Ana Rosa Rubio ANTITROMBÓTICA EN Farmacia OH -CHT Abril ... · Impacto de la ETEV en los pacientes con cáncer: • Entre un 20-30% de las ETEV se producen en pacientes con cáncer

Ana Rosa RubioFarmacia OH - CHT

Abril, 2019

PROFILAXIS

ANTITROMBÓTICA EN

PACIENTES OH


Junio, 2019

Problemas derivados del

uso de ACOs

https://uah.blackboard.com/webapps/blackboard/content/contentWrapper.jsp?content_id=_717266_1&displayName=Archivo+enlazado&navItem=content&attachment=true&course_id=_10717_1&tab_group=courses&href=http://www.youtube.com/watch?v%3Dv5SnNPhHXDA


INTRODUCCIÓN

Relación cáncer-trombosis

TEV ocurre en hasta el 15% de los pacientes con cáncer durante el curso de la enfermedad

el cáncer representa aproximadamente el 18% del número total de casos de TEV

la incidencia de TEV es seis veces mayor en pacientes con cáncer que en pacientes sin cáncer y se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas

varios factores exponen a estos pacientes a complicaciones trombóticas: desde el estado protrombóticorelacionado con la malignidad misma, hasta los tratamientos para el cáncer (quimioterapia o radioterapia o cirugía)

los pacientes con cáncer en tratamiento anticoagulante tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas en comparación con los pacientes sin cáncer

la mayoría de las guías clínicas actuales recomiendan LMWH como el tratamiento de elección para el TEV asociado al cáncer problemas con respecto al uso a largo plazo de las HBPM como inyecciones subcutáneas diarias y sus costos asociados

anticoagulantes orales de acción directa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban y edoxaban) han mostrado una eficacia similar y un mejor perfil de seguridad en comparación con los AVK

Vedovati MC, Giustozzi M, Becattini C. Venous thromboembolism and cancer: Current and future role of direct-acting oral anticoagulants. Thromb Res. 2019 May;177:33-41. doi: 10.1016/j.thromres.2019.02.031. Epub 2019 Feb 27.

INTRODUCCIÓN

Impacto de complicaciones trombóticas en pacientes con cáncer De todos los casos de TEV

• Aproximadamente el 20% ocurre en pacientes con cáncer

De todos los pacientes con cáncer

• 20% tendrá TEV sintomático

• 50% tiene TEV en la autopsia

Comparado con pacientes sin cáncer

• Mayor riesgo de primer evento y recurrencia VTE (3.2 veces)

• Mayor riesgo de sangrado (2,2 veces)

• Mayor riesgo de muerte (2.2 veces)

• VTE es la segunda causa principal de muerte en pacientes con cáncer

Importantes consecuencias clínicas y económicas, incluyendo

• Aumento de la morbilidad por hospitalización y uso de anticoagulación.

• Complicaciones hemorrágicas

• Mayor riesgo de TEV recurrente

• Retrasos en el tratamiento del tratamiento antitumoral

Noble S, et al., Br J Cancer 2010;102:S2–S9; 3. Stein PD, et al., Am J Med 2006;119: 60–68

INTRODUCCIÓN

Impacto de complicaciones trombóticas en pacientes con cáncer

Khorana AA, et al. J Thromb Haemost 2007;5(3):632–4Kuderer NM, et al. Oncologist 2016.

Segunda causa de muerte en pacientes con cáncer

Representa el 9% de las muertes

Asociado con mortalidad temprana durante la quimioterapia (HR = 6.98)

47 veces mayor riesgo de mortalidad por TEV

VTE y mortalidad

Impacto de la ETEV en los pacientes con cáncer:

• Entre un 20-30% de las ETEV se producen en pacientes con cáncer

• El cáncer se asocia a un aumento del riesgo de ETEV del 1-8%, llegando hasta valores superiores al 20%

• La ETEV supone la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer, sean hospitalizados o ambulatorios y, en cualquier caso la aparición de la ETEV puede retrasar el tratamiento quirúrgico o farmacológico.

• Una vez presente, el riesgo de recurrencia de la ETEV en los pacientes con cáncer es tres veces superior que en pacientes sin cáncer

• A su vez el riesgo de hemorragia grave asociada a la anticoagulación en pacientes con cáncer es 6 veces superior. Siendo mucho mayor durante los primeros 6 meses de tratamiento

II Consenso SEOM sobre la Enfermedad Tromboembólica en pacientes con Cáncer. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), 2013

INCIDENCE AND PREDICTORS OF VTE

Among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in theUnited States

A large, contemporary, real-world analysis

N=17,284 and an age/sex-matched, non cancer control cohort were evaluatedCancers: bladder, colorectal, lung, ovary, pancreas, or gastric cancers

Khorana AA, et al., Cancer. 2013;119(3):648–55.

INCIDENCE OBSERVATIONAL STUDY

Greater rates of VTE than reported in clinical trials

The United States IMPACT health care claims database27479 patients on chemotherapy

The risk of VTE increases progressivelyNo plateau or reduction in VTE within 12 months of starting chemotherapy

Lyman GH, et al., Oncologist 2013;18(2):1321–9

INTRODUCCIÓN¿Por qué está aumentando la incidencia de ETEV en pacientes con cáncer?

• Aumento de la trombosis asociada a catéter

• Aumenta la edad de la población en Oncología

• Mejoras en las técnicas de imagen ETV incidentales

• Nuevos fármacos aumentan la trombogenicidad

• Largos supervivientes, más riesgo de recurrencias

Epidemiología

En los pacientes con cáncer la incidencia varía

dependiendo de los distintos factores de

riesgo, y es cinco veces más alta que en la

población general y siete veces más en los

pacientes con cáncer activo

La incidencia es mayor al diagnóstico en los

pacientes con enfermedad metastásica

La incidencia es mayor en los primeros

meses desde el diagnóstico relacionado

con:

una mayor agresividad biológica del tumor

intervenciones médicas como la realización

de cirugía mayor o el inicio de la

quimioterapia.

Incidencia acumulada de ETV según el tipo y el estadio del tumor

Trombosis asociada a cáncer (CAT)

Cáncer causa

Trombosis

Trombosis afecta

Biología Tumoral

El cáncer activa la

coagulación

El sistema hemostático

participa en el crecimiento

tumoral “Colaboración mutua” entre cáncer y trombosis

QUIMIOTERAPIA Y TROMBOSIS

Mandalà M, et al., Ann Oncol 2007;18(10):1660–5

Pacientes con ETEV durante la quimioterapia

Disminución significativa de PFS y SO

227 pacientes Cáncer pancreático localmente avanzado o metastático

INTRODUCCIÓN

Impacto de complicaciones trombóticas en pacientes con cáncer

La evolución del TEV es peor en pacientes con cáncer

Sorensen HT. NEJM 2000; 343: 1846-50.

