Upload
aletinajero
View
57
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Marcador de reserva ovárica
en la infancia y la adolescencia
Hormona Anti-Mülleriana (AMH)
Rodolfo Rey
Centro de Investigaciones
Endocrinológicas (CEDIE)
Hospital de Niños “R. Gutiérrez”
Buenos Aires
Histología, Biología Celular,
Embriología y Genética
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires
Marcador de función ovárica
Hormona Anti-Mülleriana (AMH)
� ¿Qué es la AMH?
� La AMH en el ovario: generalidades y funciones� La AMH en el ovario: generalidades y funciones
� La AMH sérica como marcador de la función ovárica
� La AMH como marcador post-tto. oncológico
Marcador de función ovárica
Hormona Anti-Mülleriana (AMH)
� ¿Qué es la AMH?
� La AMH en el ovario: generalidades y funciones� La AMH en el ovario: generalidades y funciones
� La AMH sérica como marcador de la función ovárica
� La AMH como marcador post-tto. oncológico
AMH-R
DIFERENCIACION SEXUAL FETAL
TESTICULO Cond.AMH REGRESION
MesodermoIntermedio
CrestaGonadal
Cél.
DHT
MASCULINO
EpidídimoCond. defereteVesícula Seminal
T
TESTICULO Cond.Müller
Cond.Wolff
Seno UrogenitalGenitales Externos
AMH REGRESIONCél.
Sertoli
Cél.Leydig
Trompas de FalopioÚtero
1/3 sup. Vagina
PMDS
Marcador de función ovárica
Hormona Anti-Mülleriana (AMH)
� ¿Qué es la AMH?
� La AMH en el ovario: generalidades y funciones� La AMH en el ovario: generalidades y funciones
� La AMH sérica como marcador de la función ovárica
� La AMH como marcador post-tto. oncológico
AMH en el ovario
OVARIO
Cél. Granulosa
TESTICULO
Cél. Sertoli =Expresión
AMHVigier et al, 1984
� Detección más temprana :ovario fetal 23 semanas
Kuiri-Hänninen et al, 2011
Rey et al, 2000Age (yr)
0 10 20 30 40 50
pmol/l
0
20
40
60
80
100
120
97
350
n = 442Serum AMH
AMH ELISA ® - Beckman-Coulter Immunotech
SE MIDE EN: SUERO o PLASMALIQUIDO FOLICULAR LIQUIDO SEMINAL
Se requieren 25 µµµµl de SUERO o PLASMA~ 0,5 ml SANGRE
AMH/MIS ELISABeckman-Coulter-Immunotech
~ 0,5 ml SANGRE
SENSIBILIDAD:1 pmol/l ( = 0,15 ng/ml)
COEFICIENTE DE VARIACION INTRA-ENSAYO36 pmol/l 5.3%245 pmol/l 5.1%
COEFICIENTE DE VARIACION INTER-ENSAYO31 pmol/l 8.7%257 pmol/l 6.6%
AMH SERICA EN MUJERES
AMH/MIS ELISA – Beckman-Immunotech ® vs. Beckman-DSL ®
Fréour et al. Clin Chim Acta (2007)
Marcador de función ovárica
Hormona Anti-Mülleriana (AMH)
� ¿Qué es la AMH?
� La AMH en el ovario: generalidades y funciones� La AMH en el ovario: generalidades y funciones
� La AMH sérica como marcador de la función ovárica
� La AMH como marcador post-tto. oncológico
AMH sérica en mujeres adultas
6
4
2
0
AMH(ng/mL)
AMH duranteel ciclo menstrual
0Folicular
tempranaPeri-ovul.
Lútea
Cook et al, 2000
AMH sérica en mujeres adultas
6
4
2
0
Serum AMH(ng/mL)
< 25 25-30 30-35 > 35
Age (yr)
AMH inreproductive age
Time prior to FMP (yr)
Sowers et al. 2008
Age (yr)
de Vet et al, 2002
� AMH marcador de reserva folicular
� AMH no det. 5 años antesdel Ultimo Período Menstrual
Broer et al. 2010
AMH : marcador de reserva folicular
45
30
AMH sérica(pmol/L)
N°°°° de Folículosantrales pequeñosvs. r p
AMH 0.74 0.0001
Inh B 0.29 0.001
r = 0.74
30
15
00 10 20 30 40
N°de Folículos antrales pequeños
Inh B 0.29 0.001
E2 -0.08 NS
LH 0.05 NS
FSH -0.29 0.001
Fanchin et al., Hum Reprod (2003)
AMH sérica: valores de referencia en mujeres
AMHpmol/l120
n = 44218
ng/mL
Días 2-3 Días 30-33
AMH (pmol/l) 7,4 ± 6,3 18,2 ± 21,3
Inhibina B (ng/l) 0 ± 0 125 ± 41
FSH (UI/l) 0,17 ± 0,15 6,65 ± 7,01
LH (UI/l) 0,10 ± 0,11 0,49 ± 0,66
Bergadá, Milani et al.
