Upload
fitrianiamelia
View
106
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Farmakologi
Citation preview
ANTI DEPRESI
Depresi merupakan salah satu gangguan psikiatrik yang paling umum. Sekitar 5-6%
dari populasi memiliki kemungkinan mengalami depresi (Prevalensi sesaat), dan diperkirakan
sekitar 10% dari masyakrakat dapat mengalami depresi selama hidupnya (Prevalensi selama
hidup). Gejala-gejala depresi seringkali tidak jelas dan tidak disadari baik oleh dokter
maupun penderita. Penderita dengan keluhan-keluhan yang tidak jelas yang menolak
penjelasan bahwa keluhan tersebut merupakan perwujudan dari penyakit somatik (jasmani)
dan mereka yang secara simplistik bisa dikatakan menderita “neurosis” seharusnya dicurigai
menderita depresi.
Depresi disebabkan oleh kurangnya transmitor amin (dopamin, NA atau 5-
hidroksitriptamin) di sinap sentral tertentu. Beberapa bukti diantaranya adalah :
Reserpin (mengosongkan cadangan amin) depresi
Neuroleptik (menyekat reseptor amin di sentral) depresi
Beberapa penderita depresi memperlihatkan kadar amin otak yang rendah
Penghambat monoamin oksidase ↑amin dan suatu antidepresi
Antidepresi trisiklik menghambat ambilan amin untuk cadangan di prasinap
meningkatkan kadar amin di celah sinap
Depresi merupakan suatu penyakit yang heterogen yang telah digolongkan dan
diklasifikasikan dengan berbagai macam cara. Berdasarkan edisi keempat Asosiasi Psikiatris
Amerika (American Psychiatric Association) tahun 1994 tentang Diagnostic Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-IV), beberapa diagnosis gangguan efek adalah mungkin.
Depresi mayor dan distimia (minor) merupakan sindroma depresi murni, dimana gangguan
bipolar dan gangguan siklotimik menandakan depresi yang diasosiasikan dengan mania.
Klasifikasi sederhana berdasarkan anggapan awal adalah sebagai berikut : (1) Depresi
“reaktif” atau “sekunder” (yang paling umum), terjadi pada respon rangsangan nyata seperti
kesedihan, kesakitan,dsb ; (2) Depresi “endogen”, yaitu suatu penyakit biokimiawi yang
ditentukan secara genetis dan di wujudkan dalam ketidakmampuan untuk mengalami
kesenangan biasa atau untuk menghadapikejadian sehari-hari ; dan (3) Depresi yang
berhubungan dengan gangguan afektif-bipolar (manik-depresif). Obat-obat yang didiskusikan
1
dalam bab ini terutama digunakan dalam pengelolaan depresi tipe kedua Tabel 30-1
menunjukan bagaimana ketiga tipe tersebut dapat dibedakan.
Sebuah usaha intensif untuk memformulasikan panduan untuk mengatasi depresi
dilakukan dengan publikasi antar disiplin pada Depression Guideline Panel (1993) dan
sekarang diperbarui dalam farmakoterapi yang terbaru (Mulrow et al, 1999). Pengobatan
farmakologis dianjurkan, meskipun diketahui terdapat masih ada peranan terapi
elektrokonvulsi untuk delusi atau bentuk-bentuk depresi yang berat yang mengancam hidup.
Selain penelitian intensif, mekanisme kerja berbagai pengobatan farmakologis masih belum
dimengerti, meskipun kebanyakan dari pengobatan tersebut dipercaya memiliki pengaruh
pada dua neurotransmitor monoamine, serotonin, dan norepinephrine.
Patogenesis Depresi Mayor:
Hipotesis Amine
Segera setelah diperkenalkannya reserpin pada awal tahun 1950-an,obat tersebut
secara nyata dapat menyebabkan depresi pada pasien penderita darah tinggi dan skizofrenia.
Dalam beberapa tahun kemudian, studi farmakologis menunjukan bahwa mekanisme pokok
dari kerja reserpin adalah untuk mencegah penyimpanan neurotransmitor amine seperti
serotonin dan norepinephrine di dalam vesikel ujung sraf prasinaps. Resepine menyebabkan
depresi dan mendepilepsi simpanan neurotransmitor amine; oleh karena itu, dapat
dipertimbangkan bahwa depresi pasti berhubungan dengan penurunan transmisi.
Tabel30-1. Diferensiasi tipe depresi
Tipe Ciri-ciri Diagnostik Keterangan
2
Reaktik Kehilangan (berlawanan
dengan kenyataan hidup).
Penyakit fisik (infoaktus,
miokardium, kanker) Obat
(antihipertensi, alkohol,
hormon) Penyakit-penyakit
jiwa lain (senilitas).
Lebih dari 60% dari seluruh
depresi inti sindroma
depresif: depresi, kecemasan,
keluhan fisik, keteangan, rasa
bersalah. Dapat merespons
secara spontan atau untuk
berbagai macam perawatan.
Depresi mayor (endogen) Presipitas kejadian hidup
tidak adekuat untuk derajat
depresi. Kebebasan (tidak
merespon perubahan dalam
hidup). Dapat terjadi pada
semua usia (anak-anak
hingga orang dewasa).
Ditentukan secara biologis
(riwayat keluarga).
Sekitar 25% dari seluruh
depresi. Inti sindroma depresi
dan tanda-tanda “vital”:
irama tidur yang abnormal,
aktivitas motorik, libido,
selera makan. Biasanya
merespons terutama pada
antidepresan atau
antikonvulsi. Cenderung
terjadi berulang-ulang
seumur hidup.
Afektif bipolar (manik-
depresif)
Ditandai oleh episode mania
siklik hanya mania, jarang
depresi saja kadang-kadang
; maunia depresi, umum
Sekitar 10 sampai 15% dari
seluruh depresi. Dapat terjadi
kesalahan diagnosis sebagai
endogen jika episode
hipomanik terlewatkan.
Lhitium carbonate
menstabilkan mood. Mania
memerlukan antipsisosis
depresi diatasi dengan anti
depresan.
Sinaptik yang tergantung amine fungsional. Silogisme sederhana ini melengkapi dasar untuk
apa yang dikenal sebagai hipotesi amine tentang depresi. Sebuah pertanyaan besar dalam
menerapkan hipotesis ini adalah fakta bahwa meskipun kerja farmakologis baik dari kelas
anti depresan trisiklik dan inhibitor MAO adalah tepat, efek klinisnya membutuhkan waktu
3
berminggu-minggu untuk terwujud. Usaha-usaha telah dilakukan untuk menjelaskan
observasi ini dengan penyekatan ambilan kembali (reuptake) amine atau inhibisi MAO (lihat
dibawah).
