ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR)

42,2007,3, s. 163 - 171

PREHLADNÉ PRAcE

BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

H. SHAHPESANDY

Mental Health Unit, St Mary 's Hospital Newport Isle ofWight Healthcare NHS Trust, Velká Británia

Súhrn

Vo všeobecnosti marke ry alkoholizmu sa rozdeľujú na trait a state markery (markery alkoholovej intoxikácie). Trait markery sú hereditárne, nezávislé od ča­sových faktorov, a nemenné. Medzi také patrí rad neurochemických a neurofyziolo­gických markerov vrátane aktivity monoaminooxidázy B v trombocytoch, aktivity adenylátcyklázy, endokrinné markery (kortizol, ACTH, prolaktín), dopamín-beta hy­droxyláza, evokované potenciálny (P300) a genotyp ADHlAlDH (alkoholdehydro­genáza a aldehyddehydrogenáza), ale žiaden z nich doteraz nebol pevne zavedený. State markery ako koncentrácia alkoholu v krvi, transferín, gama-glutamyltransfe­ráz a (GMT), aspartát-aminotransferáza (AST), alanin-aminotransferáza (ALT), stredný objem erytrocytov (Mean Corpuscular Volume - MCV), HDL-cholesterol a ďalšie sa často používajú v diagnostike alkoholizmu, ale ich senzitivita a špecifita sú limitované.

K r ú č o v é s lov á: markery - alkoholizmus - skríning - komorbidita - klinika - pečeňové enzýmy - MCV - transferín

163

H. SHAHPESANDY I BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

H. Shahpesandy: BIOLOGICAL MARKERS OF ALCOHOLISM AND THEIR CLINICAL IMPORTANCE

Summary

Generally, the re are trait and state markers of alcoholism. Trait markers are hereditary and time independent factors. State markers are occuring during the al­cohol consumption. For alcohol use disorders a number of possible neurochemical and neurophysiological trait markers including the monoaminoxidase-B-activity in platelets, activity of adenylatcyclase, endocrine markers (cortisol, ACTH, prolactin), dopamin-beta-hydroxylase, evoked potentials (P 300) and ADHlALDH genotype ha­ve been proposed, but none of them has been firmly established. State marker s such as blood alcohol concentration, transferín, GGT, AST, ALT, MCV, HDL - choleste­rol, and others are widely used for diagnosis and screening but both sensitivity and specifity are limited.

Key w o r ds : markers - alcoholism - screening - clinical - comorbidity - liver enzymes - MCV - transferin

Úvod

Vo všeobecnosti treba rozlíšiť trait markery od state markerov. Trait markery sú hereditárne, nezávislé od časových faktorov a nemenné. Na­opak, state markery sa objavujú počas konzumácie alkoholu. Medzi trait markery alkoholizmu patri rad neurochemických a neurofyziologických markerov vrátane aktivity monoaminooxidázy B v trombocytoch, aktivity adenylátcyklázy, endokrinné markery (kortizol, ACTH, prolaktín), dopamín­beta hydroxyláza, evokované potenciály (P300) a genotyp ADHlAlDH, ale žiaden z nich doposiaľ nebol pevne zavedený. State markery ako koncent­rácia alkoholu v krvi, aktivita pečeňových enzýmov (GMT, AST, ALT), transferín, MCV, HD L-cholesterol a dalšie sa často používajú v diagnostike alkoholizmu, ale ich senzitivita a špecifita sú limitované (Koller, Soyka, 2001).

Poruchy spôsobené nadužívaním alkoholu predstavujú obrovský sociál­no-spoločenský, ale aj ekonomický a zdravotnícky problém. Patrí medzi päť najčastejšich pričin invalidity na svete a po veľkej depresii, schizofrénii a bipolárnej afektívnej poruchy, alkoholizmus je na štvrtom mieste (na pia-

164

H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKE RY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

tom mieste je dalšia duševná porucha a to obsesívno-kompluzívna porucha). V roku 1990 bolo 288 miliónov prípadov porúch spôsobených nadužíva ním alkoholu, čo je S-krát viac ako počet prípadov schizofrénie. Práve z tohto dôvodu monitoring konzumácie alkoholu je veľmi dôležitý v klinickej praxi, hlavne na súdno-psychiatrické účely, pri monitoringu abstinencie pacientov (podrobených protialkoholickej liečbe), ale aj u rizikových sociálnych pijanov na účely pracovno-právne (Wurst a kol., 2001).

