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Alendronato para la prevención primaria y secundaria de lasfracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas

Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, Coyle D, TugwellP

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................3

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................8

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................9

RESULTADOS.............................................................................................................................................................9

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................15

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................17

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................18

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................18

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................18

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................18

TABLAS......................................................................................................................................................................24

Characteristics of included studies.....................................................................................................................24

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................32

Table 01 Clinical Relevance Table for Fracture - Primary Prevention Trials........................................................35

Table 02 Clinical Relevance Table for Fracture - Secondary Prevention Trials....................................................38

CARÁTULA................................................................................................................................................................42

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................43

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................45

01 Alendronate 10 mg vs Control - all years baseline denominators..................................................................45

01 Vertebral Fractures.................................................................................................................................45


01 Non Vertebral Fractures..........................................................................................................................46


01 Hip Fractures..........................................................................................................................................47


01 Wrist Fractures........................................................................................................................................48

05 Alendronate 10 mg vs Control - 1 year baseline denominators.....................................................................49

01 Fractures.................................................................................................................................................49

06 Alendronate 10 mg vs Control - 1 year baseline denominators.....................................................................50

01 Fractures.................................................................................................................................................50

07 Alendronate 10 mg vs Control - 2 years baseline denominators...................................................................51

01 Fractures.................................................................................................................................................51


Alendronato para la prevención primaria y secundaria de las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

01 Fractures.................................................................................................................................................52


01 Fractures.................................................................................................................................................53

12 Alendronate 5 mg vs Control - all years baseline denominators....................................................................54

01 Fractures.................................................................................................................................................54


01 Withdrawals due to side effects..............................................................................................................54

02 Withdrawals overall.................................................................................................................................55

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Alendronato para la prevención primaria y secundaria de las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas


Alendronato para la prevención primaria y secundaria de lasfracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas

Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, Coyle D, TugwellP

Esta revisión debería citarse como:Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, Coyle D, Tugwell P. Alendronato para la prevención primariay secundaria de las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas (Revisión Cochrane traducida). En: La BibliotecaCochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida deThe Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 14 de noviembre de 2007Fecha de la modificación significativa más reciente: 14 de noviembre de 2007

RESUMEN

AntecedentesLa osteoporosis es una reducción anormal de la masa ósea y el deterioro óseo, lo que provoca un mayor riesgo de fractura. Elalendronato pertenece a la clase de fármacos de los bifosfonatos, que inhiben la resorción ósea al interferir con la actividad delos osteoclastos.

ObjetivosEvaluar la eficacia del alendronato en la prevención primaria y secundaria de las fracturas osteoporóticas en las mujeresposmenopáusicas.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE para obtener ensayos controlados aleatorios publicados entre1966 y 2007.

Criterios de selecciónLas mujeres que recibieron alendronato durante al menos un año, para la osteoporosis posmenopáusica, se compararon conaquellas que recibieron placebo y/o tratamiento concomitante con calcio/vitamina D. La medida de resultado fue la incidenciade fractura.

Recopilación y análisis de datosSe realizó la selección de estudios y la extracción de datos por duplicado. Se realizó un metanálisis de los resultados de fracturacon los riesgos relativos y un cambio relativo > 15% se consideró clínicamente importante. Se evaluó la calidad del estudio através del informe de ocultación de la asignación, el cegamiento y los retiros.

Resultados principalesSe incluyeron en la revisión 11 ensayos que involucraban a 12 068 mujeres.

Las reducciones del riesgo relativo (RRR) y las reducciones del riesgo absoluto (RRA) para la dosis de 10 mg fueron las siguientes.Para las fracturas vertebrales, hubo una RRR significativa del 45% (RR 0,55; IC del 95%: 0,45 a 0,67). Este resultado fuesignificativo tanto para la prevención primaria, con una RRR del 45% (RR 0,55; IC del 95%: 0,38 a 0,80) y una RRA del 2%,como para la prevención secundaria con una RRR del 45% (RR 0,55; IC del 95%: 0,43 a 0,69) y una RRA del 6%. Para lasfracturas no vertebrales, hubo una RRR significativa del 16% (RR 0,84; IC del 95%: 0,74 a 0,94). Este resultado fue significativopara prevención secundaria, con una RRR del 23% (RR 0,77; IC del 95%: 0,64 a 0,92) y una RRA del 2%, pero no para laprevención primaria (RR 0,89; IC del 95%: 0,76 a 1,04). Hubo una RRR del 40% en las fracturas de cadera (RR 0,60; IC del95%: 0,40 a 0,92), pero sólo la prevención secundaria fue significativa con una RRR del 53% (RR 0,47; IC del 95%: 0,26 a 0,85)y una RRA del 1%. Sólo hubo significación para la fractura de muñeca en la prevención secundaria, con una RRR del 50% (RR0,50; IC del 95%: 0,34 a 0,73) y una RRA del 2%.

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Para los eventos adversos, no hubo diferencias estadísticamente significativas en ningún estudio incluido. Sin embargo, los datosobservacionales plantean inquietudes con respecto al riesgo potencial de lesión gastrointestinal superior y, con menos frecuencia,osteonecrosis mandibular.

Conclusiones de los autoresCon la dosis de 10 mg, se observaron reducciones clínica y estadísticamente significativas en las fracturas vertebrales, novertebrales, de cadera y de muñeca para la prevención secundaria (pruebas de nivel oro, www.cochranemsk.org). No se encontraronresultados estadísticamente significativos para la prevención primaria, con la excepción de las fracturas vertebrales, para las quela reducción fue clínicamente importante (pruebas de nivel oro).

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Alendronato para la prevención de fracturas causadas por osteoporosis en mujeres posmenopáusicas

Este resumen de la revisión Cochrane presenta lo que se conoce acerca de la investigación sobre el efecto del alendronato en laprevención de fracturas (huesos quebrados) causadas por osteoporosis.

En las mujeres que ya fueron diagnosticadas con densidad ósea baja con riesgo de fractura, o que ya sufrieron una fracturade los huesos de la columna vertebral, el alendronato:

• puede prevenir las fracturas de la columna, la cadera o la muñeca, o los huesos que no sean de la columna.

En las mujeres con densidad ósea cerca del valor normal, o que no tuvieron fractura de los huesos de la columna, elalendronato:

• probablemente previene las fracturas de la columna• probablemente no supone ninguna diferencia en las fracturas de cadera, muñeca o los huesos que no sean de la columna.

Muchas veces no se dispone de información precisa acerca de los efectos secundarios y las complicaciones. Esto es particularmentecierto para los efectos secundarios poco frecuentes pero graves. Los efectos secundarios pueden ser problemas digestivos comolesión en la garganta, el esófago y el estómago y, con menor frecuencia, disminución del suministro de sangre al hueso mandibular,lo que causa la destrucción del tejido óseo.

¿Qué es la osteoporosis y qué es el alendronato?El hueso es una parte vital del cuerpo que se desarrolla. En el transcurso de la vida, crecen nuevas células y las células óseasviejas se destruyen para hacerle espacio al hueso nuevo, más sólido. Si se padece osteoporosis, el hueso viejo se destruye másrápido que el nuevo hueso que lo reemplaza. Cuando esto sucede, los huesos pierden minerales (como el calcio). Esto debilitalos huesos y aumenta las probabilidades de fractura incluso por lesiones poco importantes, como un pequeño golpe o caída. Lasmujeres que han pasado la menopausia tienen más probabilidades de contraer osteoporosis que otras personas.

El alendronato pertenece a la clase de fármacos llamados bifosfonatos. Es un tipo de medicamento que ralentiza las células quedestruyen el hueso viejo.

La mejor estimación de lo que sucede a las mujeres que ya han sido diagnosticadas con baja densidad ósea y riesgo defractura, o que tuvieron fractura en los huesos de la columna, y que toman alendronato:

• seis pacientes menos de cada 100 tuvieron fractura de la columna• un paciente menos de cada 100 tuvo fractura de cadera y de muñeca• dos pacientes menos de cada 100 tuvieron fractura de huesos no vertebrales

La mejor estimación de lo que sucede a las mujeres con densidad ósea cerca del valor normal, o que no tuvieron fracturade los huesos de la columna, y que toman alendronato:

• dos pacientes menos de cada 100 tuvieron fractura de los huesos de la columna• no hubo diferencias en el número de mujeres con fracturas de cadera; un paciente más de cada 100 tuvo fractura de muñeca,

y una persona menos de cada 100 tuvo fractura de los huesos no vertebrales. Este resultado puede ser producto del azar.

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Alendronato para la prevención primaria y secundaria de las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas

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ANTECEDENTES

La osteoporosis es en parte una consecuencia natural delenvejecimiento en las mujeres posmenopáusicas (Hodsman2002). Es un trastorno esquelético caracterizado por unadisminución de la masa ósea y el deterioro de la microestructuradel hueso que provoca un mayor riesgo de fractura (NIHConsensus 2001).

Las consecuencias más frecuentes de la osteoporosis son lasfracturas de cadera, la muñeca y las vértebras (Hodsman 2002)."La resistencia ósea refleja la integración de dos característicasprincipales: densidad ósea y calidad ósea" (Brown 2002). Elindicador clínico de la calidad ósea son los antecedentes delpaciente acerca de las fracturas por fragilidad. Una fractura porfragilidad es una fractura causada por una lesión que seríainsuficiente para provocar una fractura ósea normal (p.ej. unacaída estando de pie o desde una altura inferior) (Brown 2002).El método preferido de evaluación de la densidad ósea es lamedida de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna y lacadera mediante absorciometría de rayos X de energía dual(DXA), que puede usarse para evaluar la respuesta altratamiento (Hanley 2003).

Los resultados de la interpretación de la DMO están basadosen la comparación de la DMO de un paciente con el valor mediopara la población de adultos jóvenes. La puntuación T es elnúmero de desviaciones estándar (DE) por debajo o por encimade la DMO media para los adultos jóvenes sanos (Brown 2002).El Grupo de estudio sobre osteoporosis de la OrganizaciónMundial de la Salud definió osteoporosis como "una DMO decadera de más de 2,5 DE por debajo de la DMO media paramujeres adultas jóvenes blancas" (WHO 1994). Según ladefinición de la OMS, aproximadamente el 30% de las mujeresposmenopáusicas tienen osteoporosis (Kanis 1994; WHO 1994).Debe destacarse que hay limitaciones asociadas a la definiciónde la OMS. El valor predictivo de la medición de la DMO parala fractura varía según el sitio seleccionado, las bases de datosusadas para la comparación y la tecnología utilizada. Además,las puntuaciones T no proporcionan una buena base paraestablecer umbrales diagnósticos comparables entre lasdiferentes regiones de interés y las diferentes técnicas demedición de la masa ósea (Black 2001). Como resultado, lavariabilidad en la técnica y entre los sitios introduce laposibilidad de clasificación errónea y tratamiento inadecuadode algunos pacientes.

La osteoporosis puede detectarse a través de la medición deDMO o diagnosticarse por la presencia de las fracturasrelacionadas con la osteoporosis. La presencia de fracturasosteoporóticas preexistentes es un factor de riesgo importantepara futuras fracturas (Hodsman 2002). Se informa que el 25%de las mujeres de 80 años de edad han tenido al menos unafractura vertebral (Melton 1989). Cauley 2000 mostró excesode la mortalidad en las mujeres que experimentaron una fracturaclínica vertebral. El riesgo de fractura acumulado a lo largo dela vida para una mujer con osteoporosis de 50 años puede

alcanzar el 60% (Cummings 1989). Como resultado, laprevención efectiva de la fractura tendría un impactoconsiderable en la morbilidad y un impacto más pequeño peroimportante en la mortalidad en estas mujeres.

La morbilidad relacionada con la osteoporosis se asocia conconsecuencias médicas y sociales significativas (Brown 2002).La fuente principal de morbilidad y mortalidad de laosteoporosis se atribuye a las fracturas de cadera. Las fracturasde cadera no sólo se asocian con un mayor riesgo de mortalidad,sino que afectan al funcionamiento a largo plazo y laindependencia. El 50% de las mujeres con fractura de caderano recuperan su estado funcional previo y dependen de otraspersonas para realizar las actividades de la vida diaria (Brown2002). La mortalidad asociada con las fracturas de cadera enlas mujeres mayores puede alcanzar el 20% en el primer año(Cauley 2000). Este exceso de mortalidad puede no atribuirsedirectamente a la fractura de cadera, sino a las enfermedadesconcomitantes (Browner 1996; Cooper 1993).

La prevención y el tratamiento de la osteoporosis pueden sercomplejos, debido a la etiología multifactorial del trastorno. Sedispone de tratamientos con anabólicos dirigidos a aumentar laformación ósea, como la teriparatida (hormona paratiroiderecombinante humana (1-34))(Shukla 2003), que son muycostosos; sin embargo, la mayoría de fármacos para osteoporosisactualmente disponibles son agentes antiresorción quedisminuyen el recambio óseo. Los fármacos antiresorciónincluyen los bifosfonatos (p.ej. etidronato, alendronato yrisedronato). Estos fármacos se recomiendan como agentes deprevención de primera línea en las mujeres posmenopáusicascon DMO baja, y como agentes de prevención de primera líneapara el tratamiento de mujeres posmenopáusicas conosteoporosis (Brown 2002).

Los bifosfonatos son análogos estables de pirofosfatos naturales.El mecanismo de acción de estos fármacos es inhibir laresorción ósea a través de sus efectos sobre la función delosteoclasto (Brown 2002). Los bifosfonatos no se absorben deforma efectiva y son tomados enérgicamente por el hueso ensitios activos de resorción. El alendronato es un nitrógeno desegunda generación que contiene bifosfonato, este fármaco seadministra una vez al día o a la semana (según la formulación)y no deteriora la mineralización ósea en dosis que inhibenmáximamente la resorción ósea (Rodan 1993). Las dosisrecomendadas para la prevención y el tratamiento de laosteoporosis en mujeres posmenopáusicas son 5 mg/día (35mg/semana) o 10 mg/día (70 mg/semana). Se ha mostrado queel alendronato, en dosis de 10 mg/día o más, en comparacióncon el control, aumenta la densidad mineral ósea en un 7,48%(IC del 95%: 6,12 A 8,85) después de dos a tres años detratamiento en la columna lumbar; 5,60% (IC del 95%: 4,80 a6,39) después de tres años en la cadera y 2,08% (IC del95%:1,53 a 2,63) después de dos a cuatro años en el antebrazo(Cranney 2002). En dosis de 5 mg/día, la densidad mineral óseaaumentó en un 5,81% (IC del 95%: 4,32 a 6,29) después de dosa tres años en la columna, 4,64% (IC del 95%: 4,27 a 5,01)


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después de tres a cuatro años en la cadera y 1,83% (IC del 95%:1,47 a 2,20) después de tres a cuatro años en el antebrazo.(Cranney 2002).

OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión sistemática fue evaluar la eficaciaclínica del alendronato en la prevención primaria y secundariade las fracturas osteoporóticas en las mujeres posmenopáusicasque reciben estos agentes, en comparación con las mujeres queno recibieron tratamiento durante el período de seguimiento deal menos un año.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

En esta revisión se incluyeron ensayos controlados aleatorios(ECA) con una duración de al menos un año.

Tipos de participantes

Se incluyeron sólo las mujeres posmenopáusicas, y se aceptaronensayos de prevención primaria y secundaria. Se usó unajerarquía para definir la prevención primaria versus secundariasegún la información disponible. Se seleccionó una definiciónde prevención primaria y secundaria que diera más peso a loscriterios de inclusión del estudio que a las estadísticas iniciales.Es decir, si los criterios de inclusión del estudio limitaron lapoblación a mujeres con una densidad ósea de al menos 2 DEpor debajo de la masa ósea máxima, o los criterios de inclusiónlimitaron la población a mujeres con fracturas anteriores porcomprensión vertebral, el ensayo se consideraba un estudio deprevención secundaria. Si no se proporcionaban dichos criteriosde inclusión, las estadísticas iniciales se consideraban de lasiguiente manera: (a) el ensayo se consideraba de prevenciónprimaria si la puntuación T promedio (y DE) incluía mujerescon densidad ósea dentro de las 2 DE de la media, o si laprevalencia de la fractura vertebral al inicio era menor que el20%; y (b) en caso de no disponer de estos datos, un ensayo seconsideraba de prevención secundaria si la edad promedio erasuperior a 62 años.