Sementara hipotesis amine tidak diragukan lagi sebagai hipotesis yang terlalu
sederhana, hipotesis ini telah melengkapi model-model eksperimental utama untuk penemuan
obat-obat antidepresan yang baru. Sebagai suatu hasil, semua obat antidepresan yang terbaru.
Sebagai suatu hasil, semua memiliki kerja utama pada metabolisme, ambilan kembali, atau
antagonisme reseptor serotonin selektif, norepinephrine, atau keduanya.
I. FARMAKOLOGI DASAR ANTIDEPRESAN
Kimia
Suatu variasi dari struktur-struktur kimia yang berada diketahui memiliki
aktivitas antidepresan. Jumlahnya secara konstan bertambah, namun belum ada
grup yang memiliki keuntungan terapeutik yang lebih baik dibandingkan yang
lainnya.
A.Antidepresan Trisiklik(Tricyclic Antidpressants;TCA): (gambar 30-1).
Antidpresan trisiklik disebut demikian karena memiliki karakteristik nukleus
dengan tiga cincin telah digunakan secara klinis selama empat dekade.
Antidpresan trisiklik, secara kimia setara dengan Phenothiazines dan secara
farmakologi tingkatnya lebih rendah. Seperti phenotiazine, TCA pada awalnya
dianggap bermanfaat sebagai antihistamine yang juga mempunyai sifat sebagai
obat sedatif dan kemudian sebagai obat antipsikoisi. Penemuan sifat antidpresan
dalam TCA adalah sebuah observasi klinis yang kebetulan saja. Imipramin dan
amitriptyline merupakan bentuk dasar obat-obat kategori antidepresan sebagai
campuran penghambat/inhibitor ambilan norepinephrine dan serotonin meskipun
keduanya memiliki beberapa sifat lainnya.
B. Heterosiklik; Obat-obat Generasi Kedua dan Ketiga:
Antara tahun 1980 dan 1996, sejumlah bahan heterosiklik yang merupakan
turunan kedua dan ketiga, atau antidpresan heterosiklik diperkenalkan. Empat
agen yang diklasifikasikan sebagai “turunan kedua” tersedia untuk penggunaan
4
klinis di Amerika Serikat dan di tunjukan pada Gambar 30-2. Amoxapine dan
Maprotiline mirip dengan struktur agen-agen trisiklik, sedangkan trazodone dan
bupropion berbeda. Potensi agen-agen heterosiklik tidak berbeda secara khusus
dari agen-agen sebelumnya. Sejak tahun 1990, telah diperkenalkan: venflaxine,
agen turunan ketiga yang lebih baru dan unik secara kimia; mirtazapine, suatu
analog dari antidpresan yang banyak digunakan di Eropa; dan nefazodone,
berkembang dengan dasar trazodone. Struktur senyawa ditunjukan pada gambar
30-3.
C. Inhibitor Ambilan Kembali Serotonin Selektif (Selective Serotonin
Reuptake Inhibitor, SSRI):
Salah satu dari kekurangan utama dari kebanyakan generasi pertama
antidpresan adalah banyaknya kerja farmakologi yang “tidak relevan”, sebuah
sifat yang diwarisi dariagen antipsikosis phenotiazine. Sejauh yang telah
ditentukan, antimuskarinik, antihistamine, dan aksi-aksi menghambat
adrenoseptor alfa dari antidepresan trisiklik memberikan kontribusi hanya pada
toksisitas agen tersebut. Karena ditemukan bahwa fluoxetine, suatu antidpresan
yang efektif dengan toksisitas otonom minimal, merupakan suatu
penghambat/inhibitor ambilan kembali serotonin yang sngat selektif, maka sebuah
usaha utama sedang berkangsung untuk menemukan molekul-molekul dengan
kerja yang sama. Lima macam SSRI saat ini tersedia, meskipun hanya empat yang
dipasarkan sebagai antidepresan. Secara struktural, semuanya berbeda dari
molekul-molekul trisiklik (Gambar 30-4).
D. Inhibitor Oksidase Monoamine (Monoamine Oxydase
{MAO}Inhibitor):
Inhibitor MAO dapat diklasifikasikan sebagai hydrazide yang ditunujukan
dengan gugus C-N-N, seperti pada phenelzine dan isocarboxazid (tidak lagi
diperdagangkan); atau nonhydrazide, yang tidak memiliki gugus seperti itu,
seperti tranylcypromine (gambar 30-5). Tranylcypromine sangat mirip
dextroamphetamine, yang merupakan inhibitor MAO yang lemah.
Trancylcypromine mempertahankan sifat-sifat simpatomimetik dari amphetamine.
Hydrazide tersebut berikatan secara ireversibel dengan enzim, sedangkan
5
trancylcypromine memiliki efek yang lebih lama meskipun tidak terikat secara
tetap. Inhibitor MAO sebelumnya merupakan inhibitor nonselektif MAO-A dan
MAO-B.
Farmakokinetika
A. Trisiklik: kebanyakan trisiklik diserap tidak lengkap dan mengalami proses
metabolisme lintas pertama yang penting. Resulta dari ikatan protein tinggi
dan kelarutan lipid yang relatif tinggi adalah volume distribusinya cenderung
sangat luas. Trisiklik dimetabolisme melalui dua jalur utama: transformasi
nukleus trisiklik dan perubahan rantai cabang alifatik. Jalur pertama
melibatkan hidroksilasi dan konjugasi cincin untuk membentuk glucuronide;
jalur kedua terutama dimetilasi nitrogen. Monodemitalisi dari amine-amine
tersier menimbulkan metabolit-metabolit aktif seperti desipramine dan
notriptylin (keduanya tersedia sebagai obat; Gambar 30-1). Proporsi metabolit
termonodementilasi yang dibentuk bervariasi antara satu pasien dengan
lainnya. Secara umum, proporsi amitriptyline terhadap metabolitnya
notriptyline membantu obat induk. Sebaliknya, pada imipramin dan
metabolitnya desiperamine. Parameter-parameter farmakokinetika dari
bermacam-macam antidpresan disimpulkan dalam tabel 30-2.
B. Heterosiklik: Farmakokinetika obat-obat ini sma dengan trisiklik. Seperti
yang dapat dilihat pada tabel 30-2, data untuk agen-agen ini kurang lengkap.
Tapi, obat-obat tersebut cenderung memiliki variabel biovailibitas, ikatan
protein tinggi, variabel dan luas volume-distribusi, dan mungkin variabel
metabolit aktif. Trazodone dan venlafaxine memiliki waktu-paruh plasma
pendek yang mengatur pembagian dosis selama pemberian terapi awal,
meskipun pemberian selanjutnya mugkin dosisnya sekali dalam sehari. Bentuk
rilis diperpanjang (extended-release) bupropion dan venlafaxine
memunkingkan pemberian dosis satu kali sehari bagi beberapa pasien pada
permulaan.
