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Scuola Europea di Anestesia Ostetrica www.eesoa.com
Master Biennale di Alto Perfezionamento in ANALGESIA, ANESTESIA E TERAPIA INTENSIVA IN OSTETRICIA
Direttore Prof. Giorgio Capogna Anno accademico 2017-2018
Anestesia Generale nella paziente ostetrica per Chirurgia non Ostetrica
Tesi finale di Dott. Crescenzo Sala Roma 12 Ottobre 2018
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Indice:
1. Introduzione……………………………………………….…………….…...2
2. Capitolo 1…………………………………………...........……………….…...4
2.1- Cambiamenti fisiologici durante la gravidanza……………………...……4
2.2- Fisiologia placentare………………………………………………….......6
2.2.1- Flusso ematico uterino.………………………………………...…….6
2.2.2- Passaggio placentare dei farmaci…………….………………………7
2.3- Fisiologia dell’allattamento………………………………..……..………9
2.3.1-Gallattogenesi…………………………………………..……….….…9
2.3.2- Galattopoiesi………………………………………..…………..….…9
2.3.3- L’eiezione del latte…….…………………………..…………...……9
2.3.4- Passaggio dei farmaci nel latte materno……………….…………….10
3. Capitolo 2…………………………………………………….……...……11
3.1- Principi di gestione dell’anestesia per chirurgia non ostetrica in pazienti
gravide………………………………………….………….......11
3.2- Rischi associati ad intervento chirurgico……………...………..…….…11
3.3- Monitoraggio fetale……………………………………..…………….…13
4. Capitolo 3………………………………………………...…...……………..15
4.1- Tipi di anestesia e farmaci…………………...................…………….…15
4.1.1-Anestesia generale…………………………………………………..15
4.1.1.1-Ipnotici…………………………………………...……….….....15
4.1.1.2-Bloccanti neuromuscolari………………………………………19
4.1.1.3-Anestetici inalatori.………………………………………….….20
4.1.1.4- Oppioidi…………..……………………………………....……21
4.2.1- Anestesia neuroassiale………………………..……………….……22
4.2.1.1- Anestetici locali……………………………………...…...……23
5. Conclusioni……………………………………………………...….………25
6. Bibliografia……………………………………………….………………...27
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1. INTRODUZIONE
È stato stimato che ogni anno negli Stati Uniti circa il 2% delle donne gravide si
sottopone ad interventi chirurgici non ostetrici. [1]
In Europa, ogni anno, tra 5.700 e 76.000 donne in gravidanza vengono sottoposte a
chirurgia non ostetrica [23]
Nel 2017 Balinskaite et all si sono serviti del database ospedaliero nazionale inglese,
selezionando circa 6,5 milioni di gravidanze tra il 2002 e il 2012; in 47.628 casi le
gestanti sono state sottoposte a chirurgia non ostetrica. Gli interventi più comuni
riguardavano la chirurgia addominale, odontoiatrica, ortopedica,
otorinolaringoiatrica, della regione perianale, del seno, e oncologica (Tab. 1) [2].
Queste procedure erano per la maggior parte elettive, ma una buona parte era
rappresentata anche da chirurgia non elettiva, come nel caso del trauma. Per quanto,
in questo studio, si sia dimostrata la sicurezza dell’anestesia sia per la madre che per
il feto, gli autori hanno inoltre osservato che la chirurgia non ostetrica, per quanto
sicura, aumentava dello 0.7% il rischio di aborto spontaneo, dello 0.4% quello di
morte fetale, del 3.2% quello di parto pretermine, del 2.6% il rischio di basso peso
alla nascita, del 4% quello di taglio cesareo e dello 0.013% quello di decesso della
madre.
Oltre agli interventi già menzionati che riguardano la madre, all’elenco della
chirurgia non ostetrica dobbiamo aggiungere tutta la chirurgia fetale intrauterina, che
permette di intervenire sul feto prima del parto (laser-coagulazione di anastomosi
placentari: in caso di sindrome da Trasfusione Feto-Fetale, posizionamento shunt
toraco-amniotico, trasfusione intrauterina: in caso anemia grave, toracentesi e
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pericardiocentesi: nei casi di malformazioni polmonari e cardiache, amniodrenaggio,
etc. etc.).
Da quanto detto si evince che molti sono gli interventi e le procedure che una donna
gravida potrebbe dover affrontare nel corso della sua gestazione, e molti sono i
problemi anestesiologici da considerare quando si parla di chirurgia non ostetrica,
questi includono fattori di rischio materni legati alle modificazioni fisiologiche e
anatomiche della gravidanza, al potenziale teratogenico degli agenti anestetici, al
mantenimento di un adeguato flusso ematico utero-placentare e agli effetti diretti e
indiretti che i farmaci somministrati alla madre hanno sul feto.
In questa trattazione, ci soffermeremo ad analizzare gli aspetti farmacologici
dell’anestesia, quali sono i farmaci “sicuri”, come e quando usarli, sia nella donna
gravida che si sottopone a chirurgia non ostetrica, sia nella donna in allattamento.
Tabella 1: Numero e tipologia di interventi non ostetrici su donne gravide, eseguiti in
Inghilterra tra il 2009 e il 2012 (2)
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2. CAPITOLO 1
2.1- Cambiamenti fisiologici durante la gravidanza
La donna incinta subisce adattamenti fisiologici ben noti durante gravidanza. I
primi di questi cambiamenti sono guidati da fattori ormonali, mentre i
cambiamenti che si verificano successivamente sono associati a effetti
meccanici dell'utero che si ingrandisce, aumento delle richieste metaboliche del
feto e della bassa circolazione placentare a bassa resistenza.
Alcuni dei cambiamenti più importanti riguardano il sistema respiratorio, che
include un aumento del 20% del consumo di ossigeno e una diminuzione del
20% della capacità funzionale polmonare residua che contribuiscono alla rapida
diminuzione della PaO2 materna osservata anche durante una breve apnea.
L'obesità materna, la preeclampsia o entrambi possono accentuare il rischio di
ipossiemia associata all'induzione dell'anestesia generale. Altre alterazioni
respiratorie comprendono una lieve iperventilazione materna mediata dalla
maggiore sensibilità del tronco cerebrale alla PaCO2, causata dal progesterone;
questo effetto viene neutralizzato nel paziente anestetizzato da una maggiore
sensibilità del sistema nervoso centrale agli anestetici generali.
Tra le modificazioni delle vie aeree dobbiamo menzionare, inoltre, l’edema dei
tessuti orofaringei che contribuisce a ridurre le dimensioni dell'apertura glottica,
questo è più pronunciati verso la fine della gravidanza, ma può essere presente
dalla metà del secondo trimestre in poi, e porta a difficoltà nella ventilazione e
nell'intubazione tracheale della paziente gravida. In uno studio su 1500
partorienti sottoposte a taglio cesareo con anestesia generale, Rocke e colleghi
hanno calcolato il rischio relativo di intubazione difficile nelle donne con
Mallampati di classe III e IV. Gli autori hanno concluso che la classificazione di
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Mallampati è più predittiva di intubazione difficile in gravidanza rispetto alle
donne non gravide [29].
