ALKALOID

TURUNAN ORNITIN

DISUSUN OLEH

Ana Mardliyah 20514037

Eddi Yusmansyah 20514035

Iin Agreeani Sitohang 20514018

Khoirotul Ummah 20514052

Rahmi Rachmawati 20514015

Robby Gus Mahardika 20514017

DEPARTEMEN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG

2015

ALKALOID TURUNAN ORNITIN

Alkaloid merupakan suatu senyawa alam yang mengandung atom nitrogen yang

umumnya ditemukan pada tumbuhan, sedikit pada mikroorganisme dan hewan. Sebanyak

27.000 struktur alkaloid telah berhasil dikarakterisasi dengan sekitar 21.000 berasal dari

tumbuhan. Alkaloid pada umumnya diklasifikasikan berdasarkan asal dari atom nitrogen pada

strukturnya dan atom nitrogen tersebut berasal dari asam amino. L-ornitin merupakan asam

amino non-protein yang dibentuk dari L-arginin pada hewan dengan dikatalisis oleh enzim

arginase dalam siklus urea sedangkan pada tumbuhan asam amino ini dibentuk dari L-asam

glutamat. Ornitin mengandung - dan -amino dan menjadi sumber building block C4N pada

struktur alkaloid, terutama pada pada pirolidin dan tropan. Biosintesis L-ornitin dijelaskan pada

skema berikut ini.

Gambar 1. Biosintesis L-ornitin

NH

CO2H

NH2

H2N

NH

urea

H2NCO2H

NH2

L-Arg

L-Orn

urea cycle(animals)

HO2C CO2H

NH2L-Glu

plants

arginase

H2NCO2H

NH2L-Orn

NH2NH2

CO2H

NH

I. Alkaloid Pirolidin

Alkaloid pirolidin memiliki building block C4N yang membentuk pentasiklik.

Beberapa alkaloid pirolidin telah diisolasi dari famili Campanulaceae, Gramineae,

Capparidaceae, Lamiaceae, Convolvulaceae, Liliaceae, Cruciferae dan Solanaceae. Pada

famili Lamiaceae, alkaloid pirolidin banyak tersebar pada 9 genus, yaitu Eremostachys,

Lagochilus, Lamium, Leonurus, Marrubium, Panzeria, Phlomis, Sideritis, dan Stachys.

Beberapa contoh alkaloid pirolidin adalah senyawa higrin, higrolin, kuskohigrin,

stakhidrin, dan betonisin yang ditunjukkan pada gambar berikut.

N

Me

O

N

Me

O

NMe

N

Me

OH

Higrin Higrolin Kuskohigrin

NMe Me

CO2N

Me Me

CO2

HO

Stakhidrin Betonisin

Gambar 2. Struktur senyawa-senyawa alkaloid pirolidin sederhana

1. Higrin

Higrin pertama kali diisolasi dari daun tanaman koka, Erythroxylum coca dari

famili Erythroxylaceae bersama dengan senyawa lainnya yaitu kuskohigrin. Berikut

adalah klasifikasi ilmiah dari tanaman Erythroxylum coca.

Kerajaan : Plantae

Divisi : Magnoliophyta

Kelas : Magnoliopsida

Ordo : Malpighiales

Famili : Erythroxylaceae

Genus : Erythroxylum

Spesies : Erythroxylum coca

Gambar 3. Erythroxylum coca

Higrin merupakan senyawa dengan struktur pirolidin paling sederhana dan memiliki

stereoisomer berupa (-)-higrin dan (+)-higrin. Biosintesis higrin dapat dijelaskan pada

skema berikut.

Gambar 4. Biosintesis senyawa higrin

Selain dari Erythroxylum coca, higrin juga dapat diisolasi dari beberapa

tumbuhan lain, antara lain Nicandra physaloides (Solanaceae), Dendrobium

chrysanthum (Orchidaceae), dan Cochlearia arcfica (Cruciferae).

2. Kuskohigrin

Kuskohigrin diisolasi dari daun tanaman Erythroxylum coca (famili

Erythroxylaceae) dan Datura stramonium (famili Solanaceae). Selain pada genus

Datura, cuscohygrine juga terdapat pada genus Cyphomandra, Mandragora,

Salpichroa, Scopolia, Solandra, Solanum, Withania, dan pada famili Convolvulaceae

dapat ditemukan pada genus Convolvulus. Senyawa ini dimanfaatkan sebagai obat

penenang pada pengobatan asma. Berikut adalah klasifikasi ilmiah dari tanaman

Datura stramonium beserta biogenesis dari senyawa kuskohigrin.

