Amyloidosis: patogenezis

és kezelés

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest

„Haladás a reumatológia, immunológia és oszteológia területén 2016-18”

Polgár Anna

Amyloidosis

Abnormális, fibrilláris protein lerakódása az extracelluláris térben

Kongóvörös festéssel polarizációs mikroszkóp alatt zöld kettőstörést mutat

36 ismert fehérje képes fibrilláris szerkezet kialakítására, 17 közülük szisztémás amyloidosist okoz

A különböző fehérjék különböző gyakorisággal érintik az egyes szerveket, de létezik overlap is

Lokális amyloidosis:

β-amyloid Alzheimer kórban,

Larynxot ill urothelt érintő AL formák Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Kourelis, T. V. et al. Presentation and outcomes of localized immunoglobulin light chain amyloidosis:the Mayo Clinic experience. Mayo Clin. Proc. 92,908–917 (2017).

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

Patogenezis

Az amyloid képző fehérjék tartósan emelkedett koncentrációja

Monoklonális Ig könnyűlánc - AL

SAA krónikus gyulladásban

β2-microglobulin veseelégtelenségben

Öröklött génpolimorfizmusok – herediter amyloidosis

Val30Met transthyretin

Életkori sajátosságok (öregkor)

Vad típusú transthyretin

Apolipoprotein A1

Környezeti tényezők szerepe (nem minden chr gyulladásban alakul ki)

Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38

A fibrillum képződés kinetikája

Monomer proteinek kioldódása

Egy kritikus tömeg elérése után

fibrillum képződés (gyorsabb ütemben, mint a természetes

clearance)

A remissio bekövetkezése után

megmaradó nyomok új relapsus

esetén gyors amyloidosist

triggerelhetnek

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini

G, Hawkins PN, Gertz MA. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Az amyloid depozitum elemei

Amyloid prekurzor fehérjék: SAA,

Ig könnyűlánc, transthyretin,

amyloid B protein

Extracellularis mátrix

komponensek: laminin, entactin,

type IV kollagén

Proteoglikánok: heparánszulfát

Chaperone fehérjék:

apolipoprotein E, clusterin

SAP (serum amyloid P):

pentraxin családba tartozó

keringő protein, megvédi az

amyloid fibrillumot a proteolitikus degradációtól

J Clin Oncol 29:1924-1933. © 2011 by American Society of Clinical Oncology

A szövetkárosodáshoz vezető

mechanizmusok

A prefibrillaris oligomerek szövetkárosító hatása: Alzheimer kór, ATTR

Az Ig könnyűláncok direkt cytotoxicitása a szívsejteken

A fibrilláris amyloid lerakódás szövetkárosító hatása

Reixach N, Deechongkit S, Jiang X, et al: Tissue damage in the amyloidoses: Transthyretin monomers and nonnative oligomers are the major cytotoxic species in tissue culture. Proc Natl Acad Sci U S A 101:2817-2822, 2004 Shi J, Guan J, Jiang B, et al: Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38alpha MAPK pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 107:4188-4193, 2010

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

Dialízis asszociált amyloidosis – Aβ2M

Emelkedett serum β2-microglobulin koncentráció (nagy

molekulamérete miatt nem jut át a dialízis filteren)

Jellemzőek a mozgásszervi tünetek:

Carpalis alagút sy

Amyloid arthropathia: vállak, csuklók, kézkisízületek, térdek

Chr tenosynovitis

Periarticularis lágyrészek megvastagodása

Periarticularis csont erosiok és cysták

Haemarthros

Spondyloarthropathiák

Pathológiás törések: combnyak, nyakcsigolya, scaphoid

Egyéb szervi érintettség ritka: szív, GI

Schwalbe, S. et al. β2-microglobulin associated amyloidosis: a vanishing complication of long-term hemodialysis? Kidney Int. 52, 1077–1083 (1997). Drueke, T. B. & Massy, Z. A. Beta2-microglobulin. Semin. Dial. 22, 378–380 (2009).

