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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)
Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
Terapia farmacologicadell’ipertensione “essenziale”
IPERTENSIONE “ESSENZIALE”
Fattore di rischio per:
- Ictus
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Malattia coronarica
- Insufficenza renale
Leggera (p.d. 90-104 mmHg)Moderata (p.d. 105-114 mmHg)Grave (p.d. >115 mmHg)
TERAPIA NON FARMACOLOGICA• Riduzione del peso corporeo• Riduzione del sodio alimentare• Riduzione dell’assunzione di alcool• Riduzione del fumo• Attività fisica• Terapia con potassio• Terapia di rilassamento
FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA
Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche
Tono arteriole precapillariElasticità grandi arterieViscosità del sangue
Forza ed efficacia contrattile miocardio
Ritorno venosoVolemia
Resistenza offerta alflusso sanguigno
Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna
Sistema nervoso simpatico
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Resistenze vascolari perifericheRene
FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE
Quattro siti d’azione:Vasi di resistenzaVasi di capacitanzaCuoreReni
SITI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
Scelta dei farmaci antipertensivi
Dipende da:• Caratteristiche del paziente• Valori pressori• Presenza o meno di danni d’organo
1° scelta:DiureticiBeta-bloccantiAce-inibitoriCalcio antagonistiAntagonisti recettori Angiotensina II
2° scelta:Diuretici + beta bloccantiDiuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + beta-bloccantiCalcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + diureticiAltre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)
FARMACI SIMPATICOLITICI
Agonisti dei recettori α2-adrenergici (agonisti α centrali)
Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)
Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)
SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI
Agonisti dei recettori α2-adrenergici
Utilizzati da tempo nel controllo dell’ipertensione arteriosa e talora delle emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro effetti a livello del SNC
GuanfacinaClonidina Guanabenz
Rilmenidina
Farmaci in fase sperimentale:
flutonidinatolonidinalofexidinatiamenidinaMoxonidina – rilmenidinabenalfocina
Il gruppo “imidazolico” permette anche il legame a recettori delle imidazoline I1, I2 ed I3 a livello centrale e/o periferico
Meccanismo d’azione : complesso ed ancora non del tutto chiaro
CLONIDINA ed altri agonisti α2
Attivazione recettori α2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche
Riduzione attività simpatica efferente
Riduzione resistenze perifericheRiduzione frequenza cardiacaRiduzione rilascio renina
recettore α2-adrenergico
A livello centrale : principale azione ipotensiva
A livello periferico : doppia attività
Recettore α2 post-sinaptico Vasocostrizione
Recettori α2-adrenergici presinaptici
Inibizione rilascio noradrenalina Vasodilatazione
CLONIDINA ed altri agonisti α2
Usi terapeuticiTrattamento dell’ipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensità)
Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa
Trattamento delle emergenze ipertensiveSomministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta
Preanestesia
Trattamento sindrome d’astinenza (oppiacei, alcool, nicotina)
inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura mesencefalica implicata nell’ansia, nello stress e nella regolazione del tono neurovegetativo e dello stato affettivo
La somministrazione rapida può indurre una brusca ipertensione iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori α2 adrenergici post-sinaptici della periferia vascolare
CLONIDINA ed altri agonisti α2
Effetti indesiderati
Secchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rashcutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia
Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento
Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia, ipertensione da rimbalzo
Aumento della scarica simpatica
Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo di 4-6 giorni.
Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)
PrazosinaDoxazosinaAlfuzosinaTerazosinatrimazosina
Derivati chinazolinici
Derivati della 4-aminopiridina Indoramina
Derivati dell’uracile Urapidil
Antagonista α1, H1, 5HT
Antagonista α1, agonista parziale α2 e 5HT1 snc
Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)
Meccanismo d’azioneα1
β2α1α1β2
Antagonisti competitivi reversibili dei recettori
α1-adrenergico post-sinaptici
Vasodilatazione arteriosa e venosa
L’azione farmacologica complessiva è anche dovuta a proprietà ancillari dei diversifarmaci
PRAZOSINA
Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori α1-adrenergici, interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi
Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)
Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene, diminuendo così anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore.
Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche
Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatoriMinori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie)Scarso effetto sui livelli di renina circolanti.
Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibiltà per os, emivite differenti
Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) : iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi
Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)
I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori beta-adrenergici in risposta all’attivazione del sistema simpatico
La maggior parte di essi si comporta
come antagonisti competitivi selettivi
e non
cuoreMiocellula liscia vasale
β-BLOCCANTI
Selettivi(blocco recettori β1)
Aselettivi(blocco recettori β1 e β2)
LopresorSelokenInderal
Atenololo
PrentSectralVisken
α e β bloccante: antiipertensivo
Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori β1- e β2-adrenergici
Beta-bloccanti β1-selettivi e non selettivi
β1 β2
Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)
Indicazioni terapeutiche
● Ipertensione arteriosa
● Aritmie cardiache
● Angina pectoris
● Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico
● Cardiomiopatia ipertrofica
● Insufficienza cardiaca
Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)
La scelta del β-bloccante è determinata in funzione delle sue PROPRIETA’ ANCILLARI:
Selettività recettoriale (cardioselettività)
Agonismo parziale o attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)
Proprietà vasodilatanti accessorie
Liposolubilità
β-BLOCCANTI: proprietà ancillari
Attività simpaticomimeticaintrinseca (ISA)
PindololoCarteololo (collirio)Oxprenololo
Acebutololo (s)
Minore rischio asma
Minore depressionefunzione cardiaca
PropranololoTimololoPindololo
Metoprololo (s)Acebutololo (s)
Maggiori effetti SNC: ridurre o abolire i tremori legati all’attivazione simpatergica
Liposolubilità
α e β1 bloccantiLabetaloloCarvediloloAgonismo parziale β2Celiprololo
Maggiore vasodilatazioneUso: antiipertensivi eantianginosi
Azione su altrirecettori
PropranololoOxprenololoAcebutololo (s)
Azione anestetico-locale
Potenziamento azioneantiaritmica ??
β-BLOCCANTI ed IPERTENSIONE
A livello cardiaco (blocco recettori β1)
Riduzione della gittata e frequenza cardiaca, rallentamento della conduzione atrio-ventricolare
A livello renale (blocco recettori β1)
Inibizione del rilascio di renina
I β-bloccanti provocano:
A livello centrale
Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare
Meccanismo d’azione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su più sistemi
A livello neuroni adrenergici periferici
Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina
Principali ipotesi sul meccanismo dell’azione antipertensiva dei beta-bloccanti
Farmacocinetica dei beta-bloccanti
β-BLOCCANTI
EFFETTI COLLATERALI• Crisi ipotensive
• Blocco AV o asistolia
• ↓ Inotropismo
• Asma (aselettivi)
• ↑ trigliceridi e ↓ HDL colesterolo (effetto su β3?)
• ↓ sintomi ipoglicemia
• Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !!
• Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione)
ControindicazioniDisfunzione del tessuto nodaleBradicardia (conduzione AV compromessa)Scompenso cardiacoFeocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico)DiabetePazienti maschi giovaniPazienti anziani razza nera
β-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)
Da sempre considerati pericolosi per gli effetti deprimenti sulla contrattilità cardiaca,i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come ilCarvedilolo, hanno acquistato interesse neltrattamento del CHF grazie a:• Riduzione pressione• Riduzione del ritorno venoso• Riduzione dell’iperattività simpatica• Riduzione della down-regulation recettoriale
INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
ACE-inibitoriAntagonisti recettori AT 1Inibitori della renina
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
Sistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa
Kidney
Adrenal gland
BrainHeart
Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001
RILASCIO DI RENINA
Aumento attivitàbeta adrenergica
Ridotto riassorbimentoNa tubulo distale
Ridotta pressionearteriosa
Aumento rilascio RENINA
RILASCIO DI RENINA
Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio
SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA
-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio:
l’angiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari
inibendo l’ulteriore rilascio di renina
-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio:
Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce l’ulteriore
rilascio di renina
1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale
2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari
3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e
determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa
MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA
CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA
Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.
RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II
Recettori metabotropici
AT 1(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)
AT 2(Midollare del surrene, Fegato, SNC)
AT 3-AT 4 (poco conosciuti)
I recettori AT 1 mediano gli effetti dell’angiotensina III recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA IIVasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1Rilascio aldosterone dalla corticale surreneStimolazione sistema simpatico
Trasmissiome noradrenergica perifericaAumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazioneNA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliareRilascio catecolamine dalla midollare del surrene
Stimolazione funzione cardicaAumento forza e frequenza contrazione (iniziale)
Effetti SNCmaggior efflusso simpatico riduzione azione inibitoria barocettoriaument senso di setestimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi
Effetti emodinamica renaleriduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica
Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolareproliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiocitiaumento sintesi di matrice extracellulare Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)
PRINCIPALI EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II
L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi dirimodellamento patologico
Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure
Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure
Hemodynamicoverload
Secondary biologic response
Myocardial remodeling
Myocardial dysfunction
Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primarystimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
RELAZIONE CON PATOLOGIE
Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO(Mutazione genetica puntiforme)
IPERTENSIONEESSENZIALE
Aumento livelli plasmatici ACECardiomiopatia ischemicaIpertrofia ventricolare sinistraIperglicemiaMorte improvvisa
Polimorfismi ACE(inserzione o delezione
nell’introne 16)
ACE INIBITORI
Inibitori dell’enzima di conversione (ACE) presente nell’endotelio di tutti i distretti vascolari, incluse le arterie coronarie
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI ANGIOTENSINA II
INIBIZIONE DELLE AZIONI
FISIOPATOLOGICHE MEDIATE DALL’
ANGIOTENSINA II
Sistema renina-angiotensina (RAS)
Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo:
R A S
circolante (plasma) locale (tessuto)
10 % 90 %
Effetti immediaticardiovascolari/omeostasi renale
Effetti a lungo termine„adattamento“ locale dell‘organoAttivazione rene-indipendente
mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)
ACE INIBITORI
CAPTOPRIL 1° inibitore ACE non peptidico sintetizzato
Interazione a due punti sul sito attivo dell’enzima, mediante gruppo carbossilico ed interazione con l’atomo di Zn2+
Captopril
VANTAGGI: Potente inibizione dell’ enzima ACE (Ki=1.7 nM)Biodisponibilità orale molto elevata (75%)
SVANTAGGI: - Breve emivita- Riduzione della biodisponibilità per contemporanea assunzione di
cibo (1 h ora prima dei pasti)-Potenziale eccessivo effetto ipotensivo
ACE INIBITORINuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimicoDifferenze farmacodinamiche e farmacocinetiche
GRUPPO SULFIDRILICO
ZofenoprilAlacepril
GRUPPO CARBOSSILICO
RamiprilEnalapril (pro-farmaco) QuinaprilLisinopril
Fosinopril
GRUPPO FOSFORICO
ACE INIBITORI
Si distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dell’enzima e PARAMETRI FARMACOCINETICI
Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril
POTENZA 5/80 mg/die20/100 mg/die
Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*
BIODISPONIBILITA’ ORALE
* Biodisponibilità influenzata (ridotta) dall’ingestione di cibo
Captopril (2 h) Enalapril, Lisonopril Quinapril (25 h)Benazepril, Fosinopril (11 h) Ramipril (30 h)
EMIVITA
MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI
Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel
miocardioRiduzione secrezione di aldosteroneVasodilatazione renale → natriuresiVasodilatazione mediata dalla BradichininaMiglioramento della resistenza all’insulinaRiduzione degli effetti a lungo termine dell’Ang II su rimodellamento
cardiaco e vasale
SISTEMA DELLA BRADICHININA
L’aumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti collaterali quali tosse e angioedema
USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI
IPERTENSIONE
INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la sopravvivenza, in associazione con diuretici)
TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON INFARTO MIOCARDIO : riducono l’incidenza di re-infarto e di aritmie fatali (soprattutto in presenza di disfunzione ventricolare).