Tipos de intervención

Tratamiento: Cualquier dosis de alendronato.Comparaciones: Sin tratamiento (incluido placebo, calcio ovitamina D). Si el estudio usó controles de calcio y/o vitaminaD, estos tratamientos debían administrarse de forma simultáneaen los grupos de tratamiento de alendronato.

Tipos de medidas de resultado

Incidencia de las fracturas, incluidas fracturas vertebrales, novertebrales, de muñeca y de cadera.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

La búsqueda en la literatura se basó en los criterios del GrupoCochrane para identificar ensayos controlados aleatorios (ECA)descritos en Dickersin 1994, y modificados por el GrupoCochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (CochraneMusculoskeletal Group). Se hicieron búsquedas en el RegistroCochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane CentralRegister of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE® (1966hasta noviembre 2004), Current Contents® y en referencias deartículos pertinentes. No se impusieron restricciones de idiomasobre la estrategia de búsqueda. La búsqueda en la literaturaactual se realizó en tres etapas. La primera etapa fue elfundamento de la revisión sistemática publicada en 2002(Cranney 2002) y la segunda y tercera etapas incluían laactualización de la revisión. La primera búsqueda, para elperiodo 1966-99, incluyó CENTRAL, MEDLINE®,EMBASE® y Current Contents®. Luego, se realizó unabúsqueda en MEDLINE® entre 1999 y noviembre de 2004. Labúsqueda en MEDLINE se confirmó con una búsqueda en laliteratura paralela que se realizó para un informe económicoparalelo sobre los bifosfonatos (CADTH 2006). Para laactualización final (2004 - febrero 2007), se hicieron búsquedasen CENTRAL, MEDLINE y EMBASE.

Búsqueda en la literatura para MEDLINE con la interfaseOVID

1. osteoporosis, postmenopausal/2. osteoporosis/3. osteoporosis.tw.4. exp bone density/5. bone loss$.tw.6. (bone adj2 densit$).tw.7. or/2-68. menopause/9. post-menopaus$.tw.10. postmenopaus$.tw.11. or/8-1012. 7 and 1113. 1 or 1214. alendronate/15. alendronate.tw,rn.16. fosamax.tw.17. aminohydroxybutane bisphosphonate.tw.18. or/14-1719. 13 and 1820. meta-analysis.pt,sh.21. (meta-anal: or metaanal:).tw.22. (quantitativ: review: or quantitativ: overview:).tw.23. (methodologic: review: or methodologic: overview:).tw.24. (systematic: review: or systematic: overview).tw.25. review.pt. and medline.tw.26. or/20-2527. 19 and 26


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28. clinical trial.pt.29. randomized controlled trial.pt.30. tu.fs.31. dt.fs.32. random$.tw.33. (double adj blind$).tw.34. placebo$.tw.35. or/28-3436. 19 and 35

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los estudiosDos revisores examinaron cada título generado por la búsquedae identificaron los artículos potencialmente elegibles, de losque se obtuvieron los resúmenes. Para los resúmenes queconcordaban con el criterio de elegibilidad del estudio, seobtuvo el texto completo del artículo. En general, sólo seconsideraron para la inclusión los estudios que publicaron sushallazgos, en forma de artículo completo o resumen.

Resumen de los datosDos revisores independientes resumieron la información y losdatos con formularios estandarizados de extracción de datos, yun tercer revisor verificó los datos. El resumen incluíainformación sobre aspectos metodológicos pertinentes deldiseño del estudio, las características de los participantes, ladosis específica del fármaco de estudio usada y los resultadosevaluados (p.ej. número de fracturas vertebrales, no vertebrales,de muñeca y de cadera). Para los datos de fracturas, seconsideraron todas las fracturas informadas (ya sea clínicas oradiográficas).

Para los datos anuales, la unidad de análisis fue el número depacientes con fractura. Si un artículo informaba los datosanuales, se usaron los puntos temporales disponibles. Para losdenominadores iniciales, se usó el mismo denominador paracada punto temporal. Para los denominadores del seguimiento,se usó cualquier número de pacientes del seguimiento anualinformado en el artículo, en caso de estar disponible. Si noestaban disponibles, se supuso una tasa de abandono uniformepara cada año y se calcularon los denominadores determinandola proporción de participantes que quedaría al final de dichoaño en función del número de retiros durante el estudio. Si unartículo informaba sólo los resultados finales del estudio, éstosse usaron para el análisis con la excepción de los resultadospara los que el numerador fue cero para ambos grupos detratamiento. En ese caso, sólo se incluyó el resultado (con losajustes necesarios para los denominadores del seguimiento)para los primeros años del estudio. Por ejemplo, si un ensayono informó fracturas de cadera para ambos brazos de tratamientoal final de los tres años, también se incluirían en el análisis lasfracturas de cadera para ese ensayo al año y a los dos años.

Para los datos de personas-año, la unidad del análisis, en casode estar disponible, fue el número de fracturas. Cuando no se

dispuso de estos datos (es decir, en la mayoría de los casos), seusó el número de mujeres con fractura. Para los denominadores,se multiplicó el número de mujeres que se sometieron aseguimiento durante el estudio. Para las fracturas vertebralesradiográficas, se usó el número de mujeres con radiografíasdisponibles, si el número no se informaba en el artículo. Paralas fracturas clínicas, se estimó el número de mujeres querecibieron seguimiento durante el estudio tomando la media delos denominadores iniciales y del seguimiento.

Estrategia para la evaluación de la calidadDos revisores evaluaron la calidad de cada ECA elegible enfunción de la ocultación de la asignación. Las investigacioneshan mostrado que la falta de una ocultación adecuada de laasignación se asocia con la presencia de sesgo (Higgins 2005),y los estudios pueden clasificarse según el método de ocultaciónde la asignación. El método de asignación de los participantesa las intervenciones debe ser suficientemente sólido contra elsesgo de pacientes y médicos, y su descripción debe ser clara.Los revisores debían indicar si la ocultación de la asignaciónfue adecuada (A), incierta (B) o inadecuada (C) según lossiguientes criterios de la Colaboración Cochrane.

Adecuada: A continuación se presentan algunas propuestas paraasegurar mecanismos de ocultación adecuados: asignación alazar centralizada o controlada por la farmacia, envases idénticosprenumerados o codificados que son administrados en serie alos participantes; sistema informatizado local combinado conasignaciones que se guardan en un archivo electrónico ilegibley cerrado, al cual puede accederse únicamente después de quese han introducido o numerado secuencialmente lascaracterísticas de un participante reclutado; o sobres cerrados,opacos. Otros abordajes pueden incluir estrategias similares alas ya enumeradas, junto con la seguridad de que la personaque generó la asignación no la administró.

Inadecuada: Los métodos de ocultación de las asignaciónclaramente inadecuados incluyen: alternancia, el empleo denúmeros de historia clínica, la fecha de nacimiento o el día dela semana y cualquier procedimiento que sea completamentetransparente antes de la asignación, como puede ser una listaabierta de números aleatorios.

Incierta: Cuando los estudios no informan del método deocultación, su rigor es incierto. Algunos ejemplos incluyen lamera declaración de que se usó una lista o tabla, la solaespecificación de que se usaron sobres cerrados o la informaciónde un método de ocultación que parece adecuado, combinadacon otra información que produzca suspicacia en el revisor.

Además, se evaluó el cegamiento y las pérdidas durante elseguimiento.

Análisis de los datosPara el análisis de las fracturas (es decir, vertebrales, novertebrales, de cadera y de muñeca), se calculó el riesgo relativo(RR) de fractura. Los métodos que se usaron para elagrupamiento se describen en otra revisión (Fleiss 1993). Se


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calcularon los RR agrupados o ponderados, con el método devarianza inversa general para las ponderaciones. Para losresultados agrupados, se calcularon los intervalos de confianza(IC) del 95% propios del sitio, para las fracturas vertebrales,no vertebrales, de cadera y de muñeca, y se probó la asociacióncon un procedimiento de prueba de ji cuadrado, tomando elvalor de P < 0,05 para la presencia de asociación estadística.Se consideró que las reducciones de riesgo estadísticamentesignificativas fueron clínicamente importantes si se mostró unbeneficio relativo del 15%. Además, se probó la homogeneidadcon la prueba de ji cuadrado, tomando un punto de corteespecífico para detectar la presencia de heterogeneidadestadística como un valor de P = 0,10 ( Fleiss 1993). Si habíaheterogeneidad estadística, se usó un modelo de efectosaleatorios.

Si la reducción del riesgo relativo (RRR) era significativa (valorde p < 0,05), se calculó la reducción del riesgo absoluto (RRA)y el número necesario a tratar(NNT). Para estos cálculos, elriesgo de fractura a los cinco años se basó en la población queno recibió tratamiento según el FRACTURE Index, FI(Black2001) (Índice de fractura), y los riesgos específicos según laedad a los cinco años y permanentes en la población que norecibió tratamiento se basaron en el modelo de Doherty y cols.(Doherty 2001) para predecir fracturas osteoporóticas enmujeres posmenopáusicas (Figure 01; Figure 02; Figure 03;Figure 04).

Figure 01Models for fracture risk in postmenopausal women: FRACTURE Index

Figure 02Five year risk of fracture by Quintiles of the FRACTURE Index:

Assessment with bone mineral density

Figure 03Five year risk of fracture by Quintiles of the FRACTURE Index:

Assessment without bone mineral density

Figure 04Estimated five year age-specific risks of first and subsequent osteoporotic

fractures (from Doherty et al 2001)

Los ensayos variaron según la duración del tratamiento (p.ej.uno a cuatro años) y el número de pacientes disponible para elestudio al inicio del tratamiento (es decir, denominador inicial)en comparación con los disponibles en diferentes puntostemporales durante el ensayo (es decir, denominadores delseguimiento). El caso típico tomado para la revisión de lasfracturas consideró los datos disponibles para el período másprolongado de tratamiento en el ensayo (es decir, "todos losaños") y se usaron los denominadores iniciales para el númerode pacientes en el ensayo.

Los datos se agruparon ampliamente al inicio en los ensayosde prevención primaria y secundaria. El análisis general también


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se consideró usando personas-año de observación. Además, serealizaron análisis de subgrupos para: 1) prevención primariaversus secundaria, 2) duración del tratamiento y 3) dosis deltratamiento. Además, se realizó un análisis de sensibilidad con:1) denominadores iniciales versus de seguimiento, 2) modelode efectos aleatorios fijos versus aleatorios y 3) tasa de fracturavertebral inicial. Para el último análisis de sensibilidad, deberecordarse que los criterios de la fractura vertebral para que unensayo se considere secundario fue una prevalencia de fracturavertebral al inicio superior al 20%. Se realizó un análisis desensibilidad con diferentes tasas de fractura vertebral (es decir,100%, > 80%, > 60%, > 40%, > 20%) sin los criterios de DMOy edad. Dicho análisis de sensibilidad permitió evaluar si elefecto de los bifosfonatos sobre la prevención secundaria delas fracturas osteoporóticas varió según la rigurosidad de ladefinición de prevención secundaria.

Clasificación de las pruebasSe clasificaron los resultados para los análisis primarios con elsistema descrito en Evidence-based Rheumatology (Tugwell2004), según las recomendaciones del Grupo Cochrane deEnfermedades Musculoesqueléticas.

Platino:Para lograr el nivel de platino de la evidencia, se requiere unarevisión sistemática publicada con al menos dos ensayoscontrolados aleatorios que satisfagan los siguientes criterios:- tamaños de muestra de al menos 50 por grupo: si no seencuentra una diferencia estadísticamente significativa, tienenel poder estadístico suficiente para una diferencia relativa del20% en el resultado pertinente;- cegamiento de los pacientes y de los evaluadores de resultados;- manejo de los retiros con un seguimiento > 80% (se aceptanlas imputaciones basadas en métodos como la últimaobservación considerada [LOCF]);- ocultación de la asignación al tratamiento.

Oro:El nivel de oro de la evidencia requiere que al menos un ensayoclínico aleatorio cumpla con todos los criterios siguientes parala/s medida/s de resultado/s principal/es, según lo informado:- tamaños de muestra de al menos 50 por grupo: si no seencuentra una diferencia estadísticamente significativa, tienenel poder estadístico suficiente para una diferencia relativa del20% en el resultado pertinente;- cegamiento de los pacientes y de los evaluadores de resultados;- manejo de los retiros con > 80% (se aceptan las imputacionesbasadas en métodos tales como LOCF);- ocultación de la asignación al tratamiento.

Plata:El nivel de plata de la evidencia requiere un ensayo aleatorioque no satisfaga los criterios anteriores para el nivel de oro oplatino, o pruebas de al menos un estudio de cohortes noaleatorias con y sin tratamiento, o pruebas de al menos unestudio de casos y controles de alta calidad. Un ensayo aleatoriocon asignación aleatoria con una comparación directa de agentes

se considera nivel de plata a menos que se proporcione unareferencia de una comparación de uno de los agentes conplacebo que muestre una diferencia relativa del 20% comomínimo.

Bronce:El nivel de bronce de la evidencia requiere al menos una seriede casos de alta calidad sin controles (incluidos los estudios detipo antes y después [before/after studies] en los que lospacientes actúan como su propio control) o una conclusiónderivada de la opinión de un experto basada en la experienciaclínica sin referencia a ninguno de los anteriores (p.ej.argumentos fisiológicos, estudios en laboratorios que noincluyan a seres humanos o principios básicos).

Tablas de relevancia clínicaSe presentaron tablas de relevancia clínica en "tablasadicionales", para mejorar la legibilidad de la revisión. Losresultados se presentaron dentro del contexto de la poblacióndel estudio y las mujeres de alto o moderado riesgo de lapoblación general. El número necesario a tratar (NNT) secalculó con el riesgo relativo (RR) en combinación con el riesgode fractura en el grupo control, o el FRACTURE Index a loscinco años (Black 2001). Para calcularlo, se usó el programaVisual Rx NNT (Cates 2004). La diferencia de riesgos (DR)absolutos ponderados se calculó con la estadística de ladiferencia de riesgos (DR) en RevMan y se usó el RR-1 paracalcular el cambio del porcentaje relativo (Tabla 01; Tabla 02).

Además, para los resultados de fracturas vertebrales y de caderase prepararon las tablas de Resumen de hallazgos con loscriterios GRADE del grupo de trabajo GRADE (GRADE 2004),(Figure 22; Figure 23).


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Figure 22Summary of Findings for Primary Prevention

Figure 23Summary of Findings for Secondary Prevention

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Investigaciones disponiblesLa búsqueda en la literatura reveló 1203 citas según lo descritoen Figure 05. De ellas, se recuperaron 85 artículos para revisiónadicional. Se excluyeron 74 artículos por diferentes motivos,incluida la falta de un grupo control adecuado (19)(Black 2003;Body 2002; Chailurkit 2003; Davas 2003; Evio 2004; Iwamoto2004; Kushida 2004; Luckey 2004; Palomba 2002; Rittmaster2000; Rizzoli 2002; Rozkydal 2003; Sahota 2000; Sambrook2004a; Schnitzer 2000; Simon 2002; Sosa 2002; Tiras 2000;Vasikaran 1995); la falta de un resultado de fractura (25)(Aki2003; Boivin 2000; Bouxsein 1999; Chailurkit 2003;Chavassieux 1997; Cummings 2000; Dobnig 2006; Gonnelli2002; Ho 2005; Johnell 2002; Kung 2000; Lau 2000; McClung1998; Nenonen 2005; Ravn 1999a; Ravn 1999b; Rhee 2006;Rossini 2000; Schneider 1999; Stepan 1999; Tutuncu 2005;Uusi-Rasi 2003; van der Poest 2000; Yen 2000; Yildirim 2005);la falta de datos de fractura adecuados (es decir, informadoscomo eventos adversos o no especificados)(8), (Adami 1995;Bell 2002; Bone 2000; Bonnick 1998; Downs 2000; Greenspan2003; Hosking 2003; Murphy 2001); la falta de asignación alazar (2), (Heijckmann 2002; Sawka 2003); estudios deextensión/interrupción (6)(Bone 2004; Greenspan 2002a;McClung 2004; Ravn 1999c; Ravn 2000; Sambrook 2004b);


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informe duplicado o informe anterior de otro estudio (7)(Adami1993; Bettembuk 1999; Black 2000; Devogelaer 1996;Hochberg 1999; Seeman 1999; Tucci 1996); duración deltratamiento inferior a un año (7)(Cheng 2002; Chesnut 1993;Greenspan 2002b; Harris 1993; Malavolta 1999; Payer 2000;Rossini 1994). Si se encontraban informes duplicados del mismoestudio en los resúmenes y los artículos preliminares, seanalizaba el conjunto más completo de datos. En total, 11ensayos cumplieron los criterios de selección para la inclusiónen este informe (Ascott Evans 2003, Black 1996; Bone 1997;Chestnut 1995; Cummings 1998; Durson 2001; Greenspan2002; Greenspan 1998; Hosking 1998; Liberman 1995; Pols1999).