© Am J Case Rep, 2018; 19: 1398-1404

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

ATTR amyloidosis

A transthyretin thyreoglobulin és retidoid transzporter fehérje

A 2. leggyakoribb amyloidózis típus (az AL után)

Szisztémás szerzett időskori

vad típusú TTR

szív érintettség

Szisztémás herediter

Val30Met transthyretin

polyneuropathia

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

Marc J. Semigran JACC 2016;68:173-175

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

Szisztémás AA amyloidosis

Krónikus fertőzések, gyulladások következtében alakul ki

A fejlett országokban csökkenő incidenciát mutat

Rizikófaktorok:

hosszú betegségtartam (kevésbé a súlyosság)

Immunhiány

obesitas

idős kor

Genetika:

Fehér populációban SAA1.1 allél hajlamosít

Japánokban SAA1.3 homozigóta hordozás hajlamosít, SAA1.1 protektív

Epidemiológia:

incidencia: 1-2 / 1 millió betegév

prevalencia krónikus betegségekben 5-10% (ebből sok tünetmentes)

Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

AA amyloidosis alapjául szolgáló betegségek

Gillmore, J. D. & Hawkins, P. N. Nat. Rev. Nephrol. 9, 574–586 (2013);

Az AA amyloidosis tünetei

Veseérintettség 97%, proteinuria (median 3,9 g/die, de néha 10 g feletti)

A lép csaknem mindig érintett, de legtöbbször tünetmentes

Mellékvesék 35-40%, de a hypadrenia ritka

Hepatosplenomegalia 9% (májelégtelenség ritka)

GI érintettég csak előrehaladott esetben

Szív 2%, előrehaladott esetben

Tüdő

Pajzsmirigy

Prognózis: átlagos túlélés 6-9 év

Kedvezőtlen faktorok: magas Se kreatinin, proteinuria, szív és májérintettség

Lachmann, H. J. et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N. Engl. J. Med. 356, 2361–2371 (2007). Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

Képalkotó diagnosztika SAP szintigráfia

90% szenzitivitás

Kis sugárterhelés

Alkalmas az érintettség meghatározására és a nyomon követésre

Nem jelzi a lerakódott amyloid mennyiséget és a szervkárosodást

Csak néhány európai, főként brit centrumban hozzáférhető

PETCT (positron emission CT)

SPECT (single-photon emission CT)

Szív érintettség detektálása: EKG, Doppler echocardiographia, cardio MR, szív biomarkerek (troponin, NT-proBNP)

Elasztográfia: máj érintettség

Wall JS, Kennel SJ, Martin EB. Dual-energy SPECTand the development of peptide p5114 for imaging amyloidosis. Mol Imaging 2017;16. 1536012117708705. Herholz K, Ebmeier K. Clinical amyloid imaging in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2018;10:667–70. Fontana M, Martinez-Naharro A, Hawkins PN. Staging cardiac amyloidosis with CMR. JACC Cardiovasc Imaging 2016;9:1278–9.

Hisztológia

Vesebiopszia a leginkább

megbízható

Kongóvörös festés

Kettős fénytörés polarizációs mikroszkóppal

Immunhisztokémiai festés a-AA

antitesttel

A kevésbé invazív subcutan

zsírszövet, nyálmirigy vagy rectum FNAB alacsonyabb

szenzitivitású

Khalighi MA, Dean Wallace W, Palma-Diaz MF. Amyloid nephropathy. Clin Kidney J 2014;7:97–106. Said SM, Sethi S, Valeri AM, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1515–23. Hazenberg BPC, Bijzet J, Limburg PC, et al. Diagnostic performance of amyloid A protein quantification in fat tissue of patients with clinical AA amyloidosis. Amyloid 2007;14:133–40. Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

Az AA amyloidosis kezelése

Az alapbetegség célértékre kezelésével megelőzhető

Ha már kialakult, a SAA szint szuppressziója, agresszív kezeléssel

A vese kímélete: hypoperfúzió, hypertonia, infekciók, nephrotoxikus

szerek kerülése

Haemodialysis > peritonealis (fertőzés veszély)

Célzott terápiák

eprodisate (1,3-propándiszulfonát). Heparánszulfáthoz hasonló szerkezetű, negatív töltésű molekula. Gátolja a GAG-ok kötődését. Fázis

II-II study-ban csak tendencia

CPHPC (R-1-(6-⌠R-2 carboxy-pirrolidin-1-γ⌡-oxo-hexanoyl)-pirrolodon-2-

carboxylsav). Gátolja a SAP kötődését.

