Anémies hémolytiques auto-immunesLe point de vue du pédiatre

Thierry LEBLANC

Robert DEBRE & CEREVANCE

DES Hématologie – Avril 2012

Anémies hémolytiques auto-immunes

Groupe de maladies:

- Isolées ou non

- Associées ou non à une pathologie sous-jacentejacente

- En partie caractérisées par le type d’auto-anticorps:- à auto-AC « chauds »

- à auto-AC « froids »Entités pédiatriques?

Entités pédiatriques

Anémies hémolytiques AI:

- AH de DONATH-LANDSTEINER

- Formes post infectieuses Coombs IgM

- AH & Hépatite à cellules géantes- AH & Hépatite à cellules géantes

Syndromes d’EVANS

- Sy. De CANALE-SMITH

- DCV à début pédiatrique

AHAI à auto-anticorps froids���� différentes entités

Auto-C Coombs Ag Evolution

Hémoglobinurie paroxystique

D-L IgG + P Aiguëparoxystique

polyclonales (C)

Maladie des agglutinines froides

IgM k

monoclonale+++ I Chronique

AH à agglutines froides de l’enfance

IgM

polyclonales+++ i Courte &

spontanée

(Gertz & al, Hematology 2006)

Hémolysine biphasique(Paroxysmal Cold Hemoglobinuria : H. intravasculaire)

Tableau typique:- Jeune enfant avec, 1 semaine après épisode viral, avec douleurs

(dorsales, abdominales, crampes) nausées & vomissements, accès de pâleur + urines « Coca »

- Suraigu : réticulocytopénie initiale fréquente- Suraigu : réticulocytopénie initiale fréquente- Coombs + (faiblement) et DL test +

Traitement:- Transfusions si anémie profonde (fréquent)NB : durée de vie des GR ici normale si les CG sont réchauffés à 37°C lors de la T

- CT?- Non-exposition au froid à la phase aiguë

Evolution: spontanément favorable en 1 à 3 mois

Hémolysine biphasique & test de Donath-Landsteiner

Pour chaque série de tubes:1: 10 ml serum du patient2: 5 ml serum pt + 5 ml témoin3: 10 ml serum témoin+ globules rouges de groupe 0+ globules rouges de groupe 0

Conditions:A: bain glacé 30 mn puis 1h d’incubation à 37°B: bain glacé 90 mnC: incubation à 37°pendant 90 mn

Test positif pour les tubes A1 et A2

NB : si GR sont P(-): pas d’hémolyse

���� Nature biphasique de l’hémolysine

Test (-) si GR n’exprimant pas P

AH de DONATH-LANDSTEINER

HISTORIQUEMENT: maladie connue sous le nom d’hémoglobinurie paroxystique ;

association +++ à la syphilis :

ACTUELLEMENT : décrit ++ chez l’enfant après diverses infections, ++ ACTUELLEMENT : décrit ++ chez l’enfant après diverses infections, ++ virales (rougeole, oreillons, CMV, EBV, VZV, adenovirus type 2, influenza A, Klebsiella, H. influenzae, Mycoplasma, and E. coli)

RARE: 1,6 à 5,1% des enfants avec AH

EVOLUTION: - pas de récurrence / pas d’impact ultérieur de l’exposition au froid- Évolution spontanée & rapide

AH + Hépatite à cellules géantes

J Pediatr. 1981 Nov;99(5):704-11.

Severe giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia in early childhood.Bernard O, Hadchouel M, Scotto J, Odièvre M, Alagille D.

Four children, aged 6 1/2 months to 2 years, presented with liver disease and autoimmune hemolytic anemia. Clinical signs included fever, jaundice, firm or hard hepatomegaly, and included fever, jaundice, firm or hard hepatomegaly, and splenomegaly. Direct Coombs test results were of the mixed (IgG + C) type. Liver function tests showed high direct bilirubin transaminase, and serum gamma globulin values, and a prolonged prothrombin time. The liver histology was characterized by marked lobular fibrosis and giant cell transformation. The course of the disease was severe, resulting in the death of three patients from liver failure. However, the liver disease seemed responsive to corticosteroid treatment, which in one patient was clearly beneficial.