Figure 05Summary of literature search for alendronate

Características del ensayoLas características de los 11 ensayos seleccionados se presentanen la tabla "Características de los estudios incluidos". Se reclutóun total de 12.068 mujeres; de éstas, 5525 recibieron placebo.Se incluyeron tres ensayos sobre prevención primaria (AscottEvans 2003; Cummings 1998; Hosking 1998), y los otros ochoincluyeron mujeres con DMO baja en densitometría y/oprevalencia alta de fractura vertebral (Black 1996; Bone 1997;Chestnut 1995; Durson 2001; Greenspan 2002; Greenspan 1998;Liberman 1995; Pols 1999). Tres ensayos (incluido el ensayomás grande de prevención secundaria: Fracture InterventionTrial o FIT [Ensayo de intervención de fracturas]) usaron unadosis inicial de 5 mg y luego de 10 mg para los últimos años(Black 1996; Cummings 1998; Greenspan 1998). Dos ensayos

(Bone 1997; Hosking 1998) evaluaron sólo la dosis de 5 mg omenos, cuatro ensayos (Ascott Evans 2003; Durson 2001;Greenspan 2002; Pols 1999) usaron sólo dosis de 10 mg y dosensayos (Chestnut 1995; Liberman 1995) evaluaron dosis de 5mg, 10 mg y 20 mg. Para algunas variables principales deevaluación, los estudios que administraron dosis de 5 mg y 10mg no informaron resultados separados por dosis (Black 1996;Cummings 1998; Greenspan 1998; Liberman 1995 ). Con elfin de adoptar una postura conservadora, estas variablesprincipales de evaluación se incluyeron en el análisis de 10 mg.

La duración del seguimiento varió de uno a cuatro años, y lamedia de edad fue de 53 a 78 años. Ocho ensayos excluyeronmujeres con antecedentes de enfermedad gastrointestinal (Black1996; Bone 1997; Cummings 1998; Durson 2001; Greenspan2002; Hosking 1998; Liberman 1995; Pols 1999) y tres ensayosevaluaron las fracturas como la medida de resultado primaria(Black 1996; Cummings 1998; Durson 2001). Todos los ensayosadministraron dosis de al menos 500 mg de calcio a todos lospacientes, y cuatro ensayos administraron vitamina D a unadosis diaria de 125 a 400 UI. (Black 1996; Cummings 1998;Greenspan 2002; Greenspan 1998). No se incluyeron datos delbrazo de TRH del ensayo de Hosking y cols. (Hosking 1998).

CALIDAD METODOLÓGICA

Cuatro ensayos ocultaron la asignación (Black 1996; Bone1997; Cummings 1998; Hosking 1998) y para el resto fueincierta. Dos ensayos alcanzaron una pérdida durante elseguimiento inferior al 5% (Black 1996; Cummings 1998);Cinco ensayos tuvieron pérdidas durante el seguimiento del 5%al 20% (Ascott Evans 2003; Chestnut 1995; Hosking 1998;Liberman 1995; Pols 1999); Tres ensayos tuvieron pérdidasdurante el seguimiento de más del 20% (Bone 1997; Durson2001; Greenspan 1998) y un ensayo no informó las pérdidasdurante el seguimiento (Greenspan 2002). Todos los estudiosexcepto uno fueron a doble ciego (Durson 2001).

RESULTADOS

Efecto en las fracturasSe proporciona un resumen de la revisión general de lasfracturas para el caso típico (es decir, la duración másprolongada del tratamiento y el uso de denominadores inicialespara el número de pacientes en el ensayo) para la dosis estándarde 10 mg en Figure 06. En general, para las fracturasvertebrales, no vertebrales, de cadera, y de muñeca, laestimación agrupada del RR fue significativa para la prevenciónsecundaria, pero no para la prevención primaria (con laexcepción de las fracturas vertebrales).


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Figure 06Weighted relative risk (RR) of fracture after alendronate (10 mg)

Fracturas vertebralesSe informaron fracturas vertebrales en ocho de los 11 ensayos(Ascott Evans 2003; Black 1996; Bone 1997; Hosking 1998;Chestnut 1995; Cummings 1998; Durson 2001; Liberman 1995).En dos ensayos, no se produjeron fracturas en ninguno de losgrupos de tratamiento (Ascott Evans 2003; Chestnut 1995) ydos ensayos (Bone 1997; Hosking 1998) evaluaron sólo la dosisde 5 mg. La estimación agrupada del RR de las fracturasvertebrales de los cuatro ensayos (Black 1996; Cummings 1998;Durson 2001; Liberman 1995) que podía analizarse para ladosis de 10 mg demostró una reducción (45%) en las fracturasvertebrales (RR 0,55; IC del 95%: 0,45 a 0,67). Para los detalles,consultar Figure 06 y la Comparación 01.01. Estos resultadosapoyan la reducción del riesgo de fractura con el alendronatoy los resultados fueron consistentes en los cuatro ensayos (P =0,61). Hubo una reducción significativa en las fracturasvertebrales para los ensayos de prevención primaria ysecundaria. Las estimaciones para la reducción del riesgo fueronsimilares para los ensayos de prevención primaria (RR 0,55;IC del 95%:, 0,38 a 0,80) y secundaria (RR 0,55; IC del 95%:0,43 a 0,69).

Consistente con la RRR significativa del 45% para la prevenciónprimaria y secundaria de las fracturas vertebrales, las medidasabsolutas RRA y NNT del riesgo de fractura vertebral a loscinco años posteriores al tratamiento con el alendronato secalcularon para los diferentes niveles de riesgo según el FI. Losresultados se proporcionan en Figure 07, y para la edadavanzada en Figure 08. Para el caso ilustrativo del paciente conun FI de 6-7, la RRA en la fractura vertebral fue del 3,2% (esdecir, una reducción del riesgo del 7,1% al 3,9%) y el NNT fuede 31 (es decir, 31 pacientes necesitarían tratamiento para evitaruna fractura vertebral). En el rango de riesgo de FI mayor, laRRA para la fractura vertebral varió de 0,5% a 5,0%, y el NNTpara evitar una fractura vertebral varió de 200 a 20. Para elpaciente ilustrativo del grupo etario de 60 a 64 años, la RRApara la fractura vertebral fue 0,5% (es decir, una reducción delriesgo de 1,0% a 0,55%) y el NNT fue de 222 pacientes tratadospara evitar la primera fractura. La RRA para una fracturaposterior fue de 4,4% (es decir, una reducción del riesgo de9,7% a 5,3%) y el NNT fue de 23 pacientes tratados para evitaruna fractura posterior. Para la edad avanzada, la RRA específica

según la edad a los cinco años para la primera fractura vertebralaumentó del 0,1% para el grupo etario menor (50 a 54 años) al2,1% para el grupo etario mayor (más de 90 años). Enconsecuencia, el NNT disminuyó de 1111 a 47. Para la fracturaposterior, la RRA aumentó de 0,2% a 12,6% y el NNTdisminuyó de 444 a 8.

Figure 07Five year FRACTURE Index specific risk of fracture after alendronate (10

mg)

Figure 08Five year age-specific fisk of first and subsequent fracture after alendronate

(10 mg)

Fracturas no vertebralesEn nueve ensayos se informaron las fracturas no vertebrales(Ascott Evans 2003; Black 1996; Bone 1997; Chestnut 1995;Cummings 1998, Hosking 1998; Greenspan 1998; Liberman


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1995; Pols 1999). Un ensayo no informó las fracturas porseparado según los grupos de tratamiento (Chestnut 1995); unensayo informó que no hubo fracturas en los grupos detratamiento (Ascott Evans 2003) y dos ensayos evaluaron sólolas dosis de 2,5 mg a 5 mg. (Bone 1997; Hosking 1998). Laestimación agrupada del RR de las fracturas no vertebrales delos cinco ensayos (Black 1996; Cummings 1998; Greenspan1998; Liberman 1995; Pols 1999) que podía analizarse para ladosis de 10 mg mostró una reducción significativa (16%) enlas fracturas no vertebrales (RR: 0,84; IC del 95%: 0,74 a 0,94).Se proporcionan detalles en (Figure 06 y la Comparación 02.01)y los resultados fueron consistentes en los cinco ensayos (p =0,29). Aunque los ensayos de prevención primaria y secundariadifirieron en cuanto a la significación de la reducción de riesgode las fracturas no vertebrales, la reducción no significativa(RR 0,89; IC del 95%: 0,76 a 1,04) en el ensayo de prevenciónprimaria no fue claramente diferente de la reducciónsignificativa (RR 0,77; IC del 95%: 0,64 a 0,92) en los cuatroensayos de prevención secundaria.

Consistente con la RRR significativa del 23% para la prevenciónsecundaria de las fracturas no vertebrales, las medidas absolutasRRA y NNT del riesgo de fractura no vertebral a los cinco añosposteriores al tratamiento con el alendronato se calcularon paralos diferentes niveles de riesgo según según lo medido por elFI (Figure 07y para la edad avanzadaFigure 08). Para el casoilustrativo del paciente con un FI de 6-7, la RRA en la fracturano vertebral fue del 4,6% (es decir, una reducción del riesgode 19,8% a 15,2%) y el NNT fue de 22 (es decir, 22 pacientesdeben recibir tratamiento para evitar una fractura no vertebral).En el rango de riesgo de FI mayor, la RRA para la fractura novertebral varió de 2,0% a 6,3%, y el NNT para evitar unafractura no vertebral varió de 50 a 16. Para el paciente ilustrativodel grupo etario de 60 a 64 años, la RRA para la fractura novertebral fue 0,7% (es decir, una reducción del riesgo de 3,1%a 2,4%) y el NNT fue de 140 pacientes tratados para evitar laprimera fractura. La RRA para una fractura posterior fue de1,4% (es decir, una reducción del riesgo de 6,2% a 4,8%) y elNNT fue de 70 pacientes tratados para evitar una fracturaposterior. Para la edad avanzada, la RRA específica según laedad a los cinco años para la primera fractura no vertebralaumentó del 0,4% para el grupo etario menor (50 a 54 años) al2,1% en el grupo etario mayor (más de 90 años) y el NNTdisminuyó de 272 a 12. La RRA para la fractura posterioraumentó del 0,6% al 8,7% y el NNT disminuyó de 167 a 12.

Fracturas de caderaEn siete ensayos se informaron fracturas de cadera (AscottEvans 2003; Black 1996; Cummings 1998; Greenspan 2002;Greenspan 1998; Liberman 1995; Pols 1999), y un ensayoinformó que no hubo fracturas en ninguno de los grupos detratamiento (Ascott Evans 2003). La estimación agrupada delRR de fracturas de cadera de los seis ensayos resultó en unareducción significativa (39%) en las fracturas de cadera (RR0,61; IC del 95%: 0,40 a 0,92) según lo descrito en (Figure 06y la Comparación 03.01). Los resultados fueron consistentes

en los seis ensayos (p = 0,84). La reducción del riesgo defracturas de cadera para el ensayo de prevención primaria(Cummings 1998) no fue significativa (RR 0,79; IC del 95%:0,44 a 1,44) en comparación con la reducción significativademostrada por los cinco ensayos de prevención secundaria(RR 0,47; IC del 95%: 0,26 a 0,85).

Consistente con la RRR significativa del 53% para la prevenciónsecundaria de fracturas de cadera, las medidas absolutas: LaRRA y el NNT del riesgo de fractura de cadera a los cinco añosposteriores al tratamiento con alendronato se calcularon paralos diferentes niveles de riesgo mayor según lo medido por elFI. Los resultados se proporcionan en Figure 07 además deaquellos sobre la edad avanzada Figure 08. Para el casoilustrativo del paciente con un FI de 6-7, la RRA en la fracturade cadera fue del 2,1% (es decir, una reducción del riesgo del3,9% al 1,8%) y el NNT fue de 48 (es decir, 48 pacientes debenser tratados para evitar una fractura de cadera). En el rango deriesgo de FI mayor, la RRA para la fractura de cadera varió de0,2% a 4,6%; y el NNT para evitar una fractura de cadera varióde 500 a 22. Para el paciente ilustrativo del grupo etario de 60a 64 años, la RRA para la fractura de cadera fue 0,1% (es decir,una reducción del riesgo de 0,2% a 0,1%) y el NNT fue de 943pacientes tratados para evitar la primera fractura. La RRA parauna fractura posterior fue de 0,1% (es decir, una reducción delriesgo de 0,2% a 0,1%) y el NNT fue de 943 pacientes tratadospara evitar una fractura posterior. Para la edad avanzada, laRRA específica según la edad a los cinco años para la primerafractura de cadera aumentó de menos de 0,05% para el grupoetario menor (50 a 54 años) al 11,1% en el grupo etario mayor(más de 90 años) y el NNT disminuyó de más de 272 a 9. Enel estudio de fractura posterior, la RRA aumentó de menos de0,05% a 12,1% y el NNT disminuyó de más de 472 a 8.

Fracturas de muñecaEn cinco ensayos se informaron fracturas de muñeca (Black1996; Cummings 1998; Greenspan 1998; Liberman 1995; Pols1999) y un ensayo (Ascott Evans 2003) informó que no hubofracturas en el grupo de tratamiento. Los resultados no fueronconsistentes en los cinco ensayos que informaron fracturas decadera (p = 0,0007)(Figure 10). La estimación agrupada delRR de fractura de cadera de estos cinco ensayos resultó en unareducción no significativa de las fracturas, mediante el enfoquede efectos aleatorios (RR 0,68; IC del 95%: 0,34 a 1,37) (Figure06) o el enfoque de efectos fijos (RR 0,83; IC del 95%: 0,65 a1,05). Tampoco se pudo identificar un efecto estadísticamentesignificativo del alendronato cuando se usa para la prevenciónprimaria de las fracturas de muñeca (RR 1,19; IC del 95%: 0,87a 1,62)(Figure 06 y Comparación 04.01). En el caso de loscuatro ensayos de prevención primaria, se observó un efectoestadísticamente significativo (RR 0,50; IC del 95%: 0,34 a0,73).


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Figure 10Weighted relative risk of fracture after alendronate (10 mg) by years of

treatment

Análisis adicional

Personas-añoLos resultados fueron similares para las fracturas vertebrales,no vertebrales, de cadera y de muñeca cuando se usó el análisispersonas-año, como se ilustra en Figure 09. Es de notar que lasestimaciones agrupadas del RR para los ensayos de prevenciónsecundaria mostraron una reducción significativa del riesgo defractura para todos los sitios de fracturas. Debido a la falta deconsistencia de los ensayos, se usó una estimación de efectosaleatorios para la estimación agrupada para las fracturasvertebrales; sin embargo, para las fracturas de muñeca no huboinconsistencia entre los ensayos de prevención secundaria. Lasestimaciones de riesgo obtenidas del ensayo de prevenciónprimaria para la fractura vertebral permanecieron significativasaunque los resultados no fueron significativos para los otrossitios de fractura.

Figure 09Weighted relative risk (RR) of fracture after alendronate (10 mg): Person

years

Análisis de subgrupos

Duración del tratamientoNo hubo tendencias con los años de tratamientos que sedesviaran de las estimaciones de RR generales (Figure 10 yComparaciones 05.01; 06.01; 07.01; 08.01; 09.01), con la

posible excepción de la reducción de riesgo de fractura decadera que fue mayor con el transcurso de los años.

Dosis del tratamientoPara la dosis de 5 mg de alendronato, los datos de fracturaestuvieron disponibles para los sitios vertebrales y no vertebralespara los ensayos de prevención secundaria, y los sitios novertebrales para la prevención primaria. (Figure 11; Figure 12;Figure 13; Comparación 12.01) Para las fracturas vertebrales,la reducción del riesgo de fractura fue estadísticamentesignificativa y hubo una leve disminución del riesgo con ladosis de 5 mg (RR 0,40; IC del 95%: 0,29 a 0,55) encomparación con la dosis de 10 mg (RR 0,55; IC del 95%: 0,43a 0,69). Para las fracturas no vertebrales, no se encontrarondiferencias significativas.

