Benefit atorvastatinu u pacientov s AKS

p = 0.14

0 4 8 12 16 20

0

5

10

15

20

KM

Ra

te (

%)

P/S20

(n=2232)

S40/80

(n=2265)

Atorvastatin 80 mg

(n=1538)

ACSEvent

11%RR

(p=0.14)

MIRACL PROVE-IT A to Z

16% RR(p = .048)

0

Time Since Randomization (Months)

Placebo (n=1548)

Time Since Randomization (Months)

Statíny a PIM pri PCI

Čo vieme: predliečenie 7 dní statínmi ↓↓ PIM pri PCIHerman, EHJ 2005, Pasceri, Circ. 2004, Briguori, EHJ 2004

Čo je novšie: Jedna dávka 80 mg atorvastatínu 24h pred PCI (SAP) →

signif. ↓ PIM (CK/tropon. I)

pts s ↑ CRP najviac ↓ PIM (4,6% vs 16,5%, p=0,016)(Brignori, ACC 2009)

793 pts SAP + NSTE-AKS 80 mg atorvastatinu 12 h pred PCI (coronaro) a 40 mg

2h pred PCI vs placebo

35% pts bolo diabetikov primárny endpoint: úmrtie/ PIM / TVR PIM – kardiomarkery 3x alebo nový Q kmit atorvastatín (3,4%) vs placebo (9,1%) → p=0,045 prim.

endpoint (PIM významne) najviac profit pts s AKS-NSTE (NSTEMI – NAP)

1.

2. ARMYDA – RECAPTURE (DiScarpio, ACC 2009)

ARMYDA – RECAPTURE: primárny cieľ – závažná kardiovaskulárna príhoda (úmrtie, infarkt, urgentná

revaskularizácia)

G. Di Sciascio et al.: JACC, 2009

AKS a statín

„ Effect of chronic statin therapy on hospital course in patients with acute myocardial infarction“

T. Bauer et al. (Germany), ACC 2008

závery z ACOS registra

14 661 pts STEMI/NSTEMI (15,8% pts - chron. statin th)

pts + statin terapia

• ↓ prednemocničnej resuscitácie (p<0,0001)

• ↓ STEMI (p<0,0001)

• ↑ NSTEMI (p<0,0001)

• ↓ peak CK (p<0,0001)

• výrazný, ale n.s. trend redukcie nemocničnej letality

Záver:

Pts liečení statínom pred AKS majú v prípade vzniku AKS (STEMI/NSTEMI)menší rozsah IM, trend k nižšej nemocničnej letalite, ↓ prednemocničnejresuscitácie a ↓ výskyt STEMI (↓ IRP)

319 pts STEMI do 12h (39 pts + statin pred STEMI)

TIMI 2/3 pred 1. nafúknutím balóna

defin. TIMI 3

QRS analýza (marker transmurálneho poškodenia)

- ↓↓ pts s predným IM

↓ peak CK v statin. sk. (0,039)

AKS a statín

„ Does statin pre-treatment promote thrombolysis in pts with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy.“

M. Kiyokuni et al. (Japan), ACC 2008

Záver:

Predliečenie (pts na statíne pred STEMI) podporuje trombolýzu, sign.zmenšuje rozsah infarktu a priamo chráni myokard (↓↓ IRP)

70% statin pts

35% bez statinu pts

n.s.95% pts + statin

85% pts - statin

+ statin ↓ QRS pri prijatí (0,03)

a 1 hod. neskôr (0,02)

vs

- statín

Ischemicko – reperfúzne poškodenie (IRP)

Kardioprotekcia - nová stratégia

STEMIVzdialený „preconditioning“

efekt pri CABGIschemický „postconditioning“

efekt pri PPCI

ReperfúziaAktivácia RISK cesty (PI3-K)

Aktivácia RISK cesty (PI3-K)

AtorvastatínErytropoetín(2št.neg.ESC 2010)

Adipocytokíny Natriuret. peptid

Inhibícia otvorenia mPTP

Farmakologická inhibícia: mPTP inhibítorov: cyklosporín A

↓ IRP ↓ IRP

↓ IRP

↓ IRP

RISK: záchranná kinázová cesta reperfúzneho poškodeniamPTP: mitochondriálny priepustný prechodný pórPI3-K: kináza prežitia kardiomyocytu - phosphatidyllinositol-3 kinázaZáchranné celulárne mechanizmy IRP (PI3-K, 5-nukleotidáza adenozín, NOS ...)↓ IRP → ↓ rozsahu STEMI V.H.