Anti-SAP antitestek: amyloid depozitumok csökkenése

Rumjon A, Coats T, Javaid MM. Review of eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. Int J Nephrol Renovasc Dis 2012;5:37–43. Gillmore JD, Tennent GA, Hutchinson WL, et al. Sustained pharmacological depletion of serum amyloid P component in patients with systemic amyloidosis. Br J Haematol 2010;148:760–7. Richards DB, Cookson LM, Berges AC, et al. Therapeutic clearance of amyloid by antibodies to serum amyloid P component. N Engl J Med 2015;373:1106–14. Richards DB, Cookson LM, Barton SV, et al. Repeat doses of antibody to serum amyloid P component clear amyloid deposits in patients with systemic amyloidosis. Sci Transl Med 2018;10 [pii:eaan3128].

Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G, Ozdogan H, Abu I, Gattorno M, Hawkins PN, Yuce S, Kallinich T, Bilginer Y, Kastner D, Carmona L (2016) EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75:644–651 Ozen S, Bilginer Y, Aktay Ayaz N, Calguneri M (2011) Antiinterleukin 1 treatment for patients with familial Mediterranean fever resistant to colchicine. J Rheumatol 38:516–518

Topaloglu R, Batu ED, Orhan D, Ozen S, Besbas N (2016) Antiinterleukin 1 treatment in secondary amyloidosis associated with autoinflammatory diseases. Pediatr Nephrol 31:633–640 De La Torre M, Arboleya L, Pozo S, Pinto J,Velasco J (2011) Rapid and sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in a patient with nephrotic syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant Plus 4:178–180 Chantarogh S, Vilaiyuk S, Tim-Aroon T,Worawichawong S (2017) Clinical improvement of renal amyloidosis in a patient with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis who received tocilizumab treatment: a case report and literature review. BMC Nephrol 18:159 Pediatr Nephro Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. J 2018 Nov;44(4):585-603.

Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09–213 (2016).

Szisztémás AL amyloidosis

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Szisztémás AL amyloidosis tünetei

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Szisztémás AL amyloidosis

rizikó stratifikáció

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

A túlélés becslése (hónapokban) a kardiológiai

stádium alapján - Pavia Amyloidosis Research and Treatment Center

(NT-proBNP, troponin)

- Mayo Clinic (NT-proBNP, troponin és dFLC = keringő

könnyűlánc érintettség mértéke)

Vese staging – dialízis igény valószínűsége (proteinuria, eGFR)

Szisztémás AL amyloidosis terápiás

válasz meghatározása

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

A szisztémás AL amyloidosis kezelési algoritmusa

Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

A-CD38 MCAb

Proteasoma inhibitor

High dose melphaln

stem cell transplantation

Új terápiás lehetőségek – amyloid

irányú immunterápia

A kialakult amyloid depozitum ellenes monoklonális antitestek

NEOD 001: amyloid fibrillum ellen. Fázis IIa és fázis III AL eredménye kérdéses

11-1F4: AL fibrillum ellen. Fázis I AL, jó szervi válasz

Dezamizumab: humanizált a-SAP antitest.

Fázis I. AA, AL, AApoAI. SAP scintigráfia igazolta az amyloid kimosódást

Fázis II folyamatban: AL és ATTR

Az amyloidosis kezelési lehetőségei

A: az amyloid prekurzor szintézisének gátlása

AL: chemotherápia

AA: erélyes gyulladáscsökkentés

ATTR: májtransplantatio?

B: Proteáz inhibitorok

C: GAG kötés gátlása (eprodisate)

D: a stabilizálódást gátló kis molekulák (diflunizal, tafamidis)

E: a SAP eltávolítása az amyloid depozitumból palindrom kismolekulákkal

F: az amyloid depozitum eltávolítása

A-SAP antitestek

J Clin Oncol 29:1924-1933. © 2011 by American Society of Clinical

Oncology

Szervi manifesztációnak megfelelő szupportív kezelés

Szervtranszplantációk

Szív: tartós tünetmentes túlélés

Vese: ismételt károsodás

Összefoglalás

A nem megfelelően kontrollált krónikus gyulladás AA amyloidosishoz

vezethet

A gyulladás célértékre kezelésével megelőzhető

Agresszív ISU kezeléssel (célzott biológiai terápiák) a már kialakult amyloid

mértéke is csökkenhet, főként a periodikus láz szindrómákban

Az AA incidenciája a fejlett országokban jelentősen csökken

Az AL incidenciája nő (B-sejtes betegségek túlélése, javuló dg)

Új terápiás lehetőségek

Az amyloidosis mozgásszervi tüneteket okozhat

ATTR: polyneuropathia, carpalis alagút szindróma

Aβ2M, AL: carpalis alagút sy, amyloid arthropathia

Köszönöm a figyelmet!