Figure 11Weighted relative risk of fractrue after alendronate by dose

Figure 12Weighted relative risk of fracture after alendronate by dose: Person years


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Figure 13Weighted relative risk of fracture after alendronate by years of treatment

and dose

Análisis de sensibilidad

Denominadores iniciales versus denominadores deseguimientoCon el uso de los datos disponibles para la duración deltratamiento más prolongada, la dosis estándar de alendronato(10 mg) y los denominadores de seguimiento para el númerode pacientes en los ensayos, se preparó un resumen de larevisión general de fracturas (Figure 14). Estos datos tambiénse proporcionan según los años de tratamiento. (Figure 15). Lasestimaciones agrupadas del RR de fractura después de laadministración de alendronato fueron esencialmente las mismasque las obtenidas con los denominadores iniciales.

Figure 14Weighted relative risk of fracture after alendronate by dose: Follow-up

denominators

Figure 15Weighted relative risk of fracture after alendronate by years of treatment

and dose: Follow-up denominators

Modelo de efectos aleatorios versus efectos fijosHubo algunos casos en los que, debido a la heterogeneidad delos resultados, se requirió un modelo de efectos aleatorios. Engeneral, los resultados obtenidos con los modelos de efectosfijos y aleatorios fueron similares.

Tasa inicial de fracturas vertebralesCon el uso de diferentes tasas de fracturas vertebrales iniciales(es decir, 100%, > 80%, > 60%, > 40%, > 20%) para definirensayos de prevención secundaria, se preparó un resumen dela revisión general (Figure 16). Para las fracturas vertebrales,las estimaciones agrupadas del RR de fractura después de laadministración de alendronato fueron esencialmente las mismasque las obtenidas con la definición de ensayos de prevenciónsecundaria con una tasa de fractura inicial > 20%. Aunque elresultado para fracturas no vertebrales y de cadera perdiósignificación cuando los criterios aumentaron de > 20% a >40% y de > 40% a > 60% respectivamente, el riesgo relativode fractura fue exactamente el mismo, pero los intervalos deconfianza fueron ligeramente más amplios con la exclusión delestudio de Liberman y cols. (Liberman 1995) para las fracturasno vertebrales y Greenspan y cols. (Greenspan 2002) para lasfracturas de cadera. Para las fracturas de muñeca, el resultadono significativo se volvió significativo cuando se usó la tasa defractura inicial > 20% (sin los criterios de DMO y de edad) yaque se pudo usar un modelo de efectos fijos.


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Figure 16Weighted relative risk (RR) of fracture after alendronate (10 mg): sensitivity

analysis by baseline prevalent vertebral fracture rate

Eventos adversosSe proporciona un resumen de eventos adversos del fármacoen los 11 ensayos aleatorios de alendronato controlados conplacebo en Figure 17, Figure 18, Figure 19 y Figure 20. Engeneral, los eventos informados fueron similares entre elalendronato y el placebo. En particular, había siete estudios(Ascott Evans 2003; Black 1996; Cummings 1998; Greenspan1998; Greenspan 2002; Hosking 1998; Pols 1999) queinformaron "cualquier evento gastrointestinal superior", lo queresultó en un RR general de 1,03 (IC del 95%: 0,98 a 1,08) ydos estudios (Black 1996; Cummings 1998) informaron "úlceraesofágica", lo que resultó en un RR general de 1,16 (IC del:95%: 0,39 a 3,45).

Figure 17Summary of adverse drug events reported in randomized placebo-controlled

trials of alendronate (part 1)




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Toxicidad y retirosLas interrupciones debidas a los eventos adversos o losabandonos en general estuvieron disponibles y se analizaronpara seis (Ascott Evans 2003; Black 1996; Bone 1997;Cummings 1998; Durson 2001; Pols 1999) y cinco (AscottEvans 2003; Durson 2001; Greenspan 1998; Hosking 1998;Pols 1999) de los ensayos de alendronato respectivamente. Laestimación agrupada no mostró una diferencia significativaentre el alendronato y el placebo para el riesgo de interrupcióndel medicamento debida a los eventos adversos (RR 0,95; ICdel 95%: 0,83 a 1,09) o para los abandonos en general (RR1,10; IC del 95%: 0,94 a 1,29)(Comparación 13.01 y 13.02).Los resultados fueron consistentes en los ensayos.

DISCUSIÓN

Resumen de los resultadosEn base a la duración más prolongada del tratamiento y el usode denominadores iniciales para el número de pacientes en losensayos incluidos, se encontró que el beneficio principal delalendronato está en la prevención secundaria de las fracturas

osteoporóticas. En una dosis de 10 mg por día, el alendronatoresulta en una reducción clínicamente importante yestadísticamente significativa de las fracturas vertebrales, novertebrales, de cadera y de muñeca (nivel oro de evidencia).Además, se encontró que el uso de 10 mg de alendronato pordía para la prevención primaria de las fracturas osteoporóticasno se asocia con reducciones estadísticamente significativasdel riesgo, con la excepción de fracturas vertebrales para lascuales la reducción no fue clínicamente importante (nivel orode evidencia).

Los análisis secundarios mostraron que una dosis de 5 mg parala prevención secundaria resultó en una reducciónestadísticamente significativa y clínicamente importante de lasfracturas vertebrales que es comparable a la reducción con ladosis de 10 mg (RR 0,40; IC del 95%: 0,27 a 0,52 versus RR0,55; IC del 95%: 0,43 a 0,69). Cabe destacar que los resultadosderivaron principalmente del ensayo de Black, de grandesdimensiones (Black 1996). En el ensayo de Black, los datos de5 mg representaron los dos primeros años de seguimiento delgrupo de tratamiento que se cambió a 10 mg durante el terceraño. Ningún ensayo estuvo disponible para evaluar laefectividad de la dosis de 5 mg para la prevención primaria delas fracturas vertebrales. Para las fracturas no vertebrales, nose mostraron reducciones estadísticamente significativas parala prevención primaria y secundaria. No hubo ensayosdisponibles para evaluar la eficacia de la dosis de 5 mg para lasfracturas de muñeca y cadera.

No hubo diferencias significativas en los resultados cuando seusaron los denominadores iniciales, de final del estudio o delseguimiento. Los análisis de sensibilidad indicaron que no hubodiferencias significativas en base al porcentaje de fracturasvertebrales iniciales. Además, no hubo tendencias para los añosde tratamiento.

Los eventos adversos provocados por el fármaco fueronsimilares entre el alendronato y el placebo. Tampoco hubodiferencias estadísticamente significativas en la tasa deinterrupción del tratamiento debida a eventos adversos (RR0,95; IC del 95%: 0,83 a 1,09) o la tasa de retiros generales (RR1,10: IC del 95%: 0,94 a 1,29), en comparación con el placebo.Por lo tanto, se concluyó que los participantes del estudiotoleraron el tratamiento con alendronato. Aunque no se detectóuna incidencia mayor de los efectos adversos con el alendronato,fuera de los ensayos controlados aleatorios, hay preocupacionescon respecto al riesgo potencial de los eventos gastrointestinalessuperiores y la osteonecrosis mandibular.

Limitaciones del estudioLos resultados de esta revisión sistemática se consideran sólidos,ya que se realizó una búsqueda exhaustiva en la literatura, loscriterios de inclusión y exclusión fueron especificados y serealizó un análisis riguroso de los datos. Una limitaciónpotencial del enfoque puede ser que la búsqueda actualizada(es decir, 2000 a 2004) no incluyó revistas indizadas que nopertenecen a MEDLINE®. Las pruebas empíricas recientes


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indican que este enfoque quizá introdujo un leve riesgo de sesgoen el metanálisis. En promedio, se calcula que dicho sesgoalcanza una variación del 6% en los resultados agrupados (Egger2003; Sampson 2003). En consecuencia, debido a que labúsqueda inicial en la literatura (es decir, 1966 a 2000) fue muyamplia, se espera que el impacto del uso de MEDLINE® parala actualización de la búsqueda sea mínimo o nulo. Estabúsqueda se confirmó con la actualización de la búsqueda enla literatura paralela (es decir, 1999 a julio de 2004) que serealizó para un informe económico publicado por la CanadianAgency for Drugs and Technologies in Health (CADTH 2006).La actualización de la búsqueda incluyó etidronato, alendronatoy risedronato (régimen de dosis diaria solamente) además dela teriparatida. Se hicieron búsquedas en varias bases de datos(p.ej., the Cochrane Library, MEDLINE®, EMBASE®, BIOSISPreviews®, Toxfile y PubMed) y no se identificaron ensayosadicionales que cumplieran los criterios de inclusión.

Aunque la metodología fue consistente, los resultados delmetanálisis, sin embargo, sólo son tan sólidos como los estudiosprimarios incluidos. De acuerdo con estos resultados, laslimitaciones primarias con respecto a la calidad de los estudiosfueron la evaluación y la clasificación de la fractura, la falta declaridad de la ocultación de la asignación y las grandes pérdidasdurante el seguimiento (principalmente en los estudios máspequeños).

Una fuente potencial de heterogeneidad es la falta de unadefinición uniforme de la fractura no vertebral. Aunque algunosinvestigadores pueden usar una definición más bien liberal(cualquier fractura que no sea vertebral), otros pueden usar unadefinición más conservadora que incluye sólo fracturas decadera, clavícula, húmero, muñeca, pelvis o pierna (Mayo ClinProc 2005). Otra consideración es el hecho de que los datos defractura no fueron la medida de resultado primaria de muchosde los ensayos. En particular, tres de los 11 ensayos dealendronato (Black 1996; Cummings 1998; Durson 2001)consideraron a las fracturas medidas de resultado primaria.Existe otra fuente de heterogeneidad, y posible sesgo,relacionada con algunos de los estudios de prevenciónsecundaria. Está relacionada con la inclusión de participantescon una DMO baja pero sin fracturas probadas, y la dificultadde distinguir los tipos de fractura (por traumatismo versuspatológica).

Otra limitación metodológica está relacionada con el enfoqueusado para la ocultación de la asignación del tratamiento queno se informó para la mayoría de los ensayos. Cuatro de los 11ensayos (Black 1996; Bone 1997; Cummings 1998; Hosking1998) ocultaron la asignación, y para el resto fue incierta.

Una limitación adicional es la duración del seguimiento en losestudios. Es difícil extrapolar más allá de la duración de losensayos de seguimiento en la revisión con respecto al impactoa largo plazo en las fracturas. Finalmente, los datos de losensayos a largo plazo ayudarán a determinar si el efecto en lasfracturas se mantiene, aumenta o disminuye.

Con respecto a la metodología, se reconoció que el enfoqueusado para evaluar el efecto de los bifosfonatos con el tiempopuede resultar en algunas estimaciones que no son sólidas. Enparticular, para determinar el efecto en el riesgo de fractura alos cinco años, la evaluación se basó en el FRACTURE Indexde Black y cols. (Black 2001), y para los riesgos específicossegún la edad y permanentes, se usó un modelo existente deDoherty y cols. (Doherty 2001). Aunque este último enfoquepermitió estimar la variación en los riesgos entre las mujeresposmenopáusicas más jóvenes o mayores, estas estimacionespueden asociarse con un cierto nivel de incertidumbre. Sinembargo, se cree que dicha información puede ser útil para losencargados de tomar decisiones.

Finalmente, una limitación al evaluar los datos sobre los efectosadversos de los metanálisis generales es que los participantesen los ECA tienden a ser más sanos, con menos enfermedadesconcomitantes y, por lo tanto, los resultados no puedengeneralizarse a la práctica clínica. Para el alendronato, ochoensayos: (Black 1996; Bone 1997; Cummings 1998; Durson2001; Greenspan 2002; Hosking 1998; Liberman 1995; Pols1999) excluyeron los pacientes con trastornos gastrointestinales(GI) preexistentes. Además, los ECA no tienen el poderestadístico adecuado para los efectos poco frecuentes y losmetanálisis de estos ensayos no pueden proporcionarinformación concluyente sobre la toxicidad del fármaco.Además, la heterogeneidad de los efectos adversos delmedicamento (EAM) informada en los ECA descritos en estarevisión, incluida la naturaleza, la baja aparición y la maneraen que fueron evaluados por los investigadores, hace que nosean adecuados para el metanálisis. Aunque algunos ensayosinformaron variables principales de evaluación compuestascomo "cualquier evento GI", y el número de eventos GIindividuales, solamente los dos ensayos más grandes (Black1996; Cummings 1998), por ejemplo, informaronespecíficamente úlceras esofágicas (una variable principal deevaluación de particular interés, para la que no hubo diferenciasestadísticamente significativas entre el tratamiento y el control).Además, el seguimiento de los ensayos incluidos, que varió deuno a cuatro años, no permite la evaluación de toxicidad a largoplazo asociada al alendronato.

Recientemente, hubo preocupaciones relacionadas con el riesgopotencial de inhibición excesiva de recambio óseo que provocaosteonecrosis mandibular (ONM)(Khosla 2007; Woo 2006).Aunque la mayoría de los casos informados de ONM seobservaron en los pacientes con cáncer que recibían losbifosfonatos intravenosos zolendrato o pamidronato (en dosisacumulativas más altas que las dosis usadas en el tratamientode la osteoporosis posmenopáusica), algunos pacientes conosteoporosis que recibían bifosfonatos orales tambiéncontrajeron la enfermedad. En una revisión sistemática de loscasos informados en la literatura médica, 13 de 368 pacientescon ONM tratados con bifosfonatos recibieron alendronato yuno risedronato (Woo 2006). Desde esa publicación, unarevisión realizada por el equipo de trabajo de la American


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Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) sobre laONM asociada a los bifosfonatos ha identificado estudios queinforman 67 casos (64 de alendronato, dos de risedronato y unode etidronato) en pacientes con osteoporosis y enfermedad dePaget (Khosla 2007). Cabe destacar que un estudio australianoinformó 30 de 114 casos de ONM relacionados con elalendronato (22 de los cuales recibían tratamiento para laosteoporosis) y dos relacionados con el risedronato. El tiempomediano para el inicio, en el caso del alendronato, fue de 24meses. El factor desencadenante más frecuente fue la extraccióndental (Mavrokokki 2007). El equipo de trabajo ASBMR señalóque se desconoce la incidencia de ONM en la población generalno expuesta a los bifosfonatos, la información sobre laincidencia de ONM aumenta rápidamente y que, con frecuencia,la evaluación de casos ha sido inadecuada. Recomiendan quese establezca una jerarquía de calidad de la evidencia, basadaen la compleción de la información en siete categoríasrelacionadas con el diagnóstico y los antecedentes, para todoslos estudios futuros que informen casos de ONM (Khosla 2007).

No se informaron explícitamente casos de ONM en ningunode los ensayos de alendronato de esta revisión. Además, unseguimiento de diez años de pacientes de los ensayos de Blacky Cummings (The Fracture Intervention Trial Long-termExtension (FLEX) informó que no se observaron casos en 662mujeres que recibieron tratamiento continuo con dosis de 5 mgo 10 mg de alendronato durante diez años o las 437 mujeresque comenzaron a recibir placebo después de haber recibidoalendronato durante cinco años (Black 2006). No se encontrarondiferencias entre los grupos de tratamiento para ningún otroevento adverso en FLEX.

Por último, debido a que los ECA no están diseñados para medirlos EAM, en particular los poco frecuentes, incluir fuentes deinformación diferentes de ECA forma parte de la prácticahabitual. Aunque algunos revisores incluyen EAM informadosen estudios observacionales, se decidió obtener informacióndel Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program(CADRMP) (Health Canada 2005).

Generalizabilidad de los hallazgosLa generalizabilidad de los hallazgos se ve limitada por eldiseño controlado de los ensayos incluidos en la revisión. Losparticipantes del estudio fueron seleccionados cuidadosamentey, por lo tanto, la utilización del fármaco en la vida real puedevariar de forma significativa de las condiciones del estudio.Además, los participantes del estudio se observaron duranteperíodos de uno a cuatro años. En consecuencia, aunque losresultados apoyan la eficacia (es decir, si la intervención puedetener un efecto en el resultado), posiblemente sólo proporcionaninformación parcial sobre la efectividad a largo plazo (es decir,si la intervención tiene un efecto en el resultado) del alendronatoen la prevención de las fracturas osteoporóticas.