JCEM (2006)
AMH ELISA Beckman-Coulter Immunotech ®Hagen et al. JCEM (2010)Edad (años)
0 10 20 30 40 500
20
40
60
80
100
97
3
50
0
3
6
9
12
15
n = 442
60
80
100
120
AMH(pmol/l)
AMH sérica: valores de referencia en mujeres
30
40
50
60
AMH(pmol/l)
n = 31
AMH en la Pubertad
0
20
40
AMH ELISA Beckman-Coulter Immunotech ®
AMHEstadios de Tanner
M 2 M 3 M 4 M 5
pmol/Lp3
ng/mL
6,8
0,95
6,0
0,84
5,5
0,77
3,2
0,45
pmol/Lp50
ng/mL
20,8
2,91
16,7
2,34
10,9
1,53
9,6
1,34
pmol/Lp97
ng/mL
37,3
5,22
46,1
6,46
43,9
6,15
30,3
4,24
M 2 M 3 M 4 M 50
10
20
30
AMH sérica : Varones vs. Mujeres
1200
800
(pmol/L)1600
165
110
(ng/mL)220
400
0
AMH/MIS ELISA Immunotech-Beckman ®
55
0
Marcador de función ovárica
Hormona Anti-Mülleriana (AMH)
� ¿Qué es la AMH?
� La AMH en el ovario: generalidades y funciones� La AMH en el ovario: generalidades y funciones
� La AMH sérica como marcador de la función ovárica
� La AMH como marcador post-tto. oncológico
FALLA OVARICA PREMATURA
Tests de reserva folicular ovárica
Lutchman Singh et al. Hum Reprod Update (2004)
FOLICULOGENESIS
Ovo-gonia
MitosisMeiosis
Ovo-cito I
Atresia
~14 días
~10 meses
Folículo
Primordial
Ovo-cito I
Células Foliculares
Folículo
Primario
Ovo-cito I
Folículo
Preantral(Secundario)
Ovo-cito I
Folículo
Antral
Ovo-cito I
Teca
Ovocito II
Folículo
Pre-ovulatorio
(de Graaf)
Selección inicial: Reclutamiento de los folículos en reposo
Independiente de gonadotrofinas
Desde la vida fetal hasta la adultez
(Secundario) Folículo
Antral(Terciario)
Selección cíclica:
De los folículos en crecimiento
Dependiente de gonadotrofinas
En cada ciclo
FALLA OVARICA PREMATURA
FACTORES EXOGENOS • Infecciosas : Ooforitis urliana
• Iatrogénicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida
FACTORES ENDOGENOS • Aberraciones cromosómicas• Mutaciones génicas
Etiologías
• Depleción ovocitaria
• Formación de escasos folículos: Galactosemia
• Atresia folicular acelerada: Sme. Turner, Pre-mutación FRAX
• Destrucción folicular: Infecciones, drogas, radiaciones
• Pérdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas
Patogenia
MIXTAS • Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes
• Enzimáticos : Galactosemia
AMH in Turner syndrome
� Undetectable-very low AMHin most 45,X ���� no follicles
absent puberty
Hagen et al. JCEM (2010)
� Low-normal AMH in few 45,X and other Turners���� follicles present
spontaneous puberty
FALLA OVARICA PREMATURA
FACTORES EXOGENOS • Infecciosas : Ooforitis urliana
• Iatrogénicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida
FACTORES ENDOGENOS • Aberraciones cromosómicas• Mutaciones génicas
Etiologías
• Depleción ovocitaria
• Formación de escasos folículos: Galactosemia
• Atresia folicular acelerada: Sme. Turner
• Destrucción folicular: Infecciones, drogas, radiaciones
• Pérdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas
Patogenia
MIXTAS • Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes
• Enzimáticos : Galactosemia
HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) Sme. TurnerAusencia de pubertad – Amenorrea 1ª
AMH : marcador del nº de folículos
AMH : marcador del pool folicular
Efecto de la quimioterapia en mujeres con cáncer de mama
Anderson et al. Hum Reprod 2006
� AMH : marcador confiable de la reserva ovárica luego de la quimioterapia
AMH : marcador del pool folicular
Efecto de la quimioterapia en la infancia : mujeres con ciclos espontáneos
Bath et al. Hum Reprod (2003)
AMH : marcador del pool folicular
AMH Ovarianvolume
Efecto de la quimioterapia en la infancia
Bath et al. Hum Reprod (2003)
� Quimioterapia en la infancia : afecta la reserva ovárica en la adultez
Nx Chemo Nx Chemo
� La afectación está en relación con el n°de ciclos de quimioterapia recibidos
Van Beek et al. JCEM (2007)
AMH : marcador del pool folicular
Efecto de Triptorelina en pacientes que reciben quimioterapia
Loverro et al. Hematology (2007)
� Agonista de GnRH : ¿efecto protector sobre la reserva ovárica ?