V tejto práci skúsime priblížiť podstatné informácie o bežne použivanych markeroch alkoholizmu ako pečeňové enzýmy, MCV a transferin a ich vý­znam z hľadiska diagnostiky a prognózy pri jednorazovom tzv. "binge" pití a chronickej konzumácii alkoholu. Zmienime sa tiež veľmi stručne o niekto­rých menej často používaných markeroch ako abnormality v spektre biel­kovin, lipidov, hodnoty kyseliny močovej a iné.

1. Štandardné markery A. Pečeňové enzýmy

Spomedzi hepatálnych enzýmov je najVIaC ocenený vzostup aktivity GMT, ktorá je prítomná vo všetkých tkanivách, hlavne však v pečeni a ob­ličkách . GMT je naj senzitívnejší pri detekcii ťažkej konzumácie alkoholu (senzitivita takmer 70 %) a pokladá sa za marker compliance a abstinencie, pretože jeho hladina sa zvyšuje po 1-2 týždňoch regulárnej konzumácie al­koholu. (Golombok a kol., 1988). Syntéza je indukovaná alkoholom, nezá­visle od pritomnosti pečeňovej lézie. Vzostup hodnoty GMT sa nachádza II 50 - 90 % ťažkých alkoholikov. Najčastejšie sa hodnota pohybuje medzi 2-3-násobkom fyziologických hodnôt, ale môže byť i omnoho vyššia (Sharpe, 2001).

Nález je nešpecifický a môže byť prítomný pri mnohých iných stavoch, napr. pri orálnej kontracepcii, užívaní fenobarbitalu, fenytoínu, pri cho­lestáze alebo hepatocelulárnom poškodení (Sharpe, 2001). Rýchly pokles hodnoty GMT pri nútenej abstinencii, napr. pri hospitalizácii, podporuje po­dozrenie na škodlivé užívanie alkoholu. Význam hodnoty klesá pri dekom­penzovanej cirhóze, kde hodnota klesá i pri trvajúcom abúze. Pri abstinencii dochádza k poklesu a normalizácii hodnôt v priebehu 4-5 týždňov. Niektorí ťažkí pijani však nemajú nikdy eleváciu GMT. Vzostup hodnoty je nezávislý od stupňa pečeňového poškodenia, ale býva vyšší pri závažnejších zápalo­vých a nekrotických zmenách (Oslin a kol., 1998).

165

H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

Zdá sa však, že GMT nebýva zvýšená u binge pijanov (viac ako 5 drinkov príližitostne) (Sharpe, 2001). Niekoľko štúdií potvrdilo, že elevácia GMT je prediktorom zvýšenej mortality, morbidity, a tiež predÍženia hospitalizácie (Whitfield, 2001).

AST je zvyšená u 45 - 70 % osôb s abúzom alkoholu. Vzostup však ne­zodpovedá závažnosti pečeňového poškodenia. AST je zvýšená u 60 - 80 %

alkoholikov s cirhózou pečene, ale rovnakú hodnotu AST majú aj chorí s menej závažnou léziou (Dieška, 1986). Na vzostupe sa môže podielať i sva­lový izoenzým zo svalových poškodení sprevádzajúcich abúzus alkoholu. Významnejší vzostup AST než ALT ukazuje na tendenciu alkoholu spôsobo­vať mitochondriálne poruchy. Niektorí odborníci si veľmi cenia pomer vzo­stupu mitochondriáinej AST k celkovej AST. Tento pomer sa zdá byť špeci­fickejší než jednoduché stanovenie celkovej aktivity. Pomer izoenzýmu/cel­kový enzým bol signifikantne elevovaný v priebehu závažného abúzu u 81 % sledovaných, ktorí mali normálne hodnoty ostatných pečeňových te­stov. Senzitivita tohto pomeru je udávaná 92 %, špecifita však už nie je taká vysoká, okolo 70 %. Aktivita AST klesá na polovicu po týždennej abstinencii (Bode a kol., 2002).

