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Antibióticos
Antibioterapia
• En 1874, W. Roberts describió las propiedades antibióticas de ciertoscultivos de hongos (Penicillium glaucum) contra las bacterias
– introdujo en Microbiología el concepto de antagonismo.
• Alexander Fleming, en 1929, atribuye a una sustancia química concreta(la penicilina) la acción inhibidora sobre bacterias producida por el hongoPenicillium notatum.
• Chain y Florey, en 1940, realizan la producción a gran escala de lapenicilina
– Se comprueba su gran efectividad contra infecciones bacterianas, sobre todode Gram-positivas, y la ausencia de efectos tóxicos para el hospedador.
• En 1944 A. Schatz y S. Waksman descubren la estreptomicina,producida por Streptomyces griseus, siendo el primer ejemplo deantibiótico de amplio espectro.
• Los diez años que siguieron al término de la segunda guerra mundialvieron la descripción de 96 antibióticos distintos producidos por 57especies de microorganismos, principalmente Actinomicetos.
• En la década de los 60, se obtuvieron compuestos semisintéticos por modificación química de antibióticos naturales.
Sustancia producida por un microorganismo que inhibe el
crecimiento o mata a otros microorganismos.
Término que comprende todas las sustancias antibacterianas
independientemente de su origen, ya sean derivadas de
microorganismos (bacterias, hongos, etc.) de productos químicos
sintéticos o de ingeniería genética.
• Bactericida: sustancia que tiene el poder de matar a un
microorganismo.
• Bacteriostático: sustancia que tiene el poder de inhibir
la reproducción de un microorganismo, pero no de
matarlo.
Antibióticos
Espectro de acción
• El intervalo de bacterias que son afectados por ciertos antibióticos se
expresa como su espectro de acción
• Si matan tanto Gram-positivos como Gram negativos se dice que son
de amplio espectro
• Si matan solo Gram-positivos o Gram-negativos se dice que son de
espectro reducido
• Sin matan solo a un tipo determinado de microorganismo se dice que
son de espectro limitado
Características de un antibiótico
• Tenga un amplio espectro de acción
• No debe ser tóxico para el huésped o tener efectos adversos
• Debe ser no alergenico para el huésped
• No debe eliminar la flora normal del huésped
• Debe ser capaz de alcanzar el sitio del cuerpo donde se lleva a cabola infección
• Deben mantenerse activos en presencia de plasma y líquidoscorporales
• La concentración activa frente a los microorganismos se debe alcanzarcon rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado
• Debe ser fácil y barato de producir
• Debe ser químicamente estable
• La resistencia microbiana debe ser inusual y poco probable dedesarrollar
• Deben ser más bactericidas que bacterioestáticos.
“Deseables”
Mecanismo de acción de los antibióticos
1. Inhibición de la síntesis de la pared celular
2. Inhibición de la síntesis de proteínas
3. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
4. Alteración de la permeabilidad y/o transporte de la
membrana celular
Síntesis de pared celular
Cicloserina
Vancomicina
Bacitracina
Penicilinas
Cefalosporinas
Cefamicinas
Integridad de la pared
Beta-lactamasas
Síntesis de DNA
Metronidazol
DNA girasa
Quinolonas
Fosfolípidos de la membrana
Polimixinas
Síntesis de proteinas
(Inhibidores de la 30S)
Tetraciclinas
Estreptomicina
Kanamicina
Síntesis de proteinas
(Inhibidores de la 50S)
Eritromicina
Cloramfenicol
Clindamicina
Lincomicina
Traducción
Membrana
citoplásmica
Mecanismo de acción de los antibióticos
Inhibición de la síntesis de pared celular
• Se basa en la inhibición de algunos pasos en la síntesis del
péptidoglicano de la pared bacteriana
Mecanismo de acción de la
PenicilinaMecanismo de acción de la
Vancomicina
• Beta lactámicos
Inhibición de la síntesis de pared celular
Concentración de Beta-lactámicos en diferentes tejidos
Líquido cefalorraquídeo/cerebro
Bajas concentraciones pero altas
en procesos inflamatorios
Riñón
Concentraciones terapéuticas
Vejiga
Concentraciones terapéuticas
Prostata
Bajas concentracionesHueso
Concentraciones terapéuticas
Hígado
Concentraciones terapéuticas
Ojo
Bajas concentraciones
Pulmón
Concentraciones terapéuticas
Penicilinas
• Estructura básica:
– Anillo betalactámico y cadena lateral.