Pilkington e colleghi hanno fotografato le vie aeree (per via orale) in 242 donne
incinte e hanno rilevato che da 12 a 38 settimane di età gestazionale, l'incidenza
delle vie aeree di classe Mallampati IV era aumentata del 34%. Questi risultati
sono stati anche correlati con l'aumento di peso materno [30]. La maggiore
incidenza di intubazione fallita durante l'induzione dell'anestesia in donne in
gravidanza è stata discussa in letteratura. Chiaramente non tutte le donne incinte
sono difficili da intubare. Sia l'intubazione fallita (più frequente), che la perdita
del controllo delle vie aeree è la più comune causa di mortalità materna correlata
all'anestesia [31]. Per ridurre il rischio di errata gestione delle vie aeree materne
durante l’ anestesia bisognerebbe aumentare l’uso di anestesia regionale, con un
migliore addestramento clinico, simulazioni, e algoritmi di emergenza, oltre che
aumentare la disponibilità di dispositivi avanzati per la gestione delle vie aeree e
personale preparato [32].
I cambiamenti emodinamici durante la gravidanza comprendono un aumento del
40-50% del volume ematico e della gittata cardiaca, con una riduzione del 20%
dell'ematocrito dovuta all’ emodiluizione [33]. L'anemia fisiologica inizia
durante il primo trimestre di gravidanza ed è più spiccata nel secondo trimestre,
dopo il quale è mitigato in una certa misura da una maggiore produzione di
globuli rossi, sempre che le riserve di ferro siano adeguate [34].
La compressione aorto-cavale è da tenere in considerazione durante e dopo il
secondo trimestre, infatti la posizione supina può causare ipotensione materna
[35, 36], particolare attenzione va aggiunta durante anestesia neuroassiale, che
già di per sé causa vasoplegia. Inoltre, l'utero gravido, riducendo il ritorno
venoso dagli arti inferiori predispone, oltre che ad edema, ad aumentare il già
elevato rischio di trombosi venosa profonda.
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Il rischio di aspirazione del contenuto gastrico è aumentato durante la
gravidanza. Sebbene sia stato dimostrato che lo svuotamento gastrico sia
normale durante la gravidanza e anche subito prima del travaglio, il rischio di
aspirazione è dovuto alla ridotta pressione a livello dello sfintere esofageo
inferiore [37, 38, 39].
Per la protezione delle vie aeree materne e per ridurre l'esposizione del feto a
farmaci anestetici generali, è quindi preferibile l'anestesia regionale quando
possibile. Una storia di reflusso attivo o obesità, ovviamente, aggiunge un
ulteriore rischio di rigurgito e aspirazione.
2.2- Fisiologia placentare
La membrana placentare è una membrana composita formata da tessuti extra-
fetali che separano il sangue materno da quello del feto. Fino alla ventesima
settimana la membrana placentare è formata da quattro strati: il
sinciziotrofoblasto, il citotrofoblasto, il tessuto connettivo del villo, e l’endotelio
dei capillari fetali. Dopo la ventesima settimana la membrana placentare diviene
formata da tre strati, perdendo il citotrofoblasto, e in alcune aree diviene
sensibilmente sottile [6].
La circolazione placentare è costituita da due arterie uterine (destra e sinistra)
che decorrono lungo le pareti laterali dell’utero, dando origine a numerose
arterie arcuate (anteriori e posteriori) che decorrono nel contesto del miometrio,
raggiungendo l’endometrio. I vasi materni, a questo punto, vengono invasi dalle
cellule trofoblastiche, perdono lo strato muscolo-elastico che viene sostituito da
materiale fibrinoide, e diventano ampi vasi beanti, detti arterie utero-placentari.
Queste ultime riversano il sangue nelle lacune in cui pescano i villi coriali [7].
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2.2.1- Flusso ematico uterino
Il flusso ematico uterino aumenta progressivamente durante la gravidanza e
raggiunge un valore medio di 500-700 ml a termine. Il circolo placentare è un
circolo con basse resistenze; questo cambiamento delle resistenze si verifica in
maniera più evidente dopo la ventesima settimana di gestazione.
Il flusso ematico uterino non presenta autoregolazione e nell’arteria uterina
dipende completamente dalla pressione e dalla gittata cardiaca materne.
Gli anestetici possono gravemente influenzare il flusso ematico uterino sia per
alterazioni della pressione di perfusione, sia per variazioni delle resistenze
vascolari. Il blocco simpatico dopo tecniche neuroassiali può ridurre la pressione
ematica materna e quindi la pressione nell’arteria uterina. Questa risposta può
essere esagerata in soggetti che non siano stati adeguatamente pre-riempite.
2.2.2- Passaggio placentare dei farmaci
Dopo la somministrazione di farmaci alla madre, una certa quantità di essi
attraversa la placenta per raggiungere il circolo fetale attraverso diversi
meccanismi: diffusione semplice, come per esempio paracetamolo e midazolam;
diffusione facilitata come glucocorticoidi e cefalosporine; trasporto attivo, come
dopamina e norepinefrina; e pinocitosi. La quantità di farmaco che viene
trasferita dipende da numerosi fattori, tra i quali: il peso molecolare, il legame
con le proteine, il grado di liposolubilità, la concentrazione del farmaco nel
sangue materno ed il pH materno e fetale.
Il principio di Fick regola il tasso di trasferimento attraverso una membrana:
Q/t= 𝐾×𝐴×(𝐶𝑚−𝐶𝑓)
𝐷
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Dove Q/t=velocità di diffusione, K= coefficiente di diffusione, A=superficie
della membrana, Cm-Cf= gradiente di concentrazione tra il circolo materno ed il
circolo fetale e D= spessore di membrana.
Le molecole più grandi passeranno più difficilmente la barriera placentare,
mentre quello con peso molecolare inferiore a 500 dalton la attraversano
facilmente, così come quelli con alta liposolubilità, mentre le sostanze altamente
ionizzate con scarsa liposolubilità (come i miorilassanti non-depolarizzanti)
hanno una capacità limitata di trasferimento.
Una volta che il farmaco ha passato la barriera placentare, il pH fetale e il
legame con le proteine influenzano l’attività del farmaco. Il grado di
ionizzazione, che dipende dal pKa del farmaco stesso, rappresenta un aspetto
molto importante, dato che solo le molecole non ionizzate possono attraversare
la placenta.
I valori di pKa della maggior parte dei farmaci utilizzati in anestesia si aggira tra
7,7 e 9,1, valori prossimi al pH fisiologico, per cui le modificazioni del pH sia
materno che fetale possono alterare il trasferimento di un farmaco.
Un fenomeno noto come “ion trapping” si può verificare in un feto in caso di
acidosi: il minor pH fetale favorisce la ionizzazione degli anestetici locali basici
(come la lidocaina) e spiega l’accumulo dei farmaci in un feto compromesso.
Dopo l’attraversamento placentare, il farmaco giunge, attraverso la vena
ombelicale, al fegato, questo up-take epatico risulta protettivo nei confronti del
feto insieme all’effetto della diluizione del sangue venoso ombelicale attraverso
il forame ovale e il dotto arterioso. Tuttavia circa il 40% del sangue venoso
bypassa l’emuntorio epatico.
I farmaci che attraversano la placenta possono essere classificate in tre tipi.
Nel tipo 1 (ad es. Tiopentale), il trasferimento completo avviene secondo
gradiente di concentrazione dal sangue materno a quello fetale.
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Nel tipo 2 (ad es. Ketamina), il farmaco raggiunge una concentrazione più
elevata nel sangue fetale rispetto al sangue materno.