C. SSRI: Parameter-parameter dari obat ini disimpulkan dalam tabel 30-2
fluoxetine terserap baik, dan konsentrasi plasma ouncak tercapai dalam waktu
4-8jam. Metabolit akti, norfluoxetine, yang mengalami demetilasi memiliki
waktu paruh 7-9 hari dalam keadaan tetap; obat induk wajtu paruhnya sedikit
lebih pendek. Fluoxetine menghambat berbagai enzim pemetabolisme obat,
yang menimbulkan sejumlah interaksi obat yang bermakna degan antidpresan
6
lain dan juga obat lain. Sertraline dan paroxetine memiliki parameter
farmakokinetika yang serupa dengan golongan trisiklik. Citalopram dan
fluvoxamine menyerupai fluoxamine.
D. Inhibitor MAO: Inhibitor MAO dengan mudah diserap dari saluram cerna
(gastrointestinal). Inhibitor hydrzide phenelzine diasetilasi setiap individu
(lihat buku 1 bab 4). Bagaimana juga, inhibisi MAO tetap berlangsung
meskipun setelah obat-obat ini tidak lagi terdeteksi dalam plasma. Oleh karena
itu, parameter farmakokinetika yang konvensional (waktu paruh, dan lain
sebagainya) tidak begitu membantu dalam pengaturan dosis. Bahkan
pengukuran yang seperti itu tidak diterapkan di klinik. Praktisnya adalah hal
yang bijaksana untuk menduga bahwa efeknya akan tetap berlangsung selama
tujuh hari (tranylcypromine) sampai 2-3 minggu (phenelzine) setelah
penghentian pemakain obat tersebut.
Farmakodinamika
A. Kerja Antidpresan pada Neurotransmitor Biogenik Amine:Hipotesis
amine didukung dengan studi mekanisme kerja dari bermacam-macam tipe
obat antidepresan (gambar 30-6). Trisiklik menghambat pompa-pompa
ambilan kembali amine (norepinephrine atau serotonin),”tombol-tombol
pemati” dari neurotransmisi amine pada sisi reseptor. Yang demikian agaknya
menyebabkan menghambat jalur degradasi utama bagi neurotransmitor
menetapkan agak lama disitus reseptor. Inhibitor MAO menghambat jalur
degradasi utama bagi neurotransmitor amin, sedangkan yang lainnya memiliki
efek yang ringan atau minimal dalam ambilan kembali maupun metabolisme.
Berbeda dengan trazodone, nefazodone, dan mitrazapin, yang berdiri sebagai
agen yang mengantagonis dari subtipe reseptor serotonin (5-HT2C ) yang
mungkin penting dalam kerjanya. Mirtazapine preparat unik yang termasuk
antagonis reseptor norepinephrine pada manusia setelah pemberian secara
kronis melalui beberapa mekanisme utama yang belum teridentifikasi. Jadi,
meskipun antidepresan yang terbaru, masih termasuk katagori yang bekerja
melalui efek serotonergik dan noradrenergik tanpa adanya penyakatan
metabolisme. Masih belum jelas apakah perbedaan-perbedaan biokimiawi ini
memberikan manfaat terapeutik.
7
B. Efek-efek Reseptor dan Pascareseptor: Perhatian lebih akhir-akhir ini telah
diberikan untuk efek terakhir dari peningkatan neurotransmitor dalam sinaps
yang bekerja pada reseptor pasca sinaps. Dalam percobaan-percobaan aktivitas
pascasinaps, konsentrasi cAMP pascasinaps secara konsisten menurun
daripada meningkat dengan mengesampingkan perkiraan masa kerja
transmitor yang lebih lama. Sebagai tambahan, jumlah adrenoreseptor-B
pascasinaps telah menunjukan penurunan mengikuti waktu yang sama seperti
perbaikan klinis pada pasien. Jadi, peningkatan awal neurotansmitor tampak
bersama dengan reseptor sebagai kompensasi, misalnya regulasi penurunan
(down regulation). Penurunan norepeninephrine yang distimulasi cAMP dan
ikatan adrenoreseptor-B telah secara konklusif menunjukan inhibitor ambilan
kembali norepinephrine selektif, termasuk kerja campuran pada norepinephrin
dan serotonin, inhibitor MAO, dan bahkan terapi elektro konvulsi. Perubahan
seperti itu tidak kobsisten terjadi pada ambilan kembali serotonin selektif,
antagonis reseptor α-2 dan antagonis serotonin campuran.
Juga telah ditekankan bahwa transmisi serotonergik meningkat,
walaupun dimediasi melalui mekanisme yang bermacam-macam, mungkin
menjadi suatu yang umum (tetapi tidak universal) dari efek jangka panjang
antidepresan. Hal ini dapat terjadi, misalnya tanpa meningkatnya konsentrasi
neurotransmitor pada situs reseptor bila ada peningkatan sensitivitas reseptor
serotonin. Jadi,terapi kronis dengan agen trisiklik atau kejutan elektrokonvulsi
meningkatkan respons elektrofisiologis secara microiontophoretic pada
aplikasiserotonin diberbagai area dari otak tikus. Dan antagonisme reseptor
selektif baik pada norepinephrine ataupun serotonin dapat mengarah pada
peningkatan stimulasi atau daya respons dari reseptor 5-HT1a pascasinaps
dalah penting, khususnya pada kerja antidpresan.
Baru-baru ini, perubahan intraseluler jangka panjang melibatkan
fosforilasi dari berbagai elemen regulator termasuk yang di dalam nukleus,
telah dikatakn relevan terhadap kerja antidepresan. Ada kemungkinan bahwa
efek pada faktor-faktor kritis untuk bertahan terus dan fungsi-fungsi neuron
dalam sistem saraf orang dewasa merupakan pusat bagi aksi antidepresan.
8
Tidak ada studi klinis yang secara langsung telah menguji relevansi
dari penemuan ini di hewan bagi fungsi norepinephrine dan serotonin pada
manusia.
Tabel 30-3. Perbedaan-perbedaan Farmakologis Beberapa antidepresan.
Obat Kerja
Sedatif
Kerja
antimuskarinik
penyakatan pompa Amine
untuk:
Serotoni Norepinephrin Dopamine
Amitriptyline
Amoxapine
Bupropion
Citalopram
Clomipramine
Desipramine
Doxepin
Fluoxetine
Flufoxamine
Imipramine
Maprotiline
Mitrazapine2
Nefazodone
Nortriphyline
Paroxetien
Protriptyline
Sertraline
Trazodone
Venlafaxine
+++
++
0
0
+++
+
+++
+
0
++
++
+++
++
++
++
0
+
+++
0
+++
++
0
0
++
+
+++
+
0
++
++
0
+++
++
++
++
0
0
0
+++
+
+,0
+++
+++
0
++
+++
+++
+++
0
0
+,0
+++
+++
?