Akútny koronárny syndróm : intenzívna vs neintenzívna statínová liečba -

celková mortalita

S. Murphy et al.: Am J Cardiol., 2007

Akútny koronárny syndróm : intenzívna vs neintenzívna statínová liečba -

kardiovaskulárna mortalita

S. Murphy et al.: Am J Cardiol., 2007

AKS a statín

Statin withdrawal phenomeron

„The cellular effects of statin therapy may underliea withdrawal or „rebound“ phenomenon that has beenassociated with an increased incidence of death, anonfatal reinfarction following sudden discountinuationin patients with ACSy“.

(Heeschen et al, Circ. 2002)

AKS a statín

„The specific mechanism and potential for occurrence(ACS) with dose reduction (after initial therapy withhigh-dose treatment) are under investigation ...“

P.S.: atorvastatin: nežiad. úč. nízka d. =(?) vysoká dávka

15

13

8

1615

Placebo

n=293/1,949

10 mg

n=839/6,343

20 mg

n=19/242

40 mg

n=30/186

80 mg

n=344/2,345

Nízka miera NÚ spojených s liečbou u 2,345 pacientovliečených atorvastatinom (Sortis) 80 mg

Analýza 44 klinických štúdií u > 9,000

pacientov

atorvastatin

Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.

Percento pacientov

ALT/AST >3 × ULN: Atorvastatin (všetky dávky)

versus placebo

Atorvastatin

(all doses)

n=47/9416

0.3

0.6

0.5

0.4

0.3

0.0Placebo

n=5/1789

0.5

0.2

0.1

Pacienti s AST/ALT >3 × ULN v 2 meraniach v priebehu 14 dní

Perc

en

t o

f p

ati

en

ts

Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.

AKS a statín

Hypotéza

1. Bez ohľadu na hladinu LDL-cholesterolu je u pacienta s AKS benefitz podania vysokej dávky 80mg/deň atorvastatínu

2. Vysokú dávku atorvastatínu 80mg/deň je opodstatnené podávaťdlhodobo, dokonca doživotne ak je to možné: (riziko hepatálne, rizikosvalové, liekové interakcie, iné...)

3. U pac. s AKS podanie vysokej (80mg/d.) dávky atorvastatínu - čonajskôr (STEMI – pred reperfúziou - prednemocnične) (IRP)

4. U pac. na chronickej liečbe statínom podať pred PCI vysokú (80mg)dávku atorvastatínu - platí to pre AKS, SAP (obnova protekcie)

(5.) ↑ armamentárium prednemocničnej kardioprotekcie STEMI

(máme nejaké odporúčania v tomto kontexte pre klinickú prax?)

Odporúčania ESC a ACC/AHA: liečba statínom u pac. s AKS

Odporúčania Aký statín Dávka Ako dlho Kedy

1. ACC/AHA (Circ. 2007): AKS - ↓ ST

- - - hospitalizácia

2. ESC (EHJ 2007): AKS - ↓ ST

- - - 1.-4. deň

3. ESC (EHJ 2008): STEMI - - dlhodobo čo najskôr

4. ACC/AHA (Circ. 2007): STEMI - - - hospitalizácia

5. ACC/AHA (JACC 2009): STEMI nie je žiadna zmienka

6. ACC/AHA/SCAI (Circ. 2008): PCI - - - hospitalizácia

7. ESC/EACS 2010: nedáva odpoveď...

AKS a statín

„En pratique, il est recommandé de prescrire unestatine associé á un régime dés les tout premiersjours de l´hospitalisation et de la poursuivre au longcours, á une posologie maintenant le taux de LDL-C<1g/l (<2,58), <0,8g/l (<2,06)“

P.S.: nie je dôležitý vstupný LDL-C. Ak sa dosiahne LDL-C <1g/l ak je zároveň CRP negat možno znížiť dávku.

R. Haiat, G. Leroy: Syndromes coronniares aigus. Ed. Frison-Roche, 2005, 96s.

AKS a statín

Aká dávka u pacientov s AKS

MIRACL, PROVE-IT-TIMI 22 vs A to Z• čo najskôr

• 80mg atorvastatín

• potvrdzujú túto dávku TnT, IDEAL

• dlohodobo ako sa len dá

Táto stratégia vyvoláva 2 otázky• ak nedosiahneme < 1g/l LDL - modifikovať liečbu?

- iba statíny - vysoká dávka má EBM

- kombinácie + fibrát neúspešné (ACCORD-Lipid, NEJM 2010)

- statin + genfibrozil → ↑↑↑ rabdomyolýza (Lancet 2007)

- statín + ezetimibe? (IMPROVE-IT, Am Heart J 2010)

• druhá otázka - ak ↑ d. atorvastatínu → ↓ LDL, <0,4g/l - je potrebné

znížiť dávku?

