ANEMIA POR ENFERMEDAD CRONICALa mayora de los pacientes que sufren de infecciones crnicas, inflamaciones crnicas, enfermedades malignas o algunas desarrollar una anemia leve a moderada. Esta anemia, denominada anemia de enfermedad crnica o anemia de la inflamacin, se caracteriza por un bajo nivel de hierro srico, un nivel bajo a nivel normal de la transferrina, y un alto de nivel de ferritina normal. La anemia es causada por los efectos inhibidores de las citoquinas inflamatorias en la produccin de eritrocitos. Entre las citoquinas, la interleuquina-6 tiene un papel central, por el aumento de la produccin de la hormona hepcidina hierro reglamentario por los hepatocitos. La hepcidina bloquea la liberacin de hierro de los macrfagos y los hepatocitos, provocando que el hiposideremia caracterstica asociada a este tipo de anemia y la limitacin de la disponibilidad de hierro a los eritrocitos en desarrollo. El tratamiento eficaz de la enfermedad subyacente restaura la eritropoyesis normal. Cuando esto no es posible, y es necesario el tratamiento, los ensayos teraputicos han revelado que la anemia es a menudo sensible a dosis farmacolgicas de eritropoyetina.

Siglas y abreviaturas

Las siglas y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ACD, anemia de enfermedad crnica, IA, la anemia de la inflamacin, protena C reactiva, protena C reactiva, la EPO, la eritropoyetina, hemoglobina, la hemoglobina, la AIF, la anemia por deficiencia de hierro, IL, IL, TNF , factor de necrosis tumoral.Definicin e Historia

El trmino anemia de enfermedad crnica (ACD) o anemia de trastornos crnicos se refieren a anemias leves a moderadamente grave (hemoglobina [Hb] 7-12) asociados con infecciones crnicas y trastornos inflamatorios y algunas malignancies.1 El nombre ms reciente, la anemia de la inflamacin ( AI), no slo es ms un reflejo de la fisiopatologa de la ACD, pero tambin incluye la anemia de enfermedad crtica, 2 una condicin que presenta de manera similar a la anemia de enfermedad crnica, pero se desarrolla dentro de los das de la aparicin de la enfermedad. Una anemia similar a la gripe aviar se observa en algunos pacientes de edad avanzada en ausencia de una enfermedad crnica enfermedad.3 identificable

Amnista Internacional se caracteriza por una produccin inadecuada de eritrocitos en la fijacin de bajo nivel de hierro srico y la baja capacidad de fijacin del hierro (es decir, baja de la transferrina) a pesar de conserva o incluso aumentado las tiendas de los macrfagos de hierro en la mdula. Los eritrocitos son generalmente normoctica y normocrmica, pero puede ser ligeramente hipocrmica y microctica. La anemia de la crtica puede illness2 desarrollan en forma aguda (en das) en los entornos de cuidados intensivos, donde los efectos de la infeccin o la inflamacin se ven agravados por la prdida de sangre relacionada con la enfermedad o iatrognica o la destruccin de glbulos rojos, que por s solos no son suficientemente graves como para causar anemia. La anemia de aging3 se diagnostica en personas de edad avanzada cuando una anemia normoctica normocrmica, con bajo contenido de hierro y conservas de las reservas de hierro se desarrolla sin una enfermedad subyacente identificada. Pacientes de edad avanzada en este subgrupo se define por lo general tienen una velocidad de sedimentacin elevada y / o elevacin de la protena C-reactiva (PCR), un plasma de alta interleuquina (IL) -6 de concentracin, y la fragilidad.

Los mdicos han sabido acerca de la apariencia plida de los pacientes con infecciones crnicas por cientos de aos. En Europa del siglo 19, la tuberculosis era la principal causa de muerte, y la palidez asociada a esta enfermedad fue idealizada en la literatura el arte de la poca. Las primeras mediciones de la masa de glbulos rojos de manifiesto la asociacin entre la inflamacin y la anemia. Hablar de "las alteraciones en el estado de la sangre en la inflamacin" en la Seccin 372 de la edicin 1859 de los Principios de la fisiologa humana, William B. Carpenter4 describe esta conexin entre la inflamacin y la anemia (entre parntesis autor): "Con este aumento en la proporcin de fibrina y corpsculos incoloros (leucocitos), por separado o en combinacin, hay una disminucin de la proporcin de los glbulos rojos, la albmina y las sales de la sangre. " En 1961, cien aos ms tarde, Maxwell Wintrobe, en la quinta edicin de la Hematologa Clnica, 5 utiliza el trmino "anemia crnica simple" para la anemia normoctica asociado con la mayora de las infecciones crnicas y enfermedades sistmicas. l describi la anemia asociada con la inflamacin como un subtipo comn. Wintrobe propuso "profundas alteraciones en el hierro y el metabolismo de la porfirina" como la causa probable, y se refiri a sus propios experimentos que mostraron una disminucin en la supervivencia de los eritrocitos slo el 27 por ciento, lo que "podra fcilmente ser recibidos por la eritropoyesis mayor si la capacidad de la mdula funcional no fueron afectada. " A pesar de los avances en nuestra comprensin de la fisiopatologa de esta forma muy comn de la anemia, nuestro conocimiento es incompleto.EPIDEMIOLOGA