ALT je zvýšená a menej výrazná než AST a môže byť len ľahko elevo­vaná, alebo dokonca úplne normálna i u ťažkých alkoholikov (Hall, 1994).

B. Transferín

Transferín bol prvý raz detegovaný z mozgovomiechového moku v roku 1976 skupinou vedcov na čele s H . Stiblerom (Stibler, 1991). Okolo 90 %

transfe rínu je syntetizovaný v pečeni . Zistilo sa, že jednorazový exesívny konzum alkoholu nezvyšuje hladiny transfe rínu (Allen a spol., 1994; Salas­puro, 1999; Mikkelsen a kol., 1998) a dokonca ani pravidelné pitie 60 g eta­nolu denne nie je schopné zmeniť hladiny transferínu (Koller, Soyka, 2001), ale až konzumácia 80 g alkoholu denne v priebehu týždňa vedie k elevácii transferínu (Storey a kol., 1985). Zistilo sa však, že kvalitatívne zmeny transferínu sa nachádzajú u 81 % osôb pijúcich viac než 60 g/deň. Abnorma­lity sa týkali rezídua kyseliny sialovej . Zmeny vymizli po 10 - 14 dňoch ab­stinencie. Využitie senzitívnej techniky s vyjadrením pomeru celkového a desializovaného transferinu má špecifitu 90 - 95 % a 81 % senzitivitu pri detekcii abúzu alkoholu. Pomer celkového ku desializovanému transferínu je považovaný za najcitlivejší test na detekciu chronického abúzu (Salzman

166

H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

a kol., 1992). Táto metóda je zatiaľ obmedzená pre vysokú cenu. Zdá sa, že bežné lieky nemajú vplyv na hladiny transferínu (Meekerk a kol., 1998).

Treba mať na zreteli, že transferín u mužov (Schroder a kol. , 1998) a MCV u žien (Wetterling a spol., 1998) sa možu použiť na hodnotenie rizi­ka rozvoja odvykacieho stavu. Navyše transferín sa ukázol byť hodnotným ukazovateľom monitoringu abstinencie počas liečby závislosti od alkoholu, a oveľa citlivejší než GGT pre detekciu relpasu (Anton, 2001).

C. Zmeny stredného objemu erytrocytov

Konštantným nálezom u alkoholikov je elevácia stredného objemu ery­trocytov, teda makrocytóza. Je prítomná bez závislosti od prítomnosti defici­tu kyseliny listovej. Príčinou je pravdepodobne toxický efekt alkoholu na vývoj erytrocytov. Prítomnosť makrocytózy nekoreluje so závažnosťou peče­ňového poškodenia (Zima a kol., 1996). Jedna štúdia našla makrocytózu u 100 % alkoholikov s ľahkou hepatálnou léziou alebo s normálnym pečeňo­vým nálezom, u 82 % alkoholických hepatitíd a u 89 % pacientov s alkoho­lickou pečeňovou cirhózou. Viaceré výskumy však dokázali, že väčšinu pozo­rovaných zmien nevyvoláva priamo alkohol, ale jeho intermediárny produkt acetaldehyd (Fábryová, 1987).