Desde la perspectiva de la seguridad, no se observarondiferencias estadísticamente significativas en las tasas deeventos adversos del medicamento o las tasas de retiro debido

a los eventos adversos del medicamento entre los pacientes querecibían bifosfonatos o los pacientes que recibían placebo. Sinembargo, fuera de los ensayos controlados, hay preocupacionescon respecto al uso seguro del alendronato, para el que seinformaron úlceras esofágicas y gastritis (Kherani 2002).Aunque dichos eventos adversos han sido principalmenteidentificados a través de informes de casos y estudiosendoscópicos, también se reflejan preocupaciones similares enla proporción de reacciones gastrointestinales adversas almedicamento asociadas con el uso de bifosfonatos informadaal CADRMP (Health Canada 2005). En efecto, las reaccionesGI adversas al medicamento representaron el 38% de todas lasreacciones informadas al alendronato (Figure 21). Sin embargo,estas proporciones deben interpretarse con cautela, ya que lasreacciones adversas del medicamento son informadas aCADRMP por profesionales de la salud de forma voluntaria,lo que significa que quizá no se informaron varias reacciones.En efecto, se estima que menos del 10% de las reaccionesadversas se informan a Health Canada (Health Canada 2005c).Además, no se ha establecido una relación causa-efecto definidapara estas reacciones adversas del medicamento.

Figure 21Adverse drug reactions reported to CADRMP for etidronate, alendronate

and risedronate

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

El alendronato mostró un beneficio clínicamente importante enla prevención secundaria de todas las fracturas osteoporóticas.Con la dosis de 10 mg por día, se observaron reducciones


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estadísticamente significativas en las fracturas vertebrales, novertebrales, de cadera y de muñeca. La población de prevenciónsecundaria se definió como una densidad ósea de al menos 2DE por debajo de la masa ósea o una o más fracturas vertebralespor comprensión, o ambas. No hubo reduccionesestadísticamente significativas para la prevención primaria delas fracturas osteoporóticas, con la excepción de las fracturasvertebrales, para las que la reducción fue clínicamenteimportante. No se detectó una mayor incidencia de los efectosadversos con el alendronato, pero los médicos deben tener encuenta que, fuera de los ensayos controlados aleatorios, haypreocupaciones con respecto al riesgo potencial de eventosgastrointestinales superiores y, con menor frecuencia,osteonecrosis mandibular.

La prevención de las fracturas osteoporóticas constituye unaintervención de salud pública importante. Esto esparticularmente cierto para las fracturas de cadera y las fracturasvertebrales clínicas (es decir, las fracturas de la columna querequieren atención médica). El RR de muerte después de dichasfracturas es de seis a nueve veces mayor en las mujeresposmenopáusicas de 55 a 81 años de edad con DMO baja, querepresenta a una población típica de mujeres posmenopáusicas(Cauley 2000). En la mayoría de los casos, el aumento de lamortalidad refleja un estado de salud subyacente deficiente yla comorbilidad, además de la fractura en sí (Cauley 2000). Lasfracturas osteoporóticas también se asocian con un aumento dela morbilidad, ya que se informa que el 50% de las mujeres confractura de cadera no regresan a las actividades de la vida diaria(Brown 2002), mientras que el 33% requerirá atención a largoplazo. En consecuencia, la reducción de la incidencia de dichasfracturas puede aumentar potencialmente la calidad de vida delos pacientes con osteoporosis. Estas intervenciones tambiénpueden disminuir la mortalidad potencialmente.

Implicaciones para la investigación

Se ha sugerido a partir de ensayos clínicos con bifosfonatos(Black 2000b; Harris 1999; McClung 2001) que su efecto parareducir las fracturas no vertebrales puede ser mayor en lospacientes con DMO baja que empiezan tratamiento. Con losdatos existentes, no puede determinarse si existen diferenciasimportantes en la reducción del riesgo entre los grupos depacientes con diferentes grados de osteoporosis. La repercusión

de los bifosfonatos en el RR de fracturas no vertebrales en laspoblaciones sin osteoporosis también merece investigaciónadicional. Se requieren otras investigaciones para aclarar el rolde los bifosfonatos en la prevención primaria de las fracturasosteoporóticas. También existe la necesidad de análisisadicionales sobre la seguridad posterior a la comercialización.Por último, se justifica la investigación sobre el tratamientocombinado con altas dosis de vitamina D o agentes anabólicosy la investigación relacionada con el cumplimiento deltratamiento con bifosfonatos.

Dadas las consecuencias de morbilidad asociadas con lasfracturas osteoporóticas, la prevención de su recurrencia puededisminuir potencialmente la necesidad de servicios de saludbasados en la comunidad (p.ej. atención domiciliaria). Tambiénpuede reducir o retrasar la necesidad de camas hospitalariaspara atención a largo plazo. Sin embargo, hay muy pocainformación comparativa disponible que apoye este hecho(Hodsman 2002). También hay una falta de estudios que evalúenel efecto de los bifosfonatos en los ingresos hospitalarios(Hodsman 2002).

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Lara Maxwell y Marie Andree Nowlan del GrupoCochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas su ayudaeditorial y a Tamara Rader, su ayuda con el Resumen para elconsumidor.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthCANADA

Recursos internos

• Ottawa Hospital Research Institute CANADA

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Ascott Evans 2003 {published data only}Ascott-Evans BH, Guanabens N, Kivinen S, Stuckey BG, Magaril CH,Vandormael K, et al. Alendronate prevents loss of bone density associatedwith discontinuation of hormone replacement therapy: a randomizedcontrolled trial. Archives of Internal Medicine 2003;163(7):789-94.

Black 1996 {published data only}*Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, NevittMC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture inwomen with existing vertebral fractures. Fracture Intervention TrialResearch Group.[see comment]. Lancet 1996;348(9041):1535-41.

Bone 1997 {published data only}*Bone HG, Downs RW Jr, Tucci JR, Harris ST, Weinstein RS, Licata AA,et al. Dose-response relationships for alendronate treatment in osteoporoticelderly women. Alendronate Elderly Osteoporosis Study Centers. Journalof Clinical Endocrinology & Metabolism 1997;82(1):265-74.


Página 18


Chestnut 1995 {published data only}*Chesnut CH III, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, HarrisST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman:effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. AmericanJournal of Medicine 1995;99(2):144-52.

Cummings 1998 {published data only}*Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-ConnorE, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in womenwith low bone density but without vertebral fractures: results from theFracture Intervention Trial. [see comment]. JAMA 1998;280(24):2077-82.

Durson 2001 {published data only}Dursun N, Dursun E, Yalcin S. Comparison of alendronate, calcitonin andcalcium treatments in postmenopausal osteoporosis. International Journalof Clinical Practice 2001;55(8):505-9.

Greenspan 1998 {published data only}*Greenspan SL, Parker RA, Ferguson L, Rosen HN, Maitland-Ramsey L,Karpf DB. Early changes in biochemical markers of bone turnover predictthe long-term response to alendronate therapy in representative elderlywomen: a randomized clinical trial. 1998;13(9):1431-8.

Greenspan 2002 {published data only}Greenspan S, Field-Munves E, Tonino R, Smith M, Petruschke R, WangL, et al. Tolerability of once-weekly alendronate in patients withosteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. [seecomment]. Mayo Clinic Proceedings 2002;77(10):1044-52.

Hosking 1998 {published data only}*Hosking D, Chilvers CE, Christiansen C, Ravn P, Wasnich R, Ross P, etal. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal womenunder 60 years of age. Early Postmenopausal Intervention Cohort StudyGroup. New England Journal of Medicine 1998;338(8):485-92.

Liberman 1995 {published data only}Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence offractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase IIIOsteoporosis Treatment Study Group. [see comment]. New England Journalof Medicine 1995;333(22):1437-43.

Pols 1999 {published data only}*Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, Stepan J, Munoz-Torres M, WilkinTJ, et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effectsof alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal womenwith low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax InternationalTrial Study Group. Osteoporosis International 1999;9(5):461-8.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Adami 1993Adami S, Baroni MC, Broggini M, Carratelli L, Caruso I, Gnessi L, et al.Treatment of postmenopausal osteoporosis with continuous daily oralalendronate in comparison with either placebo or intranasal salmoncalcitonin. Osteoporosis International 1993;3 Suppl 3:S21-S27.

Adami 1995Adami S, Passeri M, Ortolani S, Broggini M, Carratelli L, Caruso I, et al.Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone massand biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women withosteoporosis. Bone 1995;17(4):383-90.

Aki 2003Aki S, Gulbaba RG, Eskiyurt N. Effect of alendronate on bone density andbone markers in postmenopausal osteoporosis [MEDLINE: ]. Journal ofBack & Musculoskeletal Rehabilitation 2003;17(1). 669.

Bell 2002Bell NH, Bilezikian JP, Bone HG III, Kaur A, Maragoto A, Santora AC.Alendronate increases bone mass and reduces bone markers inpostmenopausal African-American women. Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2002;87(6):2792-7.

Bettembuk 1999Bettembuk P, Balogh A. [The effect of a one-year alendronate therapy onpostmenopausal osteoporosis. (Results in Hungarian of an internationalmulticenter clinical study)]. Orvosi Hetilap 1999;140(50):2799-803.

Black 2000Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, HochbergMC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women withosteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. [erratumappears in J Clin Endocrinol Metab 2001 Feb;86(2):938]. Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2000;85(11):4118-24.

Black 2003Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, LangTF, et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or incombination in postmenopausal osteoporosis. [see comment]. New EnglandJournal of Medicine 2003;349(13):1207-15.

Body 2002Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, Kulkarni PM, Miller PD, Peretz A, etal. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide(recombinant human parathyroid hormone (1-34)) with alendronate inpostmenopausal women with osteoporosis. [see comment]. Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism 2002;87(10):4528-35.

Boivin 2000Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, Yates J, Meunier PJ. Alendronateincreases bone strength by increasing the mean degree of mineralizationof bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000;27(5):687-94.

Bone 2000Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, Bell N, Davidson M, Downs RW,et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with lowbone mineral density. Alendronate/Estrogen Study Group. Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism 2000;85(2):720-6.

Bone 2004Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP,et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis inpostmenopausal women. [see comment]. New England Journal of Medicine2004;350(12):1189-99.

Bonnick 1998Bonnick S, Rosen C, Mako B, DeLucca P, Byrned C, Melton M.Alendronate vs calcium for treatment of osteoporosis in postmenopausalwomen. Bone 1998;350(5S):S476.

Bouxsein 1999Bouxsein ML, Parker RA, Greenspan SL. Forearm bone mineraldensitometry cannot be used to monitor response to alendronate therapy inpostmenopausal women. Osteoporosis International 1999;10(6):505-9.

Chailurkit 2003Chailurkit LO, Jongjaroenprasert W, Rungbunnapun S, OngphiphadhanakulB, Sae-tung S, Rajatanavin R. Effect of alendronate on bone mineral densityand bone turnover in Thai postmenopausal osteoporosis. Journal of Bone& Mineral Metabolism 2003;21(6):421-7.

Chailurkit 2004Chailurkit LO, Aunphongpuwanart S, Ongphiphadhanakul B,Jongjaroenprasert W, Sae-tung S, Rajatanavin R. Efficacy of intermittentlow dose alendronate in Thai postmenopausal osteoporosis. EndocrineResearch 2004;30(1):29-36.

Chavassieux 1997Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, Wei L, Yates AJ, Meunier PJ.Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate onbone quality and remodeling in patients with osteoporosis. Journal ofClinical Investigation 1997;100(6):1475-80.


Página 19


Cheng 2002Cheng ZQ, Yin W, Fan JY, Ma TJ. [The efficacy of alendronate in theprevention and treatment of postmenopausal osteoporosis]. [Chinese].Chung-Kuo i Hsueh Ko Hsueh Yuan Hsueh Pao Acta Academiae MedicinaeSinicae 2002;24(3):306-9.

Chesnut 1993Chesnut CH, Harris ST. Short term effect of alendronate on bone mass andbone remodeling in postmenopausal women. Osteoporosis International1993;3(Suppl 3):S17-S19.

Cummings 2000Cummings SR, Palermo L, Browner W, Marcus R, Wallace R, Pearson J,et al. Monitoring osteoporosis therapy with bone densitometry: misleadingchanges and regression to the mean. Fracture Intervention Trial ResearchGroup. JAMA 2000;283(10):1318-21.

Davas 2003Davas I, Altintas A, Yoldemir T, Varolan A, Yazgan A, Baksu B. Effectof daily hormone therapy and alendronate use on bone mineral density inpostmenopausal women. Fertility & Sterility 2003;80(3):536-40.

Devogelaer 1996Devogelaer JP, Broll H, Correa-Rotter R, Cumming DC, De DeuxchaisnesCN, Geusens P, et al. Oral alendronate induces progressive increases inbone mass of the spine, hip, and total body over 3 years in postmenopausalwomen with osteoporosis. [erratum appears in Bone 1996 Jul;19(1):78].Bone 1996;18(2):141-50.

Dobnig 2006Dobnig H, Hofbauer LC, Viereck V, Obermayer-Pietsch B,Fahrleitner-Pammer A, Dobnig H, et al. Changes in the RANKligand/osteoprotegerin system are correlated to changes in bone mineraldensity in bisphosphonate-treated osteoporotic patients [MEDLINE: ].Osteoporosis International 2006;17(5):693-703. 13.

Downs 2000Downs RW Jr, Bell NH, Ettinger MP, Walsh BW, Favus MJ, Mako B, etal. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin for treatment ofosteoporosis in postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism 2000;85(5):1783-8.

Evio 2004Evio S, Tiitinen A, Laitinen K, Ylikorkala O, Valimaki MJ. Effects ofalendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination,on bone mass and markers of bone turnover in elderly women withosteoporosis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism2004;89(2):626-31.

Gonnelli 2002Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A, Martini S, Gennari L, MangeriM, et al. Heel ultrasonography in monitoring alendronate therapy: afour-year longitudinal study. Osteoporosis International 2002;13(5):415-21.

Greenspan 2002aGreenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, etal. Significant differential effects of alendronate, estrogen or combinationtherapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment ofpostmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind,placebo-controlled trial. [summary for patients in Ann Intern Med. 2002Dec 3;137(11):I31; PMID: 12459003]. Annals of Internal Medicine2002;137(11):875-83.

Greenspan 2002bGreenspan SL, Schneider DL, McClung MR, Miller PD, Schnitzer TJ,Bonin R, et al. Alendronate improves bone mineral density in elderly womenwith osteoporosis residing in long-term care facilities. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial. [summary for patients in Ann InternMed. 2002 May 21;136(10):I54; PMID: 12020160]. Annals of InternalMedicine 2002;136(10):742-6.

Greenspan 2003Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormonereplacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women:a randomized controlled trial. JAMA 2003;289(19):2525-33.

Harris 1993Harris ST, Gertz BJ, Genant HK, Eyre DR, Survill TT, Ventura JN, et al.The effect of short term treatment with alendronate on vertebral densityand biochemical markers of bone remodeling in early postmenopausalwomen. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism1993;76(6):1399-1406.

Heijckmann 2002Heijckmann AC, Juttmann JR, Wolffenbuttel BH. Intravenous pamidronatecompared with oral alendronate for the treatment of postmenopausalosteoporosis. [see comment]. Netherlands Journal of Medicine2002;60(8):315-9.

Ho 2005Ho AY, Kung AW, Ho AYY, Kung AWC. Efficacy and tolerability ofalendronate once weekly in Asian postmenopausal osteoporotic women[MEDLINE: ]. Annals of Pharmacotherapy 2005;39(9):1428-33. 109.

Hochberg 1999Hochberg MC, Ross PD, Black D, Cummings SR, Genant HK, Nevitt MC,et al. Larger increases in bone mineral density during alendronate therapyare associated with a lower risk of new vertebral fractures in women withpostmenopausal osteoporosis. Fracture Intervention Trial Research Group.Arthritis & Rheumatism 1999;42(6):1246-54.

Hosking 2003Hosking D, Adami S, Felsenberg D, Andia JC, Valimaki M, Benhamou L,et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral densitywith once-weekly alendronate and daily risedronate: a randomised,placebo-controlled study. Current Medical Research & Opinion2003;19(5):383-94.

Iwamoto 2004Iwamoto J, Takeda T, Sato Y, Uzawa M. Determinants of one-year responseof lumbar bone mineral density to alendronate treatment in elderly Japanesewomen with osteoporosis. Yonsei Medical Journal 2004;45(4):676-82.

Johnell 2002Johnell O, Scheele WH, Lu Y, Reginster JY, Need AG, Seeman E. Additiveeffects of raloxifene and alendronate on bone density and biochemicalmarkers of bone remodeling in postmenopausal women with osteoporosis.[see comment]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism2002;87(3):985-92.