++
++
+++
++
++
+,0
0
+++
+++
+
0,+
0
++
+++
0
0
++
++
+++
0
0
++
0
+
?
0
0
0
0
0,+
0
0
0
0
0
0
0
?
0
0
0,+
0 = tidak ada;+= sedikit;++= sedang;+++= tinggi;?=tidak tertentu
2 antagonisme adrenoreseptor α-2, signifikan
Dan hubunganya dengan mekanisme kerja antidepresan. Salah satu
pendekatan yag paling menarik adalah untuk mengurangi prakursor asam
amino dari serotonin, tryptophan, dalam diet dan dengan implikasi jumlah
neurotransmitor yang tersedia di otak, karena availabilitas tryptophan yang
terbatas lajunya dalam pembentukan serotonin dalam kondisi eksperimental
9
tertentu. Menggunakan pendekatan ini, ditemukan bahwa diet yang
mendeplesi trypthopan plasma darah dan secara akut
“membalik/menghentikan” respon antidepresan SSRI tapi tidak pada inhibitor
ambilan kembali norepinephrine selektif atau campuran. Serupa dengan itu,
deplesi prakursor asam amino norepinephrine yaitu tyrosine dapat membalik
efek-efekantidepresan dari inhibitor ambilan kembali norepinephrine selektif,
desipramine. Penemuan ini secara tidak langsung mendukung hipotesis bahwa
keluaran serotonin yang meningkat diperlukan dalam kerja antidepresan dari
inhibitor ambilan-kembali serotonin, tetapi bukan norepinephrine. Hal yang
sama lagipula, deplesi trytophan tidak konsisten memperburuk kondisi pasien
depresi yang tidak terobati. Jadi, tidak ada hubungan yang jelas antara
serotonin dan depresi atau mekanisme anti depresan secara umum.
C. Efek dari Antidepresan Spesifik:
1. Trisiklik-Antidepresan generasi pertama menunjukkan berbagai macam
tingkat selektivitas pompa ambilan kembali norepinephrine dan serotonin
(Tabel 30-3). Trisiklik juga memiliki sejumlah aksi otonom, seperti yang
di jelaskan di bawah dalam efek yang tidak diinginkan.
2. Agen generasi kedua amoxapine adalah suatu metabolit obat antipsikosis
loxapine dan mempertahankan beberapa kerja antipsikosis dan
antagonisme reseptor dopamine. Kombinasi dari kerja-kerja antidepresan
dan antipsikosis bisa menjadi obat yang cocok untuk depresi pada pasien
psikosis. Bagaimanapun juga, antagonis dopamine dapat menyebabkan
akatisia, parkinsonismesme, sindroma amenore galaktore, dan mungkin
diskinesia tardif.
Maprotiline (obat tetrasiklik) setara dengan desipramine dalam potensi
hambatan ambilan norepinephrine. Seperti amoxapine, maprotiline
memilikikerja sedatif dan antimuskarinik yang lebih rendah daripada
trisiklik yang lama.
Pengalaman klinis dari trazadone telah mengindikasikan efikasi yang tidak
dapat diprediksi untuk depresi meskipun obat tersebut telah terbukti
sangat berguna sebagai hipnotika, terkadang dikombinasikan dengan
inhibitor MAO, yang mengganggu tidur.
10
3. Agen-agen generasi ketiga- tiga antidepresan yang baru-baru ini
diperkenalkan nefazodone,venlafaxine,dan mirtazapine semuanya
semuanya dihubungkan dengan agen-agen sebelumnya baik dalam struktur
atau mekanisme kerja. Nefazodone berhubungan erat dengan trazodone,
tetapi ia kurang sedatif. Ia juga menghasilkan efek seksual yang merugikan
yang lebih kecil dibandingkan SSRI tapi merupakan inhibitor CYP3A4
yang kuat dan oleh karena itu tidak boleh dikombinasikan dengan
cisapride, terfenadine, atau, astemizole. (fluvoxamine menyebabkan
inhibisi CYP3A4 yang sama).
Venlafaxine adalah inhibitor ambilan kembali serotonin yang kuat dan
inhibitor transpor norepinephrineyang lemah, pada dosis terapeutik yang
lebih rendah obat ini bereaksi seperti SSRI. Pada dosis tinggi (lebih dari
225 mg per hari), venlafaxine memproduksi peningkatan denyut jantung
secara lemah ke sedang dan peningkatan tekanan darah yang
diakibatkanoleh hambatan ambilan kembali norepinephrine . Dosis dalam
rentang 300mg per hari atau lebih besar daripada SSRI, tapi titrasi yamg
hati-hati diperlukan sampai dosis ini, untuk mengontrol efek-efek yang
tidak diinginkan.
Mirtazapine , obat yang berasal dari mianserin antidepresan yang
tersedia di luar Amerika Serikat merupakan antihistamine yang kuat
dengan efek sedatif yang lebih besar daripada antidepresan generasi kedua
dan ketiga lainnya. Mekanisme kerja dari kerja dari mertazapine adalah
kombinasi antagonisme reseptor 5-HT2dan adrenoseptor-a, dan bila
digunakan pada manusia, merupakan keunikan dibanding semua obat-obat
yang tersedia. Jadi, mirtazapine terbukti menguntungkan bagi pasien yang
dapat mentoleransi efek sedatifnya dan yang tidak merespon dengan baik
SSRIs atau tidak dapat mentoleransi efek seksual atau efek lain yang tidak
diinginkan/merugikan dari antidepresan lainnya.
4. SSRI-fluoxetine adalah SSRI pertama yang digunakan secara klinis
umumnya. Paroxetine dan sertraline berbeda terutama dalam waktu paruh
yang lebih pendek dan potensi Yng berbeda sebagai inhibitor isoenzim
P450 spesifik. Sementara SSRI belum menunjukan keefektivan yang
melebihi obat-obat sebelumnya, SSRI lebih kecil toksitasnya dibanding
antidepresan trisiklik dan heterosiklik. Dengan demikian, penerimaan
11
pasien tetap tinggi meskipun memiliki efek yang tidak diinginkan seperti
mual, penurunan libido, dan bahkan penurunan fungsi seksual.
Suatu interaksi farmakodinamika yang berbahaya dapat terjadi ketika
fluozetine atau SSRI yanglebih baru digunakan bersama inhibitor MAO.
Kombinasi peningkatan penyimpangan monoamine ditambah hambatan
ambilan kembali setelah rilis dipertimbangkan mengahasilkan peningkatan
yang besar dari serotonin dalam sinaps, lebih tepat disebut sindroma
serotonin. Sindroma ini meliputi hipertemia, kelakuan (rigiditas) otot,
mioklonus, dan perubahan yang cepat pada status mental dan tanda-tanda
vital.