12,4% v. 4,9%HR 2,2 (1,2-4,1)

20,7% v. 6,8%HR 3,2 (1,9-5,4)

Falanga A. The Cancer-Thrombosis.The Hematologist.2011

ETIOPATOGENIA

• Las células tumorales producen determinados factores biológicos que están implicados en el mecanismo de la trombosis: • factor tisular (FT)• factor procoagulante del cáncer

(PC)• micropartículas (MP)• moléculas de adhesión y

citocinas.

• El FT es el nexo entre la ETV y el cáncer. Es una glucoproteína transmembrana que se une al factor VIIa formando el complejo FT/VIIa, lo que conduce a la generación de trombina y fibrina tras activar a los factores X y IX.

INTRODUCCIÓN

Patogénesis

Factores que contribuyen al aumento del riesgo trombótico en pacientes con cáncer

Adaptado de Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A et al. Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019 Mar 26;73(11):1336-1349. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.017

• Immobility• Frequent hospitalizations• Mass effect/vascular

compression from tumor• Vascular invasion• Blood hyperviscosity• Volume depletion• Arrhythmia• Left atrial size/function

• Cancer treatment• (chemotherapy, surgery,• radiation)• Central venous catheters• Left atrial remodeling

• Certain cancer therapies (e.g., hormonal therapies, erythropoiesis stimulating agents, proteasomeinhibidor, immunomodulatory drugs, checkpointinhibitors)

• Adjunctive therapies / blood products• Patient factors and comorbidities

• Local and circulating procoagulantfactors• ↑Tissue factor• ↑Platelet activation• ↑Inflammatory cytokines• ↓Fibrinolysis

Alterations in the constitution of the blood

Hypercoagulability

VIRCHOW'S TRIAD

Factores de riesgo de ETV en los pacientes con cáncer

•Cirugía

•Quimioterapia /hormonoterapia

•Antiangiogénicos

•Agentes inmunomoduladores(talidomida, lenolidamida)

•Hospitalización

•Agentes estimulantes de la eritropoyesis

•Catéteres venosos centrales

•Transfusión

•Radioterapia

•Recuento de plaquetas(≥350.000/mm3)

•Recuento de leucocitos(> 11.000/mm3)

•Hemoglobina (<10 g/dl)

•Factor tisular /Dímero D/ P Selectina

•Localización tumor primario

•Estadio (peor avanzado)

•Enfermedad activa

•Tiempo desde el diagnóstico (peor en los primeros 3-6 meses)

•Compresión vascular

•Histología (peor en adenocarcinoma que en células escamosas)

•Edad avanzada

•Obesidad

•Estado general pobre

•Comorbilidad médica (infección, enfermedad renal, enfermedad pulmonar, tromboembolia arterial)

• Inmovilización

•Historia de ETV

•Mujer / Embarazo

•Tabaco

•Mutaciones protrombóticas hereditarias

•Raza (> riesgo afroamericanos, < Asia-Pacífico)

Paciente Tumor

TratamientoBiomarcadores

Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Associated Thrombosis; 2007

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Chemotherapy (6,5 fold)

Risk in cancer population

Remission

Risk in general population

Time

Diagnosis

Metastasis

End of lifeHospitalization

Re

lati

ve

Ris

k

Riesgo ETEV • Los pacientes con cáncer tienen un riesgo 4 a 6 veces mayor de TEV.

• La evaluación del factor de riesgo es un proceso continuo

Riesgo VTE en función del tumor

Lyman GH, et al., J Clin Oncol 25:5490–5505; Blom JW, et al., JAMA 2005;293:715–22

INTRODUCCIÓN

PatogénesisSelect Cancers Associated With Thrombotic Adverse Events


Thrombotic risk categories were adapted from the validated Khorana score(21). Deep vein thrombosis and pulmonary embolism are the most frequentthrombotic events experienced by patients with cancer, but we highlight other, unique thrombotic presentations relevant to specific cancer types.

INTRODUCCIÓN

PatogénesisSelect Therapies Associated With Thrombotic Adverse Events


Anti-Cancer MechanismSelect DrugExamples

Mechanism ofCardiovascular Toxicit

Factores relacionados con el tratamiento

Cirugía riesgo de trombosis en el

postoperatorio se incrementa x2

• persiste más de 7 semanas

• factores relacionados:

• edad mayor de 60 años

• antecedente de ETV

• reposo en cama >72 horas

• cáncer avanzado

• tiempo de anestesia mayor de 2 horas

Quimioterapia riesgo de ETV hasta x 6,5

veces

• Cisplatino x 1,67

• Tamoxifeno

• agentes inmunomoduladores talidomida y la lenalidomida, combinados con doxorubicina y dexametasona, se asocian a un incremento de la incidencia de ETV del 12% y el 8%

• Tratamientos de soporteagentes estimuladores de la eritropoyesis (eritropoyetina y la darbepoetina)

Catéteres venosos centrales (CVC)

aumenta riesgo de ETV en los miembros superiores

• estasis venosa

• agresión vascular

• infecciones relacionadas con su inserción

PATOGÉNESIS Sangrado


Tendencia al sangrado

trombocitopenia relacionada con el cáncer

coagulación intravascular diseminada

elaboración de factores fibrinolíticos por las células

tumorales

la invasión directa, especialmente con ciertos

cánceres (renal, gastrointestinal, melanoma), puede

resultar en un aumento de la fragilidad vascular

supresión de la médula ósea relacionada con la

quimioterapia, el daño tisular inducido por la radiación y

los problemas de cicatrización postoperatoria de la

herida aumentan los riesgos de sangrado

ABORDAJE DE ANTICOAGULACIÓN EN EL CÁNCER

Anticoagulantes

VALORACIÓN DEL RIESGO

Pacientes Ambulatorios

Aumento en el riesgo de TEV en pacientes con cáncer, especialmente durante la

hospitalización y en aquellos sometidos a cirugía oncológica o que reciben

quimioterapia ambulatoria

Mayor parte de ETV se produce en pacientes con tratamiento activo

Quimioterapia multiplica hasta por 6,5 veces el riesgo

ETV todavía en un problema poco reconocido y probablemente infra-tratado

Tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios de alto riesgo

cómo seleccionarlos?

Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-4907.

Characteristic Score

Site of Cancer

Very high risk (stomach, pancreas)

High risk (lung, lymphoma, gynecologic, bladder, testicular)

2

1

Platelet Count

≥ 350,000/mm3 1

Hemoglobin Level

< 10g/dL or use of ESA 1

Leukocyte Count

> 11,000/mm3 1

Body Mass Index

≥ 35 kg/m2 1

0 points = low risk1–2 points = intermediate risk≥3 points = high risk


Modelo predictivo de KHORANA


Modelo predictivo de KHORANA >2 factores Alto riesgo

Pacientes oncológicos quirúrgicos

Pacientes oncológicos hospitalizados

Pacientes oncológicos ambulatorios

HBPM profiláctica4 sem

HBPM profilácticasi movilidad reducida

No recomendada profilaxis de rutinavalorar HBPM pacientes de alto riesgo

Profilaxis en el contexto ambulatorio

a. Agnelli G, et al. Lancet Oncol. 2009;10:943-949; b. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-609.