Nel tipo 3 (ad es. Succinilcolina), solo una quantità minima raggiunge il sangue
fetale.
2.3- Fisiologia dell’allattamento
Nel periodo che segue il parto vi è il ripristino delle condizioni pregravidiche in
tutti gli organi e apparati con la sola esclusione della ghiandola mammaria
impegnata con l’allattamento. La lattazione va divisa in tre fasi:
2.3.1- Galattogenesi (montata lattea)
Ha inizio circa 12 settimane prima del parto, quando le ghiandole mammarie
iniziano a secernere colostro, in questa fase la secrezione di latte non è possibile
perché la prolattina, da cui questa secrezione dipende, è presente ma inattivata
dagli alti tassi di estrogeni prodotti dalla placenta.
2.3.2- Galattopoiesi-seconda galattogenesi
Dopo il secondamento, i tassi di estrogeni diminuiscono rapidamente, quelli di
prolattina rimangono alti, e nel giro di 3-4 giorni la secrezione di colostro si
trasforma in secrezione di latte. La prolattina è l’ormone principale ai fini della
lattazione, ed è a sua volta controllata da ormoni secreti dall’ipotalamo
(dopamina, ossitocina), dalla tiroide, dalle surrenali, dalle ovaie e dal pancreas.
I livelli di sodio, cloro e proteine nel latte decrescono e i livelli di lattosio ed
altri nutrienti aumentano. Gradualmente cambia il colore, dal giallo tipico del
colostro ad un bianco opalescente.
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2.3.3- L’eiezione del latte
Terzo stadio del processo di galattogenesi, è anche conosciuto come eiezione del
latte. Questo è lo stadio nel quale si stabilizza la produzione di latte maturo. In
questo periodo la produzione di latte si sposta dal controllo endocrino a
quello autocrino. Questo significa che il mantenimento della produzione di latte
dipende più dalla rimozione effettiva del latte dal seno (suzione) piuttosto che
dagli ormoni che circolano nel sangue.
2.3.4- Passaggio dei farmaci nel latte materno
Qualsiasi farmaco usato dalla madre deve superare diversi passaggi per
esercitare un effetto in un bambino allattato al seno. Il farmaco deve essere
assorbito e assunto sistemicamente dalla donna per raggiungere una certa
concentrazione plasmatica (stadio 1). I farmaci che vengono assunti per via orale
o iniettati sono quelli che si trovano più spesso nel latte. Molti medicamenti ad
azione locale (unguenti, creme, farmaci inalatori, colliri, spray nasali, supposte
vaginali e simili) non sono generalmente rilevabili nel sangue della madre in
concentrazioni significative, e quindi nemmeno nel latte.
I farmaci che raggiungono una determinata concentrazione plasmatica nella
donna potrebbero quindi diffondersi nel latte materno (stadio 2). Il passaggio dei
farmaci tra il plasma materno e il latte materno si basa su principi di diffusione
passiva attraverso le membrane lipidiche, e quindi invariabilmente seguirà un
gradiente da una concentrazione più elevata a una più bassa.
È facile intuire, quindi, come i farmaci che si diffondono più facilmente nel latte
materno hanno un'alta concentrazione nel plasma materno, sono liposolubili,
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hanno un peso molecolare relativamente basso (<500 dalton) e un grado
relativamente basso di legame proteico nel plasma.
Per alcuni farmaci, come nitrofurantoina, cimetidina, ranitidina e aciclovir, il
trasferimento al latte materno avverrà tramite trasporto attivo attraverso le
membrane lipidiche [3].
3. CAPITOLO 2
3.1- Principi di gestione dell’anestesia per chirurgia non ostetrica in
pazienti gravide
Per garantire la sicurezza materna e fetale, e mantenere lo stato di gravidanza, è
richiesta una comprensione approfondita dei cambiamenti fisiologici e degli
adattamenti farmacologici alla gravidanza. Evitare farmaci potenzialmente
pericolosi in momenti critici durante lo sviluppo fetale e il mantenimento di
un'adeguata perfusione utero-placentare sono indispensabili per la sicurezza
fetale. Ma ancora più importante, l'anestesista deve considerare gli effetti del
processo stesso della malattia, inibire le contrazioni uterine, evitare il parto
pretermine e i possibili danni al feto.
Secondo l'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on
Obstetric Practice, indipendentemente dal trimestre, alla donna gravida, che ne
abbia necessità, non può essere negato l'intervento chirurgico. La scelta della o
delle tecniche anestetiche e la scelta dei farmaci appropriati per l'anestesia
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dovrebbe essere guidata da indicazioni materne, chirurgiche e per il tipo di
procedura.
3.2- Rischi associati ad intervento chirurgico
A seconda della dose somministrata, i tempi di esposizione rispetto allo sviluppo
e la via di somministrazione, qualsiasi farmaco somministrato durante la
gravidanza può potenzialmente mettere a repentaglio lo sviluppo del feto. Ad
oggi però nessun farmaco anestetico ha dimostrato di essere chiaramente
pericoloso per il feto umano. Si deve aggiungere che nessun modello animale
simula perfettamente la gestazione umana e uno studio randomizzato su pazienti
in stato di gravidanza a questo riguardo sarebbe decisamente immorale.
I rischi della somministrazione dei farmaci per il feto sono: il potenziale
teratogeno, le malformazioni, il parto pretermine e la morte intrauterina.
Un teratogeno è definito come una sostanza che provoca un aumento
dell'incidenza di un particolare difetto in un feto, e che non può essere attribuito
al caso. Il teratogeno deve essere somministrato in una dose sufficiente per un
periodo di tempo sostanziale, in un punto critico di sviluppo per produrre il
difetto.
Quando si considera la possibile teratogenicità di vari agenti anestetici è
necessario tener presente molti punti importanti. La tempistica dell'esposizione è
cruciale perché durante i primi 15 giorni di gestazione umana si verifica un
fenomeno del tutto o niente: l'embrione viene generalmente perso o conservato
completamente intatto. Tuchmann-Duplessis negli anni '60 ha scoperto che le
maggiori malformazioni congenite si verificavano con esposizioni tra i giorni 13
e 60 negli embrioni umani [40].
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Diversi studi caso-controllo hanno poi valutato il rischio di difetti alla nascita, e
in generale nessuno studio ha mostrato la presenza di maggiori difetti alla
nascita in bambini di donne sottoposte a interventi chirurgici durante la
gravidanza, ma la maggior parte degli studi ha mostrato un piccolo aumento nel
rischio di aborto spontaneo o parto pretermine [41,42, 43]. Da questi studi non è
possibile stabilire se l'aumento del rischio di parto prematuro sia correlato
all'anestesia, all'intervento o alle condizioni che hanno costretto all'intervento.
Tuttavia, il maggiore rischio di parto pretermine dopo interventi chirurgici
addominali e pelvici suggerisce che la manipolazione meccanica,
l'infiammazione locale o entrambi rappresentino dei fattori di rischio [44].
Alla luce di questo, appare ovvio come la chirurgia elettiva dovrebbe essere
ritardata fino a 6 settimane dopo il parto. Ciò consentirà la risoluzione dei
cambiamenti fisiologici della gravidanza, infatti è stato riscontrato un tasso di
aborto generale dopo intervento chirurgico del 5,8%, che aumenta fino al 10,5%
durante il primo trimestre [5]. Un team multidisciplinare che coinvolga
chirurghi, anestesisti, ostetrici e neonatologi dovrebbe essere coinvolto nella
decisione e organizzazione della chirurgia.