5. Inhibitor MAO- MAO-A adalah oksidase amine yang secara primer
bertanggung jawab pada metabolisme norepinephrine, serotonin, dan
tyamine. MAO-B lebih selektif bagi dopamine. Jika sinaps noradrenergik
dan serotonergik tapi bukan sinaps dopaminergik terlibat dalam depresi,
penyakatan selektif pada MAO-A bisa lebih selektif untuk kondisi ini.
Lebih jauh lagi, penyekatan MAO yang ireversibel, karakteristik dari
inhibitor MAO yang lama, memungkinkan terjadinya akumulasi tyamine
yang signifikan dan kehilangan metabolisme lintas pertama yang
melindungi terhadap tyamine dalam makanan. Sebagai hasilnya, inhibitor
MAO ireversibel menyebabkan resiko sangat tinggi terhadap reaksi –
reaksi hipertensi bila tyamine ada dalam makanan . dari bukti yang ada
saat ini , inhibitor MAO ireversibel , inhibitor MAO kerja singkat
moclobemide , yang tersedia di beberapa negara( tidak di amerika
serikat ) , kelihatan secara relatif bebas dari interaksi ini . (selegilin
inhibitor MAO-B selektif kehilangan selektifnya pada dosis anti depresan.
Karena aksinya berada pada enzim berada pada enzim yang
memetabolisme dopamine , ia paling berguna dalam pengobatan penyakit
parkinson [Bab 28])
II.FARMAKOLOGI KLINIK ANTIDEPRESAN
Indikasi Klinis
12
Indikasi terbesar penggunaan obat-obat ini adalah untuk menyembuhkan
depresi , tapi pengalaman klinis dan percobaan kontrol telah berhasil
menemukan sejumlah manfaat yang lain.
A.Depresi :
Indikasi ini telah diketahui secara luas , meskipun bukti-bukti studi
klinis menyarankan agar obat-obat digunakan secara sepesifik hanya pada
episode depresi mayor. Epasode depresi mayor ini lebih banyak
didiagnosis melalui kualitasnya daraipada beratnya depresi .Sebelumnya ,
episode depresimayor dihubungkan dengan
“endogens”,”vital”,atau”vegetatif”-yang menggambarken ciri-ciri
gangguan ritme tubuhutama pada tidur , selera makan , nafsu seksual , dan
aktivitas motorik. Diagnosa depresi mayor bisa jadi akan mendapatkan
hasil yang tidak pasti pada setiap pasien , jadi pada keadaan seimbang ,
kondisi ini mungkin tidak terdiaknosis dan tidak terobati .
B. Gangguan Panik:
Imipramin pertama kali pada tahun 1962 diketahui berdampak pada
episode akut kecemasan yang kemudian dikenal sebagai serangan panik.
Studi yang dilakukan baru-baru ini menunjukan bahwa Imipramine sama
efektifnya seperti inhibitor MAO dan benzodazepine . Bahkan juga telah
didemonstrasikan bahwa SSRI sanagat efektif untuk kepanikan. Dalam
banyak hal ,benzodiazepine lebih dianjurkan , kaena efek klinisnya
terbukti cepat dan diterima baik. Alternatif yang lain jika seseorang ingin
mencegah ketergantungan fisik yang berhubungan dengan penggunaan
benzodiazepine kronis , SSRI lebih bisa diterima dengan banyak pasien
meskipun mereka memerlukan beberapa minggu untuk menghasilkan efek
terapi penuh .
D. Ganguan Obsesif Kompulsif :
SSRI telah terbukti sangat unik efektif untuk menyembuhkan penyakit
ini. Studi-studi terkeni difokuskan pada fluoxetine dan SSRI yang lain,
meskipun clomipramine, sebuah perpaduan inhibitor ambilan serotonin dan
13
norepinephrine , mungkin lebih poten. Fluvoxsamine dipasarkan secara
eksklusif untuk penyakit ini di Amerika Serikat.
E. Enuresis :
Enuresis merupakan indikasi trisiklik. Bukti kemanjuran untuk indikasi ini
sangat banyak , tetapi terapi obat bukanlah pendekatan yang diinginkan. Efek
yang bermanfaat dari terapi dengan obat hanya efektif selama terapinya
berlangsung. Pasien usia lanjut (dipanti wreda ) denga inkontinesia sering di
terapi dengan imipramine , sayang sekali kelompok usia ini merupakan
kelompok usia yang paling sensitiv terhadap efek- efek halusinogen anti
kolinergik dari obat tersebut.
F. Nyeri Kronis :
Para dokter diklinik klinik perawatan rasa nyeri telah menemukan bahwa
trisiklik sangat berguna dalam terapi nyeri kronis yang sering kali tidak jelas
apakah keadadan sakit yang sedemikian rupa ini merupakan tanda-tanda
depresi ataukah pasien tersebut mengalami depresi setelah muncul rasa nyeri
pada dirinya. Bahkan mungkin terjadi bahwa trisiklik bekerja langsung pada
alur nyeri. Phenothiazine juga terkadang digunakan dalam kombinasi. Peran
SSRI dan anti depresan yang lebih baru lainya pada nyeri kronis belum dapat
dipastikan .
G. Indikasi Lain :
Anti depresan tertentu telah terbukti efektif bagi penderita gaganguan
makan , khususnya bulimia (Fluoxetin) dan ganguan kurang perhatian
(imipramin,desipramine). SSRI terbukti efektif dalam fobia sosial , dan
kombinasi inhibitor ambilan serotonim dan nurepineprin untuk gangguan
kecemasan umum ( general).
Pemilihan obat
Pembandngan terkontrol terhadap anti depresan yang tersedia biasanya
mengarah pada kesimpulan bahwa semua obat itu secara garis besar dapat
dikatakan setara (ekuivalen). Meskipiun hal ini mungkin benar bagi semua
pasien, tetapi secara individual pasien mungkin akan merasa lebih tepat
untuk menggunakan salah satu obat dibandingkan dengan yang lain.
14
Beberapa studi kasus di Eropa menunjukan bahwa pasien depresi yang
dirawat inap di rumah skit memberikan respon lebih baik terhadap
trisiklik klasik daripada monoterapi dengan SSRI. Pada dosis tinggi (lebih
dari 300mg), venlafaxine merupakan bukti dari keefektivan trisiklik. Jadi ,
menemukan obat yang sesuai dengan seorang pasien harus diselesaikan
secara empiris. Riwayat penggunaan obat pada pasien dimasa lalu
merupakan pedoman yang paling berguna. Kadang-kadang pengalamn
semacam itu akan mengarah pada penngeluaran trisiklik, sperti pada kasus
dimana pasien di masa lalunya mempunyai respon baik terhadap inhibitor
MAO.