PROTECHT and SAVE-ONCO

Efficacy of LMWH in VTE Prevention

PROTECHT[a]

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

Nadroparin Placebon = 769 n = 381

Pati

ents

Wit

h V

TE E

vent

s , %

2.0

3.9P = .02

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Semuloparin Placebon = 1608 n = 1604

Pati

ents

Wit

h V

TE E

vent

s, %

1.2

3.4P < .001

SAVE-ONCO[b]

Incidence of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced cancer receiving chemotherapy can be reduced

with LMWH thromoboprophylaxis

Profilaxis en el contexto ambulatorio

Cochrane (Di Nisio M, Cochrane Database Syst Rev, 2012)

• 9 estudios con 3538 pacientes

• La HBPM redujo la incidencia de ETV sintomática frente a observación (RR 0,61; IC 95% 0,41-0,93)

• NNT para evitar un episodio de ETV fue de 60

Akl EA, N Eng J Med 2012

• Más de 6000 pacientes (HBPM vs placebo)

• Reducción del riesgo de ETV sintomática (RR 0,57; IC 95% 0,40-0,81)

• No diferencias en complicaciones hemorrágicas entre ambos grupos

METAANALISIS

Di Nisio M, Cochrane Database Syst Rev, 2012

Akl EA, N Eng J Med 2012

Di Nisio M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD008500.

Cochrane Review

Efficacy/Safety of LMWH for VTE PreventionBased on pooled estimates from 8 RCTs in ambulatory patients receiving chemotherapy

Risk of Symptomatic VTE

Risk of Major Bleeding

LMWH Inactive Control

Pooled Events Total Events Total

Risk Ratio

Random, 95% CI

Total (95% CI) 1829 14170.53

[0.38, 0.75]

Total events 50 82

Test for Overall effect: Z = 3.58 ( P = .0003)

LMWH Inactive Control

Pooled Events Total Events Total

Risk Ratio

Random, 95% CI

Total (95% CI) 2207 18111.30

[0.75, 2.23]

Total events 53 39

Test for Overall effect: Z = 0.94 ( P = .35)

0.01 0.1 10 100

Favors LMWH

Favors Control

0.01 0.1 10 100

Favors LMWH

Favors Control

PROFILAXIS ETEV EN DIFERENTES SITUACIONES CLÍNICAS

1. Fagarasanu A, et al., Ann Surg Oncol 2016;23:1422–30; 2. Agnelli G, et al., Lancet Oncol 2009;10(10):943–9; 3. Verso M, et al., Int Emerg Med 2012;7:291–2; Khorana AA, et al., Blood 2015 126:427. 57th ASH Annual Meeting 2015, abstract 427

PROFILAXIS ETEV EN PACIENTES AMBULATORIOS CON TRATAMIENTO ACTIVO

¿Qué dicen la Guías?

1. Lyman GH, et al., J Clin Oncol 2015;33:654–62. Mandala M, et al., Ann Oncol 2011;22 (Supplement 6):vi85–vi92

PROFILAXIS ETEV EN PACIENTES AMBULATORIOS OH

EXCEPCIONES

• Paciente OH sometido a cirugía:

• Se recomienda la profilaxis primaria de TEV fuera del hospital hasta 4 semanas después de la operación para los pacientes de alto riesgo de cirugía de cáncer abdominal o pélvico.

• Paciente OH:

• Pacientes con mieloma múltiple (alto y bajo riesgo).

NCCN Guidelines Version 1.2017. Cancer-Associated Venous thromboembolic Disease. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf. Accessed February 2018

0 points = low risk1–2 points = intermediate risk≥3 points = high risk

Khorana A, et al. Blood 2008;111:4902–7

Khorana

En general no se recomienda la profilaxis rutinaria de TEV fuera de un entorno de ensayo clínico (evaluación riesgos y beneficios de la profilaxis de TEV en pacientes de alto riesgo (Khorana ≥3)


Tratamiento

Tratamiento inicial (5-10 días) Terapia anticoagulante con HBPM (nivel evidencia 1A)

Tratamiento a largo plazo se debe mantener al menos 6 meses la terapia anticoagulante

Valorar mantener en situaciones de alto riesgo de recurrencia: cáncer activo o tratamiento con quimioterapia.

Objetivos Prevención de complicaciones agudas y crónicas

Mejorar los síntomas Disminuir el riesgo de ETV

recurrente Disminuir el riesgo de síndrome

postrombótico

Tratamiento anticoagulante: HBPM Anticoagulantes orales clásicos Anticoagulantes de acción

directa


Datos Clínicos

• LMWH ha sido el estándar de tratamiento del TEV asociado al cáncer. • Los datos que apoyan el uso de LMWH sobre VKA se derivan de 2 ensayos clínicos

aleatorios de gran tamaño.

CLOT

• 676 pacientes con cáncer con TEV aguda

• tratamiento de 6 meses con dalteparina vs AVK

• Reducción significativa de la recurrencia del TEV en un 52% sin influir en las tasas de hemorragia mayor o mortalidad en comparación con el AVK

CATCH

• 900 pacientes con cáncer con TEV aguda

• tratamiento de 6 meses con tinzaparina vs warfarina

• no redujo significativamente el riesgo de recurrencia del TEV (7,6% frente a 10,5%; p=0,07)

• no afectó el sangrado mayor ni la mortalidad

• redujo significativamente la hemorragia no grave (10,9% frente a 15,3%; p = 0,004)

N Engl J Med, Lee AY, et al., Low-molecular-weight heparin versus a coumarinfor the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients withcancer, 349, 146‒53. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society.