Il secondo trimestre viene scelto per la chirurgia semi-elettiva, che non può
essere posticipata. Mentre la chirurgia urgente non può essere ritardata in quanto
complicazioni secondarie possono aumentare il rischio per la madre e / o per il
feto. Maggiori rischi di irritabilità uterina e parto pretermine si riscontrano nelle
fasi avanzate della gravidanza. Si ritiene che ciò derivi dalla manipolazione
diretta dell'utero durante l'intervento chirurgico o il processo patologico stesso,
poiché non vi è alcuna prova che suggerisca che qualsiasi tecnica anestetica,
agente o dose influenzi questo rischio. Le condizioni associate a un rischio
particolarmente elevato includono: condizioni infiammatorie addominali e
pelviche inferiori, come appendicite acuta con peritonite.
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3.3- Monitoraggio fetale
Dalla 18° alla 22° settimana, il monitoraggio della frequenza cardiaca fetale è
pratico, e la frequenza cardiaca è stabile, ma a partire dalla 25° settimana si può
osservare una variabilità della frequenza cardiaca del feto. I dati a supporto del
monitoraggio continuo nella chirurgia non complicata non sono ancora
disponibili.
Tuttavia, l’American College of Obstetrics and Gynaecology Committee sulla
“Chirurgia non ostetrica in gravidanza” afferma che “sebbene non ci siano dati a
sostegno di raccomandazioni specifiche per la chirurgia non ostetrica e
l'anestesia in gravidanza, è importante per i medici non ostetrici ottenere una
consulenza ostetrica prima di eseguire un intervento non ostetrico. La decisione
di utilizzare il monitoraggio fetale dovrebbe essere individualizzata, ed ogni
caso merita un approccio di squadra per la sicurezza ottimale della donna e del
suo bambino” [45].
Nel contesto dell'anestesia generale, la riduzione della frequenza cardiaca fetale
non è sempre un indicatore di sofferenza fetale, ma può semplicemente essere
dovuto agli effetti degli anestetici sul sistema nervoso autonomo fetale. Il
rallentamento della frequenza cardiaca fetale nell’ambito operatorio è più
preoccupante quando concomitante con l'ipossiemia e l'acidosi fetale, ma
potrebbe anche essere correlato a una diminuzione della temperatura corporea,
all'acidosi respiratoria materna o alla somministrazione di farmaci, che tendono
a rallentare la frequenza cardiaca [46].
Insieme al monitoraggio fetale dovrebbe essere monitorizzata anche l’attività
contrattile dell’utero materno, secondo l’American College of Obstetrics and
Gynaecology Committee e l’American Society of Anesthesiologist, in un
documento redatto congiuntamente, la decisione di utilizzare il monitoraggio
fetale dovrebbe essere individualizzata e, se utilizzata, dovrebbe essere basata
sull'età gestazionale, sul tipo di intervento chirurgico e sulle strutture disponibili.
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In definitiva, ogni caso deve prevedere un approccio di squadra (anestesia e
ostetricia, chirurghi, pediatri e infermieri) per una sicurezza ottimale della donna
e del feto [47].
4. CAPITOLO 3
4.1- Tipi di anestesia e farmaci
Come già discusso, la scelta sul tipo di anestesia, sul monitoraggio
intraoperatorio (che comprenda anche il monitoraggio del feto), e sulla
gestione del periodo post- operatorio, andrebbe discussa e accettata dall’intera
équipe chirurgica composta dall’anestesista, dal chirurgo, dal ginecologo e dal
neonatologo.
Qui ci soffermeremo ad analizzare i vari tipi di anestesia, come i farmaci
utilizzati agiscano sulla madre e sul feto, e quali, ad oggi, si siano dimostrati
essere i più sicuri.
4.1.1- Anestesia generale:
4.1.1.1- Ipnotici
Propofol: uno degli ipnotici più utilizzati, il suo meccanismo d’azione si esplica
aumentando l’affinità del GABA ( acido-- amminobutirrico) con il suo
recettore e diminuendone la dissociazione, con effetto di depressione del SNC
dose-dipendente che si manifesta come sedazione e ipnosi.
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Essendo un composto alchifenolico, questo farmaco è altamente liposolubile, e
nella sua formulazione contiene olio di soia raffinato, trigliceridi a catena media,
glicerolo, lecitina d’uovo, sodio oleato. Proprio per le sue proprietà chimico-
fisiche, il propofol ha un’altissima capacità di attraversare la membrana
placentare e la ghiandola mammaria, dando depressione cardio-vascolare anche
nel feto. Diversi studi sono stati condotti su animali: Ngamprasertwong P. et all
nel 2016 hanno pubblicato il loro studio su modello animale in cui è stata
eseguita un’anestesia generale con propofol, remifentanil e desflurano su pecore
gravide a metà dell’epoca gestazionale, dopodiché sono stati effettuati prelievi
seriati sulla madre e sul feto per determinare il modello farmacocinetico di
distribuzione del farmaco. Lo studio conferma che la frequenza cardiaca
materna ha una forte influenza sulla farmacocinetica del propofol durante la
gravidanza. Ma è stata riscontrata una concentrazione di propofol più bassa nel
feto rispetto alle concentrazioni materne, ciò a causa di un limitato trasferimento
della placenta, e una minore depressione cardiaca fetale, osservata in precedenza
con anestesia inalatoria [8]. Risultati simili erano già stati ottenuti da C. M. T.
Sherwin et all nel 2014 [9]. Per cui appare evidente come l’utilizzo del propofol
nella chirurgia non ostetrica per quanto sicura, richiede un monitoraggio
continuo dei parametri vitali sia della madre che del feto, col fine di mantenere
stabili sia la pressione arteriosa che la frequenza cardiaca materne e fetali,
aggiustando i dosaggi in base alle necessità cliniche.
Per quanto riguarda l’allattamento invece alcuni studi studi hanno dimostrato
come concentrazioni di propofol rimangono nel latte materno per 24 ore dopo
l’ultima somministrazione, quindi la letteratura suggerisce di non allattare per le
24 ore successive ad un intervento chirurgico [10].
Midazolam: spesso viene utilizzato come farmaco per l’induzione dell’anestesia
generale per la sua maggiore stabilità emodinamica rispetto al propofol. Il
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midazolam fa parte della famiglia delle benzodiazepine, il suo meccanismo
d’azione si esplica attraverso l’interazione con i recettori per il GABA,
aumentando la conduttanza transmembrana degli ioni cloro, e determinando
l’iperpolarizzazione e l’inibizione funzionale del neurone post-sinaptico.
Il midazolam, come molte altre benzodiazepine, è una molecola idrosolubile che
più difficilmente passa attraverso le membrane, anche se a pH fisiologico,
avviene una riorganizzazione intramolecolare che modifica le proprietà fisico-
chimiche del midazolam rendendolo più liposolubile. L’utilizzo di midazolam e
benzodiazepine in genere è associato con un maggiore rischio di malformazioni
fetali, come la palatoschisi, ciò è emerso da una grossa meta-analisi effettuata da
L. R. Dolovich et all che hanno raccolto i dati sull’uso di benzodiazepine in
gravidanza per 36 anni, e ne è risultato un significativo aumento del rischio di
malformazioni gravi o di sola schisi orale [11]. Anche se la meta-analisi si
riferisce a pazienti che facevano uso cronico di benzodiazepine, poiché non si
conosce ancora bene il meccanismo con cui causano la schisi, è sconsigliato
comunque l’uso di queste ultime.