AMH : marcador del pool folicular
Lie Fong et al. Hum Reprod (2009)
Mujeres tratadas por cáncer en la infancia
AMH : marcador del pool folicular
Transplante ovárico ortotópico
% p
acie
nte
s co
n t
eji
do
fu
nci
on
al
AMH No detectable
AMH detectable
Janse et al. JCEM (2011)
� AMH sérica luego del transplante ovárico ortotópico post-tto. gonadotóxico : utilidad limitada para predecir duración del transplante y chances de embarazo
% p
acie
nte
s co
n t
eji
do
fu
nci
on
al
Meses
Marcador de función ovárica
AMH en Ginecología Infanto-Juvenil
� Marcador de folículos pequeños ���� reserva folicular
� Predictor de presencia folicular / desarrollo puberal en disgenesias (FOP)
� Marcador de reserva folicular en FOP adquiridas (quimio/radioterapia, etc.)� Marcador de reserva folicular en FOP adquiridas (quimio/radioterapia, etc.)
� Quimio/radioterapia en infancia afectan la reserva folicular
� Relación con el n°de ciclos de quimioterapia
� Relación con la radioterapia abdominal (o corporal total)
� Efecto protector de los agonistas de GnRH ??
� Limitado valor para predecir duración funcional del transplante ovárico ortotópico
Declaración de Conflictos de intereses:
1. Subsidios de INSERM (France), CONICET y ANPCyT (Argentina)
2. Royalties (patente AMH ELISA®) de Beckman e INSERM
3. Incentivos (dosajes de AMH) de CONICET
Rodolfo ReyCentro de Investigaciones Endocrinológicas
División de Endocrinología, Hospital de Niños “R. Gutiérrez”
Buenos Aires ARGENTINA
ARGENTINAARGENTINAHosp. Niños Ricardo Gutiérrez (Buenos Aires)Hosp. Niños Ricardo Gutiérrez (Buenos Aires)Romina GRINSPON Romina GRINSPON Ignacio BERGADA Ignacio BERGADA Patricia BEDECARRAS Patricia BEDECARRAS Stella CAMPO Luz ANDREONE Stella CAMPO Luz ANDREONE M. Gabriela ROPELATO M. Gabriela BALLERINIM. Gabriela ROPELATO M. Gabriela BALLERINIClaudia AYUSO Viviana OSTAClaudia AYUSO Viviana OSTA
Hosp. Niños Pedro de Elizalde (Buenos Aires)Hosp. Niños Pedro de Elizalde (Buenos Aires)Verónica FIGUEROA GACITUA Andrea FORRESTER Carlos MILANIVerónica FIGUEROA GACITUA Andrea FORRESTER Carlos MILANI
Laboratorio Milani (Junín)Laboratorio Milani (Junín)
AGRADECIMIENTOS
Laboratorio Milani (Junín)Laboratorio Milani (Junín)Carlos MILANICarlos MILANI
CHILECHILEIDIMI, U. ChileIDIMI, U. ChileEthel CODNER Ana ROCHA Verónica MERICQ M. Isabel HERNANDEZEthel CODNER Ana ROCHA Verónica MERICQ M. Isabel HERNANDEZGermán IÑIGUEZGermán IÑIGUEZ
Fac. Medicina Occidente, U. ChileFac. Medicina Occidente, U. ChileTeresa SIR PETERMANNTeresa SIR PETERMANN
GRACIAS POR LA ATENCION !GRACIAS POR LA ATENCION !