JAMA, 2015, 314(7):677–86. Copyright © 2015 American Medical Association


Tratamiento CLOT TRIAL

Primary outcome: VTE recurrence

NNT, number needed to treaat; VKA, vitamin K antagonistFrom N Engl J Med, Lee AY, et al., Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients withcancer, 349, 146‒53. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society

Bleeding

Reducción significativa de la recurrencia del TEV en un 52% sin influir en las tasas de hemorragia mayor o mortalidad en comparación con el AVK


Tratamiento CATCH STUDY

Results: Incidence of VTE recurrence

Reproduced with permission from JAMA, 2015, 314(7):677–86. Copyright © 2015 American Medical Association. All rights reserved

Bleeding

• No reducción significativa del riesgo de recurrencia del TEV

• No afectó el sangrado mayor ni la mortalidad• Redujo significativamente la hemorragia no grave


Tratamiento METANÁLISIS

LMWH better than VKA for the long term treatment

8 randomised control trials

Statistically significant reduction in VTE (HR = 0.47; 95% CI 0.32, 0.71)

No difference in bleeding (RR = 0.91; 95% CI 0.64, 1.31)

No survival benefit (HR = 0.96; 95% CI 0.81, 1.14)

Aki EA, et al., Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD006650


Tratamiento

Se prefiere LMWH durante los primeros 5 a 10 días de anticoagulación para el paciente con

cáncer con VTE recién diagnosticado que no tiene insuficiencia renal grave

Para la anticoagulación a largo plazo, se prefiere LMWH durante al menos 6 meses debido

a una eficacia mejorada sobre los AVK

La anticoagulación con LMWH o VKA más allá de los 6 meses iniciales puede considerarse

para pacientes seleccionados con cáncer activo, como aquellos con enfermedad metastásica

o aquellos que reciben quimioterapia

Para la TVP no asociada con catéter o la PE, se recomienda anticoagulación indefinida

mientras el cáncer está activo, en tratamiento o si persisten los factores de riesgo de

recurrencia

Lyman GH, et al., J Oncol Pract. 2015;11(3):e442-4. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update

Por tanto, para el manejo crónico


Tratamiento

> 6 meses ?? Anticoagulación indefinida mientras el cáncer está activo, en tratamiento o si persisten los factores de riesgo de recurrencia

*Extrapolated in part from unprovoked non–cancer-related VTE; †Before development of cancer-associated VTE.Zwicker JI, et al., J Clin Oncol 2014;32:3596–9.


Anticoagulantes acción directa INDICACIONES en población general:

Anticoagulación FA

ETV aguda

Apixaban

Dabigatran

Edoxaban

Rivaroxabán

VENTAJAS

Agentes orales

Menor riesgo de

interacciones entre

alimentos y medicamentos

que AVK

Inicio de acción más rápido

y farmacodinamia más

predecible que VKA no

necesidad de ajuste de

dosis y monitorización

rutinaria

INCONVENIENTES absorción impredecible y mayor

riesgo de sangrado GI en pacientes con mucositis

incapacidad para medir la actividad anticoagulante mediante el uso de técnicas estándar

interacción potencial con agentes hormonales y quimioterapéuticos

metabolismo alterado en pacientes con disfunción renal o metástasis hepáticas

falta de antídoto para revertir el efecto


Tratamiento con ACOs

Anticoagulantes acción

directa en TAC

Gómez-Outes A, et al., Vasc Health Risk Manag 2013;9:207–28. Creative Commons Attribution - Non Commercial(unported, v3.0) License(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/).

Inhiben el factor X activado

• Rivaroxaban

• Apixabán

• Edoxabán

Inhiben la trombina

• Dabigatrán etexilato)

Cancers 2019, 11, 71; doi:10.3390/cancers11010071


Tratamiento

Anticoagulantes acción directa en TAC

Apixaban (ELIQUIS®)• Prevención del TEV en adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. • Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo • Tratamiento de la TVP y de la EP, y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos

Rivaroxaban (XARELTO®)• En combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS más clopidogrel o ticlopidina, está indicado en la prevención de

acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos tras un síndrome coronario agudo con biomarcadores cardiacos elevados• En combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos

con enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica sintomática, con alto riesgo de desarrollar acontecimientos isquémicos.

Edoxaban (LIXIANA®)• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de

riesgo. • Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP en

adultos

Dabigatrán(PRADAXA®)• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía

de reemplazo total de rodilla, programadas


ACODs agentes para reversión

PRAXBIND® (Idarucizumab)

Indicado en pacientes adultos

tratados con Pradaxa (dabigatrán

etexilato) cuando se necesita una

reversión rápida de sus efectos

anticoagulantes:

• Para intervenciones quirúrgicas

de urgencia o procedimientos

urgentes.

• En el caso de hemorragias

potencialmente mortales o no

controladas


ACODs

ONDEXXYA® (andexanet alfa)

This medicine is to be used as an

antidote for adult patients taking

the anticoagulant (clot-preventing)

medicines apixaban or

rivaroxaban, when reversal of

their action is needed due to life-

threatening or uncontrolled bleeding

Summary of randomized trials on DOACs in patients with cancer

¿Son los DOAC una opción de tratamiento viable para la

prevención del TEV en pacientes con cáncer?

• CASSINI: DB, 10 mg de rivaroxaban o.d. versus placebo en pacientes ambulatorios con cáncer (puntuación Khorana ≥ 2) que reciben quimioterapia. TD: 6 meses (datos preliminares disponibles)

• Profilaxis en pacientes con mieloma múltiple: DB, 2.5 mg de apixaban b.i.d. versus placebo en pacientes con mieloma múltiple que reciben terapia inmunomoduladora.

• TD: 6 meses

Futuro

• No se recomienda la tromboprofilaxis de rutina para pacientes ambulatorios con cáncer

• Excepción pacientes seleccionados de alto riesgo (mieloma múltiple que reciben agentes antiangiogénicos con quimioterapia y / o dexametasona) LMWH

Recomendaciones actuales

Pacientes ambulatorios

Vedovati MC, Giustozzi M, Becattini C. Venous thromboembolism and cancer: Current and future role of direct-acting oral anticoagulants. Thromb Res. 2019 May;177:33-41. doi: 10.1016/j.thromres.2019.02.031. Epub2019 Feb 27.

*As indicated by a Khorana risk score ≥ 2; †Patients were stratified at randomization by tumor type (pancreatic or other; up to ~25% of the patients randomly assigned were expected to have advanced pancreatic cancer); ‡Systemic cancer therapy was initiated within 72 hours of the first dose of study drug when at all possible, or within ±1 week of receiving the first dose of study drug with the intention of continuing systemic cancer therapy during the double-blind treatment period. CUS at screening and follow-up visits.Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145. Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019; 380:720-728

CASSINI

Study Design

Rivaroxaban 10 mg daily

Placebo

Patients with various cancer types initiating systemic chemotherapy‡ at high risk for VTE*

N = 1080†

30-day follow-up

End of studyCUS CUS CUS CUS

Assessed the efficacy and safety of rivaroxaban vs placebo for VTE prophylaxis in ambulatory patients with cancer initiating systemic cancer therapy and at high

risk for VTE

Short design: Multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3b superiority study

180±3 days treatment period with follow-up visits every 8

weeks (±7 days)R

Kimpton M, et al. Thromb Res. 2018;164:S124-S129; Carrier M, et al. N Engl J Med. 2019;380:711-719.