Syndromes d’Evans pédiatriques

Maladies:

- Rares

- Plusieurs entités- Plusieurs entités

- Potentiellement très sévères

- Restant de diagnostic et de prise en charge difficiles

Syndrome d’Evans pédiatriques

Définition classique: AHAI + PTI : LED

Situation différente chez l’enfant: au moins 3 autres cadres étiologiques?

1. «Vrai» sy. d’Evans pédiatrique

2. Sy. de Canale-Smith

3. DCV : à évoquer systématiquement

Syndrome de Canale-Smith - ALPS

ALPS & AH

Présentation: sy. Lymphoprolifératif + cytopénies AI

Déficit Commun Variable

DI constitutionnel, B, se révélant à l’âge adulte

Enfance: cytopénies & maladies AI

Dépistage: dosage pondéral des Ig:

- IgM���� puis IgA et IgG����

phénotypes B et T:

- excès de cellules naïves

Centre de Référence: CEREVANCECytopénies AI et sy. d’Evans de l’enfant

Paris: Debré, Necker, Trousseau

Centre labélisé en 2007

Liste commune decentres de

6 services

Bordeaux: Pr. Y. Perel& Dr. N. Aladjidi

Centre coordonateur

Besançon

+ GECAICentre adulteH. Mondor

centres de compétence

Cohorte prospective de suivi 2003 - 2009 : Estimation du nombre de cas annuels

15

20

25

30

AHAI isolée

Evans

PTIC (> 12 m)

17 - 25

15

20

25

30

AHAI isolée

Evans

PTIC (> 12 m)

17 - 25

0

5

10

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

5 - 15

5 - 11

0

5

10

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

5 - 15

5 - 11

NB : Signalement croissant des AHAI post-infectieuses : 6% en 2006, 16% en 2009

Peu signalés en revanche : AHAI et déficits immunitaires primitifs, greffes, lupus

NEW INSIGHTS INTO AUTOIMMUNE HEMOLYTIC

ANEMIA OF CHILDREN : A FRENCH NATIONAL

OBSERVATIONAL STUDY OF 265 CHILDREN

- Bordeaux, Paris-Trousseau, Paris-Saint Louis, Marseille, Paris-Necker, Lyon, Kremlin-Bicêtre, Besançon, Nice, Grenoble, Lille, Toulouse, Nantes, Rennes, Strasbourg, Paris-Robert Debré, Saint Etienne, Nancy, Tours & French SHIP Paediatric Saint Etienne, Nancy, Tours & French SHIP Paediatric Haematology Units.- Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique (USMR), Bordeaux,- INSERM U665, Institut National de la Transfusion Sanguine (INTS)

AHAI non sélectionnées de l’enfant N = 265Une maladie dysimmunitaire avec prédisposition génétique ?

Consanguinité (N= 20 ; 12 Maghreb) 8 %

Dysimmunité familiale 14 %

- Dysimmunité personnelle : ATCD / évolution 20 % - Dysimmunité personnelle : ATCD / évolution 20 %

/ 34 %

AHAI de l’enfant de moins de 1 an 16 %

Associations malformatives 8 %

Terrain familial de dysimmunité?

Dysimmunité familiale:

- 34 enfants + 36 appar. au 1er degrè

- Mère (23), père (5) et

Maladie autoMaladie auto--immune (27)immune (27)ThyroïdeThyroïde 99LEDLED 55EvansEvans 33RhumatoRhumato 33AHAI/PTI/NAI 2/2/1AHAI/PTI/NAI 2/2/1

- Mère (23), père (5) et fratrie (8)

AHAI/PTI/NAI 2/2/1AHAI/PTI/NAI 2/2/1DIDDID 11MyasthénieMyasthénie 11Déficit immunitaire (2)Déficit immunitaire (2)ALPSALPS 11DICVDICV 11Maladie maligne (7)Maladie maligne (7)Sein (2), Lymphomes (2), LAM Sein (2), Lymphomes (2), LAM (1)Thyroïde (1), Colon (1), (1)Thyroïde (1), Colon (1),