• Bloquea la síntesis de la pared celular.
• PBP coordinan el ensamblaje de la pared.
• Unión PBP-anillo betalactámico.
• Las penicilinas pueden atravesar las porinas y entrar en contacto con
las PBP.
PBP y penicilina
• Las penicilinas se unen a las PBP debido a la similaridad estructural
entre los péptidos D-alanil-alanina y la penicilina
• Varias clases de PBP (1-4).
• Cada PBP tiene afinidad diferente por un antibiótico betalactámico.
• La bacteria produce betalactamasas.
• La betalactamasa hidroliza el anillo betalactámico e inactiva la droga
D-alanil-alanina Penicilina
Acción de las betalactamasas
La betalactamasas hidrolizan el anillo beta-
lactámico produciendo acido peniciniloico, el
cuál es incapaz de unirse a las PBPs
Penicilinas: clasificación
Penicilinas naturales
– Penicilina G (oral e IM)
– Penicilina G potásica o sódica (IV)
– Penicilina V (oral)
• Muy activas contra bacterias no productoras de betalactamasas
• Gram positivos
• Cocos gram negativos: Neisseria
• Penicilina G benzatínica y G procaínica:
– Se absorben lentamente IM.
– Formas de depósito tisular.
– La benzatínica dura 15-30 días.
– La penicilina G se ha usado en profilaxis de fiebre reumática.
• La penicilina V tiene la ventaja de la v.o. aunque es menos activa que la
penicilina G contra Haemophilus y Neisseria.
Penicilinas: clasificación
• Penicilinas resistentes a las penicilinasas
– Meticilina (IM,IV)
• Isoxazolilpenicilinas
– Dicloxacilina (oral)
– Oxacilina (oral, IM, IV)
• Aminopenicilinas
• Ampicilina
• Amoxicilina
• Carboxi- e Indanilpenicilinas
• Ticarcilina (IM, IV)
• Ureidopenicilinas de espectro extendido
• Piperacilina (IM,IV)
Penicilinas: clasificación
Ampicilina
• Aminopenicilina.
• No es estable frente a betalactamasas.
• Son menos activas que penicilina G contra estreptococos pero más activas contra enterococos.
• Son activas contra E.coli, Salmonella, Shigella, pero estas y otras bacterias gram negativas se han ido volviendo resistentes.
• Alcanza niveles urinarios altos.
Amoxicilina
• Aminopenicilina.
• Existe en cápsulas y suspensión.
• Se utiliza en infecciones de vías respiratorias altas (sinusitis, otitis, faringitis) comúnmente se asocia con clavulanato.
• Es activa contra estreptococos.
• Puede usarse en casos de bronquitis y neumonía adquirida en la comunidad.
• Son betalactámicos.
• Se sintetizaron a partir de
Cephalosporium acremonium,
en 1964.
• El núcleo activo: 7-
aminocefalosporánico +
cadenas laterales.
• Hay 4 generaciones: varían en
cuanto a su espectro
antimicrobiano, determinado
por su estructura.
Cefalosporinas
Cefalosporinas
Cefalosporinas 1a. generación
• Efecto bactericida.
• Sitio de acción: membrana citoplásmica, se unen a proteínas
receptoras y bloquea síntesis de la pared y formación de
peptidoglicano.
• Al perder la pared, el agua entra al espacio intracelular por osmosis y
la célula bacteriana revienta.
• Actividad contra estafilococos no productores de betalactamasas,
estreptococos, Clostridium y Corynebacterium, Neisseria, algunas
ocasiones con gram negativos sensibles como E.coli y Proteus
mirabilis.
• No entran a LCR ni a ojo.
Cefalosporinas 1a. generación
• Cefadroxil (vo)
• Cefalexina (vo)
• Cefalotina (IV o IM)
• Cefazolina (IV o IM)
Cefalosporinas 2a. generación
• Cefuroxima (vo)
• Cefaclor (vo)
• Espectro más amplio.
• Gram negativos, mejor actividad contra Klebsiella pneumoniae,
Proteus sp, Enterobacter y Citrobacter.
• Gram positivos: Cubren Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes y Staphylococcus aureus pero con menos eficacia que las
de 1a.