Obat antidepresan kemungkinan merupakan obat yang paling sesuai
bagi pasien yang memiliki karakteristik “vegetatif” yang jelas, termasuk
retardasi psikomotor, gangguan tidur, kurang nafsu makan, dan penurunan
berat badan, sera penurunan libido
Trisiklik dan agen-agen generasi ke dua dan ke tigayang lain sangat
berbeda dalam tingkatan efeksidasi (yang tertinggi adalah amitriptiline ,
doxsepine, trazodone , dan mirtazetine ; yang terendah protiptiline ) dan
efek anti muskarinik yang di hasilkan (yang tertinggi adalah amitriptiline
dan doxepine ; Tabel30-3). Telah menjadi perdebatan, bahwa obat-obat
yang mengandung obat sedatif lebih banyak akan lebih sesuai untuk
kegelisahan yang nyata sekali atau depresif agitasi, sementara obat-obat
yang lebih sedikit mengandung obat sedatif lebih sesuai untuk pasien yang
mengalami penghentian/penarikan psikomotor. Hipotesis ini belum pernah
di uji coba. SSRI pada umunya tidak memiliki efek sedatif dan terhitung
kecil kemungkinannya untuk di salahgunakan hingga overdosis. Dengan
kombinasi satu kali sehari dalam penggunaanya, akan menjelaskan
mengapa SSRI menjadi obat antidepresan yang paling menentukan.
Setelah dibandingkan, belum ada antidepresan yang muncul kemudian
yang lebih efektif dari trisiklik. Beberapa alasanya terutama adalah (1)
mula kerja yang lebih cepat , (2) Efek yang tidak diinginkan
kemungkinanya sangat kecil (efek otonom dan sedatif), dan (3)
toksisitasnya kecil bila terjadi overdosis. Bukti yang kuat untuk
15
mendukung penegasan tentang mula kerja obat yang lebih cepat
tampaknya sulit dibuktikan. Amoxamine dan maprotiline mempunyai
kerja kerja sedatif dan otonom sama , meskipun nefazodone dan
mirtazapine sangat mengandung kerja sedativ. Amoxapine dan
maprotiline sama bahayanya dengan trisiklik bila penggunaanya
overdosis; agen-agen yang lebih baru tampaknya lebih aman.
Tidak ada indikasi khusus untuk depresi jenis tertentu yang telah
ditemukan bagi SSRI atau antidepresan baru yang lain. Popularitas obat-
obat ini, disamping harganya lebih mahal, adalah berhubungan dengan
penerimaan pasien. Sebuah laporan klinis yang provokativ melaporkan
bahwa fluoxetine yang digunakan bisa meningkatkan pembentukan ide
agresif atau keinginan bunuh diri. Tetapi, hal itu tidak di dukung analisis
kumpulan data (database) yang lengkap. Keinginan untuk bunuh diri
merupakan bagian dari sindroma depresi.
Laporan klinis, kumpulan data resep, dan beberapa percobaan, akan
mendukung penggunaan SSRI, dikombinasi dengan trisklik lama,
terutama desipraminedengan bupropion dan yang terbaru dengan
mirtazapine pada pasien yang tidak menunjukan respons yang adekuat
terhadap satu agen.
Inhibitor MAO membantu pasien yang di deskripsikan sebagai orang
yang mengalami depresi “atipikal” suatu gejala yang tidak jelas dalam
membantu identifikasi diri. Pasien depresi yang menunjukan kecemasan,
tanda-tanda fobia, dan hipokondriasis adalah salah satu dari mereka yang
menunjukan respons baik terhadap jenis obat-obat ini.
Beberapa dokter menggunakan lithium , sebuah agen antimanik,
sebagai terapi primer bagi depresi. Bagaimanapun, sebagian dokter telah
menemukan bahwa kombinasi lithium bersama satu atau depresan yang
lain akan menghasilkan respons yang tidak bisa dicapai oleh pemberian
antidepresan saja. Penggunaan potensial lithium adalah untuk mencegah
pasien mengalami depresi lagi.
DOSIS
16
Rentang dosis harian yang lazimdari antidepresan ditunjukan pada Tabel
30-4. Dosis hampir selalu ditetapkan secara empiris;penerimaan pasien
terhadap efek yang tidak diinginkan biasanya merupakan faktor
pembatasa dosis obat. Toleransi terhadap beberapa efek samping mungkin
berkembang sehingga biasanya pola terapi dimulai dari dosis yang rendah
yang kemudian bertambah sesuai dengan dosis harian yang telah
ditetapkan sebelumnya, atau sesuai dengan taraf yang bisa mengurangi
depresi, atau pada batas maksimum pemakaian. Dosis penggunaan
antidepresan yang paling efektif tergantung pada beberapa faktor.
Daftar Dosis untuk Pengobatan Episode Akut
Ketika pasien tidak dirawat dirumah sakit, biasanya dosis trisiklik yang
digunakan bervariasi mulai dari 10mg hingga 75mg pada terapi hari
pertama, tergantung pada anggapan dan toleransi pasien terhadap efek-
efek akut. Pembagian dosis secara konservatif seperti diatas tidak sesuai
untuk pasien rawat inap, pada pasien yang dosis awalnya sekitar 100mg.
Setelah 2 atau 3 hari berada pada tingkat ini, dosis mungkin akan
bertambah dengan kenaikan 25 mg setiap 2 atau 3 hari hingga dosis harian
maksimum 150 mg tercapai. Pada umunya pengaturan dosis semacam itu
akan menempatkan pasien pada kadar konsentrasi terapeutik plasma obat
yang di berikan. Bagaimanapun, untuk pasien yang tidak memberikan
reaksi pada dosis ini, kenaikan dosis hingga 300mg/hari masih bisa
ditoleransi.
Pola yang sama dapat juga digunakan pada obat generasi berikutnya
dan juga pada SSRI. Bupropion,venlaxien,dan nefazodone memerlukan
pembagian dosis dalam sehari, setidaknya selama beberapa minggu
pertama pemberian terapi, meskipun studi yang dilakukan baru-baru ini
menunjukan bahwa banyak pasien yang mungkin diterapi dengan dosis
tunggal sekali sehari bupropine atau venlafaxine yang rilisnya
diperpanjang (extended-release). Dengan fluoxetine , penberian dosis
biasanya dimulai dari 20mg/hari dan tetap pada tingkat ini selama
beberapa minggu smapai reaksi pasien bisa diperkirakan.
17
Tabel Dosis harian obat antidepresan yang biasa digunakan.
Obat Dosis (mg)
Trisiklik
Amitriptyline
Clomypramine
Desipramine
Doxepine
Imipramine
Notriptyline
Protiptyline
Trimipramine
Agen generasi kedua ketiga
Amoxapine
Bupropion
Maprotiline
Mirtazapine
Nefazodone
Trazodone
Venlavaxine
Inhibitor MAO
Phenelzine
Tranylcypromine
75-200
75-300
75-200
75-300
75-200
75-150
20-40
75-200
150-300
200-400
75-300
15-60
200-600
50-600
75-225
45-75
10-30
18
SSRI
Citalopram
Flouxetine
Fluvoxamine
Parocetine
Setraline
20-60
10-60
100-300
20-50
50-200
Dosis lebih tinggi hanya dibutuh kadang-kadang saja, dan pasien berusia
lanjut menggunakan 20mg setiap harinya. Untuk parocetine, 20 mg/hari.