Riducono la proteinuria nei diabetici : possibile efficacia nella prevenzione dell’insufficienza renale in questi pazienti
Effetti farmacodinamici degli ACE-I
Effetti ormonali
Diminuzione Aumento
Angiotensina II plasmatica Angiotensina IAldosterone plasmatico Renina
Kallicreina urinaria Kinine urinarie
Effetti emodinamici
Diminuzione Aumento
Resistenze periferiche Gettata cardiacaPressione arteriosa Flusso ematico regionale
Flusso ematico renale
ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONI
Gravidanza: Tossicità fetale con riduzione liquido amniotico, ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato accrescimento e morte del feto. Effetti in parte dovuti all’ipotensione fetale
Grave insufficienza renale
Iperkaliemia
Stenosi bilaterale dell’arteria renale
Ipotensione preesistente
Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
inoltre….
ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI
Aumentodi bradichininaresponsabiledi tosse e angioedema
Altri effetti collaterali:Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilicodel captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminiciPerdita del gusto (Disgeusia)NeutropeniaGlicosuriaEpatotossicità
ASSOCIAZIONI UTILI NELL’IPERTENSIONE
Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indotta dall’angiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici
Ace-inibitori + β-BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto
Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonisti provoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che viene antagonizzato dagli ACE-inibitori. La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori
Antagonisti del recettore AT1 dell’ Angiotensina II
ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1
LosartanValsartanIbesartanTelmisartanCandesartan
Efficaci e sicuri nel ridurre gli effetti dell’Ang II tenendo conto della sua potenziale sintesi di per vie non ACE-dipendenti, catalizzata dalle chimasi
EFFETTI FARMACOLOGICI
Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dell’Ang II:
Contrazione cellule muscolari lisceRisposte pressorie a rapida insorgenzaRisposte pressorie a lenta insorgenzaSeteRilascio di VasopressinaSecrezione di AldosteroneRilascio di catecolammine dal surreneStimolo della neurotrasmissione noradrenergicaAumento del tono simpaticoVariazioni della funzione renaleIperplasia e ipertrofia cellulare
USI CLINICI
► Ipertensione essenziale senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina
► Lieve attività uricosurica
► Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (studio Val-Heft)
CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)Gravidanza Grave insufficienza renaleIperkaliemiaStenosi bilaterale dell’arteria renale Ipotensione preesistenteGrave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
EFFETTI COLLATERALIIpotensione improvvisaIperkalemiaTossicità fetaleDolori gastrointestinaliCefalea
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Angiotensinogeno
Angiotensin Converting Enzyme -ACE
Angiotensina I Angiotensina II
renina
vasocostrizione
aldosterone
ACE-inibitori
Beta-bloccanti AT1-antagonisti(Sartani)
SpironolattoneCanrenone
recettore AT1
Inibitori della renina
Sviluppo degli inibitori della renina
Enalkiren
Remikiren
J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873
INIBITORI DELLA RENINA
Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano che bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera
competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati).
Enalkiren
Ramikiren
Zankiren
Aliskiren (Rasilez – approvato dall’EMEA)Inibitore reversibileKi = 0.6 nM
CALCIO-ANTAGONISTI
Farmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di patologie cardiovascolari
Ipertensione essenzialeAritmie cardiacheAngina pectoris
Efficaci inoltre per:
• Disturbi vascolari periferici• Emicrania• Deficit neurologici da ischemia• Epilessie
Canali al calcio voltaggio-dipendenti
Canali ad alta soglia
L, N, P, Q, R
● Apertura in risposta a FORTI depolarizzazioni
● Inattivazione lenta
- Contrazione
- Liberazione Neurotrasmettitori
- Secrezione ormoni
- Accoppiamento eccito-contrattile
Ruolo fisiologico
Canali a bassa soglia
T
- Controllo eccitabilità cellulare
- Controllo attività ritmica
Cellule pace-maker
Neuroni
Cellule muscolari lisce
- Crescita e proliferazione cellulare
Ruolo fisiologico
● Apertura in risposta a PICCOLE depolarizzazioni
● Inattivazione rapida
Canali al calcio di tipo L
Sono costituiti da una subunità α1 che
forma il canale e da altre subunità ad
essa associate (α2, β, γ, δ)
La subunità α1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III, IV), ognuno dei quali è composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)
Subunità α1 Subunità δ
Subunità α2
Subunità β
Le subunità α2,δ e β sono in grado di modulare la subunità α1.