• Llegan bien a todos los tejidos excepto LCR.
• Cefotaxima (IV o IM)
• Ceftazidima (IV o IM)
• Ceftriaxona (IV o IM)
• Cefdinir (vo)
• Cefixima (vo)
• Mayor resistencia a betalactamasas.
• Espectro mas amplio contra enterobacterias y gram negativos: E.coli, Proteus, Klebsiella, Providencia, Enterobacter, Serratia, Salmonella, Shigella y Haemophilus influenzae tipo b.
• Actividad contra Pseudomonas:
• Ceftazidima.
• Menor eficacia para gram positivos con respecto a la 1a. generación.
Cefalosporinas 3a. generación
Cefalosporinas 4a. generación
• Actividad contra gram positivos.
• Actividad contra gram negativos productores de betalactamasas de
clase I que inactivan a las cefalosporinas de 3a. Generación
(Enterobacter y Pseudomonas)
• Cefepima (IV)
Inhibidores de betalactamasas
• Acido clavulánico (Clavulanato)
• Sulbactam
• Tazobactam
• Tienen actividad antibacteriana débil, pero inhiben potentemente a las
betalactamasas.
• Restauran la actividad de amoxicilina, ampicilina, piperacilina,
mezlocilina y cefoperazona.
NombreVida
media
Dosis al
díaEspectro Indicaciones
Interacción
con alimentos
Cefalexina1a.
0.9-1.2hr
Eliminación
renal
250-500mg
cada 8hr
(No más de
6g al día)
Graves 1.5g
cada 6hr
Gonorrea
3g DU
Estafilococos
Neumococos
Estreptococos beta
E.coli
H.influenzae
Salmonella sp.
Shigella sp.
K.pneumoniae
P.mirabilis
Bronquitis
Otitis media
Mastoiditis,
Sinusitis
Faringitis
Amigdalitis
IVU
Cistitis
Gonorrea
No hay relación
Cefuroxima2a.
1.7hr
Excreción
renal en 96%
IVU 125mg
Cada 12hr
IVRA
250-500mg
cada 12hr
H.Influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhea
Neisseria
meningitidis
E.Coli
K.Pneumonia
Proteus sp.
S.aureus
S.epidermidis
S.pyogenes
Anaerobios (Clostridium,
Bacteroides).
Otitis
Rinitis
Faringitis,
Amigdalitis
Bronquitis
Neumonia
Pielonefritis
Cistitis
Uretritis
Gonorrea
Impétigo
Pioderma
Furunculosis
Mayor absorción
después de los
alimentos
Sabor amargo
NombreVida
media
Dosis al
díaEspectro Indicaciones
Interacción
con alimentos
Cefaclor2a.
1 hr
Eliminación
Renal
250mg c/8hr
Infecc.
Graves
500mg c/8hr
Máx. 4g/d
Gonorrea 3g
DU
S.pneumoniae
H.influenzae
S.pyogenes
M.catarrhalis
E.coli
K.pneumoniae
P.mirabilis
N.gonorrhea
Anaerobios
(Peptoestreptococos,
Propionibacterium acnes,
Bacteroides)
S.aureus
Otitis media
IVRA
IVU
Infecciones
Cutáneas
Uretritis
gonocóccica
Mejora su
absorción con la
ingesta
simultánea de
alimentos
logrando
absorción de 50 a
75%, misma que
se retrasa en
presencia de
alimentos.
Cefixima
3a.
2-4hr
Eliminación
Renal
200mg
c/12hr
400mg
c/24hr
Admon. Una
vez por día
S.pneumoniae
S.pyogenes
H.influenzae
M.catarrhalis
E.coli
Proteus mirabilis
Klebsiella pneumoniae
Citrobacter sp.
Serratia sp.
N.gonorrhea
Shigella
Salmonella
Faringoamigda-
litis
Bronquitis aguda
Otitis media
IVU
Gastroenteritis
por Shigella o
Salmonella
No se modifica
con alimentos ni
con antiácidos
(Preferible antes
de los alimentos)
NombreVida
media
Dosis al
díaEspectro Indicaciones
Interacción
con alimentos
Cefdinir3a.