AVERT

Study Design

End of study period:

7 months

R

• Newly diagnosed cancer site or progression after complete or partial remission

• Initiating new course of chemotherapy for a minimum of 3 months

• VTE risk stratification score of ≥ 2

N = 574

Estimated1:1

Apixaban 2.5 mg twice daily

Placebo

Treatment period of 6 months

Assessed the efficacy and safety of apixaban vs placebo for VTE prophylaxis in ambulatory patients with cancer receiving chemotherapy and at high risk for VTE

• Primary outcome: first episode of objectively documented, symptomatic or asymptomatic VTE

*Includes symptomatic or asymptomatic VTE and VTE-related death.a. Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145. b. Kimpton M, et al. Thromb Res. 2018;164:S124-S129.

CASSINI vs AVERT

Similarities/Differences in Study Design

Ambulatory patients with solid tumors at high risk of VTE (Khorana score of ≥ 2)

Patient population

CASSINI[a] AVERT[b]

Entry criterion

Thrombosis free by CUS

Treatment duration 180 days

Primary efficacy

Time to first occurrence of objectively confirmed VTE*

Primary analysis

ITT mITT

CUS not performed

Supportive analysis

On-treatment period


DOAC vs. placebo for primary prophylaxis of VTE in Patients with cancer

From N Engl J Med, Khorana AA, et al., Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer, 380, 720-728, Copyright © 2019. Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.

CASSINI

Efficacy/Safety Outcome

Cumulative Incidence Rivaroxaban Placebo HR (95% CI) P Value

VTE, n, % (ITT) 25/420, 6.0 37/421, 8.8 0.66 (0.40, 1.09) .10

VTE, n, % (during

treatment)11/420, 2.6 27/421, 6.4 0.40 (0.20, 0.80) -

Major bleeding (ITT), n, % 8/405, 2.0 4/404, 1.0 1.96 (0.59, 6.49) .26

Rivaroxaban redujo de forma significativa la ETEV y la muerte relacionada con ETEV vs placebo durante el periodo “en tratamiento”.

Las tasas de hemorragias fueron bajas y no significativamente diferentes en pacientes recibiendo rivaroxaban comparado con placebo.

El estudio CASSINI refuerza los resultados de rivaroxaban en la trombosis asociada al cáncer, desde la prevención hasta el tratamiento.

Carrier M, et al. N Engl J Med. 2019;380:711-719.

AVERT

Efficacy/Safety Outcome

Cumulative Incidence Apixaban Placebo HR (95% CI) P Value NNT/NNH

VTE (mITT), % 4.2 10.2 0.41 (0.26, 0.65) < .001 NNT =17

Major bleeding (mITT), % 3.5 1.8 2.00 (1.01, 3.95) .046 NNH = 59

Major bleeding (on

treatment), %2.1 1.1 1.89 (0.39, 9.24) NS NNH = 100

Apixaban 2.5 mg 2 veces al día disminuyó de forma significativa la tasa de TEV frente a placebo en pacientes ambulatorios con cáncer que iniciaron quimioterapia y tenían riesgo intermedio y alto

Comparado con placebo, apixaban 2.5 mg 2 veces al día incrementó de forma significativa el sagrado mayor según criterios ISTH según el análisis modificado por intención de tratar, pero la tasa no fue significativamente superior a la de placebo en el análisis de seguimiento durante el periodo de tratamiento



• PRO-LAPS II: DB, 10 mg de rivaroxaban o.d. versus placebo en pacientes con cáncer colorrectal sometidos a cirugía laparoscópica. TD: 3 semanas

• Profilaxis en mujeres con sospecha de neoplasia pélvica: abierto, apixaban 2.5 mg b.i.d vs. enoxaparina 40 mg o.d. TD: 28 días

Futuro

• Las pautas recomiendan el uso de la tromboprofilaxis con HBPM antes y 7-10 días después de la cirugía y para extender la tromboprofilaxis con HBPM o fondaparinux durante 4 semanas después de una cirugía extensa abdominal o pélvica para el cáncer



Pacientes quirúrgicos



• --------

Futuro

• La tromboprofilaxis con LMWH debe considerarse en pacientes hospitalizados con cáncer afectados por una enfermedad médica aguda



Pacientes hospitalizados

¿Cuál es el lugar para los ACOs en pacientes con TEV

asociado al cáncer?

• CASTA-DIVA: Open, rivaroxaban (15 mg b.i.d. for 3 weeksthen 20 mg o.d.) vs. dalteparin 200 IU/Kg o.d. the firstmonth then 150 IU/Kg. TD: 3 months

• CONKO-011: Open, rivaroxaban (15 mg b.i.d. for 3 weeksthen 20 mg o.d.) vs. enoxaparin, or tinzaparin, or

dalteparin given at standard doses⁎. TD: 3 months

• PRIORITY: Open, rivaroxaban (15 mg b.i.d. for 3 weeks then20 mg o.d.) vs. dalteparin 200 IU/Kg o.d. the first monththen 150 IU/Kg. TD: 6 months

• ADAM-VTE: Open, apixaban (10 mg b.i.d. for 7 days then 5 mg b.i.d.) vs. Dalteparin (200 IU/Kg o.d. for 30 days then150 IU/kg o.d.). TD: 3 months (preliminary data available)

• CARAVAGGIO: Open, apixaban (10 mg b.i.d. for 7 days then5 mg b.i.d.) vs.dalteparin (200 IU/Kg o.d. for 30 days then150 IU/kg o.d.). TD: 6 months

• CANVAS: Open, dabigatran or rivaroxaban or apixaban oredoxaban (given at standard doses) vs. LMWH° alone orwith warfarin. TD: 6 months

Futuro

• Recomendaciones de ACCP: para VTE y cáncer, LMWHse sugiere sobre VKA, dabigatran, rivaroxaban, apixaban o edoxaban

• Consenso ISC ISTH: i) se pueden usar DOAC, siempre que los pacientes tengan un bajo riesgo de sangrado y no tengan interacciones medicamentosas con la terapia sistémica concomitante; ii) Los pacientes con alto riesgo de hemorragia (por ejemplo, pacientes con GI luminal o con cáncer genitourinario) deberían ser preferidos con HBPM.

• Directrices de la NCCN: los DOAC se encuentran entre los agentes recomendados para el TEV y el cáncer, a menos que existan contraindicaciones (enfermedad renal crónica en estadio IV, enfermedad hepática activa / clínicamente significativa, inhibidores / inductores fuertes de CYP3A4 y P-gppara rivaroxaban y apixaban, inductores / inhibidores de P -gp para dabigatran y edoxaban).