La alta prevalencia de enfermedades infecciosas en todo el mundo y la alta prevalencia de trastornos inflamatorios y malignos en los pases industrializados indican que la IA es la forma de la segunda o tercera ms comn de anemia despus de la anemia ferropnica (IDA) y, posiblemente, thalassemia.6 Aunque la prevalencia de deficiencia de hierro en los pases industrializados est disminuyendo rpidamente, 6,7 AI se espera que aumente la proporcin de personas mayores en la poblacin aumenta. Tabla 37-1 enumera las enfermedades ms comunes asociadas con la influenza aviar.

Tabla 37-1. Condiciones comunes asociadas con la AI

Condiciones categora asociada con la influenza aviarLa infeccin de VIH / SIDA, la tuberculosis, la malaria (contributiva), osteomielitis, abscesos crnicos, la sepsisLa inflamacin, artritis reumatoide, otros trastornos reumatolgicos, enfermedades inflamatorias del intestino, sndrome de respuesta inflamatoria sistmicaLos carcinomas de malignidad, mieloma, linfomasLa anemia de citoquinas desregulacin del envejecimiento

Etiologa y patogenia

En situaciones crnicas, AI predominantemente el resultado de la incapacidad del cuerpo para aumentar la produccin de eritrocitos para compensar las disminuciones relativamente pequeas en la supervivencia de los eritrocitos (revisado en la referencia 1). En el estado estacionario, la produccin de eritrocitos es suficientemente alta para que la anemia resultante es suave a moderada. La anemia asociada con la enfermedad aguda crtica tiene la patognesis mismo que otras formas de AI, que se desarrolla ms rpido tal vez debido a la destruccin de eritrocitos ms extensa y la flebotoma intensiva diagnstico comn en este contexto. Las dos preguntas clave sobre la patognesis de la gripe aviar, an slo parcialmente contestadas, son los siguientes: (1) Cmo se explica la incapacidad de la mdula AI para aumentar la eritropoyesis? (2) Cmo se conecta al dficit de hiposideremia caracterstica y el secuestro de hierro en los macrfagos y los hepatocitos?

Destruccin de glbulos rojos

Los estudios en humanos indican que la transfusin de eritrocitos AI tienen una vida normal en los receptores normales, pero la transfusin de eritrocitos normales tienen una vida til menor de AI recipients.1 Este hallazgo sugiere que la destruccin de los eritrocitos aumento se debe a la activacin de factores de los anfitriones como los macrfagos que eliminar antes de tiempo envejecimiento eritrocitos de la sangre. La explicacin es consistente con el predominio de los eritrocitos jvenes en la IA. Ya sea que los factores extrnsecos, como las toxinas bacterianas y medicamentos, los anticuerpos derivados de acogida, o complemento, contribuir a este proceso es desconocida.

Efectos supresores de la inflamacin en los precursores eritropoyticos

Algunas citoquinas, factor de necrosis principalmente tumoral (TNF) -, la IL-1, y los interferones, ejercen un efecto supresor sobre la colonia eritroide formation.8 La contribucin de estos mecanismos en vivo y las vas especficas que intervienen en la supresin todava no se conocen.