Kerajaan : Plantae

Ordo : Solanales

Famili : Solanaceae

Genus : Datura

Spesies : Datura stramonium

Gambar 6. Biosintesis senyawa kuskohigrin

3. Higrolin

Higrolin diisolasi dari daun Carallia brachiata (famili Rhizophoraceae)

sebagai senyawa mayor. Selain itu higrolin juga terdapat pada tanaman Gynotroches

axillaris yang juga berasal dari famili Rhizophoraceae. Secara biogenesis, senyawa

higrolin ini merupakan hasil reduksi dari senyawa higrin.

(a) (c) (b)

Gambar 7. (a) Carallia brachiata; (b) Gynotroches axillaris; (c) higrolin

Gambar 5. Datura stramonium

4. Stakhidrin

Stakhidrin merupakan senyawa alkaloid pirolidin dalam bentuk garam.

Senyawa ini terdapat pada berbagai jenis tanaman, termasuk tanaman dari famili

Capparidaceae, yaitu pada genus Boscia, Cadaba, Cladostemon, Courbonia,

Capparis, Cratevea, Maerua, Ritcheia, Steriphoma, Stixis, Thylachium, dan Tirana.

Salah satu tanaman yang mengandung senyawa stakhidrin adalah Capparis tomentosa.

Stakhidrin juga ditemukan pada famili Labiate, Leguminosae, dan Liliaceae. Berikut

adalah klasifikasi ilmiah dari tanaman Capparis tomentosa beserta biogenesis dari

senyawa stakhidrin.

Kerajaan : Plantae

Ordo : Brassicales

Famili : Capparaceae

Genus : Capparis

Spesies : Capparis tomentosa

Gambar 9. Biogenesis Senyawa Stakhidrin

5. Betonisin

Betonisin merupakan senyawa alkaloid mayor yang terdapat pada Marrubium

vulgare (famili Labiateae).

Kerajaan : Plantae

Ordo : Lamiales

Famili : Lamiaceae

Genus : Marrubium

Spesies : Marrubium vulgare

H 2 N

N H 2

C O 2 H

NH

C O 2 H

O r n i t h i n e P r o l i n e

N C O 2 H

M e

N C O 2

M e M e

A s a m H y g r a t S t a c h y d r i n e

Gambar 8. Capparis tomentosa

Gambar 10. Carallia brachiata

6. Kodonopsin dan Kodonopsinin

Kodonopsin dan kodonopsinin diisolasi dari Codonopsis clematidea (famili

Campanulaceae). Senyawa kodonopsin diketahui dapat menurunkan tekanan darah

pada kucing.

(a) (b)

Gambar 11. (a) bunga Codonopsis clematidea (b) daun Codonopsis clematidea

Gambar 12. Senyawa-senyawa alkaloid pirolidin dari Codonopsis clematidea

II. Alkaloid Tropan

Tropan mengandung satu atom nitrogen dengan gugus metilnya (N-CH3). Alkaloid

ini dapat mempengaruhi sistem saraf pusat termasuk yang ada pada otak maupun sumsum

tulang belakang. Yang termasuk dalam kelas ini adalah Atropa belladona yang digunakan

sebagai tetes mata untuk melebarkan pupil mata, berasal dari famili Solanaceae, selain itu

ada juga dari jenis Hyoscyamus niger, Dubuisia hopwoodii, Datura dan Brugmansia spp,

Mandragora officinarum, alkaloid kokain dari Erythroxylum coca (famili

Erythroxylaceae).

Gambar 13. Struktur kerangka tropan

Ciri-ciri alkaloid tropan yaitu mengandung satu atom nitrogen dengan gugus

metilnya (N-CH3), mempunyai rasa pahit dan bersifat beracun serta biasanya banyak

digunakan dibidang farmasi. Tropan umumnya berupa kristal atau serbuk amorf, jika dalam

bentuk garam mudah larut dalam air.

1. Manfaat Alkaloid Tropan

Berikut adalah beberapa manfaat dari senyawa-senyawa alkaloid dengan

struktur kerangka tropan.

a. Mempengaruhi system syaraf pusat termasuk yang ada pada otak maupun sumsum

tulang belakang.

b. Antispamodik (anti kejang).

c. Sedative (penenang).

d. Analgetik narkotik yang menstimulasi pusat syaraf.

e. Antiemetic (mengurangi rasa mual).

f. Midriatik (obat yang mendilatasi pupil ketika diberikan secara topical pada mata).

g. Antispasmolitik (mengurangi kontraksi usus).

h. Antikolinergik (obat yang menstimulasi saraf parasimpatik dengan melepaskan

neurohormon asetilkolin.

i. Anti asma (obat asma).

j. Pelindung tumbuhan dari serangga hama dan penyakit.

k. Pengatur tumbuh atau sebagai basa, mineral untuk mempertahankan

keseimbangan ion.