Canali al calcio di tipo L
Stati del canale
1
2
3
Inattivazione del canale (2)
Recupero dall’inattivazione (3)Tempo-dipendenti
Ruolo dei canali al calcio di tipo L
A livello della cellula muscolare liscia
Ruolo dei canali al calcio di tipo L
A livello del miocita cardiaco
L’apertura dei canali al calcio di tipo L controlla l’eccitabilitàdel cardiomiocita e determinaingresso di calcio importanteper la contrazione
Effetti CRONOTROPI ed INOTROPI positivi
I canali al calcio di tipo L sono funzionalmente espressi
in molti tessuti e tipi cellulari:
Cellule muscolari lisce vascolari dei distretti venosi e arteriosi
Cellule muscolari cardiache
Cellule dell’apparato respiratorio, gastrointestinale e genitourinario
Ghiandole esocrine ed endocrine (pancreas, ghiandole salivari e
lacrimali, mucosa gastrica)
Effetto antipertensivo e antianginoso
Effetto antiaritmico
Effetti collaterali
Azione calcio antagonisti
Piastrine, leucotrieni
Strutture chimiche dei calcio-antagonisti
FENILALCHILAMINE
DIIDROPIRIDINE
BENZOTIAZEPINE
Calcio antagonisti
I calcio-antagonisti hanno proprietà diverse che influenzano il profilo terapeutico:
A) Si legano a siti distinti sulla subunità α1
B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti
C) Hanno diversa tessuto-selettività
A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti
Fenilalchilamine
Si legano al segmento transmembrana 6 del dominio IV (IVS6)
Diidropiridine
Si legano al segmento transmembrana 6 sia del dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)
BenzotiazepineSi legano alla porzione compresa
tra il dominio III e il dominio IV
B) Meccanismi di blocco del canale
Teoria del recettore modulato:affinità farmaco-recettore
dipendente dallo stato del canale
B) Meccanismi di blocco del canale
Diidropiridine
Blocco voltaggio-dipendente
Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati
● Maggiore affinità per il canale nello stato INATTIVATO
Verapamil > Diltiazem
Blocco frequenza-dipendente
Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate
● Accesso al sito di legame quando il canale è APERTO
● Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato
C) Tessuto selettività
Farmaci selettivi per i canali al calcio di tipo L dei vasi
Diidropiridine
NifedipinaAmlodipina
FelodipinaIsradipinaLacidipinaNicardipinaNitrendipina
Nisoldipina
10 : 1
100 : 1
1000 : 1
Selettività vasi:cuore
La selettività vascolare può essere dovuta a:
● Diversità nella subunità α1
● Differenze nel potenziale di membrana
(più depolarizzato nel muscolo liscio
vasale rispetto alla cellula cardiaca)
Calcio-antagonisti ed ipertensione
Diidropiridine > Verapamil > Diltiazem
Potenti vasodilatatori
Riduzione resistenze periferiche dilatazione arteriole > arterie > vene
Riduzione pressione arteriosa
Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali
Meccanismo d’azione
Calcio-antagonisti ed ipertensione
VerapamilDiltiazem
cuorevasi
Stessa attività
Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli prodotti dall’attivazione riflessa del sistema adrenergico
Riduzione pressione arteriosa senza marcate variazioni della funzione cardiaca
DIIDROPIRIDINE
● Selettività vasi : cuore 10: 1
● Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)
Nifedipina
Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA
Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso
Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina
Effetti intermittenti a causa della breve durata d’azione della nifedipina (T1/2 ~ 5h)
- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco
- Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti
con insufficienza cardiaca congestizia
- Riduzione post-carico- Aumento gittata cardiaca
DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)
● Selettività vasi : cuore della Nifedipina● Lunga durata d’azione
Si lega e si distacca dal canale lentamente
Viene assorbita lentamente Picco plasmatico: 6-12 hT1/2: 35-50 h
Amlodipina
IsradipinaNitrendipinaFelodipinaLacidipina
● Selettività vasi : cuore (100 : 1)● Media durata d’azione
DIIDROPIRIDINE a lunga durata d’azione (3a generazione)
● Molto lipofile
● Attività non correlata a T1/2 plasmatica
● Graduale insorgenza effetto
● vasoselettiva
ManidipinaLercanidipina
CALCIO-ANTAGONISTI
Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via oraleUsi clinici:
Rappresentano dei farmaci di prima scelta per ● Anziani● Soggetti con ridotti livelli renina● Trattamento Ipertensione e angina
Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volteDiltiazem: 120-360 mg/die in 4 volteNifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardoDiidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione
Ass
ocia
zion
e co
n
Diuretici
β-bloccanti No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare
ACE-inibitori
Effetto potenziato
Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza cardiaca o insufficienza renale cronica
Emergenze: Nifedipina o nicardipina e.v.Emergenze: Nifedipina o nicardipina e.v.