Je dôležité mať na zreteli, že existuje pohlavná rozdielnosť pri nálezoch makrocytózy. Kým tento nález bol popísaný u 86 % žien, u mužov to bolo len u 63 % z nich. K elevácii MCV dochádza po 2-3-týždňovom regulárnom pití alkoholu. Krátkodobá abstinencia nevedie k normalizácii hladín, čo je veľmi dôležité pri diagnostikovaní diagnózy, ale dochádza k nej až pri 2-3-mesačnej abstinencii, pretože erytrocyty majú dlhý biologický polčas (Whitehead a kol. , 1978). Treba dodať, že makrocytóza sa vyskytuje aj pri 1/5 nealkoho­lických pečeňových lézií, ale aj pri deficite kyseliny listovej, vitamínu B12, pri hypotyreóze (Regland a kol., 1992), ale aj pri ťažkom nikotinízme (Koller, Soyka, 2001). Podľa niektorých makrocytóza sa vyskytuje až u 69 % ľudí nad 70 rokov bez zjavnej konzumácie alkoholu (Mowe, Bohmer, 1996).

2. Ostatné markery

Rad ďalších abnormalít bol zaznamenaný v spektre bielkovín pri abúze alkoholu, zmeny sú však nešpecifické. Zistil sa pokles albumínu, haptoglo­bínu a ostatných bielkovín (Koller, Soyka, 2001). Koncentrácia IgA je zvý-

167

H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

še ná na dvojnásobok normálnej hodnoty u 30 % chorých s minimálnou lé­ziou, a až u 60 % chorých s alkoholickou cirhózou. HDL cholesterol je zvý­šený u 70 - 80 % aktívne pijúcich osôb. Hodnota sa vracia k norme pri troj­dennej abstinencii. Význam tohto nálezu je stále diskutovaný. Hyperglyce­ridémia je rovnako prítomná u väčšiny alkoholikov. U 40 - 50 % alkoholikov nachádzame rovnako zvýšené hodnoty kyseliny močovej, jednak preto, že je zvýšená syntéza, ale aj preto, že je porušená renálna exkrécia. Hodnotu však nemožno použiť pre veľkú individuálnu variabilitu, závislosti od veku, hmotnosti, pohlavia a tiež je výrazne ovplyvňovaná radom látok (Zima a kol., 1996).

Zistilo sa, že alkoholici, hlavne tí, ktorí sa správajú impulzívne a agre­sívne, majú nižšie hladiny serotonínu a jeho metabolitu 5-hydroxyindolovej kyseliny v mozgovomiechovom moku. Nedostatok serotonínu sa častejšie vyskytuje u mladších dospelých s pozitívnou rodinnou anamnézou. Ab­normálne nízke hladiny aktivity monoaminooxidázy trombocytov sú spojené s rodinnou záťažou alkoholizmu a so skorším vekom nástupu alkoholizmu a vyššou závažnosťou poruchy. Treba poznamenať, že tieto abnormality sú signifikantnejšie u mužov a sú silne spojené s antisociálnym správaním (Negrete, 2000).

Je zrejmé, že kombinácia markerov zabezpečuje viac informácií ako používanie len jedného markera, napr. CDT - pozitívni a GGT - pozitívni jedinci predstavujú dve odlišné populácie (Martin a kol., 2002). Stupeň pre­krývania nie je spojený len s množstvom konzumovaného alkoholu a zá­važnosťou pečeňového poškodenia; ale podskupiny identifikované podľa transferínu alebo GGT sa môžu líšiť aj podľa pohlavia, veku (Sharpe, 2001), prítomnosťou pečeňového poškodenia (Salaspuro, 1999), frekvenciou pitia (transferín), intenzitou pitia (GGT) (Anton a kol., 1998), lipidovým stavom (Nikkari a kol., 2001), vysokým tlakom a cukrovkou (GGT), astmou u žien a prítomnosťou reumatoidnej artritídy u mužov (Sillanaukee a kol. 2001).

Záver

Ideálne markery alkoholizmu per se by nemali byť zvyšené pri nealkoho­lickom orgánovom poškodení. Marker používaný na detekciu relapsu by mal byť senzitívny na akúkoľvek konzumáciu. Zdá sa však, že žiaden z marke­rov nie je dostatočne citlivý na detekciu chronického pitia medzi 20 a 40 alebo 60 g denne (Neumann, Spies, 2003).

