Antibiotici beta-lattamiciFrancesca Saretta, MD, PhD

U.O. Pediatria, Palmanova (UD), Ass5 Bassa Friulana

Firenze 31 maggio-1 giugno 2013

sara’ una vera reazione allergica?

che test allergologici posso eseguire?

faccio un test di provocazione orale?

che rischi corre questo bambino?

Classificazionebeta-lattamici

Struttura penicilline

MDM

PPL

Anello diidrotiazinico

Anello betalattamico

Catena laterale -3

Catena laterale -7

CS sono antigeniche se la catena laterale è legata ad una proteina(carrier) altrimenti come catene libere agiscono come competitori delle IgE

Monobattami

Perez Pimiento A. Aztreonam and

ceftazidime: evidence of in vivo cross allergenicity.

Allergy. 1998 Jun;53(6):624-5.

Perez Pimiento A. Aztreonam and

ceftazidime: evidence of in vivo cross allergenicity.

Allergy. 1998 Jun;53(6):624-5.

imipenem

Atanasković-Marković M. Tolerability of imipenem in children with IgE-mediated

hypersensitivity to penicillins.JACI. 2009 Jul;124(1):167-9

Atanasković-Marković M. Tolerability of imipenem in children with IgE-mediated

hypersensitivity to penicillins.JACI. 2009 Jul;124(1):167-9

Cross-reattività

Pichichero ME. Pediatrics. 2005;115:1048-57

Pichichero ME. Pediatrics. 2005;115:1048-57

Acido Clavulanico

Acido Clavulanico (AC) si degrada in metaboliti con

bassa immunogenicità

Riportati solo case reports (adulti e bambini), anche

per reazioni ritardate o severe

In Italia non esistono test cutanei, test ematici o

farmaci per il test di scatenamento per il solo AC

276 pazienti adulti con reazioni AX-AC

221/276 TC negativi --> nel 3% TPO positivi all’AC

55/276 TC positivi --> divisi in 3 gruppi sec. positività

gruppo C allergici selettivi all’AC: 16 (29%) positività TC all’AC singolo a 20 mg/mL

10/16 positivi con AX-AC a 20/4 mg/mL

8/16 positività del test dei basofili per solo AC

tolleranti sia la BP che l’AX al TPO (AC non testato!)

Torres MJ et al. JACI 2010;125 (2): 502-505

Kamphof WG, Rustemeyer T, Bruynzeel DP. Contact Dermatitis 2002: patch test con potassio clavulanato al 3% e 10% in vaselina

González de Olano D et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2007; Vol. 17(2): 119-121: prick test con AX-AC a 100/20 mg/mL

Perez-Ezquerra PR et al. Contact Dermatitis 2010: 63: 294–296: patch con AX-AC 10%

Bonadonna P et al. J Invest Allergol Clin Immunol 2005; Vol. 15(4): 302-304: IDT e patch con AX-AC 50/10 mg/mL, a 1:10 e puro

Tortajada Girbés et al. Allergol et Immunopathol 2008;36(5):308-10: prick 10 mg/mL e IDT a 1 mg/mL con AX-AC

quale concentrazione testare: mix AX-AC (4 mg/mL) o

AC singolo (20 mg/mL)?

testare AX se il mix AX-AC risulta positivo al TPO

e se entrambi I TPO sono positivi?

disponibilità per il test dei basofili per solo AC

specificità del 90%, sensibilità del 50%

Diagnosi

Romano A et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (3): s67-73

Anamnesi

Gruchalla R. JACI2003; 111: s548-59

NARANJO SCALE SI NO NONSO

Ci sono reports conclusivi precedenti su questa reazione? +1 0 0

La reazione avversa è comparsa dopo la somministrazione del farmaco?

+2 -1 0

La reazione avversa è migliorata dopo che il farmaco è stato sospeso o dopo la somministrazione di uno specifico antagonista?

+1 0 0

La reazione avversa è ricomparsa quando è stato risomministrato il farmaco?