Per quanto riguarda l’allattamento, anche se il midazolam è una molecola
idrosolubile, tracce del farmaco sono state ritrovate a 24 ora dall’ultima dose,
anche se la concentrazione (0,005% della dose – range 0,002% e 0,013%) [10] è
tale da non rappresentare un rischio per il neonato, ovviamente il discorso
cambia se si tratta di bambini prematuri o con patologie del SNC.
Ketamina: utilizzata più spesso nell’urgenza e nello shock per la sua capacità di
mantenere la stabilità emodinamica, la ketamina agisce come antagonista dei
recettori NMDA, avendo sia l’effetto di ipnotico (anestesia dissociativa), sia di
potente analgesico. Per le sue proprietà fisico-chimiche, la ketamina è poco
legata alle proteine plasmatiche e attraversa liberamente sia la barriera
placentare, sia l’epitelio ghiandolare mammario (alta liposolubilità).
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Il suo uso nella chirurgia non ostetrica della donna gravida è stata poco studiata,
è riportato il caso di una paziente sottoposta a cesareo d’urgenza dopo ustione
del 28% della superficie corporea, indotta con ketamina, in cui il neonato ha
necessitato di RCP post nascita, ma è difficile stabilire quanto possa aver
influito l’uso di ketamina, viste le condizioni materne [12]. In letteratura è
comunque riportata la capacità di questo farmaco di aumentare il tono uterino e
di favorire le contrazioni, per questo la ketamina andrebbe evitata nella chirurgia
non ostetrica della donna gravida.
Barbiturici – Tiopentale: il tiopentale fa parte della famiglia dei tiobarbiturici.
Utilizzato per l’induzione dell’anestesia generale, agisce sui canali del GABA
permettendone l’apertura, il passaggio dello ione cloro, e l’iperpolarizzazione
del neurone post sinaptico; a differenza delle benzodiazepine, quindi, i
barbiturici agiscono anche in assenza di GABA.
Pochi sono gli sudi sul tiopentale nella donna gravida, e la maggior parte si
riferisce a chirurgia ostetrica in epoca “pre- propofol”.
Gaspari F. et all hanno studiato la cinetica di eliminazione del tiopentale in 7
neonati partoriti con taglio cesareo e le cui madri avevano avuto il farmaco
all’induzione dell'anestesia. A 4 e 9 minuti dopo l'induzione, le concentrazioni
di farmaco nel sangue del cordone ombelicale erano la metà di quelle nel sangue
materno. L'emivita media del tiopentale nei neonati era circa il doppio rispetto
alla madre (15 vs 7 ore) confermando un comportamento simile ad altri
barbiturici. Per la prima volta la clearance renale di tiopentale è stata stimata nel
neonato; 0,074 ml / h / kg. Solo lo 0,0007% (circa 2 microgrammi) della dose
materna è stato recuperato nelle urine dei neonati per oltre 36 ore. Il
pentobarbitale, un metabolita attivo, non è stato rilevato in alcun campione [13].
In un altro studio è stata misurata la concentrazione di tiopentale nel plasma
materno, nel plasma venoso ombelicale e nel colostro dopo induzione
dell'anestesia in 40 pazienti sottoposti a taglio cesareo, e messi a confronto con
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un gruppo di pazienti che invece avevano ricevuto etomidate. Ne è risultato che
la concentrazione media di etomidate plasmatico diminuisce rapidamente e non
sono più rintracciabili a 2 ore dall’induzione (1242,0 ng/ml a 5 min, 434,0 ng/ml
a 15 min, 64,2 ng/ml a 30 min, 7,0 ng/ml a 60 min e non rilevabile 2 ore dopo
l'iniezione).
Le concentrazioni plasmatiche medie di tiopentale, invece, diminuiscono più
lentamente e sono rintracciabili fino a dodici ore dopo l’induzione (6,09
microgrammi/ml a 5 min, 2,64 microgrammi/ml a 2 ore, 1,35 microgrammi/ml a
4 h, 0,86 microgrammi/ml a 9 ore, e 0,59 microgrammi/ml a 12 ore). La
concentrazione media di tiopentale venoso ombelicale era di 4,72
microgrammi/ml, mentre la concentrazione di tiopentale nel campione materno
a 5 minuti era di 6,09 microgrammi/ml, fornendo un rapporto sangue
ombelicale: sangue materno di 1: 1,3.
Per quanto riguarda il latte materno, il tiopentale attraversa liberamente, per
diffusione passiva, l’epitelio ghiandolare e si ritrova nel colostro, e
concentrazioni di tiopentale sono state misurate fino a 9 ore dall’induzione della
paziente, mentre nessuna traccia di etomidate è stata riscontrata a 4 ore dalla
somministrazione [14].
4.1..1.2- Bloccanti neuromuscolari:
Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti - Succinilcolina: unica
rappresentante degli agenti bloccanti neuromuscolari depolarizzanti, legandosi
direttamente ai recettori nicotinici per l’Ach postsinaptici.
Trova indicazione soprattutto nell’urgenza e nelle intubazioni difficili per il suo
rapido inizio d’azione e la sua brevissima durata. Non c’è letteratura sul suo
utilizzo nella chirurgia non ostetrica della donna gravida, né sul suo uso durante
l’allattamento. A causa dei numerosi effetti collaterali (bradicardia, reazioni
allergiche, fascicolazioni, dolore muscolare, aumento della pressione
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intragastrica, aumento della pressione intraoculare ed endocranica, aumento
transitorio della concentrazione plasmatica di potassio, insorgenza di ipertermia
maligna, risposta prolungata in presenza di colinesterasi atipiche o inibizione
farmaco-indotta dell’attività colinesterasica plasmatica), e a causa della
fisiologica riduzione delle colinesterasi plasmatiche (circa del 30%) se ne
sconsiglia l’uso nella donna gravida.
Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti: questi miorilassanti si legano in
modo competitivo ai recettori post- sinaptici per produrre il blocco
neuromuscolare.
In letteratura molto poco è riportato a tal proposito, e la maggior parte degli
studi si riferisce all’anestesia generale per il parto e quindi alla possibile
curarizzazione residua del neonato.
Per quanto riguarda la chirurgia non ostetrica, non sono riportati rischi per il
feto, se non quelli correlati alla madre e ai possibili effetti avversi dei curari su
di essa.
Sono, infatti, da tenere sempre presenti la possibile bradicardia e ipotensione, il
rilascio di istamina le eventuali terapie della madre che possono prolungare e
modificare l’effetto dei bloccanti neuromuscolari. È riportato un caso di
prolungamento del blocco in una donna preeclamptica in terapia con magnesio
solfato [15].
4.1.1.3- Anestetici inalatori
Protossido d’azoto (N2O): spesso utilizzato come adiuvante in combinazione
con altri anestetici inalatori, il protossido presenta una bassa solubilità nel
sangue e nei tessuti. È stata spesso studiata la sua sicurezza per l’anestesia della
donna gravida, i suoi effetti sulla madre, sul feto, sul neonato, sull'allattamento
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al seno e sul travaglio. I rischi maggiori con l’utilizzo di protossido sono
l’eventuale danno apoptotico al cervello di mammiferi immaturi esposti ad alte
dosi di protossido durante la fase tardiva della gestazione, i possibili rischi
cardiovascolari da iperomocisteinemia causata da protossido, oltre che un
rischio teratogeno e di malformazioni.