Kung 2000Kung AW, Yeung SS, Chu LW. The efficacy and tolerability of alendronatein postmenopausal osteoporotic Chinese women: a randomizedplacebo-controlled study. Calcified Tissue International 2000;67(4):286-90.

Kushida 2004Kushida K, Shiraki M, Nakamura T, Kishimoto H, Morii H, Yamamoto K,et al. Alendronate reduced vertebral fracture risk in postmenopausalJapanese women with osteoporosis: a 3-year follow-up study. Journal ofBone & Mineral Metabolism 2004;22(5):462-8.

Lau 2000Lau EM, Woo J, Chan YH, Griffith J. Alendronate prevents bone loss inChinese women with osteoporosis. Bone 2000;27(5):677-80.

Luckey 2004Luckey M, Kagan R, Greenspan S, Bone H, Kiel RD, Simon J, et al.Once-weekly alendronate 70 mg and raloxifene 60 mg daily in the treatmentof postmenopausal osteoporosis. Menopause 2004;11(4):405-15.

Malavolta 1999Malavolta N, Zanardi M, Veronesi M, Ripamonti C, Gnudi S. Calcitrioland alendronate combination treatment in menopausal women with lowbone mass. International Journal of Tissue Reactions 1999;21(2):51-9.


Página 20


McClung 1998McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, Gilchrist NL, Eisman J, WeinsteinRS, et al. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women withoutosteoporosis. A double-blind, randomized, controlled trial. AlendronateOsteoporosis Prevention Study Group. [see comment]. Annals of InternalMedicine 1998;128(4):253-61.

McClung 2004McClung MR, Wasnich RD, Hosking DJ, Christiansen C, Ravn P, Wu M,et al. Prevention of postmenopausal bone loss: six-year results from theEarly Postmenopausal Intervention Cohort Study [MEDLINE: ]. Journalof Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;89(10):4879-85. 190.

Murphy 2001Murphy MG, Weiss S, McClung M, Schnitzer T, Cerchio K, Connor J, etal. Effect of alendronate and MK-677 (a growth hormone secretagogue),individually and in combination, on markers of bone turnover and bonemineral density in postmenopausal osteoporotic women. Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2001;86(3):1116-25.

Nenonen 2005Nenonen A, Cheng S, Ivaska KK, Alatalo SL, Lehtimaki T, Schmidt-GaykH, et al. Serum TRACP 5b is a useful marker for monitoring alendronatetreatment: Comparison with other markers of bone turnover [MEDLINE:]. Journal of Bone & Mineral Research 2005;20(8):1804-12. 576.

Palomba 2002Palomba S, Orio F Jr, Colao A, di Carlo C, Sena T, Lombardi G, et al.Effect of estrogen replacement plus low-dose alendronate treatment onbone density in surgically postmenopausal women with osteoporosis.Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002;87(4):1502-8.

Payer 2000Payer J Jr, Killinger Z, Masaryk P, Tomkova S, Kmecova Z, OndrejkovaJ, et al. [Effect of alendronate therapy on bone turnover--results of amulticenter study]. [Slovak]. Vnitrni Lekarstvi 2000;46(10):689-92.

Ravn 1999aRavn P, Clemmesen B, Christiansen C. Biochemical markers can predictthe response in bone mass during alendronate treatment in earlypostmenopausal women. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group.Bone 1999;24(3):237-44.

Ravn 1999bRavn P, Hosking D, Thompson D, Cizza G, Wasnich RD, McClung M, etal. Monitoring of alendronate treatment and prediction of effect on bonemass by biochemical markers in the early postmenopausal interventioncohort study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism1999;84(7):2363-8.

Ravn 1999cRavn P, Bidstrup M, Wasnich RD, Davis JW, McClung MR, Balske A, etal. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of boneloss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohortstudy. A randomized, controlled trial. [see comment]. Annals of InternalMedicine 1999;131(12):935-42.

Ravn 2000Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD,Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effectson bone mass during long-term treatment and after withdrawal. AlendronateOsteoporosis Prevention Study Group. Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism 2000;85(4):1492-7.

Rhee 2006Rhee Y, Kang M, Min Y, Byun D, Chung Y, Ahn C, et al. Effects of acombined alendronate and calcitriol agent (Maxmarvil) on bone metabolismin Korean postmenopausal women: a multicenter, double-blind, randomized,placebo-controlled study [MEDLINE: ]. Osteoporosis International2006;17(12):1801-7. 7.

Rittmaster 2000Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP, Hanley DA, Hodsman AB,Kendler DL, et al. Enhancement of bone mass in osteoporotic women withparathyroid hormone followed by alendronate. [see comment]. Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism 2000;85(6):2129-34.

Rizzoli 2002Rizzoli R, Greenspan SL, Bone G III, Schnitzer TJ, Watts NB, Adami S,et al. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Journal of Bone &Mineral Research 2002;17(11):1988-96.

Rossini 1994Rossini M, Gatti D, Zamberlan N, Braga V, Dorizzi R, Adami S. Long-termeffects of a treatment course with oral alendronate of postmenopausalosteoporosis. Journal of Bone & Mineral Research 1994;9(11):1833-7.

Rossini 2000Rossini M, Gatti D, Girardello S, Braga V, James G, Adami S. Effects oftwo intermittent alendronate regimens in the prevention or treatment ofpostmenopausal osteoporosis. Bone 2000;27(1):119-22.

Rozkydal 2003Rozkydal Z, Janicek P. The effect of alendronate in the treatment ofpostmenopausal osteoporosis. Bratislavske Lekarske Listy2003;104(10):309-13.

Sahota 2000Sahota O, Fowler I, Blackwell PJ, Lawson N, Cawte SA, San P, et al. Acomparison of continuous alendronate, cyclical alendronate and cyclicaletidronate with calcitriol in the treatment of postmenopausal vertebralosteoporosis: a randomized controlled trial. Osteoporosis International2000;11(11):959-66.

Sambrook 2004aSambrook PN, Geusens P, Ribot C, Solimano JA, Ferrer-Barriendos J,Gaines K, et al. Alendronate produces greater effects than raloxifene onbone density and bone turnover in postmenopausal women with low bonedensity: results of EFFECT (Efficacy of FOSAMAX versus EVISTAComparison Trial) International. Journal of Internal Medicine2004;255(4):503-11.

Sambrook 2004bSambrook PN, Rodriguez JP, Wasnich RD, Luckey MM, Kaur A, MengL, et al. Alendronate in the prevention of osteoporosis: 7-year follow-up.Osteoporosis International 2004;15(6):483-8.

Sawka 2003Sawka AM, Adachi JD, Ioannidis G, Olszynski WP, Brown JP, HanleyDA, et al. What predicts early fracture or bone loss on bisphosphonatetherapy?. Journal of Clinical Densitometry 2003;6(4):315-22.

Schneider 1999Schneider PF, Fischer M, Allolio B, Felsenberg D, Schroder U, Semler J,et al. Alendronate increases bone density and bone strength at the distalradius in postmenopausal women. Journal of Bone & Mineral Research1999;14(8):1387-93.

Schnitzer 2000Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G, Adami S, McClung M, Kiel D, et al.Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once-WeeklyStudy Group. Aging-Clinical & Experimental Research 2000;12(1):1-12.

Seeman 1999Seeman E. The antifracture efficacy of alendronate. International Journalof Clinical Practice 1999;Supplement. 101:40-5.

Simon 2002Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME, Petruschke RA, Wang L, PalmisanoJJ. Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-dailyalendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open-label, crossover study.Clinical Therapeutics 2002;24(11):1871-86.


Página 21


Sosa 2002Sosa M, Hernandez D, Segarra MC, Gomez A, de la PE, Betancor P. Effectof two forms of alendronate administration upon bone mass after two yearsof treatment. Journal of Clinical Densitometry 2002;5(1):27-34.

Stepan 1999Stepan JJ, Vokrouhlicka J. Comparison of biochemical markers of boneremodelling in the assessment of the effects of alendronate on bone inpostmenopausal osteoporosis. Clinica Chimica Acta 1999;288(1-2):121-35.

Tiras 2000Tiras MB, Noyan V, Yildiz A, Yildirim M, Daya S. Effects of alendronateand hormone replacement therapy, alone or in combination, on bone massin postmenopausal women with osteoporosis: a prospective, randomizedstudy. Human Reproduction 2000;15(10):2087-92.

Tucci 1996Tucci JR, Tonino RP, Emkey RD, Peverly CA, Kher U, Santora AC. Effectof three years of oral alendronate treatment in postmenopausal women withosteoporosis. American Journal of Medicine 1996;101(5):488-501.

Tutuncu 2005Tutuncu L, Arslanhan N, Mungen E, Yilmaz S, Yergok YZ. Combinedusage of raloxifene and alendronate: Effects on biochemical markers.[Turkish] [MEDLINE: ]. Nobel Medicus 2005;1(2). 519.

Uusi-Rasi 2003Uusi-Rasi K, Kannus P, Cheng S, Sievanen H, Pasanen M, Heinonen A,et al. Effect of alendronate and exercise on bone and physical performanceof postmenopausal women: a randomized controlled trial. Bone2003;33(1):132-43.

van der Poest 2000van der Poest CE, Patka P, Vandormael K, Haarman H, Lips P. The effectof alendronate on bone mass after distal forearm fracture. Journal of Bone& Mineral Research 2000;15(3):586-93.

Vasikaran 1995Vasikaran SD, Khan S, McCloskey EV, Kanis JA. Sustained response tointravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis. Bone1995;17(6):517-20.

Yen 2000Yen ML, Yen BL, Jang MH, Hsu SH, Cheng WC, Tsai KS. Effects ofalendronate on osteopenic postmenopausal Chinese women. Bone2000;27(5):681-5.

Yildirim 2005Yildirim K, Gureser G, Karatay S, Melikoglu MA, Ugur M, Erdal A, et al.Comparison of the effects of alendronate, risedronate and calcitonintreatment in postmenopausal osteoporosis [MEDLINE: ]. Journal of Back& Musculoskeletal Rehabilitation 2005;18(3-4). 540.

Referencias adicionales

Black 2000bBlack DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, HochbergMC. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis:the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin EndocrinolMetab 2000;85(11):4118-24.

Black 2001Black DM, Steinbuch M, Palermo L, Dargent-Molina P, Lindsay R, HoseyniMS, et al. An assessment tool for predicting fracture risk in postmenopausalwomen. Osteoporosis International 2001;12(7):519-28.

Black 2006Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, etal. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomizedtrial. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomizedtrial. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:

the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomizedtrial. JAMA 2006;296(24):2927-38.

Brown 2002Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosisand management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002;167(10Suppl):S1-34.

Browner 1996Browner WS, Pressman AR, Nevitt MC, Cummings SR. Mortality followingfractures in older women. The study of osteoporotic fractures. Archives ofInternal Medicine 1996;156(14):1521-5.

CADTH 2006Coyle D, Hadj Tahar A, Murphy G, Perras C, Skidmore B, Boucher M, etal. Teriparatide and bisphosphonates of treatment of osteoporosis in women:a clinical and economic analysis. Canadian Agency for Drugs andTechnologies in Health 2006.

Cates 2004Cates C. Visual Rx NNT Calculator 2.0. Dr. Chris Cates EBM website.Available from: URL: http://www.nntonline.net/ 2004.

Cauley 2000Cauley JA, Thompson DE, Ensrud KC, Scott JC, Black D. Risk of mortalityfollowing clinical fractures. Osteoporosis International 2000;11(7):556-61.

Cooper 1993Cooper C, Atkinson EJ, Jacobsen SJ, O'Fallon WM, Melton LJ III.Population-based study of survival after osteoporotic fractures. AmericanJournal of Epidemiology 1993;137(9):1001-5.

Cranney 2002Cranney A, Wells G, Willan A, Griffith L, Zytaruk N, Robinson V, et al.Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II.Meta-analysis of alendronate for the treatment of postmenopausal women.Endocrine Reviews 2002;23(4):508-16.

Cummings 1989Cummings SR, Black DM, Rubin SM. Lifetime risks of hip, Colles', orvertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausalwomen. Archives of Internal Medicine 1989;149(11):2445-8.

Dickersin 1994Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies forsystematic reviews. BMJ 1994;309(6964):1286-91.

Doherty 2001Doherty DA, Sanders KM, Kotowicz MA, Prince RL. Lifetime and five-yearage-specific risks of first and subsequent osteoporotic fractures inpostmenopausal women. Osteoporosis International 2001;12(1):16-23.

Egger 2003Egger M, Juni P, Bartlett C, Holenstein F, Sterne J. How important arecomprehensive literature searches and the assessment of trial quality insystematic reviews? Empirical study. Health Technology Assessment2003;7(1):1-76.

Fleiss 1993Fleiss JL. The statistical basis of meta-analysis. Statistical Methods inMedical Research 1993;2(2):121-45.

GRADE 2004Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al.Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ2004;328:1490.

Hanley 2003Hanley DA. Osteoporosis. In: Gray J, editor(s). Therapeutic Choices. 4thEdition. Ottawa: Canadian Pharmaceutical Association, 2003:637-46.

Harris 1999Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, KellerM, et al. JAMA 1999;282(14):1344-52.


Página 22


Health Canada 2005Health Canada. Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program.Alendronate. Adverse Reaction Database. Ottawa: 2005.

Health Canada 2005cHealth Canada. Medeffect [website]. Health Canada 2005.

Higgins 2005Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviewsof Interventions 4.2.5 [updated May 2005]. In: The Cochrane Library, Issue3, 2005. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd

Hodsman 2002Hodsman AB, Hanley DA, Josse R. Do bisphosphonates reduce the risk ofosteoporotic fractures? An evaluation of the evidence to date. CMAJ2002;166(11):1426-30.

Kanis 1994Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. Thediagnosis of osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research1994;9(8):1137-41.

Kherani 2002Kherani RB, Papaioannou A, Adachi JD. Long-term tolerability of thebisphosphonates in postmenopausal osteoporosis: a comparative review.Drug Safety 2002;25(11):781-90.

Khosla 2007Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, etal. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a taskforce of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal ofBone and Mineral Research 2007;22(Khosla 2007):1479-91.

Mavrokokki 2007Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Gross A. Nature and frequency ofbisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. Journalof Oral and Maxillofacial Surgery 2007;65:415-23.

Mayo Clin Proc 2005Unknown. Alendronate and vertebral fracture risk [multiple letters]. MayoClin Proc YR:2005 Vol. 80:1233-41.

McClung 2001McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, etal. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. HipIntervention Program Study Group. [see comment]. New England Journalof Medicine 2001;344(5):333-40.

Melton 1989Melton LJ III, Kan SH, Frye MA, Wahner HW, O'Fallon WM, Riggs BL.Epidemiology of vertebral fractures in women. American Journal ofEpidemiology 1989;129(5):1000-11.

NIH Consensus 2001Diagnosis, Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA2001;285(6):785-95.

Rodan 1993Rodan GA, Seedor JG, Balena R. Preclinical phamacology of alendronate.Osteoporosis International 1993;3(Suppl 3):S7-12.

Sampson 2003Sampson M, Barrowman NJ, Moher D, Klassen TP, Pham B, Platt R, etal. Should meta-analysts search Embase in addition to Medline?. Journalof Clinical Epidemiology 2003;56(10):943-55.

Shukla 2003Shukla V. Treating osteoporosis with teriparatide: many unknowns? [Issuesin emerging health technologies issue 51]. 2003.

Tugwell 2004In: Tugwell P, Shea B, Boers M, Brooks P, Simon S, Strand V, Wells G,editor(s). Evidence-Based Rheumatology. London: BMJ Books, 2004.

WHO 1994Assessment of fracture risk and its application to screening forpostmenopausal osteoporosis: Report of a WHO study group. World HealthOrgan Tech Rep Ser 1994;843:1-129.

Woo 2006Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review:bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Annals of Internal Medicine2006;144(10):753-61.

Referencias de otras versiones de esta revisión

CADTH 2006bWells GA, Cranney A, Bouchere M, Peterson J, Shea B, Robinson V, etal. Bisphosphonates for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal women: a meta-analysis[Technology report no 69]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs andTechnologies in Health 2006.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Ascott Evans 2003Study

Randomized controlled trialPrimary preventionDuration: 1 yearBlinding: double blind matching placebo, all study personnel blindedWithdrawals:Alendronate: 12/95 (12.6%)Placebo: 13/49 (26.5%)Total: 25/144 (17.4%)

Methods

Source: 18 centres in 9 countries.Inclusion Criteria: Women under 80 yrs old who had been postmenopausal for at least3 years. Previous HRT for at least 1 yr which had been discontinued at least 3 monthsprior to study. Low bone density between -3.5 and -1.5 of young normal.Exclusion Criteria: History of osteoporotic fracture or metabolic bone disease. Recentbisphosphonate or other treatment known to affect bone metabolism.Treatment N = 95Control N = 49Age: 67.3 (6.6);YSM: 11.5 (7.3)Calcium: not reportedBMD: not reportedT-score: -2.27 (0.65)Vertebral Fractures: 0%

Participants

Alendronate 10 mg x 1 year vs placebo(Calcium 500mg/day)

Interventions

Vertebral, Non Vertebral, Hip and Wrist Fractures: Adverse experiences were recordedby blinded study personnel at each visit using non leading questions. No fractures werereported.