• Consenso canadiense: considerar las LMWH en pacientes con alto riesgo de sangrado; fármacos con una fuerte interacción farmacológica; peso corporal> 120 kg (o IMC> 40 kg / m2); VTE extenso; insuficiencia renal moderada; cirugía GI significativa; trastornos de absorción



ACOS vs AVK

Limitaciones ensayos de fase III que compararon DOAC con VKA

la proporción de pacientes con cáncer incluidos en los ensayos de fase III que compararon

DOAC con VKA (EINSTEIN PE y DVT, AMPLIFY, RECOVER I y II y Hokusai-VTE) osciló

entre el 3 y el 9%

los pacientes con cáncer incluidos probablemente tenían un perfil de riesgo bajo

se utilizó VKA como comparador (no HBPM, que es el estándar)

Análisis de subgrupos que evaluaron la eficacia y seguridad de los DOAC en pacientes con cáncer de estos estudios

• Metanálisis de los datos sobre pacientes con cáncer de los 6 ensayos controlados aleatorios DOAC se asociaron con una reducción no significativa de los TEV recurrentes [odds ratio (OR) 0,63; IC del 95%: 0,37 -1,10] y de hemorragia mayor (OR 0,77; IC del 95%: 0,41 - 1,44) en comparación con la terapia convencional (heparina / AVK)

Eoin Donnellan, Alok A. Khorana, The Oncologist 2017.

Evaluación

ACOs vs HBPM

Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A et al. Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019 Mar 26;73(11):1336-1349. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.017

*Higher-dose edoxaban regimen (60/30 mg) vs. warfarin.AMPLIFY¼Apixaban for the Initial Management of PulmonaryEmbolism and Deep Vein Thrombosis as First-Line Therapy; ARISTOTLE¼Apixaban for Reduction in STroke and OtherThromboemboLicEvents in atrialfibrillation; CI¼confidence interval; DOAC¼direct oral anticoagulants; DVT¼deep vein thrombosis; EINSTEIN DVT¼Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients with AcuteSymptomatic Deep-Vein Thrombosis; EINSTEIN PE¼Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients with Acute SymptomaticPulmonary Embolism; Effective Anticoagulation with factor Xa nextGeneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarctionstudy 48; Hokusai-VTE¼Comparative Investigation of Low Molecular Weight (LMW) Heparin/Edoxaban Versus Heparin/Warfarin in theTreatment of Symptomatic Deep-Vein Blood Clots and/or Lung BloodClots; HR¼hazard ratio; INR¼international normalized ratio; PE ¼pulmonary embolism; RE-COVER¼Efficacy and Safety ofDabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of AcuteSymptomatic Venous Thromboembolism; VKA¼vitamin K antagonist

van Es N, et al. Thromb Haemost. 2015;114:1268-1276.

Hokusai VTE Cancer

Study Design

Primary outcome: Composite of recurrent VTE or major bleeding

Patients with cancer

and VTE(n = 1046)

LMWH

Dalteparin200

IU/kg

R1:1

Edoxaban 60 mg*

Dalteparin 150 IU/kg

Day 0 Day 5 Day 30 Month 12

*30 mg in patients with CrCl 30-50 mL/m or weight <60 kg

Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.

Hokusai VTE Cancer

Primary Outcome

Composite of first recurrent VTE or major bleeding event

HR with edoxaban = 0.97

(95% CI: 0.70, 1.36) P = .006 for

noninferiority

12,8 13,5

0

2

4

6

8

10

12

14

Edoxaban… Dalteparin…

Pati

ents

, % 7,96,9

11,3

4

0

2

4

6

8

10

12

Recurrent VTE Major Bleeding

Pati

ents

, %

Edoxaban (n = 522)

Edoxaban vs dalteparinHR (95% CI) = 0.71 (0.48,

1.06)P = .09

Edoxaban vs dalteparinHR (95% CI) = 1.77 (1.03,

3.04)P = .04

-3.4%

2.9%

No se observaron diferencias en la variable combinada principal de eficacia (TEV recurrente y/o hemorragia mayor), aunque los pacientes del brazo edoxabanpresentaban una menor tasa de recurrencias y un aumento de hemorragias mayores, sobre todo gastrointestinales

Young A, et al. Thromb Res. 2016;140:S172-S173.

SELECT-D

Study Design

Primary outcome: recurrent VTE

Safety outcome: major bleeding and CRNM bleeding

Patients with cancer and VTE

recurrence(n = 406)

Rivaroxaban 15 mg

twice/day for 3 wk then 20

mg/day

Dalteparin 200 IU/kg/day for 1 mo then 150 IU/kg/day

R1:1

Rivaroxaban

20 mg/day

Placebo

6 mo

PE index event or

RVT positive

6 mo vs 12 mo

of treatment

Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.

SELECT-D

Primary Endpoint -- Recurrent VTE at 6 Months

4

11

0

2

4

6

8

10

12

Rivaroxaban Dalteparin

Pati

ents

, %

Rivaroxaban vs dalteparinHR (95% CI) = 0.43 (0.19, 0.99)

(n = 203) (n = 203) • Incidencia acumulada de TEV recurrente superior con dalteparina frente a rivaroxaban

• Hemorragias mayores aumentaban con rivaroxaban

4 4

6

13

0

2

4

6

8

10

12

14

Major Bleeding CRNM

Pati

ents

, %Dalteparin



(n = 203) (n = 203)

Patients with esophageal or GI cancer tended to experience more

major bleeds with rivaroxaban

than with dalteparin

a. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®. Version 2.2018.b. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656.

Guidelines Recommendation for Treatment of CAT

NCCN[a]

• LMWH as monotherapy preferred for first 6 months

• Alternatives include rivaroxaban, apixaban, LMWH/warfarin, LMWH/edoxaban, LMWH/dabigatran

• Minimum duration of 3 months is recommended

• Indefinite duration recommended with active cancer or persistent risk factors for VTE recurrence

ASCO®[b]

• LMWH as monotherapy for 6 months

• Warfarin is a suggested alternative

• NOACs not recommended

• Indefinite duration should be considered with active cancer or persistent risk factors for VTE recurrence

Khorana AA, et al. J Thromb Haemost. 2018;16:1891-1894.

NOACs for Treatment of CAT

Guidance From ISTH

Final treatment recommendation should be made after shared decision making with patients regarding a potential reduction in

recurrence but higher bleeding rates with specific NOACs, incorporating patient preferences and values

Anticoagulant Therapy Suggest Use of

Specific NOACs

(edoxaban or rivaroxaban)

In patients with low risk of bleeding and no drug-drug

interactions with current systemic therapy

LMWH

In patients with high risk of bleeding, including

Patients with luminal GI cancers with an intact primary

Patients with cancers at risk of bleeding from the GU

tract, bladder, or nephrostomy tubes

Patients with active GI mucosal abnormalities such as

duodenal ulcers, gastritis, esophagitis, or colitis

¿Debo usar DOAC para el tratamiento prolongado de la

ETV relacionada con el cáncer?

• API-CAT: DB, 2,5 mg b.i.d. apixaban vs. 5 mg b.i.d. apixaban en pacientes con cáncer activo después de completar al menos 6 meses de tratamiento anticoagulante para el TEV. TD: 12 meses

Futuro

• En pacientes con TEV asociado a cáncer, se recomienda la anticoagulación durante al menos 3 a 6 meses y siempre que haya evidencia clínica de enfermedad maligna activa o hasta el final del tratamiento específico para el cáncer.