Merupakan dosis awal yang digunakan dan dosis pemeliharaan seterusnya
tetap. Pada khusus sertaline , beberapa pasien mungkin bereaksi terhadap
dosis 50mg/hari tetapi memerlukan setidaknya 100mg/hari untuk
mendapatkan reaksi optimal.
Penelzine merupakan studi MAO yang paling teliti. Inhibis enzim yang di
inginkan kira-kira 80%, tujuan biasanya tercapai dengan dosis 1mg/kg per
hari. Dosis inhibitor MAO yang lain harus dinaikan secara berkala hingga
mencapai tingkat yang menyebakan hipertensi ortostatik atau gangguan
tidur yang ringan.
Inhibitor MAO, bupropion,fluoxetine,sertaline,parocetine,citalopram dan
venlavaxine biasa diberikan pada pagi hari karena bisa memberikan
stimulasi yang mungkin mengakibatkan insomnia jika diberikan lebih
siang atau malam. Setelah beberapa minggu menggunakan obat,
bagaimanapun juga segala efek yang tidak diinginkan tersebut akan hilang
dan waktu pemberian obat biasanya kurang penting. Sebenarnya , semua
antidepresan memiliki efek sedatif yang bervariasi timgkatnya dan karena
itu sebaiknya diberikan waktu menjelang tidur efek otonin yang
merugikan pada malam hari.
Terapi Pemeliharaan
Perlu atau tidaknya pemeliharaan dalam waktu yang lama terhadap pasien
depresi bergantung terhadap riwayat alami ganguuan itu sendiri. Jika hal
itu merupakan episode pertama pasien tersebut dan jika ia memberikan
19
respons yang cepat dan memuaskan terhadap terapi obat , biasanya terapi
akan dihentikan dalam satu periode selama beberapa minggu setelah
pemberian selama 6-9 bulan. Jika pasien tidak kambuh lagi terapi dengan
obat dapat di hentikan hingga terjadi periode depresi lagi yang biasanya
tidak dapat di prediksi , tetapi ada kemungkinan besar bisa terjadi.
Terutama jika yang salahsatunya lebih sulit disembuhkan merupakan
kandidat bagi terapi pemeliharaan. Pada umumnya, terapi pemeliharaan
membutuhkan dosis penuh untuk mencapai respon awal. Masa terapi
bervariasi pada setiap pasien , meskipun banyak pasien memerlukan terapi
pemeliharan tanpa ada kepastian masa terapi.
Pemantauan Konsentrasi Plasma
Pemantauan atau pemonitoran konsentrasi plasma antidepresan secara
rutin, masih belum memberikan makna yang pasti, meskipun secara rutin,
masih belum memberikan makna yang pasti, meskipun secara teknik
memungkinkan pada sebagian besar obat. Pengalaman yang bisa di dapat
dari memonitor konsentrasi plasma trisiklik memberitahukan bahwa
setidaknya 20% dari pasien menjadi tidak patuh pada suatu waktu atau
lainnya. Oleh karena itu, seorang pasien yang telah mendapatakan dosis
obat yang tepat bisa saja memberikan “respon yang tidak baik”. Dalam
hal ini mungkin konsentrasi plasma obat ada hubungannya dengan
kegagalan pasien tersebut dalam menggunakan obat yang ditentukan.
Menentukan kadar plasma obat dalam darah harus dilakukan pada saat
sesudah absorbsi, yaitu sekitar 10-12 jam setelah minum obat terakhir
kali. Bahkan ketika waktu pengambilan sampel tetap , pasien yang sama
bisa menunjukkan variasi pada konsentrasi plasma total dan juga proporsi
obat induk terhadap metabolit, pada dosis yang sama dan keadaan yang
sama pula. Pada keadaan seperti diatas, hasil tes laboratorium tidak
menentukan penilaian klinis dokter.
Pasien yang Tidak memberikan Respons
Hampir sepertiga pasien yang menggunakan antidepresan trisiklik gagal
untuk memberikan respons (ditegaskan sebagai kemajuan 50% atau
lebih), dan lebih dari setengah tidak mencapai hasil penuh pada satu
20
macam obat. Dalam mengevaluasi resistensi pasien terhadap pengobatan,
kita harus mempertimbangkan 5D: diagnosis, drug (obat), dosis,duration
of treatment (lama pengobatan), dan different treatment (pengobatan yang
berbeda).
Diagnosis bisa dikaji ulang jika pasien hanya menunjukan
sedikit respons selama 2-3 minggu pemakaian obat pada dosis yang
edekuat atau konsentrasi plasma tertentu. Apakah pasien tersebut bipolar
ataukah tidak, lithium bisa ditambahkan (Bab 29); jika psikosis,
pengobatan bisa ditambahkan dengan antipsikosis. Perpaduan antara
SSRI dengan desipramine atau bupropion relatif aman dan efektif bagi
beberapa pasien . laporan yang bersifat anekdot menyarankan bahwa
mirtazapine bisa efektif jika dikombinasikan dengan SSRI. Tidak ada
alasan yang rasional dalam farmakologi untuk kombinasi venlafaxine
dengan SSRI karena venlafaxine sendiri merupakan SSRI yang kuat;
daripada dipertimbangkan untuk kombinasi dengan buproion dan
mirtazapine sebagian dokter beranggap bahawa pengobatan dalam
seminggu atau sebulan harus dicoba terlebih dahulu sebelum menyerah
atau putus asa dengan satu obat atau kombinasi. Morbilitas depresi,
bagaimanapun, penundaan yang lama seperti itu dalam mempertahankan
pemulihan merupakan penghilangan semangat.
Strategi secara umum dalam memulai terapi dalam memberikan SSRI
ringan samapi dengan sedang kepada pasien depresi yang tidak rawat
inap. Pasien-pasien yang lebih berat. Sebagian besar dokter lebih suka
mencoba berbagai macam obat anti depresan dalam berbagai jenis untuk
mencari obat yang tepat daripada mencari berbagai macam obat dalam
satu jenis.
Dosis dan durasi terapi harus diperhitungkan banyak terapi yang
karena pemberian dosis yang tidak tepat, yang dipaksakan batas toleransi
pasien dalam kasus-kasus yang sukar disembuhkan. Durasi perawatan
sebelum memberikan obat merupakan masalah pertimbangan klinis.
Akhirnya, sebagian pasien mungkin membutuhkan jenis terapi lengkap
yang sangat berbeda, seperti misalnya electroconvulsive therapy (ECT).