Outcomes

Notes

B - UnclearAllocation concealment

Black 1996Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blind identical placebo, blinded radiologistDuration: 3 yearsWithdrawals:Alendronate (available radiographs): 44 (4.2%)Placebo (available radiographs): 37/1005 (3.7%)Total (available radiographs): 81/2027 (4.0%)Total (lost to follow up at close out): 78/2027 (3.8%)

Methods

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Source: Population-based listings in 11 metropolitan areas of the USA. FractureIntervention Trial.Inclusion Criteria: Age 55-81, postmenopausal for at least 2 years, femoral neck BMD0.68 g/cm² Hologic(2.1 SD below peak bone mass) or less.Exclusion Criteria: Peptic ulcer disease (single hospital admission for upper GI bleedingor 2 or more documented ulcers in previous 5 years), dyspepsia requiring dailytreatment, abnormal renal function, major medical problems, severe malabsorption,uncontrolled hypertension, MI in previous 6 months, unstable angina, thyroid orparathyroid dysfunction, estrogen or calcitonin in previous 6 months, bisphosphonatesor fluorides at any time.Treatment N = 1022Control N = 1005Age: 71.0 (5.6);YSM: not reportedCalcium: 636 (407) mg/dayBMD (hip): 0.57 g/cm 2 (0.07)T-score (hip): -3.3Vertebral Fractures : 100%

Participants

Alendronate 5 mg x 2 years then 10 mg x 1 year vs placebo(If intake < 1000 mg then received 500 mg Ca and 250 IU Vitamin D)

Interventions

Morphometric Vertebral Fractures:Lateral radiographs were taken at baseline 24 and 36 months intervals. Morphometrywas performed with a translucent digitizer and cursor marking anterior, posterior andmiddle heights for each vertebra. Baseline fractures were defined a height of > 3 SDbelow the mean population level for that vertebrae. Incident fractures were defined asa decrease of 20% and at least 4 mm from baseline. Any questionable fractures werereviewed by the study radiologist. Technicians and radiologist were all blinded.Clinical Vertebral Fractures: Fractures that came to medical attention and were reportedby participants. Copy of radiograph was obtained and compared with baseline studyradiograph. Incident clinical fracture was defined by a semiquantitative reading by thestudy radiologist.Non Vertebral, Hip and Wrist Fractures: Clinical fractures were initially reported byparticipants and confirmed by a written radiological report. Excluded pathologicalfractures e.g. malignancies, excessive trauma, face and skull.

Outcomes

Notes

A - AdequateAllocation concealment

Bone 1997Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blindDuration: 2 yearsWithdrawals:Total (for BMD analysis):131/359 (36.5%)

Methods

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Source: 15 clinical sites in USA. Subjects stratified so that 2/3 would be age 70-85.Inclusion Criteria: Women age 60-85 in good health apart from osteoporosis. Lumbarspine < -2.00 SD of peak bone mass (BMD 0.824g/cm² or less by Hologic DXA or 9.44g/cm² or less by Lunar DXA).Exclusion Criteria: More than 1 spinal crush fracture or spinal anatomy otherwiseunsuitable for DXA, history of recent major GI disease - peptic ulcer, esophageal ulcer,malabsorption, use of drug to inhibit gastric acid secretion for > 2 wks, chronic NSAIDtherapy, agents known to affect bone metabolism, unstable dose thyroid hormonereplacement, uncorrected vitamin D deficiency.Treatment N = 86, 89, 93Control N = 91Age: 70.4 (5.6);YSM: 24.2 (9.9)Calcium: 891(629) mg/dayBMD: 0.71 g/cm 2 (0.08)T-score: -3.1Vertebral Fractures: 37.4%

Participants

Alendronate 1, 2.5, or 5 mg placebo.(500 mg calcium/day)

Interventions

Vertebral Fractures: Lateral thoracic and lumbar radiographs obtained at baseline andannual visits were sent to a central evaluation facility where they were evaluated by asingle radiologist. Prevalent and incident fractures were scored using a semiquantitativescale as being intact (unfractured or questionably fractured), or fractured (mild - 20 to25% height loss; moderate - 25-40% or severe - >40%).Non-vertebral Fractures: Reported at each centre based on clinical presentation andconfirmatory radiographs

Outcomes

Notes


Chestnut 1995Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blind unspecifiedDuration: 2 yearsWithdrawals:Total: 34/188 (18%)Loss to follow up: 34/188 (18.09%)

Methods

Source: Recruited by advertisements and medical announcements through sevencentres in the USA.Inclusion Criteria: Healthy women age 42 to 75 who were at least 5 yearspostmenopausal. BMD = 2 SD below young normal (0.88g/cm²).Exclusion Criteria: Presence of spine or hip fractures attributable to osteoporosis. Anydisease or drug therapy potentially affecting bone metabolismTreatment N = 32, 30, 32, 32Control N = 31Age: 63.04 (6.27);YSM: 15.6 (7.3)Calcium: 853 (516) mg/dayBMD: 0.75 g/cm 2 (0.09)T-score: -2.7Vertebral Fractures : 0%

Participants

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Alendronate 5mg/day, or 10 mg/day, for 2 years 20 mg/day or 40 mg/day for 1 yearfollowed by 1 year of placebo or 40 mg for 3 months followed by 2.5 mg for 21 monthsvs placebo for 2 years(500 mg calcium/day)

Interventions

Vertebral Fractures: Lateral thoracic and lumbar radiographs were evaluated at eachcentre for presence of prevalent and incident fractures at baseline and completion oftreatment.Non-vertebral Fractures: Ascertainment not specified but patients were questionedabout intercurrent health problems at each visit. This outcome was not included in themeta-analysis as non vertebral fractures weren't broken down by study group.

Outcomes

Notes


Cummings 1998Study

Randomized controlled trialPrimary preventionBlinding: double blind, collection and review of data was blindedStudy duration: 4 yearsWithdrawals:Total (lost to follow at close out)160/4432 (3.6 %)

Methods

Source: Recruited principally though mass mailings from 11 community-based clinicalresearch centres in the USA. Fracture Intervention Trial.Inclusion Criteria: Age 55-80, postmenopausal for at least 2 years, femoral neck BMD0.68 g/cm² or less Hologic. At the time of study this was thought to correspond to -2SD below peak mass but subsequently found to correspond to a t-score of -1.6 basedon the Third National Health and Nutritional Examination Survey. Consequently 1/3 ofparticipants had higher BMD than expected.Exclusion Criteria: Vertebral fractures, Peptic ulcer disease (single hospital admissionfor upper GI bleeding or 2 or more documented ulcers in previous 5 years), dyspepsiarequiring daily treatment, abnormal renal function, major medical problems, severemalabsorption, uncontrolled hypertension, MI in previous 6 mos, unstable angina,thyroid or parathyroid dysfunction, estrogen or calcitonin in previous 6 mos,bisphosphonates or fluorides at any time.Treatment N = 2214Control N = 2218Age : 67.6 (6.1);YSM: not reportedCalcium: 636 (400) mg/dayBMD: 0.84 g/cm2 (0.13)T-score: -1.9Vertebral Fractures : 0%

Participants

Alendronate 5 mg for 2 yrs then increased to 10 mg for 2 years vs placebo(If intake < 1000 mg then received 500 mg Ca and 250 IU Vitamin D)

Interventions

Vertebral Morphometric Fractures: Lateral spine radiographs were obtained at baselineand 4 years. An incident fracture was defined as a decrease of 20% and 4 mm or morein any vertebral height which was confirmed by repeat measurement. All assessmentswere blinded.Clinical Fractures: Defined as a fractured diagnosed by a physician. Self reports wereconfirmed by written reports of radiographs or other tests. Excluded pathologic fractures,trauma sufficient to fracture a young adult bone, facial and skull fractures.

Outcomes

Página 27




Notes


Durson 2001Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: no blinding reportedDuration: 1 yearWithdrawals:Alendronate: 13/51 (25.5%)Control: 15/50 (30.0%)Total: 28/101 (28%)

Methods

Source: Postmenopausal women applying to one centre's department of physicalmedicine and rehabilitation in Turkey.Inclusion Criteria: BMD of 2 SD or more below young adult mean at either lumbar spineor femoral neck.Exclusion Criteria: Drug or alcohol abuse, bone metabolism disorder, active GI or liverdisease, renal failure or calculi, treatment with specific therapy for osteoporosis,corticosteroids, malignancy, disorder of calcium metabolism, lumbar vertebraeabnormalities preventing evaluation of BMD.Treatment N = 51Control N = 50Age: 61 (7.8);YSM: 15.59 (8.04)Calcium: not reportedBMD: 0.84 g/cm (0.08)T-score: -1.9Vertebral Fractures: not reported

Participants

Alendronate 10 mg/day plus calcium 1000 mg/day x 1 yr vs calcium 1000 mg.Interventions

Vertebral Fractures: Lateral and anteroposterior X-rays of thoracic and lumbar vertebraewere performed at baseline, 6 months and 12 months. A new vertebral fracture wasdefined as a decrease of 20% and at least 4 mm of height in any vertebrae.

Outcomes

Notes


Greenspan 1998Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blind, matching placeboStudy duration: 2.5 yearsLoss to follow up: Alendronate:14/60 (23.3%)Placebo:15/60 (25.0%)Total: 29/120 (24.2%)

Methods

Página 28




Source: Unselected women from one city (Boston) in the USA were recruited byadvertisement.Inclusion Criteria: Healthy ambulatory community dwelling age 65 or older. Criteria notbased on BMD.Exclusion Criteria: History of any illness affecting bone and mineral metabolism - (renal,malignancy, hyperthyroidism, hyperparathyroidism, malabsorption), medications affectingbone metabolism, treatment for osteoporosis (bisphosphonates, HRT, calcitonin) within1 year.Treatment N = 60Control N = 60Age: 70 (4.6);YSM: not reportedCalcium: 719 (465) mg/dayBMD: 0.57 g/cm2 (0.11)T-score: -4.3Vertebral Fractures: not reported

Participants

Alendronate 5 mg for year 1, 10 mg for year 2 vs placebo,(if Ca intake < 1000 mg - 250 mg Ca and/or 125 IU vitamin D/day)

Interventions

Non-vertebral Hip and Wrist: Ascertainment not described.Outcomes

Notes


Greenspan 2002Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blind matching placeboDuration: 2 yearsWithdrawals:Not reported

Methods

Source: Female residents in long term care facilities in 25 centre in USA.Inclusion Criteria: Ambulatory, age 65 or older with BMD T-score of -2 or less at lumbarspine or hip.Exclusion Criteria: Disorders of bone mineralization, 25-hydroxycholecalciferol < 25nmol/L, untreated hyperthyroidism, recent major upper GI mucosal erosive disease,or use of bone active agentsTreatment N = 163Control N = 164Age: 78.5 (range 65-91);YSM: not reportedCalcium: not reportedBMD: not reportedT-score: (mean range hip and spine) -3.5 to-2.4Fractures: (history of any) 55%

Participants

Alendronate 10 mg/day x 2yrs vs placebo(Vitamin D 400 IU/day and if dietary calcium was < 1500 mg/day they received calcium500mg/day.)

Interventions

Hip Fractures: Ascertainment not reported.Outcomes

Notes


Página 29




Hosking 1998Study

Randomized controlled trialPrimary preventionBlinding: double blind, blinded BMD measurement and analysisDuration: 2 yearsWithdrawals: Alendronate:2.5mg 92/499 (18.4%)Alendronate 5mg: 102/498 (20.5%)Placebo: 93/502 (18.5%)Total: 287/1499 (19.1%)Withdrawals

Methods

Source: Recruited by direct mailing, advertisements or telephone. Multicentre - USA,UK and Denmark.Inclusion Criteria: Postmenopausal at least 6 months (confirmed by FSH) and in goodhealth. Only 10% of women at each centre were allowed to have a lumbar-spine BMDbelow 0.8 g/square metre(DEXA).Exclusion Criteria: Abnormal renal function, cancer, peptic ulcer or esophageal diseaserequiring prescription medication within the previous five years, previous treatment withbisphosphonate or fluoride, therapy with phosphate-binding antacid, HRT within previous3 months, therapy with any drug which affects the skeleton.Treatment N = 499, 498Control N = 502Age: 53 (4);YSM: 6 (5)Calcium: 923 (505) mg/dayBMD: 0.94 g/cm 2 (0.12)T-score: -1.0Vertebral Fractures: NR

Participants

Alendronate 2.5 or 5mg vs placebo(< 500mg calcium intake encouraged to increase)

Interventions

Vertebral and Non-Vertebral Fractures:Women were questioned about any symptoms at clinic visits every 3 months. Allunfavourable clinical effects including fractures were evaluated with respect to severity,duration, seriousness, relation to study drug and outcome.

Outcomes

Notes


Liberman 1995Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blind, blinded radiologistsWithdrawals:Alendronate: 97/597 (16.2%)Placebo: 65/397 (16.5%)Total: 162/994 (16.3 %)Duration: 3 years

Methods

Página 30




Source: Two multicentre studies, one in the US, and the other in Australia, Canada,Europe, Israel, Mexico, New Zealand, South America.Inclusion Criteria: Postmenopausal (= 5 yrs) women age 45-80 with lumbar BMD atleast 2.5 SD below premenopausal mean.Exclusion Criteria: Other causes for osteoporosis (glucocorticoids, vitamin D deficiency,Pagets, hyperparathyroidism), active peptic ulcer disease, abnormal renal or hepaticfunction, abnormalities of spine precluding assessment of BMD for 3 lumbar vertebrae,history or hip fracture, prior bisphosphonates, HRT, calcitonin, fluoride, or anabolicsteroid in previous 12 months.Treatment N = 597Control N = 397Age:64 (7);YSM: 16.5Calcium: 739 (537) mg/dayBMD: 0.71T-score: -3.1Vertebral Fractures: 21%

Participants

Alendronate 5, 10 or 20/5 mg vs placebo(500 mg calcium/day)

Interventions

Vertebral fractures, vertebral deformities and height loss. (Deformities and height lossnot included in this review.)Vertebral Fractures: Lateral thoracic and lumbar spine films were obtained at baseline,one, two, and three years. Standard values for target-to-film distance and centeringwere used at each centre. Vertebral heights were determined at a radiology centre byobservers blinded to both treatment and sequence. All films from each woman weredigitized at the same time and anterior, middle and posterior vertebral heights werecalculated with using computer software. Prevalent fractures were determined bycomparing baseline vertebral height ratios to a reference group. A ratio of > -3 SD wasconsidered a fracture. Incident fractures were defined as a reduction of at least 20%and 4 mm between baseline and follow up.Non-Vertebral Fractures, Hip and Wrist: All reported symptomatic fractures wererecorded with no attempt to exclude fractures on the basis of degree of trauma.

Outcomes

Notes


Pols 1999Study

Randomized controlled trialSecondary preventionBlinding: double blind matching placeboDuration: 1 yearWithdrawals:Alendronate: 118/950 (12.4%)Control: 93/958 (9.7%)Total: 211/1908 (11.1 %)

Methods

Página 31




Source: 153 centres in 34 countries in Europe, Latin America, Australia, Canada, SouthAfrica and China..Inclusion Criteria: Postmenopausal for at least 3 years, not older than age 85, lumbarBMD (L2-4) at least 2 SD below the premenopausal mean (=0.86 g/cm² (DXA) or =0.98g/cm² (Hologic)). At lease 3 vertebrae from L1-L4 had to be evaluable by DXA todetermine BMD. In good health and between 20% below and 50% above ideal bodyweight.Exclusion Criteria: Other metabolic bone disease, disturbed parathyroid or thyroid,major GI disease (peptic ulcer or malabsorption, drug to inhibit gastric > 2 week withinpast 3 mos), MI within 1 year, uncontrolled hypertension or angina, impaired renalfunction, bisphosphonates or fluoride within 6 months, estrogen ipriflavone or calcitoninwithin 4 months, anabolic steroids, glucocorticoid or progestin within 6 months,medication influencing bone metabolism - vitamin A > 10,000 IU/day, vitamin D > 1000IU/day, anticonvulsants, phosphate-binding antacids,Treatment N = 950Control N = 958Age: 62.8 (7.4);YSM: 15.9 (1.5)Calcium: Not availableBMD: 0.72 g/cm2 (0.08)T-score: -2.97Vertebral Fractures: not reported

Participants

Alendronate 10 mg, vs placebo(500mg calcium/day)

Interventions

Non- Vertebral, Hip, Wrist: Clinical fractures were assessed through adverse eventreporting. Supporting documentation for each fracture i.e. radiographs and/or radiologyreports, hospital discharge reports with clinical diagnosis or confirmation byinvestigator/treating physician.