Da diverse review è risultato che l’utilizzo del protossido è sicuro sia per le
madri, che per i neonati e coloro che si prendono cura delle donne durante il
parto quando somministrato come miscela al 50% con O2 [16] [17].
In altri studi su embrioni di ratto è stato riportato un effetto teratogeno del
protossido, con un aumento di malformazioni scheletriche e viscerali (situs
inversus), ma questi articoli si riferiscono ad un’esposizione per 24 ore
consecutive ad una concentrazione di ossido nitrico del 75%, o una
concentrazione del 50% ma per più di 24 ore [18]. Per cui il suo uso per la
durata di un’anestesia a concentrazioni del 50% sembra più che sicuro.
Sevoflurano: numerosi studi su animali hanno dimostrato che gli anestetici
generali comunemente utilizzati possono causare danni sullo sviluppo del
cervello immaturo. La teoria prevalente è che gli anestetici inalatori potrebbero
indurre neurotossicità sia stimolando una maggiore apoptosi, che inibendo la
proliferazione neuronale.
Li X. et all hanno esaminato i cambiamenti relativi all'autofagia dopo
esposizione a sevoflurano e l'effetto dell'autofagia sull'apoptosi e la
proliferazione in embrioni di ratto. Hanno dimostrato che l'esposizione a
concentrazioni dal 2% al 4% di sevoflurano per 2 ore induce eccessiva autofagia
nel cervello fetale attraverso l’attivazione della via PTEN/Akt/mTOR. Alla
stessa conclusione è giunto lo studio di Xu L. et all, individuando nella zona
ippocampale il sito di maggiore autofagia e apoptosi sevoflurano indotta [20].
- 23 -
Entrambi gli studi si riferiscono a embrioni di ratto e a colture di neuroni murini,
attualmente non ci sono studi sull’attività del sevoflurano sull’embrione umano.
Desflurano: non ci sono studi rilevanti sull’uso del desflurano in pazienti
gravide e/o in allattamento e sui suoi effetti sul feto. In alcuni case report e studi
randomizzati si è dimostrata comunque una sua superiorità in quanto a stabilità
emodinamica e effetto tocolitico, che porterebbero ad una sua preferenza
rispetto al sevoflurano [21].
4.1.1.4- Oppioidi
L’utilizzo di oppioidi per la chirurgia durante la gravidanza non ha finora dato
problemi di malformazioni o di sviluppo fetale.
Gli oppioidi attraversano sia la barriera placentare che l’epitelio ghiandolare
mammario e raggiungono il feto.
In donne che utilizzavano cerotti di fentanile per il dolore cronico dorsale è stata
riscontrata una sindrome d’astinenza nei neonati, e alti livelli di fentanile nel
latte materno che potevano essere trasmessi al neonato durante l’allattamento
[22].
Per quanto riguarda invece il suo utilizzo in acuto, e nella chirurgia non
ostetrica, non sono stati riscontrati problemi per il feto, con nessuno degli
oppioidi solitamente utilizzati (fentanyl, sufentanil, remifentanil).
- 24 -
4.2.1- Anestesia neuroassiale
La scelta sul tipo di anestesia da eseguire su una donna gravida dipende
soprattutto dal tipo di intervento a cui la paziente deve sottoporsi, dalle
caratteristiche della paziente e dall’epoca gestazionale della paziente.
Infatti nel primo trimestre, quando sono più frequenti i problemi malformativi,
andrebbe limitata il più possibile l’infusione di farmaci per via sistemica come
avviene in una anestesia generale. Dopo il primo trimestre la scelta tra
l’anestesia generale e la loco-regionale e/o neuroassiale rimane a discrezione
dell’équipe e del tipo di intervento; e anche se la neuroassiale apparrebbe la più
sicura, dove per neuroassiale intendiamo l’anestesia subaracnoidea ed epidurale,
diversi studi hanno messo a confronto le due tecniche dando risultati
controversi.
In una review Hong et all hanno esaminato gli esiti materni e neonatali dopo
chirurgia per masse annessiali mediante laparotomia sotto anestesia generale,
laparoscopia in anestesia generale o laparotomia in anestesia loco-regionale,
confrontandoli l'uno con l'altro e con un gruppo di controllo di pazienti gravide
non sottoposte a chirurgia. Nello studio sono state incluse donne in tutti i
trimestri di gravidanza; tuttavia, la maggior parte degli interventi chirurgici in
tutti i gruppi sono stati eseguiti durante il primo e il secondo trimestre. È stato
rilevato un tasso statisticamente più alto di travaglio pretermine che richiedeva
un trattamento con tocolitici nel gruppo che aveva ricevuto anestesia loco-
regionale per laparoscopia (29 su 71, 29,6%), rispetto alle pazienti che avevano
ricevuto anestesia generale per laparotomia (8 su 137, 5,8%), o anestesia
generale per laparoscopia (0 di 27) e il gruppo di controllo non chirurgico (2614
su 80.527, 3,2%). Inoltre, il tasso di parti prematuri era significativamente più
alto con la chirurgia e l'anestesia rispetto ai controlli non chirurgici [24].
- 25 -
Insieme a ciò vanno considerate tutte le possibili complicanze che la tecnica
loco-regionale ha in sé: ipotensione, puntura durale accidentale, cefalea post-
puntura durale, blocco spinale totale, infezioni del sistema nervoso centrale,
ematoma spinale e/o epidurale, e iniezione intravascolare accidentale, che
potrebbero dare indirettamente sofferenza fetale.
4.2.1.1- Anestetici locali:
I farmaci utilizzati nell’anestesia loco-regionale vengono iniettati o nello spazio
subaracnoideo o nello spazio epidurale, a seconda della tecnica scelta, una parte
di essi viene assorbita sistemicamente, attraverso i plessi corioidei e le vene
epidurali, e concentrazioni di questi farmaci si possono ritrovare sia nel plasma
fetale che nel latte.
Santos et al hanno somministrato levobupivacaina, bupivacaina racemica e
ropivacaina a pecore gravide per via endovenosa. Dopo la somministrazione,
hanno misurato la concentrazione di questi farmaci nel plasma e nei tessuti fetali
[25].
Bader et al hanno somministrato levobupivacaina e bupivacaina in modo
epidemico a donne sottoposte a parto cesareo elettivo. Hanno determinato che le
concentrazioni di questi due farmaci in campioni di sangue venoso ombelicale
durante il parto erano inferiori di un terzo rispetto a quelli del plasma materno
[26].
Questi due studi dimostrano che sia la levobupivacaina che la bupivacaina
attraversano la placenta. Pertanto, si dovrebbe tenere conto del fatto che, oltre al
latte materno, i bambini possono essere esposti a farmaci anestetici locali
attraverso la via placentare.
- 26 -
Inoltre sia la levobupivacaina che la bupivacaina racemica passano nel latte
materno dopo somministrazione epidurale.
Bolat E. et all hanno misurato le concentrazioni di levobupivacaina e
bupivacaina nel sangue e nel latte di donne sottoposte a parto cesareo elettivo
effettuato con anestesia epidurale, e calcolato l'esposizione al farmaco del
bambino attraverso il rapporto latte/plasma di levobupivacaina e bupivacaina.