21
ECT sering dianggap sebagai usaha terapi teakhir, tetapi tidak seharusnya
ECT ini langsung diberikan kepada pasien penderita penyakit ini yang
tidak bisa di tolong dengan terapi obat. Untuk pasien dengan depresi
psikosis, ECT mungkin merupakan pilihan terapi yang paling sesuai.
Ketidakpatuhan merupakan penyebab penting tidak adanya respons.
Selain itu, pasien juga harus diperingatkan bahwa kemajuan mungkin
akan terlihat lambat , sekitar 3 minggu atau bahkan lebih.
Ketidakmampuan untuk menahan efek negatif obat dan ketidakberanian
melakukan perawatan ada dua penyebab utama ketidakpatuhan dan
kegagalan antidepresan untuk kemanjurannya.
Efek yang Tidak di Inginkan
Efek yang tidak diinginkan / yang merugikan (adverse effect) dari
beberapa antidepresan diringkas dalam Tabel 30-5. Kebanyakan efek
yang tidak diinginkan yang umum adalah ringan, tetapi dapat secara
serius mempengaruhi kepatuhan pasien, semakin serius depresi pada
pasien, efek yang tidak diinginkan tampaknya semakin dapat ditoleransi
pasien. Pada orang normal ditemukan bahwa dengan pemberian dosis
sedang dari beberapa antidepresan menyebabkan gejala yang tidak enak,
khususnya pada pemberian trisikllik amine tersier yang klasik seperti
amitriptyline , imipramine , clomipramine dan doxepin.
Interaksi Obat
A. Interaksi Farmakodinamika: Banyak sekali jenis interaksi
farmakodinamika antidepresan dengan obat yang lain yang telah
didiskusikan. Efek sedatif mungkin menjadi aditif jika bercampur
bercampur dengan obat sedatif yang lain , terutama alkohol. Pasien
yang menggunakan trisiklik harus diperingatkan bahwa penggunaan
alkohol akan dapat memperlemah kemampuan mengendarai. Inhibitor
MAO, dengan bertambahnya simpanan cathecolamine, akan
meningkatkan sensitivitas pasien secara tidak langsung pada kerja
simpatomimetika, seperti misalnya thyamine , yang ditemukan pada
makanan dan minuman yang difermentasikan, dan obat-obat
22
simpatomimetik yang mungkin digunakan untuk terapi, seperti
diethylpropion atau phenylpropanolamine. Kepekaan semacam itu
sangat berbahaya dan jarang terjadi , dapat mengakibatkan reaksi
hipertensi yang fatal. Interaksi serius antara inhibitor MAO dan SSRI
telah disebutkan dan sindroma serotonin bisa mematikan dan harus
dihindari.
Tabel Efek yang tidak di inginkan dari antidepresan.
Trisiklik
Sedasi
Simpatomimetik
Antimuskarinik
Kardiovaskular
Psikiatris
Neurologis
Metabolik endokrin
Inhibitor
Monoamine oxidase
Amoxapine
Maprotiline
Mirtazapine
Rasa mengantuk, efek aditif dengan sedatif lain
Gemetar, insomnia
Penglihatan kabur, komstipasi, susah buang air kecil,
kebingungan
Hipotensi ortostatik, defek konduksi, aritmia
Psikosis semakin memburuk, sindroma menarik diri
Seizure
Berat badan meningkat, gangguan seksual
Gangguan tidur, berat badan meningkat, hipotensi
postural, gangguan seksual (phenelzine)
Sama seperti efek pada trisiklik dengan tambahan dari
efek yang dihubungkan dengan anti psikosis (Bab 29)
Sama seperti pada trisiklik, seizure tergantung dosis
Somnolen, selera makan meningkat, berat badan
bertambah , pusing
Mengantuk , pusing , insomnia , mual , agitasi
Mual , somnolen, berkeringat , pusing gangguan
seksual ,hipertensi,kecemasan
23
Trazodone, nefazodone
Venlavaxine
Bupropion
Fluoxetine dan
SRI yang lain
Pusing , mulut kering, berkeringat , tremor,psikosis,
semakin memburuk, berpotensi terjadi seizure, pada dosis
tinggi
Insomnia, tremor, gejala gastrointestinal, ruam, penurunan
libido, disfungsi seksual , kecemasan (secara akut)
B. Interaksi Farmakokinetik : Interaksi farmakokinetika yang paling
mungkin adalah inhibitor poten P450 2D6, paroxetine dan fluoxetine ,
dan sebagian kecil dari obat-obat tersebut sangat tergantung pada jalur
untuk klirensis (misalnya desipramine,nortriptyline,flecainide).
Contoh nyata interaksi klinis yang signifikan sangatlah jarang, hanya
ada beberapa kasus yang dilaporkan setelah paparan kumulatif pada
lebih dari 50 juta pasien yang menggunakan obat SSRI.
Overdosis
A. Trisiklik : bisa jadi luar biasa berbahaya jika diberikan dalam
jumlah overdosis, dan pasien depresi lebih besar kemungkinanya
untuk melakukan bunuh diri dibanding yang lain. Oleh karena itu ,
resep harus dibatasi hingga kurang dari 1,25 g atau 50 unit dosis 25
mg, dengan dasar “tidak ada isi ulang “. Efek yang terjadi biasanya
meliputi : (1) koma dengan syok dan kadang-kadang disertai
asidosis metabolik;(2) depresi pernafasan dengan adanya
kemungkinan apnea secara tiba-tiba;(3) agitasi atau delirium, baik
sebelum atau sesudah kesadarannya timbul; (4) iritabilitas
neomuskuler dan seizure;(5) hiperpireksia;(6)paralisis kandung
kemih dan usus (7) bermacam-macam manifestasi jantung,
termasuk gangguan konduksi dan aritmia.
B. Obat generasi kedua dan ketiga : Overdosis amoxapine ditandai
oleh neurotoksisitas yang hebat, dengan seizure yang sulit untuk
24
dikontrol. Overdosi maprotiline juga bertendensi menyebabkan
seizure dan kardiotoksisitas. Overdosis karena obat heterosiklik
yang lain hanya menyebabkan masalah kecil dan bisa dikelola
dengan tindakan suportif murni.
C. Inhibitor MAO : Intoksikasi yang disebabkan karena inhibitor
MAO sangat jarang. Terapi suportif biasanya juga di perlukan,
meskipun sedatif phenotiazine dengan kerja penyakatan
adrenoreseptor alfa, seperti misalnya clorpromazine, mungkin juga
akan berguna.
D. SSRI : Beberapa kematian karena overdosis SSRI ketika pada saat
yang sama juga meminum obat yang lain. Pada kejadian overdosis
hanya terapi suportif yang bisa di tawarkan. Hal ini di sebabkan
karena besarnya volume distribusi seperti juga hal nya dengan anti
depresan yang lain, cara mengeluarkan obat dengan dialisis.
25