Ensayos en curso de nuevas estrategias de anticoagulación

Recently Completed or Ongoing DOAC Versus LMWH in VTE Treatment Studies in Patients With Cancer


Direct oral anticoagulant (DOAC) vs. Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH) for Long-

term Treatment of VTE in Patients with Cancer: Data from Prospective Randomized Trials.








• Sobre la base de estos hallazgos, la Sociedad Internacional

deTrombosis y Hemostasia (ISTH) publicó recientemente una guía

sobre el papel actual del DOAC en el tratamiento de CAT

• Edoxaban y rivaroxaban se sugieren para pacientes con cáncer con

TEV establecida, que tienen un bajo riesgo de sangrado y que no

tienen interacciones farmacológicas potenciales con la terapia sistémica

anticancerosa concurrente.

• La guía enfatiza la importancia de la toma de decisiones compartida

médico-paciente, que tiene en cuenta las preferencias y valores del

paciente.

SEGURIDAD DE LOS ACOsINTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS

ACOs

captación por sistema de la glicoproteína P (P-gp)

metabolismo variable a través del sistema del citocromo P450 (dabigatran 0%, edoxabán <4%, apixabán 15 %, rivaroxaban 66%)

• Co-tratamiento con terapias que influyen significativamente en estos sistemas presenta un riesgo teórico para niveles de fármacos fuera del rango terapéutico.

• Los inhibidores fuertes de CYP3A4 y P-gp aumentan significativamente los niveles plasmáticos de DOAC, mientras que los inductores fuertes de CYP3A4 y Pgp disminuyen significativamente los niveles plasmáticos de DOAC

No se recomienda la administración conjunta de ninguno de los ACO con fármacos antineoplásicos

fuertes inductores o inhibidores de la gpP

Inductores/inhibidores CYP3A4 antieméticos, opioides, antibióticos

• Dabigatrán o Edoxabán pueden ser preferibles en pacientes que se tratan con cáncer y otros inhibidores o inductores del CYP3A4


SEGURIDAD DE LOS ACOsINTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS

Anticipated Drug–Drug Interactions Between Common Anticancer Drug Classes and DOACs


ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA: DOACs

INTERACTIONES CON TERAPIA ANTINEOPLÁSICA

† Inhibitors of pgp transport and CYP3A4 pathway; § Inducers-lower DOAC levels

SEGURIDAD DE LOS ACOsINSUFICIENCIA RENAL

Los pacientes con cáncer tienen altas tasas de enfermedad renal crónica y comúnmente reciben

agentes quimioterapéuticos nefrotóxicos

ACOs aclaramiento renal diferente

dabigatrán 80%

edoxabán 50%

rivaroxabán 33%

apixabán 27%

Todos los ACO Ajuste posológico para pacientes con disfunción renal

pacientes con insuficiencia renal progresiva se prefiere el cambio de un ACO a un anticoagulante

alternativo con menos aclaramiento renal

no utilizar ACO en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml / min la exposición al

fármaco aumenta


SEGURIDAD DE LOS ACOsTROMBOCITOPENIA

Trombocitopenia desarrollada por

quimioterapia mieloablativa

invasión tumoral de la médula ósea

fenómenos inmunomediados secundarios

Dependiendo de los riesgos trombóticos individuales, se debe evitar la anticoagulación si

plaquetas <50,000 a 70,000 / ml

Agentes de reversión dirigidos:

idarucizumab anticuerpo monoclonal antidabigatrán humanizado

andexanet alfa factor Xa recombinante modificado

En investigación Ciraparantag, inhibidores directos de la trombina, heparina no fraccionada, LMWH


SITUACIONES ESPECIALESETEV ASOCIADO CON CATÉTER VENOSO CENTRAL

ETEV asociado a la inserción de CVC 70% de las trombosis de las venas profundas asociadas a la

extremidad superior

Se desconoce si los ACOs, que inhiben solo un solo factor de coagulación, serían tan efectivas como

los anticoagulantes menos específicos en esta situación

Las pautas actuales para el TEV asociado a CVC en pacientes con cáncer recomiendan

tratamiento con LMWH en puente a VKA o LMWH en monoterapia x 12 semanas sin requerir la

extracción del catéter (a menos que sea defectuoso, no funcional o infectado)

datos para el uso de ACOs son limitados estudio pequeño y abierto de TEV asociado a CVC, la

preservación de la función del catéter fue del 100%, pero las tasas de sangrado fueron altas con el

tratamiento de 12 semanas con rivaroxabán

La anticoagulación profiláctica de rutina no se recomienda para el TEV asociado a CVC


SEGURIDAD DE LOS ACOsPOSOLOGÍA

Posología combinada

Se requiere un curso inicial de 5 días de terapia parenteral antes de iniciar el tratamiento con

dabigatrán o edoxabán

apixabán y el rivaroxabán se administran sin necesidad de un curso inicial de la terapia parenteral,

pero a una dosis más alta durante los primeros 21 días para el rivaroxabán (15 mg dos veces al día) y

durante los primeros 7 días de tratamiento con apixaban (10 mg dos veces al día)


SEGURIDAD DE LOS ACOsPOSOLOGÍA

Dosificación en pacientes de bajo peso.

Se recomienda una reducción de la dosis del 50% en peso corporal ≤ 60 kg para apixaban en el

tratamiento de la FA en pacientes de edad ≥ 80 años y / o creatinina sérica de ≥ 1.5 mg / dl.

Se recomienda una reducción de la dosis del 50% para peso corporal ≤ 60 kg para edoxabán en

pacientes con FA (excepto en los Estados Unidos) y TEV (a nivel mundial).

Debido a la falta de pautas de dosificación validadas, no se recomienda el control de los niveles de

anti-Xa en un intento de prevenir la sobredosis en pacientes con bajo peso.

La determinación de las concentraciones de fármaco y / o los niveles de anti-Xa pueden

considerarse en emergencias (por ejemplo, cuando se desconoce el momento de la última dosis o si

se sospecha una sobredosis) o en circunstancias específicas (por ejemplo, administración conjunta

con terapias contra el cáncer con interacciones farmacocinéticas inciertas o en pacientes con bajo

peso <50 kg) bajo la guía de un experto en coagulación


SEGURIDAD DE LOS ACOsPATOLOGÍA GASTROINTESTINAL

El sangrado de alto riesgo es una preocupación importante al

iniciar la anticoagulación en pacientes con cáncer.

Las DOAC se absorben de forma incompleta al ingerirlas y

pueden tener efectos anticoagulantes tópicos directos durante

el tránsito gastrointestinal .