1.7hr
Eliminación
renal
600mg vo
cada 12hr
Actividad contra
enterobacteriaceae de 2 a
4 veces menor que la
cefixima
S.pneumoniae
H.influenzae
S.pyogenes
M.catarrhalis
E.coli
K.pneumoniae
Proteus sp.
Faringoamigda-
litis
Bronquitis aguda
Otitis media
IVU
Absorción
disminuida con
los alimentos.
Amoxicilina
-clavulanato
Eliminación
renal
250 a 750
mg de amoxi
+ 125mg de
clavulanato
cada 8hr
O 750mg
cada 12hr
H.influenzae
M.catarrhalis
S.pneumoniae
S.pyogenes
S.epidermidis
S.aureus
Clostridium sp.
Peptococcus sp.
Peptostreptococcus
E.coli
Proteus sp.
Neisseria sp.
Otitis media
Sinusitis
Faringitis
Bronquitis
Neumonia
IVU
Klebsiella sp.
Bacteroides sp.
Salmonella
No hay relación
NombreVida
media
Dosis al
díaEspectro Indicaciones
Interacción
con alimentos
Azitromicina 2-4dias
Eliminación
renal 12%,
hepática.
Gonorrea
1g DU
500mg
diarios
Por 3 días
Una toma al
día
S.aureus
S.pyogenes
S.pneumoniae
H.influenzae
Moraxella catarrhalis
Acinetobacter
Yersinia
Legionella
Bordetella pertussis
Shigella
Vibrio cholerae
E.Coli
Salmonella
Enterobacter
Klebsiella
Bacteroides sp.
Clostridium
Chlamydophila
Neisseria gonorrhea
Teponema pallidum
Mycoplasma
Listeria monocytogenes
ETS
Otitis media
IVRA
Bronquitis
Neumonia
Infecciones de
piel
Ninguna
Traducción de proteínas Mecanismo de acción de los
aminoglicósidos
Inhibición de la síntesis de proteínas
• Inhibición por unión a la subunidad 30S
• Inhibición por unión a la subunidad 50S
Mecanismo de acción de los
macrólidos
Mecanismo de acción de los
aminoglicósidos
Aminoglucósidos
• Amikacina
• Estreptomicina
• Gentamicina
• Tobramicina
– Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas.
– Se fijan a subunidad 30s ribosomal.
– Provocan error de lectura del RNAm.
– La bacteria no puede producir proteínas necesaria para funcionar.
– Altera la funcionalidad de la membrana.
– Efecto bactericida.
– Actividad contra bacterias aerobias gram negativas.
– Especialmenta enterobacterias: Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella.
– No penetran bien a LCR
Amikacina
• Es nefrotóxica.
• Infecciones por gram negativos en:
– Vías respiratorias bajas.
– Abdomen
– Piel y tejidos blandos
– Sepsis
– Vías urinarias.
• Sirven como sinergistas en casos de Pseudomonas.
Macrólidos y Lincocinamidas
• Eritromicina
• Clindamicina
• Lincomicina
• Azitromicina
• Claritromicina
Sitios de inhibición de la síntesis de proteínas
Cloramfenicol
Se una al RNAr 50S
Inhibe la formación del
puente peptídico
Eritromicina
Se una al RNAr 50S
Bloquea el movimiento a
lo largo del RNAm
Tetraciclina
Interfiere con la lectura
del codo el RNAm por el
anticodon del RNAt
Estreptomicina
Cambia la forma del RNAr
y causa que el RNAm sea
leido correctamente
Sitios de inhibición de la síntesis de proteínas
Eritromicina
• Se fijan a subunidad 50s ribosomal.
• Inhiben síntesis proteínica.
• La eritromicina puede ser bacteriostática o bactericida según la
especie bacteriana.
• Actividad contra gram positivos: esteptococos, clostidios,
corynebacterias, Listeria, algunas cepas de Staphylococcus aureus.
• Gram negativos: Neisseria, Bordetella, Brucella, Legionella,
Haemophilus.
• Otros: Mycoplasma, Chlamydia, treponemas.
Clindamicina
• Derivado de la lincomicina.
• Se usa desde 1970.
• Espectro contra gram positivos, gram negativos y anaerobios.
• Tratamiento:
– infecciones por bacterias resistentes a penicilina
– absceso pulmonares
– empiemas
– neumonías
– peritonitis
– osteomielitis
– abscesos periodontales.
Azitromicina
• Nueva generación de macrólidos.