AHAI de l’enfant N = 265 Une évolution chronique selon le Coombs

Etat aux dernières nouvelles

Suivi médian 3,1 ans [0,1-21,2]

DCD 4%

NR / RP 6%

Impact péjoratif sur la survie en RCD du test de Coombs IgG/IgG+c

NR / RP 6%

RC 51 %

RCD 39 %

Sans traitement 70 %

Traitement > 6 mois 71 %

N = 187 (> 01/01/2000)Modèle uni-et multivarié de Cox

Caractéristiques AHAI versus SEIsolated AIHA

n = 166

AIHA/ES

n = 99

p

Main characteristics

Consanguinity 5 % 12 % 0.04

Familial dysimmunity 9 % 22 % 0.004

Documented infection at diagnosis 29 % 10 % 0.0008

Treatments < 0.0001

Abstention 10 % 4 %

Steroid alone 57 % 31 % Steroid alone 57 % 31 %

Steroid + others 33 % 65 %

Follow-up

Follow-up : median (min – max) 2 y (0.1 – 21.1) 4.6 y (0.1 – 18.9) < 0.0001

Treatment duration : median (min – max) 0.7 y (0.1 – 21.1) 2.8 y (0.1 – 16.9) < 0.0001

Treatment duration > 6 months 65 % 87 %

Status at last follow-up

CCR 42 % 35 % 0.05

Died 1 % 8 %

Off therapy (for alive patients) 80 % 60 % 0.0004

Sous groupe des AHAI isolées: N = 166Comparaisons selon le contexte sous jacent

Post infectiousn = 26

Dysimmunen = 42

Primitiven = 98

Combs test

IgG / IgG + c 50 % 79 % 59 %

Treatments

Abstention 4 % 9 % 11%

Steroid alone 85 % 31 % 65 %Steroid alone 85 % 31 % 65 %

Steroid + others 11 % 60 % 28 %

Follow-up

Treatment duration : median (min – max) 0.5 y (0.1 – 1.5) 2.4 y (0.1 – 21.2) 0.6 y (0.1 – 5.8)

Treatment duration > 6 months 35 % 86 % 58 %

Status at last follow-up

CCR 31 % 33 % 48 %

Died 0 % 5 % 0 %

Off therapy (for alive patients) 85 % 62 % 87 %

AHAI: Traitement de 1ère ligneTransfusions: uniquement si anémie profonde & mal tolérée ; pb. +++ pour l’hémobiologiste…

Corticothérapie: URGENTE- 1 à 2 mg/kg/j pour 4 à 6 semaines- Voie IV au début ++ si AHAI sévère- Lui laisser le temps d’agir… (10-15j ; échec: 15%)

- Décroissance ensuite LENTE & PRUDENTE +++:- Par paliers de 15j jusqu’à 0,5 mg/kg/j- Par paliers d’un mois ensuite

- Durée cumulée des CT: 12 à 18 mois

Si biologieest OK +++

AHAI : Traitements de 2nde ligne

Splenectomie

Age > 5 ans

Après essai de l’anti-CD20?

Rituximab (MABTHERA®)

Efficacité démontrée

Se méfier d’un DICV

Risque de LEMP?Vaccins

Risque de LEMP?

Autres immunosuppresseurs:- Azathioprine (IMUREL®)- Cyclophosphamide (ENDOXAN®)- Mycophénolate mofetil (CELLCEPT®)- Ciclosporine (NEORAL®)

AHAI & Contextes particuliers(enfants)

LUPUS

- AH fréquente et Coombs + isolé encore plus

- Mabthéra

Déficits immunitaires

- SCID & CID

- DCV +++- Mabthéra

Autres autoimmunités

- Contextes familiaux

���� ATCD à étudier +++

GM0 & autres IS induites

- Non exceptionnel

ConclusionLes AHAI de l’enfant en 2012

���� CDR: organisation de la prise en charge & projets de recherche fondamentale, épidémiologique, clinique,…

���� Nouvelles recommandations

���� Nouvelles approches thérapeutiques

���� Liens entre la pédiatrie & la médecine d’adulte

pour votre attention…