Outcomes

Notes


Notas:t-score calculated using the lumbar spine BMD [(LS BMD -1.047)/0.110];YSM=Years Since Menopause;BMD=Bone MineralDensity;Txt=Treatment;HRT=Hormone Replacement Therapy

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Duplicate or earlier report of another study.Adami 1993

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Adami 1995

Lack of fracture outcome.Aki 2003

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Bell 2002

Duplicate or earlier report of another study.Bettembuk 1999

Duplicate or earlier report of another study.Black 2000

Lack of an appropriate control group.Black 2003

Lack of an appropriate control group.Body 2002

Lack of fracture outcome.Boivin 2000

Página 32




Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Bone 2000

Extension/discontinuation study.Bone 2004

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Bonnick 1998

Lack of fracture outcome.Bouxsein 1999

Lack of fracture outcome.Chailurkit 2003

Lack of an appropriate control group.Chailurkit 2004

Lack of fracture outcome.Chavassieux 1997

Duration of therapy < 1 year.Cheng 2002

Duration of therapy < 1 year.Chesnut 1993

Lack of fracture outcome.Cummings 2000

Lack of an appropriate control group.Davas 2003

Duplicate or earlier report of another study.Devogelaer 1996

Lack of fracture outcome.Dobnig 2006

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Downs 2000

Lack of an appropriate control group.Evio 2004

Lack of fracture outcome.Gonnelli 2002

Extension/discontinuation study.Greenspan 2002a

Duration of therapy < 1 year.Greenspan 2002b

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Greenspan 2003

Duration of therapy < 1 year.Harris 1993

Non randomized.Heijckmann 2002

Lack of fracture outcome.Ho 2005

Duplicate or earlier report of another study.Hochberg 1999

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Hosking 2003

Lack of an appropriate control group.Iwamoto 2004

Lack of fracture outcome.Johnell 2002

Lack of fracture outcome.Kung 2000

Lack of an appropriate control group.Kushida 2004

Lack of fracture outcome.Lau 2000

Lack of an appropriate control group.Luckey 2004

Duration of therapy < 1 year.Malavolta 1999

Lack of fracture outcome.McClung 1998

Extension study.McClung 2004

Lack of appropriate fracture data (i.e. reported as adverse events or unspecified).Murphy 2001

Lack of fracture outcome.Nenonen 2005

Página 33




Lack of an appropriate control group.Palomba 2002

Duration of therapy < 1 year.Payer 2000

Lack of fracture outcome.Ravn 1999a

Lack of fracture outcome.Ravn 1999b

Extension/discontinuation study.Ravn 1999c

Extension/discontinuation study.Ravn 2000

Lack of fracture outcome.Rhee 2006

Lack of an appropriate control group.Rittmaster 2000

Lack of an appropriate control group.Rizzoli 2002

Duration of therapy < 1 year.Rossini 1994

Lack of fracture outcome.Rossini 2000

Lack of an appropriate control group.Rozkydal 2003

Lack of an appropriate control group.Sahota 2000

Lack of an appropriate control group.Sambrook 2004a

Extension/discontinuation study.Sambrook 2004b

Non-randomized.Sawka 2003

Lack of fracture outcome.Schneider 1999

Lack of an appropriate control group.Schnitzer 2000

Duplicate or earlier report of another study.Seeman 1999

Lack of an appropriate control group.Simon 2002

Lack of an appropriate control group.Sosa 2002

Lack of fracture outcome.Stepan 1999

Lack of an appropriate control group.Tiras 2000

Duplicate or earlier report of another study.Tucci 1996

Lack of fracture outcome.Tutuncu 2005

Lack of fracture outcome.Uusi-Rasi 2003

Lack of an appropriate control group.Vasikaran 1995

Lack of fracture outcome.Yen 2000

Lack of fracture outcome.Yildirim 2005

Lack of fracture outcome.van der Poest 2000

Página 34



TABLAS ADICIONALES

Table 01 Clinical Relevance Table for Fracture - Primary Prevention Trials

Quality ofEvidence

StatisticalSig

NNT BWt Rel %Change

Wt AbsoluteRD

ControlEvent Rate

# Patients #Trials

Outcome

GoldStatisticallysignificant

66-45% (I)-2% 2 fewerpatients outof 100

3.4% (3 outof 100)

4,576 (2)VertebralFractures(TrialPopulations)-PrimaryPrevention(alendronate10 mg/dayfor 1-4 yrs)


186-45% (I)Notapplicable

1.2 % (1 outof 100)

4,576 (2)VertebralFractures(Low RiskWoman) -PrimaryPrevention(alendronate10 mg/dayfor 1-4 yrs)


42-45% (I)Notapplicable

5.3 % (5 outof 100)

4,576 (2)VertebralFractures(ModerateRisk Woman)- PrimaryPrevention(alendronate10 mg/dayfor 1-4 yrs)

GoldNotstatisticallysignificant

Notapplicable

-11% (I)-1% 1 fewerpatient out of100

13.0% (13out of 100patients)

4,576 (2)NonVertebralFractures(TrialPopulations)- PrimaryPrevention(alendronate10mg/day for1-4 years)


Notapplicable

-11% (I)Notapplicable

8.6% (9 outof 100

4,576 (2)NonVertebralFractures(Low RiskWoman) -PrimaryPrevention(alendronate10mg/day for1-4 years)

Página 35





Notapplicable


16.5% (17out of 100)

4,576 (2)NonVertebralFractures(ModerateRiskWoman)-PrimaryPrevention(alendronate10mg/day for1-4 years)


Notapplicable

-21% (I)0% fewerpatients outof 100

1.1% (1 outof 100)

4,576 (2)Hip Fractures(TrialPopulations)-PrimaryPrevention(alendronate10mg/day for1-4 yrs


Notapplicable


0.4% (0 outof 100)

4,576 (2)Hip Fractures(Low RiskWoman)-PrimaryPrevention(alendronate10mg/day for1-4 yrs


Notapplicable


1.9% (2 outof 100)

4,576 (2)Hip Fractures(ModerateRiskWoman)-PrimaryPrevention(alendronate10mg/day for1-4 yrs


Notapplicable

19% (W)1 1 morepatient out of100

3.1% (3 outof 100)

4,576 (2)WristFractures(TrialPopulations)-PrimaryPrevention(alendronate10 mg/dayfor 1-4 yrs)

Página 36





Notapplicable

19% (W)Notapplicable

Not available4,576 (2)WristFractures(Low RiskWoman)-PrimaryPrevention(alendronate10 mg/dayfor 1-4 yrs)


Notapplicable

19% (W)Notapplicable

Not available4,576 (2)WristFractures(ModerateRiskWoman)-PrimaryPrevention(alendronate10 mg/dayfor 1-4 yrs)

Gold level: Atleast one

NNT B =number

Wt Rel =weighted

Wt =weighted, RD

For TrialPopulation

Primaryprevention =

Legend

randomisedneeded tobenefit

relativepercent

= riskdifference

rates arebased on the

bone density< 2 SD clinical trial

change, I =improvement

event rate inthe control

values belowpeak bone

meets all ofthe following

group. Lowmass and/or criteria forandno history of the majorModeratevertebral outcome(s)Risk, are 5compression

fractures.as reported:Sample sizesyearof at least 50communityper group. Ifpopulationa statisticallyrisks derivedsignificantfrom thedifference isfollowingnot foundvariablesthey must befrom thepowered forFRACTURE20% relativeIndex: age,difference infracture afterthe relevant50 yrs.,outcome.maternal hipBlinding offracture afterpatients and50 yrs.,assessors forweight < 125outcomes.lbs, smoking,Handling ofusing arms towithdrawalsassist> 80% followstanding andupBMD. Low =(imputationsFRACTUREbased onIndex scoremethods1-2,

Página 37




Moderate =FRACTURE

such as LastObservation

Index score 5 Carried(Black 2001)see Figure 1

Forward(LOCF)acceptable).Concealmentof treatmentallocation.Silver level:Randomisedtrial does notmeet theabovecriteria.

Table 02 Clinical Relevance Table for Fracture - Secondary Prevention Trials

Quality ofEvidence

StatisticalSig

NNT BWt Rel %Change

Wt AbsoluteRD

ControlEvent Rate

# Patients #Trials

Outcome



12.2% (12out of 100)

2,785 (4)VertebralFractures(Trialpopulations)- SecondaryPrevention(alendronate10 mg for 1-3yrs)

(15, 25)(-57, -31)(-8, -4)95%confidenceinterval


42-45% (I)NA5.3% (5 outof 100)

2,785 (4)VertebralFractures(ModerateRisk Woman)- SecondaryPrevention(alendronate10 mg for 1-3yrs)

(34, 61)(-57, -31)95%confidenceinterval

Página 38





20-45% (I)NA11.2% (11out of 100)

2,785 (4)VertebralFractures(High RiskWoman) -SecondaryPrevention(alendronate10 mg for 1-3yrs)




9.3% (9 outof 100)

5049 (4)NonVertebralFractures(TrialPopulation)-SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1 - 3 yrs)

(30, 135)(-36, -8)(-4, -1)95%confidenceinterval


27-23% (I)NA16.5% (17out of 100)

5049 (4)NonVertebralFractures(ModerateRisk Woman)- SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1 - 3 yrs)



16-23%NA27.5% (28out of 100)

5049 (4)NonVertebralFractures(High RiskWoman) -SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1 - 3 yrs)

Página 39




(11, 46)(-36, -8) (I)95%confidenceinterval


146-53% ( -74,-15) (I)

-1% 1 fewerpatients outof 100

1.3% ( out of100)

5,376 (5)Hip Fractures(TrialPopulation) -SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1-3 yrs)

(104, 513)(-1, 0)95%confidenceinterval


100-53% ( -74,-15) (I)

NA1.9% (2 outof 100)

5,376 (5)Hip Fractures(ModerateRisk Woman)- SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1-3 yrs)

(72, 351)95%confidenceinterval


22-53% ( -74,-15) (I)

NA8.9% (9 outof 100)

5,376 (5)Hip Fractures(High RiskWoman) -SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1-3 yrs)

(16, 75)95%confidenceinterval


69-50% (-66,-27) (I)

-1% 1 fewerpatients outof 100

2.9% (3 outof 100)

5,153 (4)WristFractures(TrialPopulation) -SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1-3 yrs)


Página 40





NA-50% (-66,-27) (I)

NANA5,153 (4)WristFractures -SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1-3 yrs)

95%confidenceinterval


NA-50% (-66,-27) (I)

NANA5,153 (4)WristFractures -SecondaryPrevention(alendronate10mg/day for1-3 yrs)

Gold level:At least onerandomised

NNT B =numberneeded tobenefit

Wt Rel =weightedrelativepercent

Wt =weighted, RD= riskdifference

For TrialPopulationrates arebased on the

Secondaryprevention =bone densityof at least 2

Legend

clinical trialchange, I =improvement

event rate inthe control

SD valuesbelow peak

meets all ofthe following

group.bone mass criteria forModerateand/or one or the majorand Highmore outcome(s)

as reported:Sample sizesof at least 50

Risk, are 5yearcommunity

vertebralcompressionfractures.

per group. Ifpopulationa statisticallyrisks derivedsignificantfrom thedifference isfollowingnot foundvariables inthey must bethepowered forFRACTURE20% relativeIndex: age,difference infracture afterthe relevantoutcome.Blinding ofpatients and

50 yrs.,maternal hipfracture after50 yrs.,

assessors foroutcomes.Handling ofwithdrawals

weight < 125lbs, smoking,using arms toassist

> 80% followstanding andupBMD.(imputationsModerate =based onFRACTUREmethodsIndex scoresuch as Last5, High =

Página 41




FRACTUREIndex score

ObservationCarried

8-13 (Black Forward2001) seeFigure 1

(LOCF)acceptable).Concealmentof treatmentallocation.Silver level:Randomisedtrial does notmeet theabovecriteria.

CARÁTULA

Alendronato para la prevención primaria y secundaria de las fracturasosteoporóticas en mujeres posmenopáusicas

Titulo

Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, CoyleD,Tugwell P

Autor(es)

George Wells participó en la concepción, el diseño y la implementación delproyecto y contribuyó de forma significativa a la redacción del informe.

Contribución de los autores

Ann Cranney participó en la concepción de la revisión, la extracción de datos,el análisis, la interpretación y la revisión del informe final.

Joan Peterson revisó la literatura, participó en la extracción de datos, laevaluación de la calidad y el análisis de los ensayos primarios y contribuyó deforma significativa a la redacción del informe.

Michel Boucher colaboró en el diseño del análisis, el informe y la interpretaciónde los hallazgos y participó en la redacción del informe.

Beverley Shea estuvo implicada en el desarrollo del protocolo y en la realizaciónde la revisión sistemática.

Vivian Robinson estuvo implicada en el desarrollo del protocolo y en larealización de la revisión sistemática.

Douglas Coyle ayudó en el diseño de la revisión y revisó el análisis.

Peter Tugwell proporcionó pericia clínica en reumatología y orientaciónmetodológica.

2005/3Número de protocolo publicadoinicialmente

2008/1Número de revisión publicadainicialmente

14 noviembre 2007Fecha de la modificación másreciente"

Página 42



14 noviembre 2007"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr George WellsDirectorCardiovascular Research Reference CentreUniversity of Ottawa Heart InstituteRoom H1-140 Ruskin StreetOttawaK1Y 4W7OntarioCANADATélefono: +1 613 798 5555 18640E-mail: [email protected]

Dirección de contacto

CD001155Número de la Cochrane Library

Cochrane Musculoskeletal GroupGrupo editorial

HM-MUSKELCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Alendronate 10 mg vs Control - all years baseline denominators

Effect sizeStatistical methodNo. ofparticipants

No. ofstudies

Resultado

0.55 [0.45, 0.67]Relative Risk (Fixed) 95%CI

7361601 Vertebral Fractures



No. ofstudies

Resultado


9625601 Non Vertebral Fractures

Página 43





No. ofstudies

Resultado


9952701 Hip Fractures



No. ofstudies

Resultado


9729601 Wrist Fractures

05 Alendronate 10 mg vs Control - 1 year baseline denominators


No. ofstudies

Resultado

Subtotals onlyRelative Risk (Fixed) 95%CI

01 Fractures

06 Alendronate 10 mg vs Control - 1 year baseline denominators


No. ofstudies

Resultado


01 Fractures

07 Alendronate 10 mg vs Control - 2 years baseline denominators


No. ofstudies

Resultado


01 Fractures



No. ofstudies

Resultado


01 Fractures



No. ofstudies

Resultado


01 Fractures



No. ofstudies

Resultado


01 Fractures

Página 44





No. ofstudies

Resultado


8796601 Withdrawals due to side effects


3273502 Withdrawals overall

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Alendronate 10 mg vs Control - all years baseline denominators

01.01 Vertebral Fractures

Página 45




02.01 Non Vertebral Fractures

Página 46




03.01 Hip Fractures

Página 47




04.01 Wrist Fractures

Página 48



Fig. 05 Alendronate 10 mg vs Control - 1 year baseline denominators

05.01 Fractures

Página 49



Fig. 06 Alendronate 10 mg vs Control - 1 year baseline denominators

06.01 Fractures

Página 50



Fig. 07 Alendronate 10 mg vs Control - 2 years baseline denominators

07.01 Fractures

Página 51




08.01 Fractures

Página 52




09.01 Fractures

Página 53




12.01 Fractures


13.01 Withdrawals due to side effects

Página 54



13.02 Withdrawals overall

Página 55



Documents

Alendronato para la prevención primaria y secundaria de ...campusvirtual.farmacoterapia-sanidadmadrid.org/... · Alendronato para la prevención primaria y secundaria de las fracturas