+2 -1 0

Vi sono cause alternativa che possono da sole spiegare la reazione avversa osservata?

-1 +2 0

La reazione avversa è ricomparsa quando è stato somministrato un placebo?

-1 +1 0

Il farmaco sospetto è stato rilevato in concentrazioni tossiche nel circolo ematico (o in altri fluidi)?

+1 0 0

La reazione avversa è diventata più severa aumentando la dose o meno severa diminuendola?

+1 0 0

Il paziente ha avuto reazioni simili allo stesso farmaco (o a farmaci similari) in precedenza?

+1 0 0

La reazione avversa è stata confermata da qualche evidenza clinica? +1 0 0

Interpretazione dei risultati: score>9 altamente probabile; score 5/8 probabile; score 1/4 possibile; <0 dubbia.

Liverpool Causality Assessment

Tool. Gallagher RM. PLoS One 2011

Test cutanei

Idealmente, i test cutanei andrebbero eseguiti 6-8

settimane dopo la reazione e possibilmente il prima

possibile per evitare la perdita di sensibilità nel tempo

• Ponvert C, et al. PAI 2011; 22:411–418; Fernandez TD, et al. Allergy 2009; 64:242–

248; Blanca M et al. JACI 1999;103:918–24

Il VPN dei TC è >90% e non sono state riportate reazioni

immediate severe al TPO con penicillina in pazienti con

TC negativi

• Waton J et al. Br J Dermatol 2009; 160:786–794

Brockow K, et al. ENDA group. Allergy 2013 ahead of pub

Fino al 2004: Allergopen® e Pre-Pen® (kit per PPL e MDM)

Dal 2003 la Diater (Spagna) --> kit DAP® con PPL (0.04 mg

benzylpenicilloyl poly-L-lysina) e MDM (0.5 mg ciascuno di

benzil-penicillina, benzilpenilloate and benzilpenicilloate)

scadenza breve dopo ricostituzione

disponibile solo in alcuni Paesi

Dal 2009: USA nuovamente disponibile Pre-Pen® (PPL)

Attuali LG raccomandano di utilizzare pannello con: PPL, MDM, BP, amoxicillina (più frequente), e farmaco coinvolto • Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105:259–273. 8; Romano A

et al. JACI 2011; 127:S67–S73; Blanca M et al. Allergy 2009; 64:183–193; Macy E. CEA 2011; 41:1498–1501; Fox S et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 106:1–7; Bousquet PJ et al. CEA 2008; 38:185–190

Pannello TC con PPL + penicillina G e amoxicillina orale TPO.

4/500 (0.8%) TC positivi

4/500 (0.8%) con sintomi oggettivi e 15/500 (3%) sintomi soggettivi al TPO.

• Macy E, Ngor EW. Safely Diagnosing Clinically Significant Penicillin Allergy Using Only Penicilloyl-Poly-Lysine, Penicillin, and Oral Amoxicillin allergy. J Allergy Clin Immunol: In Practice 2013;1:258-63

Reazioni immediate: VPN ≅ 100%, VPP 40-100% (?)

Costante discesa delle positività ai TC con penicillina• Macy E, Schatz M, Lin C, Poon KYT. The falling rate of positive penicillin skin tests from 1995 to 2007. Perm J

2009;13:12-8

Con aumento dell’uso della AX e delle CS è aumentata l’importanza di testare le “catene laterali”, mentre è diminuito il ruolo della PPL e dei MDM, determinato anche dalla scarsa accessibilità a questi allergeni• Rerkpattanapipat T et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11:299–30; Caubet JC, Eigenmann PA.

Curr Opin Infect Dis 2012; 25: 279-85

I test cutanei ritardati (IDT e patch) sono stati usati per

molti anni nella valutazione delle reazioni non

immediate

IDT sembra essere più sensibile del patch

Tuttavia recenti studi ne hanno dimostrato la limitata

utilità con un VPN del >90% ma con una sensibilità

molto bassa (2-10%) in particolare nelle reazioni

immediate

Brockow K et al.