Klinicky stanovené markery alkoholizmu sú pečeňové enzýmy (GMT, AST, ALT), transferín a MCV. Pri monitoringu akútneho príjmu sa používa

168

H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

meranie koncentrácie alkoholu v krvi, moči a v dychu. Avšak, bežne

používané markery sú podmienené radom faktorov, ako vek, pohlavie a rôz­

ne telesné ochorenia. S ohľadom na to, nádejne sa zdajú byť nové metódy,

ako meranie etylglukoronídu (EtG) a glukuronid-5-hydroxytryptofolu

(GTOL). Etg je neprchavý, vo vode rozpustný a stabilný priamy metabolit alkoholu, ktorý sa dá detegovať v telesných tekutinách, tkanivách a vlasoch (Wurst a kol. , 2001). Stanovenie GTOL v moči bude možné komerčne robiť

v blízkej budúcnosti (Neuman, Spies, 2003).

Literatúra

Allen, J. P. - Litten, R. Z. - Anton, R. F. - and Cross, G. M.: Carbohydrate-deficient transferin as a measure of immoderate drinking: remaining issues. Alcoholism, Clin and Exper Research, 1994; 18, s. 799 - 812

Anton, R. F.: Carbohydrate-deficient transferin for detection and monitoring of su­stained heavy drinking. What have we learned? Where do we go from here? Alco­hol, 2001; 25, s. 185 - 188

Bode, J. C.: Non-alcoholic fatty liver disease. New England of Med, 2002; 347, s. 768 -769

Dieška, D. a kol.: Vnútorné lekárstvo 1, 1986, s. 562 - 564 Fábryová, V. : Poruchy erytropoézy pri chronickom alkoholickom poškodení pečene.

Proti alkohol Obz, 22, 1987,6, s. 331- 338 Golombok, S. - Moodley, P. J. - and Lader, M. : Cognitive impairment in long-term

benzodiazepines users. Psychol Medicine, 1988, 18, s. 365 - 374 Hall, W. a Degenhardt, L.: The decline in alcohol disorders with age: causes and im­

plications. Austr J Ageing, 1998, 17, s. 158 - 159 Koller, G. - Soyka, M.: Biological and genetie markers of alcoholism - a psychiatrie

perspective. In: New and Upcoming Markers of Alcohol Consumption (Wurst, F. M., Ed), Springer, 2001, s. 2 - 16

Martin, M. J. - Heymann, C. - Neumann, T. - Schmidt. L. - Soost, F. - Mazurek, B. - Bohm, B. - Marks, C. - Helling, K. - Lenzenhuber, E. - Muller, C. - Kox, W. -J. And Spies, C. D.: Preoperative evaluation of chronic alcoholics assessed for surgery of the up per digestive tract. Alcoholism, Clin and Exp Research, 2002, 26, s. 836 - 840

Meerkerk, G. - J . - Njoo, K. - H. - Bongers, l. - M. - Trienekens, P. - Van Oers, J . A.: The specifity of the CDT assay in general practice : the influence of com­mon chronic diseases and medication on the se rum CDT concentration. Alcoho­lism, Clin and Exp Research, 1998; 22, s. 908 - 913

Mikkelsen, l. - M. - Kanitz, R. - D. - Nielsen, o. - Huseby, N. 1.: Carbohydrate­deficient transferin: marker of actual alcohol consumption or chronic alcohol mi­suse? Alcohol and alcoholism, 1998; 33, s. 646 - 650

169

H. SHAHPESANDY I BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

Mowe, M. - Bohmer, T.: Increased levels of alcohol markers (gamma GT, MCV, AST, ALAT) in older patients are not related to high alcohol intake. J Am Ger Soc, 1996; 44, s. 1136 - 1137

Negrete, J . C. : Alcohol use disorders. Aetiology of alcohol problems. In: New Oxford Textbook of Psychiatry, edited by Gelder, M. G., López-Ibor Jr, J . J ., Andreasen, N. C., Oxford University Press, 2000, s. 477 - 82