- nie je jednoznačná odpoveď

- argumenty pre udržanie ↓↓ nízkeho LDL

- aj < 0,40g/l ↑ benefit (PROVE-IT podštúdia, JACC 2005)

AKS a statín

Dlhodobá liečba - aký postup, aká dávka, ktorý statín

Alternatívy1. Trvanie, dávka statínu podľa štúdií

- PROVE-IT-TIMI-22, MIRACL

- 2 roky

- 80mg/d

- atorvastatin

- benefit už 30d. (1†/95pts/2r.)

- A to Z - nevyšlo (simvastatín 40, 80, 20 mg/d.)

(2 roky)

2. Aspoň 4 mesiace (metanalýzy štúdií)

3. Podľa: LDL-C; CRP; celkový profil pacienta, napr. diabetik - profit

z pleiotr. úč. stat.

4. Iný postup: „doživotne“ vysoká dávka

- doterajšie štúdie AKS

- aproximácia ďalších štúdií (TNT, IDEAL ...)

- atorvastatin, 80mg/d.

atorvastatínvysoká dávka

AKS a statín

EBM: trvanie liečby statínom u pac. s AKS: ako dlho?

MIRACL: • benefit 16 týždňov (80mg/d.) 16 t. (80mg)

• po 16 t. je vhodné dávku znížiť resp. ukončiť liečbu?

PROVE-IT nie A to Z

2 roky 80mg/d

význ. klinický benefit

už 30 d.

2 roky

4 mes. – benefit

↑ dávky 80mg

4 – 48 mes. benefit

EBC: aspoň 2 roky vysoká dávka

ako ďalej?

pokračovať

TNT IDEAL

CAD chron. 80mg vs 10mg

atorvastatin20mg vs 40mg

simvastatin

↓↓ LDL-C ↓↓ koronár. príhody

5 rokov

pokračovaťBritský registerBr J Cardiol 2007

extrapolácia viacerých metaanalýz

(Br Med J 2003, Lancet 2005, JACC 2006)

stále doživotne

5 rokov

AKS a statínEBM: trvanie liečby statínom u pac. S AKS - pokračovanie

Britský reg. (Philips et al. Br J Cardiol 2007)

metaanalýza (CTT) (Baignat et al., Lancet 2005)

• ↑ dávka → ↓ d, zmena statínu, zastavenie liečby

↑↑ kardiovaskulárnych príhod

metaanalýza (Law et al, Br Med J 2003)

Rok liečby Redukcia K-V rizika

1 11%

2 24%

3-5 33%

> 6 36%

• benefit dlhodobej liečby priamo úmerne ↓↓ LDL

metaanalýza (PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL) (Cannon et al., JACC 2006)

• vysoká dávka vs štandardná dávka

• vys. d. → ↓↓ 16% úmrtia K-V príhod (IM), (p<0,001, p<0,0003)

↓↓ 18% CMP (p=0,012

celková mortalita n.s.

Z: ↓↓↓ LDL → lepšie

↓↓↓ LDL → dlhodobo → lepšie

AKS a statín

Záver pre klinickú prax

1. Bez ohľadu na hladinu LDL-cholesterolu je u pacienta s AKS benefitz podania vysokej dávky 80mg/deň atorvastatínu

2. Vysokú dávku atorvastatínu 80mg/deň je opodstatnené podávaťdlhodobo, dokonca doživotne ak je to možné: (riziko hepatálne, rizikosvalové, liekové interakcie, iné...)

3. U pac. s AKS podanie vysokej (80mg/d.) dávky atorvastatínu - čonajskôr (STEMI – pred reperfúziou - prednemocnične) (IRP)

4. U pac. na chronickej liečbe statínom podať pred PCI vysokú (80mg)dávku atorvastatínu - platí to pre AKS, SAP (obnova protekcie)

(5.) ↑ armamentárium prednemocničnej kardioprotekcie STEMI

(vhodné vypracovať odporúčania PS AK SKS pre klinickú prax)

AKS a statín

Záver pre klinickú prax-Slovensko

Návrh na odporúčania PS AKS SKS

1. Aký statín: atorvastatín t.č.

2. Kedy: prednemocnične alebo 1.-3. deň v nemocnici

3. Aká dávka: 80mg tbl atorvastatín, ak bral zopakovať ešte raz 80mg

4. Ako dlho: doživotne ak sa dá

V.H.

Koronárna angioplastika CABG

Nezabúdať: Prínos statínovej liečby