La secrecin de eritropoyetina inadecuada y Resistencia a la eritropoyetina

La respuesta normal a la destruccin de eritrocitos aumentado es la anemia transitoria seguida por un aumento de la eritropoyetina (EPO) la produccin y posterior aumento compensatorio en la eritropoyesis. Una explicacin propuesta para la respuesta de la mdula insuficiente en la IA es la produccin menos OPO de lo esperado en otros tipos de anemia. Los estudios de pacientes con artritis reumatoide y Amnista Internacional indic que los niveles de EPO se aument, pero menos que en IDA.9-14 Los resultados fueron similares en pacientes con anemias asociadas con tumores slidos o hematolgicos, 16 malignancies.15 Estas comparaciones no tienen en cuenta el efecto potenciador de la deficiencia de hierro en la hipoxia sensing.17 Este efecto podra aumentar la produccin de EPO en la AIF superior a la de otros tipos de anemia, y hacer que la produccin de EPO en la IA parece bajo en comparacin. En apoyo de la hiptesis de la supresin de la OEP son experimentos con lneas celulares productoras de EPO indican que la produccin de la hormona es inhibida por citoquinas inflamatorias, incluyendo el TNF-e IL-1. La inhibicin est mediada por los efectos del factor de transcripcin GATA-1 (el nombre de su secuencia de reconocimiento de nucletidos) en el promotor de la OEP, y la supresin de la produccin de EPO puede ser revertida por un GATA inhibitor.18 Por otra parte, tanto de referencia como la hipoxia inducida por OPO expresin gnica es suprimida en las ratas tratadas con lipopolisacrido bacteriano o IL 1-para imitar una sptico Estado19 No obstante, la supresin de la produccin de EPO no es el mecanismo principal de la IA. Si fuera as, la administracin de cantidades relativamente pequeas de EPO debe ser suficiente para revertir la anemia de la inflamacin. Los pacientes que tenan enfermedad renal con inflamacin, medida por el aumento de PCR en suero superior a 20 mg / L se requiere, en promedio, 80 por ciento ms altas dosis de EPO que los pacientes con deficiencia primaria de la OEP sencilla de la enfermedad renal (ver cap. 36 y 20 de referencia ). En otro estudio, los pacientes con mayor que 50 PCR mg / L alcanza una concentracin de hemoglobina que los pacientes con PCR inferior a 50 mg / l, a pesar de dosis ms altas de EPO.21 As inflamacin induce un estado de resistencia relativa a la EPO.

Restriccin de la eritropoyesis como resultado de la falta de disponibilidad de hierro

La interleucina-6, hepcidina, y Hipoferremia

Hipoferremia, uno de los rasgos definitorios de la gripe aviar, se desarrolla en horas de la aparicin de inflammation.1 Aunque los estudios anteriores de los mediadores de citoquinas de hiposideremia de inflamacin no fueron concluyentes, work22 posterior indica que la respuesta es dependiente de IL-6, que induce a la plancha- hormona reguladora, hepcidin.23 A diferencia de ratones de tipo salvaje, los ratones deficientes en cualquiera de hepcidin24 o IL-622-no se conviertan en hypoferremic durante la inflamacin inducida por la trementina. En cultivos de clulas de hepatocitos humanos, la IL-6 es un potente inductor y directa de la hepcidina y la actividad ni la IL-1 TNF, ni en acciones esto. El papel central de la IL-6 se indic, adems, por la observacin de que la IL-6-ratones deficientes no aguda induce la hepcidina en respuesta a la trementina inflammation.22 infusin de IL-6 en voluntarios humanos induce la liberacin de hepcidina en cuestin de horas y las causas Hipoferremia concomitante. El eje 22 de IL-6-hepcidina ahora parece ser responsable de la induccin de hiposideremia durante la inflamacin. Sin embargo, estos estudios no excluyen la posible contribucin de otras citoquinas de la gripe aviar en las enfermedades humanas o modelos de ratn ms complejas.

Las concentraciones sricas de hierro dependen de hierro liberado por los macrfagos y los hepatocitos

En el estado estacionario, la casi totalidad de la mg aproximadamente de 20 a 25 de hierro que entra en el plasma diaria de hierro / transferrina piscina viene de reciclaje macrfagos de los eritrocitos senescentes y de los depsitos de hierro hepatocitos; slo aproximadamente 1 a 2 mg de hierro en la dieta. Slo aproximadamente 2 a 4 mg de hierro est unido a la transferrina, pero todo el flujo diario de hierro transita a travs de este compartimiento, por lo que el hierro en este grupo se convierte en cada pocas horas. Durante la inflamacin de la liberacin de hierro de los macrfagos, y probablemente tambin de las reservas hepticas es marcadamente inhibited.25-31 Los estudios en ratones transgnicos que carecen de la hepcidina y los ratones que sobreexpresan la hepcidina indican que el pptido es un regulador negativo de la liberacin de hierro de los macrfagos y de la absorcin de hierro intestinal. 32,33 Durante la inflamacin, IL-6 induce la produccin de hepcidina, que a su vez inhibe la liberacin de hierro de los macrfagos (y probablemente de los hepatocitos), dando lugar a hiposideremia (Fig. 37-1). La hepcidina acta mediante su unin a la membrana celular asociada a la ferroportina molculas que son los conductos slo para la exportacin de hierro, y la internalizacin que induce ferroportina y degradation.34 el incremento de concentracin de hepcidina, menos y menos ferroportina est disponible para la exportacin de hierro y la liberacin de hierro en el plasma de los macrfagos , los hepatocitos y enterocitos disminuye.