Ne è risultato che entrambi i farmaci passano nel latte e nel plasma materno
dopo somministrazione epidurale [27].
In tutti questi studi comunque non sono stati riportati problemi per il feto che
possano dipendere direttamente dall’entrata in contatto con gli anestetici locali.
Nell’anestesia locoregionale, oltre agli anestetici locali, possono essere utilizzate
anche dosi di oppioidi col fine di migliorare la durata e la profondità del blocco.
Goma et all hanno comparato l’utilizzo del fentanyl per via endovenose ed
epidurale, valutando la concentrazione di fentanyl nel colostro materno, e
dimostrando la sicurezza dell’utilizzo del fentanyl sia per via sistemica che
locoregionale [28].
In nessuno studio sono stati riportati danni al feto dovuti all’uso di oppioidi per
via loco-regionale.
- 27 -
5. CONCLUSIONI
La chirurgia durante la gravidanza è complicata dalla necessità di bilanciare i
bisogni e gli equilibri di due pazienti. Normalmente, la chirurgia viene eseguita
durante la gestazione solo quando è assolutamente necessaria per il benessere
della madre, del feto o di entrambi, cercando di procrastinare il più possibile gli
interventi non indispensabili.
Tutti i farmaci anestetici generali e locali attraversano, in un modo o nell’altro,
la placenta e l’epitelio ghiandolare mammario e non esiste una tecnica
anestesiologica che si sia dimostrata ottimale, né vi sono prove convincenti che
qualsiasi particolare farmaco anestetico sia tossico negli esseri umani.
Vi è una debole evidenza sull’associazione tra aborto spontaneo e parto
pretermine con l’utilizzo di protossido di azoto, quando somministrato ad alte
dosi, e quindi andrebbe evitato nella prima parte della gravidanza. Esistono
prove, nei modelli animali, che molte tecniche di anestesia generale siano in
grado di dare un’apoptosi neuronale inappropriata e ritardi cognitivi e
comportamentali, non è noto però se queste considerazioni riguardino anche il
feto umano, ma sono in corso studi a riguardo.
A questo punto date tutte queste considerazioni sull’anestesia generale, sul
minimizzare l'esposizione fetale a farmaci non necessari, l’anestesia regionale e
neurassiale apparrebbe come quella da preferire durante la gravidanza, quando
le condizioni mediche e chirurgiche lo permettano.
Quest’ultima infatti è associata ad una minore esposizione ai farmaci per il feto,
ad un più veloce recupero dell’omeostasi materno-fetale, e in generale ad un
minore impatto anche nella psicologia della donna che si trova ad affrontare un
intervento chirurgico invasivo durante la gravidanza, elemento da non
sottovalutare nell’intera gestione e organizzazione di un intervento del genere.
- 28 -
Più volte in questa trattazione ci siamo soffermati a sottolineare come tutte le
decisioni per affrontare al meglio una procedura delicata come quella non
ostetrica in una paziente gravida, debbano essere prese e discusse in équipe, così
da poter organizzare al meglio l’intervento, valutarne tutti gli aspetti e
minimizzare i rischi possibili, ma a questo punto vorremmo sottolineare come
parte fondamentale dell’équipe debba essere la paziente stessa. Che la donna
non sia soltanto resa edotta di tutti i rischi, i benefici della procedura, che non si
trovi davanti ad una lista di quanto tutta la statistica e la letteratura abbia
scoperto a riguarda, ma che entri a far parte del processo decisionale, portando
con sé il suo bagaglio di emozioni, aspettative e desideri, che aiuti gli operatori a
fare davvero quello che è meglio per lei e per la sua gravidanza.
- 29 -
6. Bibliografia
1- Ronald D. Miller, “Miller Anestesia”; copyright 2006 by Elsevier Italia S.r.l.,
sesta edizione.
2- Balinskaite V, Bottle A, Sodhi V, Rivers A, Bennett PR, Brett SJ, Aylin P;
“The Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Following
Nonobstetric Surgery During Pregnancy: Estimates From a Retrospective
Cohort Study of 6.5 Million Pregnancies.”. Ann Surg. 2017 Aug; 266(2):260-
266. doi: 10.1097/SLA.0000000000001976.
3- Ito S., Lee A.; “Drug excretion into breast milk--overview.” Adv Drug Deliv
Rev. 2003 Apr 29;55(5):617-27.
4- Tuchmann-Duplessis H.; “The teratogenic risk”. Am J Ind Med 1983;4:245-
58.
5- Cohen-Kerem R., Railton C, Oren D, Lishner M, Koren G.; “Pregnancy
outcome following non-obstetric surgical intervention.” ; Am J Surg
2005;190:467-73.
6- K. L. Moore, T.V.N. Persaud; “Lo sviluppo prenatale dell’uomo –
Embriologia ad orientamento medico”, Copyright 1999, EdiSES s.r.l.- Napoli.
7- T.Wierdis, G. Mollica, C. Montoneri, C. Romanini, A. Volpe;“Ginecologia e
ostetricia”, II edizione 2008, Edizioni Minerva Medica s.p.a., Torino.
8- “Ngamprasertwong P., Dong M., Niu J., Venkatasubramanian R., Vinks A.A.,
Sadhasivam S.; ”Propofol Pharmacokinetics and Estimation of Fetal Propofol
Exposure during Mid- Gestational Fetal Surgery: A Maternal-Fetal Sheep
Model”.; PLoS One. 2016 Jan 11;11(1):e0146563. doi:
10.1371/journal.pone.0146563. eCollection 2016.
9- Catherine M. T. Sherwin, Ngamprasertwong P., Senthilkumar Sadhasivam,
Alexander A. Vinks; “Utilization of Optimal Study Design for Maternal and
Fetal Sheep Propofol Pharmacokinetics Study: A Preliminary Study”; Curr
Clin Pharmacol. 2014 February ; 9(1): 64–69.
- 30 -
10- Nitsun M, Szokol JW, Saleh HJ, Murphy GS, Vender JS, Luong
L, Raikoff K, Avram MJ; “Pharmacokinetics of midazolam, propofol, and
fentanyl transfer to human breast milk.”;; Clin Pharmacol Ther. 2006 Jun;
79(6):549-57.
11- Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power J.D., Koren G.,
Einarson T.R.; “Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or
oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies.”; BMJ. 1998 Sep
26;317(7162):839-43.
12- Mokube J.A., Verla V.S., Mbome V.N., Bitang A.T., “Burns in
pregnancy: a case report from Buea Regional Hospital, Cameroon”; Pan Afr
Med J. 2009;3:2 PMID:21532730.
13- Gaspari F, Marraro G, Penna GF, Valsecchi R, Bonati M., “Elimination
kinetics of thiopentone in mothers and their newborn infants.”; Eur J Clin
Pharmacol. 1985;28(3):321-5.
14- Z. Esener, B. Sarihasan, H . Guven And E . Ustun; “Thiopentone and
etomidate concentrations in maternal and umbilical plasma, and in
colostrum”; British Journal of Anaesthesia 1992; 69: 586-588.
15- Berdai MA, Labib S, Harandou M., “Prolonged neuromuscular block in
a preeclamptic patient induced by magnesium sulfate.”; Pan Afr Med J. 2016
Sep 14;25:5. doi: 10.11604/pamj.2016.25.5.6616. eCollection 2016.