Allergy 2002; 57:45-

51

*puro e diluito al 30%

Barbaud A. SkinTesting in Delayed Reactions to Drugs. Immunol Allergy Clin N Am 29 (2009) 517–535

Dosaggio delle IgE specifiche rimane ancora il test in vitro più

diffuso e comune

Numero limitato di allergeni da testare (Pen V, Pen G,

amoxicillina, ampicillina, cefaclor)

Ruolo delle IgE coniugate con sefarosio per allergeni basso PM

• Baldo BA, Harle DG. Monograph Allergy 1990;28:11-51; Baldo BA, Pham NH. Curr Opin Allergy Clin Immunol.

2002; 2: 297-300

Consigliato per aumentare la sensibilità della valutazione

• Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105:259–273; Romano A et al.

JACI 2011; 127:S67–S73; Blanca M et al. Allergy 2009; 64:183–193

Il test dei basofili, in studi recenti, ha dimostrato

per i betalattamici una sensibilità del 50% ma una

specificità abbastanza elevata (89-97% in base al

pannello utilizzato)

• Sanz ML, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9:298–304

Maggiore utilità nei farmaci per cui non esistono

IgE specifiche (cefalosporine, macrolidi,

anestetici...) De Weck A et al. JIACI 2009; Vol. 19(2): 91-109

Algoritmi diagnostici

Reazioni immediate

Torres MJ et al. Allergy 2003; 58: 961-72

Algoritmo breve

Algoritmo lungo

Reazioni ritardate

Romano A et al. Allergy 2004; 59: 1153-60

E nei bambini?

Caubet C, Eigenmann PA. Curr Opin Infect Dis 2012, 25:279–285

Una reazione cutanea “allergica” è più frequente in età

pediatrica

In bambini con una reazione allergica cutanea da beta-

lattamici in meno del 10% viene dimostrata una vera allergia

Ponvert C et al. PAI 2011; 22:411–418. Caubet JC et al. JACI 2011; 127:218–222. Mattheij M

et al. JACI 2012; 129:583

Spesso il rash è determinato dall’interazione fra il virus e

l’attivazione del sistema immunitario mediata dal farmaco

Caubet C et al , JACI 2011; 127: 218-22

In considerazione della bassa sensibilità dei test cutanei,

il TPO acquisisce il ruolo più importante come test

diagnostico nelle reazioni non immediate non severe

Il VPN del TPO varia tra 94-98% in pazienti (sia adulti

che pediatrici) con reazioni non immediate non severe

Il TPO, senza test cutanei precedenti, è considerata una

proceduta ben tollerata e sicura in bambini con reazioni

non immediate lievi-moderate da betalattamico

Caubet C, Eigenmann PA. Curr Opin Infect Dis 2012, 25:279–285

Reazioniimmediate

Caubet C, Eigenmann PA. Curr Opin Infect Dis 2012, 25:279–285

Algoritmo pediatrico breve per reazioni non immediate

Caubet C, Eigenmann PA. Curr Opin Infect Dis 2012, 25:279–285

Se ci sono dubbialgoritmo lungo

78 bambini (età media 3.4 aa alla reazione, 6.7 aa alla valutazione)

gruppo A (16 Bb): reazioni immediate, severe, ripetute, EV/IM -->

valutazione completa protocollo ENDA

16 hanno tollerato beta-lattamico studiato

gruppo B (51 Bb): esantemi maculo-papulari, ritardati, via orale

--> solo TPO (1/50 dose, 1/5 dose, dose intera)

50 tollerato beta-lattamico studiato

1 TPO positivo (reaz cutanea ritardata in 2 TPO; eseguiti poi

test cutanei e IgE specifiche --> negativi)

Moral L, Garde J, Toral T, M.J. Fuente MJ, Marco N. Allergol Immunopathol (Madr). 2011;39(6):337-41

graduale somministrazione di dosi crescenti di un farmaco fino

al raggiungimento della dose terapeutica in un paziente con

bassa probabilità di reagire

scopo di verificare se il paziente presenta una reazione avversa

al farmaco testato

graded challenge non determina alcuna modifica dello stato

immunitario del pazienti (al contrario desensibilizzazione)