DIIDROPIRIDINE
FARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole
Emivita:
Assorbimento:
Metabolismo epatico:
Escrezione renale: Eliminazione del 90% del farmaco
2h 60h
rapido lento
Metaboliti inattivi
EFFETTI COLLATERALI
Vasodilatazione eccessiva
● Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema
● Edema polmonare, ischemia
VERAPAMIL E DILTIAZEM
Emivita: 5hBiodisponibilità orale: 20-40%
Effetto di 1o
passaggio epatico
NorverapamilMetabolita attivo
T1/2 10h
Escrezione renale Escrezione epatica
Possibilità di saturazione del metabolismo epatico in
terapia cronica
FARMACOCINETICA
DeacildiltiazemMetabolita attivo (40% rispetto a diltiazem) che si accumula
● Insufficienza cardiaca congestizia● Edemi periferici● Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina)● Ipotensione● Tosse, stipsi
EFFETTI COLLATERALI:
MIBEFRADIL
Meccanismo d’azione:
Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T
I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce
Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica
Limite:
Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A
Interazioni sfavorevoli con altri farmaci
VASODILATATORI
ArteriosiCadralazinaMinoxidilDiazossidoNifedipina
Arteriosi e VenosiNitroprussiatoNitroglicerinaBosentan
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Controllo della muscolatura liscia vasale
VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA
• Calcio antagonisti (diidropiridine)
• antagonisti delle endoteline (Bosentan)
• donatori di NO (Nitroglicerina)
• attivatori dei canali al K+ (Minoxidil, Diazossido)
• idralazina
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Antagonisti Endoteline
SINTESI ED AZIONI DELL’ENDOTELINA
ENDOTELINE
Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 è l’unica espressa nei vasi.
ETB
ETA → PLC → ↑ Ca2+ → vasocostrizionebroncocostrizionestimolazione secrezione di aldosteroneproliferazione muscolo liscio
→ PLA2 → vasodilatazione (NO e PGI2)vasocostrizione
L’endotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienticon ipertensiose arteriosa polmonare
Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB → potenteattivo per os (50%)emivita 5 h
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Farmaci e nitrossido
NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)
FORMAZIONE DEL NITROSSIDO
NOSL-arg + O2 NO
NitroglicerinaIsosorbide mononitratoIsosorbide dinitrato
Nitroderivati
Vasodilatatori arteriosi e venosi
Sodio Nitroprussiato
Molecola instabile, azione rapidaUtilizzata per emergenze ipertensive e.v.
Dilatazione arterie e venedi medio-calibro
Dilatazione coronarieRiduzione ritorno venoso (precarico)Riduzione richiesta metabolica O2
Antianginosi, antischemici per viasublinguale, os, transdermica
TachifilassiCefaleaIpotensioneTachicardia riflessa
MUSCOLATURA LISCIA VASALEAttivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti Vasodilatatori arteriolari
Effetti collaterali:Reazioni cardiovascolariIpertricosiRitensione idrico-salina Introdotto in clinica nel 1965
Scelta dei farmaci antipertensivi
Dipende da:• Caratteristiche del paziente• Valori pressori• Presenza o meno di danni d’organo
1° scelta:DiureticiBeta-bloccantiAce-inibitoriCalcio antagonistiAntagonisti recettori Angiotensina II
2° scelta:Diuretici + beta bloccantiDiuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + beta-bloccantiCalcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + diureticiAltre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)