FOLICULOGENESIS
Ovo-gonia
MitosisMeiosis
Ovo-cito I
Atresia
~14 días
~10 meses
Folículo
Primordial
Ovo-cito I
Células Foliculares
Folículo
Primario
Ovo-cito I
Folículo
Preantral(Secundario)
Ovo-cito I
Folículo
Antral
Ovo-cito I
Teca
Ovocito II
Folículo
Pre-ovulatorio
(de Graaf)
Selección inicial: Reclutamiento de los folículos en reposo
Independiente de gonadotrofinas
Desde la vida fetal hasta la adultez
(Secundario) Folículo
Antral(Terciario)
FOLICULOGENESIS
Ovo-gonia
MitosisMeiosis
Ovo-cito I
Atresia
~14 días
~10 meses
Folículo
Primordial
Ovo-cito I
Células Foliculares
Folículo
Primario
Ovo-cito I
Folículo
Preantral(Secundario)
Ovo-cito I
Folículo
Antral
Ovo-cito I
Teca
Ovocito II
Folículo
Pre-ovulatorio
(de Graaf)
(Secundario) Folículo
Antral(Terciario)
Epifano, TEM, 2002
FOLICULOGENESIS
Ovo-gonia
MitosisMeiosis
Ovo-cito I
Atresia
~14 días
~10 meses
Folículo
Primordial
Ovo-cito I
Células Foliculares
Folículo
Primario
Ovo-cito I
Folículo
Preantral(Secundario)
Ovo-cito I
Folículo
Antral
Ovo-cito I
Teca
Ovocito II
Folículo
Pre-ovulatorio
(de Graaf)
(Secundario) Folículo
Antral(Terciario)
Epifano, TEM, 2002
FOXL2
FOLICULOGENESIS
Ovo-gonia
MitosisMeiosis
Ovo-cito I
Folículo
Primordial
Ovo-cito I
Células Foliculares
Folículo
Primario
Ovo-cito I
Atresia
Epifano, TEM, 2002
FOXL2
AMH muy baja o N.D.= FOP prepuberalo peripuberal
FOXL2
3q23
Diferenciación cél. Foliculares
BPES I :blefarofimosis, ptosis, epicantus inversus + POF
BPES II: sin POF
FALLA OVARICA PREMATURA FACTORES ENDOGENOS
• Aberraciones cromosómicas
• Mutaciones génicas
POF 1-2%
POF 6-19%
Davison, Clin Endo, 1999
Sullivan, Hum Reprod, 2005
POF 1%
POF 6-19%
AMH baja = FOP en adultezSpath et al. Hum Reprod, 2011
FALLA OVARICA PREMATURA
FACTORES EXOGENOS • Infecciosas : Ooforitis urliana
• Iatrogénicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida
FACTORES ENDOGENOS • Aberraciones cromosómicas• Mutaciones génicas
Etiologías
• Depleción ovocitaria
• Formación de escasos folículos: Galactosemia
• Atresia folicular acelerada: Sme. Turner
• Destrucción folicular: Infecciones, drogas, radiaciones
• Pérdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas
Patogenia
MIXTAS • Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes
• Enzimáticos : Galactosemia
HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) BPESINICIO FETAL / POSTNATALDISFUNCION GONADAL GLOBALAusencia de pubertad – Amenorrea 1ª/2ª
AMH : marcador del nº de folículos
FALLA OVARICA PREMATURA
FACTORES EXOGENOS • Infecciosas : Ooforitis urliana
• Iatrogénicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida
FACTORES ENDOGENOS • Aberraciones cromosómicas• Mutaciones génicas
Etiologías
HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) QuimioterapiaINICIO POSTNATALDISFUNCION GONADAL GLOBAL
• Depleción ovocitaria
• Formación de escasos folículos: Galactosemia
• Atresia folicular acelerada: Sme. Turner
• Destrucción folicular: Infecciones, drogas, radiaciones
• Pérdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas
Patogenia
MIXTAS • Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes
• Enzimáticos : Galactosemia
DISFUNCION GONADAL GLOBALAusencia de pubertad – Amenorrea 1ª/2ª
AMH : marcador del nº de folículos
OTRAS CAUSAS DE HIPOGONADISMO
HH (Hipotalámico o Hipofisario)FACTORES EXOGENOS • Funcionales : Anorexia nerviosa, etc.
• Tumorales : Tumores SNC
PrimarioGENÉTICOS
Patogenia ���� Sin depleción de folículos primordiales y primarios
GENÉTICOS • Insensibilidad a gonadotrofinas : mutación R-FSH, etc.
AMH normal
Luisi et al. Gynecol Endocrinol (2011)