Neumann, T. - Spies, C.: Use of biomarkers for alcohol use disorders in clinical practice. Addiction 2003, 98 (Suppl. 2), s. 81 - 91

Nikkari, S. - T. - Koivu, T. - A. - Kalela, A. - Strid, N. - Sundvall, J. - Poikolai­nen, K. - Jousilahti, P. - Alho, HAnd Sillanaukee, P. Association of carbohydrate-deficient transferin (CDT) and gamma-glutamyl-transferase (GGT) with serum lipid profile in the Finnish population. Atherosclerosis, 2001, 154, s. 485 - 492

Oslin, D. - Atkinson, R. M. - Smith, D. M. - and Hendrie, H: Alcohol related de­mentia: proposed clinical criteria. Int J Ger Psychiatry, 1998, 13, s. 203 - 212

Regland, B. - Abrahamson, L. - Blenow, K. : Vitamin B12 in CSF: reduced CSF/se­rum B12 ratio in demented men. Acta Neurol Scand 1992; 85, s. 276 - 281

Salaspuro, M.: Carbohydrate-deficient transferin as compared to other markers of alcoholism: a systematic review. Alcoho11999; 19, s. 261- 271

Salzmann, C. - Fisher, J . - Nobel, K. - Glassman, R. - Wolfson, A. - Kelley, M.: Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nur­sing home residents. Int J Ger Psychiatry, 1992,7, s. 89 - 93

Sharpe, P. C.: Biochemical detection and monitoring of alcohol abuse and abstinen­ce. Annals of Clinical Biochemistry, 2001; 38, s . 652 - 664

Schroder, W. - Vogelsang, H - Bartelz, H - Luppa, P. - Busch, R . - Holscher, A. H: Carbohydrate-deficient transferin (CDT) as preoperative alcohol marker in surgical risk patients. Chirurg (Berlin), 1998; 69, s. 72 - 76

Sillanaukee, P. - Olsson, u.: Improved diagnostic classification of alcohol abusers by combining carbohydrate-deficient transferin and gamma glut amyl transferase. Clin Chem, 2001; 47, s . 681- 685.

Stibler, H.: Carbohydrate-deficient transferin in serum: a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed. Clin Chem, 1991,37, s . 2029 - 2037

Storey, E. L. - Mack, U. - Powell, L. W. - and Holliday, J . W.: Use of chromatofocu­sing to detect a transferin variant in serum of alcoholic subjects. Clin Chem, 1985, 31, s. 1543 - 1545

Wetterling, T. - Kanitz R. D. - Renner, F. - Fischer, D.: Does carbohydrate-deficient transferin predict the severity of alcohol withdrawal syndrome? Alcoholism, Cli­nical and Experimental Research 1998, 22, s. 1053 - 1056

Whitehead, T. B. - Clarke, C. A. - Whitehead, A. G.: Biochemical and haematologi­caI markers of alcohol intake. Lancet 1978, 6, s. 978 - 981

Whitfield, J. B.: Gamma glut amyl transferase. Critical Reviews in Clinical Labora­tory Science, 2001, 38, s. 263 - 355

170

H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI

Wurst, F. D. - Metzger, J . - Jachau, K. - Seidl, S. - Pridzum, L. - Janda, I.. - Alt, A. : The direct ethanol metabolite ethyl glucoronide: A specific marker of recent alcohol consumption. In: New and Upcoming Markers of Alcohol Consumption. (Ed

Zima, T. - Mareček, Z. - Špičák, J . - Lukáš, M.: Poškození jater, pankreatu a trá­vicího traktu alkoholem. Medprint Praha, 1996, s. 354

Do redakcie prišlo 18. 6. 2007 Po recenzii prijaté 1. 7. 2007

Adresa autora: MUDr. H. Shahpesandy, MSc, PhD, Consultant Psychiatrist Sevenacres, St Mary 's Hospital Newport, Isle ofWight Healthcare NHS Trust, P030 5TG, United Kingdom e-mail: shahpesandy@hotmail.com

171