16- Likis FE, Andrews JC, Collins MR, Lewis RM, Seroogy JJ, Starr
SA, Walden RR, McPheeters ML. “Nitrous oxide for the management
of labor pain: a systematic review.”; Anesth Analg. 2014 Jan;118(1):153-67.
doi: 10.1213/ANE.0b013e3182a7f73c.
17- Rooks JP, “Safety and risks of nitrous oxide labor analgesia:
a review.”; J Midwifery Womens Health. 2011 Nov-Dec;56(6):557-65. doi:
10.1111/j.1542-2011.2011.00122.x. Epub 2011 Oct 21.
18- Baden JM1, Fujinaga M., “Effects of nitrous oxide on day 9 rat embryos
grown in culture.”; Br J Anaesth. 1991 Apr;66(4):500-3.
- 31 -
19- Li X., Wu Z., Zhang Y., Xu Y., Han G., Zhao P.,
“Activation of Autophagy Contributes to Sevoflurane-
Induced Neurotoxicity in Fetal Rats.” Front Mol Neurosci. 2017 Dec
22;10:432. doi: 10.3389/fnmol.2017.00432. eCollection 2017.
20- Xu L, Shen J, Yu L, Sun J, McQuillan PM, Hu Z, Yan M, “Role
of autophagy in sevoflurane-induced neurotoxicity in neonatal rat
hippocampal cells.” Brain Res Bull. 2018 Jun;
140:291298.doi:10.1016/j.brainresbull.2018.05.020. Epub 2018 May 29.
21- Karaman S, Akercan F, Aldemir O, Terek MC, Yalaz M, Firat V., “The
maternal and neonatal effects of the volatile anaesthetic agents desflurane and
sevoflurane in caesarean section: a prospective, randomized clinical study.” J
Int Med Res. 2006 Mar-Apr;34(2):183-92.
22- Cohen RS, “Fentanyl transdermal analgesia during pregnancy and
lactation.” J Hum Lact. 2009 Aug;25(3):359-61. doi:
10.1177/0890334409333475. Epub 2009 Mar 13.
23- M. Van De Velde, F. De Buck, “Anesthesia for non-obstetric surgery in
the pregnant patient”; Minerva Anestesiol 2007;73:235-40.
24- Hong JY, “Adnexal mass surgery and anesthesia during pregnancy: a
10-year retrospective review.”; Int J Obstet Anesth. 2006 Jul;15(3):212-6.
25- Santos AC, Karpel B, Noble G., “The placental transfer and fetal
effects of levobupivacaine, racemic bupivacaine, and
ropivacaine.”;Anesthesiology 1999;90:1698–703.
26- Bader AM, Tsen LC, Camann WR, Nephew E, Datta S., “Clinical
effects and maternal and fetal plasma concentrations of 0.5% epidural
levobupivacaine versus bupivacaine for cesarean delivery.”; Anesthesiology
1999;90:1596–601.
27- E. Bolat, A. Bestas,
M.K. Bayar,
S. Ozcan,
O.L. Erhan,
B. Ustundag,
“Evaluation of levobupivacaine passage to breast milk following epidural
- 32 -
anesthesia for cesarean delivery”; Int J Obstet Anesth. 2014 Aug;23(3):217-
21. doi: 10.1016/j.ijoa.2014.03.005. Epub 2014 Mar 21.
28- Goma HM, Said RN, El-Ela AM., “ Study of
the newborn feeding behaviors and fentanyl concentration in colostrum after
an analgesic dose of epidural and intravenous fentanyl in cesarean section. ”;
Saudi Med J. 2008 May;29(5):678-82.
29- Rocke DA, Murray WB, Rout CC, Gouws E., “Relative risk analysis of
factors associated with difficult intubation in obstetric anesthesia.”
Anesthesiology 1992; 77: 67–73.
30- Pilkington S, Carli F, Dakin MJ, et al. “Increase in Mallampati score
during pregnancy.” Br J Anaesth 1995; 74: 638 – 42.
31- Hawkins JL, Chang J, Palmer SK, Gibbs CP, Callaghan WM.
“Anesthesia-related maternal mortality in the United States: 1979–2002.”;
Obstet Gynecol 2011; 117: 69–74.
32- Cheek TG, Baird E. “Anesthesia for nonobstetric surgery: maternal and
fetal considerations.” Clin Obstet Gynecol 2009; 52: 535–45.
33- Iscan ZH, Mavioglu L, Vural KM, Kucuker S, Birincioglu L. “Cardiac
surgery during pregnancy.” J Heart Valve Dis 2006; 15: 686–90.
34- Shields RC, Caric V, Hair M, et al. “Pregnancy-specific reference
ranges for haematological variables in a Scottish population.”; J Obstet
Gynaecol; 31: 286–9.
35- Hirabayashi Y, Shimizu R, Fukuda H, Saitoh K, Igarashi T. “Effects of
the pregnant uterus on the extradural venous plexus in the supine and lateral
positions, as determined by magnetic reson- ance imaging.”; Br J Anaesth
1997; 78: 317–9.
36- Kinsella SM, Lohmann G. “Supine hypotensive syndrome.”; Obstet
Gynecol 1994; 83: 774–88.
37- Wyner J, Cohen SE. “Gastric volume in early pregnancy: effect of
metoclopramide”. Anesthesiology 1982; 57: 209–12.
- 33 -
38- Wong CA, McCarthy RJ, Fitzgerald PC, Raikoff K, Avram MJ.
“Gastric emptying of water in obese pregnant women at term.”; Anesth Analg
2007; 105: 751–5.
39- Wong CA, Loffredi M, Ganchiff JN, Zhao J, Wang Z, Avram MJ.
“Gastric emptying of water in term pregnancy.” Anesthesiology 2002; 96:
1395–400.
40- Tuchmann-Duplessis H. “The teratogenic risk.”; Am J Ind Med 1983;
4: 245–58.
41- Shnider SM, Webster GM. “Maternal and fetal hazards of surgery
during pregnancy.”; Am J Obstet Gynecol 1965; 92: 891–900.
42- Czeizel AE, Pataki T, Rockenbauer M. “Reproductive outcome after
exposure to surgery under anesthesia during pregnancy.” Arch Gynecol
Obstet 1998; 261: 193–9.
43- Mazze RI, Ka ̈ lle ́ n B. “Reproductive outcome after anesthesia and
operation during pregnancy: a registry study of 5405 cases.” Am J Obstet
Gynecol 1989; 161: 1178–85.
44- Visser BC, Glasgow RE, Mulvihill KK, Mulvihill SJ. “Safety and timing
of nonobstetric abdominal surgery in pregnancy.” Dig Surg 2001; 18: 409–17.
45- ACOG. ACOG “Committee on Obstetric Practice. Nonobstetric
surgery in pregnancy.”; Obstet Gynecol. 2003; 102: 431doi:10.1016/S0029-
7844(03)00750-6.
46- Kuczkowski, KM.,“Nonobstetric surgery during pregnancy: what are
the risks of anesthesia?” Obstet
GynecolSurv. 2004; 59: 5256doi:10.1097/01.OGX.0000103191.73078.5F.
47- ACOG, ASA; “Committee Opinion on Obstetric Practice. Nonobstetric
surgery during pregnancy.”; Committee Opinion Number 696, April 2017;
(Replaces Committee Opinion Number 474, February 2011).
- 34 -