2. Efek samping penggunaan Tropan

Berikut adalah beberapa efek samping yang dapat ditimbulkan oleh senyawa-

senyawa alkaloid dengan struktur kerangka tropan.

a. Detak jantung tidak beraturan.

b. Paranoia dan depresi.

c. Kejang atau strokes.

d. Mengurangi sistem kekebalan.

e. Terdegradasi tulang rawan hidung.

f. Hipertensi.

g. Sesak nafas/sulit nafas.

h. Hives (gatal diikuti kulit kemerahan).

i. Pembengkakan pada wajah, bibir, lidah atau tenggorokan.

j. Sakit kepala, pusing atau kepala terasa ringan.

k. Pandangan kabur, pupil membesar, atau sensitif terhadap cahaya terang.

l. Perubahan pengecapan.

m. Sulit buang air kecil, dan lain-lain.

3. Contoh tanaman yang mengandung alkaloid golongan tropan

a. Belladon (Atropan belladonina)

Nama simplisia : Belladonae Fulium

Nama Tanaman Asal : Atropa belladonna

Famili : Solanaceae

Zat berkhasiat : Atropine, Scopolamine, Hyoscyamine

Penggunaan : antispamolitik, antikolinergik, anti asma dan midriatik

(a) (b)

Gambar 14. (a) Atropan belladonina; (b) atropin

Herba Belladon ini dapat ditemukan di seluruh wilayah barat, tengah dan

selatan Eropa, di Balkan, Asia Tenggara, Iran, India, Pakistan, Afrika utara,

Denmark, Swedia, dan Irlandia. Tanaman ini dibudidayakan di banyak negara

lain, termasuk Inggris, Perancis, dan Amerika Serikat.

b. Tanaman coca (Erythroxylum coca)

Kerajaan : Plantae

Divisi : Magnoliophyta

Kelas : Magnoliopsida

Ordo : Malpighiales

Famili : Erythroxylaceae

Genus : Erythroxylum

Spesies : Erythroxylum coca

Tanaman Kokain (benzoylmethyl ecgonine) mengandung zat crystalline

tropane alkaloid yang diperoleh dari daun tanaman Coca (Erythroxylon coca)

yang tumbuh di Amerika Selatan. Dalam dunia medis, kokain digunakan sebagai

obat bius atau penghilang rasa sakit pada operasi THT (telinga, hidung, dan

tenggorokan). Suku Aztec di Amerika Selatan biasa mengunyah daun Coca

(seperti orang Indonesia mengunyah dau sirih), mereka percaya bahwa

mengunyah daun Coca berkhasiat memutihkan dan menguatkan gigi, menambah

tenaga dan stamina, serta dapat menghilangkan rasa lelah dan lapar. Berikut

adalah biosintesis tropan dan senyawa turunannya.

Gambar 15. Erythroxylum coca

Gambar 16. Biosintesis tropan dan senyawa turunannya

Asetil-CoA mengalami deprotonasi pada proton sehingga terbentuk

suatu enol dan mengalami reaksi Mannich dengan kation N-metil-1-pirolinium

(berasal dari ornitin) yang menghasilkan stereokimia R dan S. Enantiomer S

mengalami pemanjangan dengan Asetil-CoA kemudian mengalami oksidasi dan

dehidrasi membentuk kation iminium. Kation iminium yang terbentuk tadi dapat

mengalami reaksi mannich intramolekul membentuk struktur bisiklik yang

merupakan kerangka tropan. Kerangka tropan tersebut mengalami reaksi

pembentukan metil ester dan reduksi karbonil membentuk 3-hidrosil dan

selanjutnya mengalami pembentukan ester dengan benzoil-CoA yang berasal dari

asam aminoL-fenilalanin membentuk kokain.

Seperti kokain, enantiomer R mengalami kondensasi Claisen dengan

Asetil-CoA kemudian mengalami oksidasi dan dehidrasi membentuk kation

iminium. Kation iminium yang terbentuk tadi dapat mengalami reaksi mannich

intramolekul dan dekarbosilasi membentuk kerangka tropan yaitu tropinon.

Tropinon mengalami reduksi stereospesifik karbonil membentuk tropin (-

hidroksil) atau tropin (-hidroksil). Tropin (-hidroksil) bereaksi dengan asam

fenil laktat yang berasal dari asam amino L-fenilalanin yang menjadi prekursor

dari hyoscyamin, sedangkan tropin (-hidroksil) adalah prekursor dari

calystegin.