• Solensky R et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 273e1-e78

Nelle reazioni cutanee severe (es. AGEP, DIHS, SJS,

TEN), i patch tests andrebbero testati come primo step

(Romano A et al. JACI 2011; 127:S67–S73)

Se negativi si eseguono gli intradermal test iniziando

dalla più concentrazione minore per il rischio di reazioni

sistemiche (Finkelstein Y et al. Pediatrics 2011; 128:723–728)

Viene sconsigliato, generalmente, il TPO per il rischio di

ricorrenza

Quanti giorni deve durare il TPO?

Tortajada Girbés et al. Hyper-sensitivity to clavulanic acid in children.

Allergol et Immunopathol 2008;36(5):308-10: 1 giorno in ospedale

(1/100-1/10-dose intera) e 7 giorni a casa a dose terapeutica

Chabel A et al. Drug provocation tests to betalactam antibiotics:

experience in a paediatric setting. Allergol Immunopathol (Madr).

2010;38(6):300–306: dosi crescenti, ogni 30 minuti, fino alla dose

cumulativa per peso, poi 5 giorni al domicilio a dose terapeutica

Hjortlund J et al. One-week Oral Challenge with Penicillin in Diagnosis

of Penicillin Allergy. Acta Derm Venereol 2012; 92: 307-213: prima

parte in ospedale a dosi crescenti (BP) o singola dose beta-

lattamico, seconda parte per 7 giorni al domicilio a dose

terapeutica

Caubet JC et al. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: A prospective study based on drug rechallenge. JACI 2010; 127: 218-222

Ruolo degli eccipienti: Pawar S, Kumar A. Issues in the

formulation of drugs for oral use in children: role of excipients.

Paediatr Drugs 2002; 4 (6): 371-9

Coloranti: Swelick RA, Campbell CF. Medication dyes as a source of

drug allergy. J Drugs Dermatol 2013; 12(1): 99-102

Sodio benzoato: Mori F et al. Curr Drug Saf 2012; 7 (2): 87-91

11% reazioni al TPO con NaB, 3% NaB + Am-clav

Alimenti/additivi alimentari: Audicana-Berasatequi MT et al.

JIACI 2011; 21 (7): 496-506

2% di risensibilizzazione riportata così bassa da

non giustificare la necessità di ripetere gli SPT nei

bambini diagnosticati come non allergici ai beta-

lattamici attraverso un completo work-up

allergologico

•Hershkovich J et al. Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 726–730; Ponvert C

et al. Allergy 2007;62:42-6

Desensibilizzazione

farmaco non sostituibile (BP donna incinta con sifilide e sali

di platino nel carcinoma ovarico)

farmaco più efficace delle possibili alternative (specifico AB

nella FC o TBC, cotrimoxazolo prevenzione P. jirovecii nei

pazienti HIV, aspirina cardiopatici)

farmaco ha meccanismo d’azione unico (aspirina nella AERD

-aspirin-exacerbated respiratory disease o poliposi nasale)

asma non controllato (FEV1 <70%)

pazienti emodinamicamente instabili, malattie cardiache non

controllate, pazienti trattamento beta-bloccante anafilassi severa

pregressa

malattie renali, epatiche o altre che possano esporre a

complicazione

pregresse reazioni severe, potenzialmente mortali (reazioni

immunocitotossiche, vasculiti, malattie bollosa come SJS/TEN, e

DRESS)

Bambino cardiopatico con endocardite infettiva

Concludendo…

• Utilizzo tabelle/liste probabilità per anamnesi

• Validità e scelta dei test diagnostici test cutanei?

• Algoritmi diagnostici rivedere pediatrici?

• Importanza del TPO/graded challenge

• Difformità negli studi scientifici

Grazie per l ’attenzione