Edoxabán, rivaroxabán, y dabigatrán tuvieron una tasa más alta

de hemorragia gastrointestinal que la warfarina en sus

respectivos ensayos clínicos de fase III

Sin embargo, las tasas de hemorragia gastrointestinal con

dabigatran 110 mg y apixaban fueron similares a las de la

warfarina en RE-LY y ARISTOTL , respectivamente, mientras

que el sangrado gastrointestinal se redujo significativamente

con el régimen de 30/15 mg de edoxabán en comparación con

la warfarina en ENGAGE AF-TIMI

Además, en pacientes con cáncer con gastrectomía o

resecciones del intestino delgado, la absorción de ACOs puede

verse afectada


Mucosa

GI tract

Topical effect on the mucosa

NOAC

Topical

effect

Systemic anticoagulant effect from

NOAC

Incomplete absorption

(topical anticoagulant

effect)

Direct caustic effect

(eg, tartaric acid in dabigatran)

Inhibition of mucosal healing

© Medscape, LLC

Cheung KS, et al. World J Gastroenterol. 2017;23:1954-1963

¿CUÁNTO TIEMPO DEBE SER TRATADO EL VTE ASOCIADO AL

CÁNCER?

Los datos para la anticoagulación terapéutica en el tratamiento del TEV asociado a cáncer

durante más de 6 meses son limitados, pero sugieren que el tratamiento con LMWH hasta 12

meses es generalmente seguro.

Sin embargo, en la práctica, la anticoagulación terapéutica a menudo continúa en pacientes de

alto riesgo (por ejemplo, enfermedad metastásica y quimioterapia en curso).

En cohortes más amplias, se ha demostrado que el tratamiento de "duración reducida" de

duración prolongada con DOAC de menor intensidad después del tratamiento inicial para el

TEV agudo reduce significativamente el riesgo de TEV recurrente sin un mayor riesgo asociado

de sangrado; este enfoque puede ser apropiado en pacientes con cáncer seleccionados

Poblaciones especiales

Los pacientes con tumores cerebrales tienen un alto riesgo de TEV recurrente y hemorragia

intracraneal asociada a anticoagulantes (HIC), aunque el riesgo de sangrado no se considera una

contraindicación para la anticoagulación

Los pacientes con mieloma múltiple tienen tasas altas de TEV debido a factores de riesgo específicos

de la enfermedad y el tratamiento

los pacientes con cáncer gastrointestinal experimentaron tasas más altas de hemorragia

gastrointestinal durante el tratamiento con edoxabán o rivaroxabán en comparación con la HBPM

los pacientes con cáncer gastrointestinal y TEV no deben recibir DOAC cuando se dispone de otras

opciones de anticoagulantes

Se dispone de datos limitados sobre el tratamiento del TEV asociado con el cáncer en pacientes con

factores de riesgo adicionales no cancerosos para el sangrado asociado a anticoagulantes, como los

pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal monitorización estrecha durante el uso de

cualquier agente anticoagulante

Annals of Oncology0: 1–11, 2019doi:10.1093/annonc/mdz111

ASEGURANDO LA ADHERENCIA Y LA EDUCACIÓN

En la práctica diaria, el cumplimiento de las pautas de GPC sigue siendo bajo en todo el mundo

Hay tres razones principales para la adherencia subóptimaa la HBPM

temor a posibles efectos secundarios, incluida la trombocitopenia inducida por heparina

reacciones alérgicas, dolor y equimosis en los sitios de inyección

los coste de medicamentos

Dolor y el desarrollo de induraciones en los sitios de inyección, que pueden desarrollarse en 30 a 90% de los pacientes, pueden ser puntos críticos con respecto al cumplimiento del paciente y la adherencia al tratamiento

¿Qué importa a los pacientes?

• 1º evitar la interferencia con su

tratamiento contra el cáncer

• 2ª seguridad y la eficacia para

minimizar el riesgo de sangrado

• 3º vía de administración

Se requiere una adherencia estricta para obtener una anticoagulación estable con ACOs, dado su corta vida media la educación del paciente es crucial AF


APLICABILIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

CAT Tratamiento

ACOs opción por vía oral

CAT Prevención

ACOs opción potencial esencial selección pacientes

VTE Bleeding

Risk Assessment

Mosarla, R.C. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73(11):1336–49.

Approach to Anticoagulationin Patients With Active

Cancer

GUÍAS CLÍNICAS

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

Summary of Guidelines forAnticoagulation in Cancer


a Dosis reducida o dosis completa

después de la transfusión.

b Incluye pacientes con cáncer

gastrointestinal, así como factores de

riesgo no relacionados con el cáncer.

c Sobre una base de caso por caso, con

una comprensión de los riesgos y

beneficios relativos

Ay C, Beyer-Westendorf J, Pabinger I. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism in the age of direct oral anticoagulants. Annals of Oncology0: 1–11, 2019 doi:10.1093/annonc/mdz111

Tratamiento para el TEV asociado al cáncer

DDI, interacciones medicamentosas; DOAC, anticoagulante oral directo; HBPM: heparina de bajo peso molecular; TEV, tromboembolismovenoso

Conclusión

• La trombosis en pacientes con cáncer es una complicación común, costosa y potencialmente mortal

• Los pacientes con mayor riesgo son aquellos con enfermedad avanzada que reciben quimioterapia sistémica y otros factores de riesgo adicionales

• La profilaxis primaria no está indicada de forma rutinaria, pero podría discutirse con pacientes de alto riesgo

• LMWH es el tratamiento de elección para pacientes con TEV y EP establecidos, para la profilaxis secundaria a largo plazo (6 meses)

• El manejo de la anticoagulación de los pacientes con cáncer se debe determinar con un seguimiento longitudinal multidisciplinario con reevaluación clínica frecuente

• Los ACOs representan una estrategia de anticoagulación conveniente y centrada en el paciente con datos emergentes que respaldan su seguridad y eficacia en la atención de pacientes con cáncer

• Se necesitan estudios futuros para abordar los desafíos específicos de los pacientes con cáncer, incluido el uso de la trombosis asociada con el CVC, la seguridad y la eficacia en pacientes con bajo peso, los protocolos para la trombocitopenia y el uso en tumores malignos con potencial de sangrado de alto riesgo (p. Ej., Metástasis cerebrales, cáncer gastrointestinal)

• En un futuro próximo se seguirá un enfoque personalizado, para utilizar el medicamento correcto en el paciente adecuado según sus propiedades, su eficacia y su seguridad teniendo en cuenta las preferencias del paciente personalización del tratamiento


Abril, 2019

Muchas gracias


Abril, [email protected]

@AnaRRubio



mailto:[email protected]

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Ana Rosa Rubio ANTITROMBÓTICA EN Farmacia OH -CHT Abril ... · Impacto de la ETEV en los pacientes con cáncer: • Entre un 20-30% de las ETEV se producen en pacientes con cáncer