Gambar 17. biosintesis calystegin dan hyoscyamin

III. Alkaloid Pirolizidin

Pirolizidin adalah salah satu kerangka alkaloid yang berupa bisiklik, terbentuk dari

putresin yang merupakan turunan asam amino arginin. Alkaloid pirolizidin tidak tersebar

luas, namun secara karakteristik terdapat pada bermacam genus dalam Famili

Boraginaceae (Anchusa, Heliotropium, Cynoglossum, Symphytum),

Compositae/Asteraceae (Senecio dan Eupatorium) dan Leguminoceae/Fabaceae

(Crotalaria) dan Orchidaceae.

Alkaloid Pirolizidin umumnya bersifat hepatotoksik terhadap manusia dan hewan.

Bioaktivitas dari alkaloid pirolizidin antara lain sebagai anti infeksi (Retrohoustine,

heliohoustine, isoretrohoustine), antifeedant (retronecine, heliotridine, platynecine,

isoretronecanol, trachelanthamidine), antibakteri (pyrrolizidinone lactones), anti inflamasi,

rematik, dan gangguan saluran pencernaan (asetyl-intermedine, acetyl-lycopsamine).

Beberapa contoh spesies tanaman yang menghasilkan senyawa metabolit sekunder

berupa alkaloid antara lain sebagai berikut.

1. Anchusa strigosa

Famili : Boraginaceae

Genus : Anchusa

Spesies : Anchusa strigosa

Penyebaran : Eropa, Afrika Utara, Afrika Selatan, dan Asia Barat

Terdapat beberapa senyawa pirolizidin ester yang telah berhasil diisolasi dari

tanaman A. strigosa, antara lain retronesin, heliotridin, platinesin, isoretronekanol, dan

trakelantamidin. Masing-masing senyawa diuji bioaktivitasnya sebagai antifeedant

terhadap larva lepidoptera.

(a) (b) (c)

Gambar 18. (a) Anchusa strigosa; (b) retronesin; (c) heliotridin

2. Senecio vulgaris

Famili : Compositae/Asteraceae

Genus : Senecio

Spesies : Senecio vulgaris

Penyebaran : Asia

Gambar 20. Senyawa-senyawa alkaloid pirolizidin dari Senecio vulgaris

3. Crotalaria juncea L.

Famili : Leguminoceae/Fabacea

Genus : Crotalaria

Spesies : Crotalaria juncea

Penyebaran : Asia

(a) (b)

Gambar 21. (a) Crotalaria juncea; (b) Isohemijunsein A-C dari tanaman Crotalaria

juncea

Gambar 19. Senecio vulgaris

4. Biosintesis Alkaloid Pirolizidin

Gambar 22. Biosintesis alkaloid pirolizidin

Kerangka alkaloid pirolizidin terbentuk dari prekursor L-ornitin yang dapat

dibentuk dari asam amino L-arginin melalui siklus urea dengan bantuan enzim

Arginase. Selanjutnya L-ornitin mengalami dekarboksilasi membentuk putresin

dengan dikatalisis oleh enzim Ornitin dekarboksilase. Putresin diubah menjadi

poliamina homospermidine melalui transfer aminopropil dari spermidin oleh enzim

homospermidine synthase. Homospermidin kemudian mengalami serangkaian reaksi

antara lain deaminasi oksidatif, pembentukan imina dan reaksi Mannich intramolekul

sehingga membentuk kerangka pirolizidin. Reaksi Mannich diawali dengan adanya

serangan anion enolat dari aldehid terhadap ikatan rangkap pada imina membentuk

kerangka bisiklik. Selanjutnya senyawa retronesin dapat dibentuk dari pirolizidin

aldehid melalui reaksi oksidasi dan reduksi.

Salah satu prekursor dalam alkaloid pirolizidin adalah spermidin. Berikut

merupakan biogenesis dari spermidin.

Gambar 23. Biogenesis Spermidin

H2N

NH2

H2NNH2

H2N NH

NH2

spermidine

OH

O

H2N NH

OH

NH O

NH2

L-Arginine

L-Ornithine

HO2CCO2H

NH2

H2N NH

NH

NH2

-CO2PLP

E2

H2N NH

O

NH2

E4 hydrolysis of imine function in guanidine system

N-carbamoylputrescine

E5

S

NH2

Ad

H3C

hydrolysis of urea

N-alkylation

dcSAM

L-Glu

urea

E1urea cycle (animals)

plants

E6

E1 : arginaseE2 : arginine decarboxylaseE3 : ornithine decarboxylaseE4 : agmatine deiminaseE5 : N-carbamoylputrescine hydrolaseE6 : spermidine synthase