• Menos efectos adversos que la eritomicina.
• Actúa en subunidad 50s ribosomal.
• Espectro: gram positivos y gram negativo, atípicos.
• Tratamiento:
– Infecciones de transmisión sexual
– Infecciones de piel
– Neumonías atípicas
– Neumonías comunitarias
– Otitis media y sinusitis
– Faringitis por Streptococcus pyogenes
Claritromicina
• Nuevo macrólido.
• Mismo espectro que los otros.
• Infecciones de vías respiratorias.
• Infecciones por Mycoplasma y Chlamydia.
• Erradicación de Helicobacter pylori.
Inhibición de la síntesis de AN
• Se basa en la inhibición de la acción de las enzimas encargadas de la
replicación del DNA
– Inhibición de la DNA girasa
– Inhibición de la RNA polimerasa
– Inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato, un cofactor necesario para la
síntesis de nucleótidos
Estructura de las quinolonas
QUINOLONAS
• 1a. Generación
– Acido nalidíxico
• 2a. Generación
– Ciprofloxacina
– Norfloxacina
– Ofloxacina
• 3a. Generación
– Gatifloxacina
– Levofloxacina
• 4a. Generación
– Moxifloxacina
• Las quinolonas de 3a. y 4a.
generación como levofloxacina,
gatifloxacina y moxifloxacina:
– Mayor actividad contra
Streptococcus pneumoniae.
– Mejor actividad contra gram
positivos.
– Mejora actividad contra
Chlamydia, Mycoplasma,
micobacterias, etc.
QUINOLONAS
• Se usan en infecciones urinarias: nosocomiales y comunitarias.
• Prostatitis, uretritis.
• Infección abdominal.
• Diarrea.
• Pie diabético.
• Sinusitis y otitis media.
• Neumonia nosocomial.
• Osteomielitis.
• Bacterias gram negativas multiresistente.
Ciprofloxacina
• Inhibe la DNA girasa.
• Impide la replicación del DNA.
• Amplio espectro.
• Actividad contra bacilos gram negativos aerobios: Haemophilus
influenzae, enterobacterias, Pseudomonas, Escherichia coli, Serratia,
Proteus.
• Menos activas contra gram positivos y anaerobios.
Norfloxacina
• Existe en solución oftálmica y en tabletas.
• Agente bactericida.
• Amplio espectro.
• Bacterias gram negativas, incluyendo Pseudomonas y enterobacterias.
• Bacterias gram positivas: enterococos y estafilococos.
• Tratamiento de:
– Infecciones urinarias.
– Gastroenteritis.
– Faringitis.
– Fiebre tifoidea.
– Infecciones oculares: conjuntivitis, blefaritis, etc.
Moxifloxacina
• Tabletas y IV.
• Agente bactericida.
• Amplio espectro:
– Gram positivos, gram negativos, anaerobios, micobacterias, clamidias,
Legionella. (No incluye Pseudomonas).
– Bacterias resistentes.
• Neumonía comunitaria, bronquitis crónica agudizada, sinusitis,
infecciones de piel y tejidos blandos.
Trimetroprim-sulfametoxazol
• Mecanismo: bloqueo de la
síntesis del folato bacteriano.
• El sulfametoxazol, es análogo
del ácido paraaminobenzoico
(PABA), inhibe la síntesis de
ácido dehidrofólico.
• El trimetoprim bloquea la
reductasa bacteriana del
dehidrofolato e impide la
reducción de ácido dehidrofólico
hasta ácido tetrahidrofólico.
• Efecto bactericida.
Trimetroprim-sulfametoxazol
Trimetoprim-Sulfametoxazol
• Infecciones urinarias
• Otitis media
• Infecciones gastrointestinales por Shigella y Salmonelosis.
• Pneumocistosis.
• Nocardiosis.
• Brucelosis.
• Toxoplasmosis.
Alteración de la permeabilidad y/o transporte de la
membrana
• Se basa en la disrupción de la membrana celular
• Como consecuencia, se pierden macromoleculas e iones necesarios
para la bacteria
• Antibióticos de este tipo: Polimixina B y Colistin
Polimixina B y Colistin
• Son polipéptidos catiónicos y básicos que actúan solamente sobrebacterias Gram negativas.
• Contienen una cola liposoluble, que se une a los fosfolípidos de lamembrana, y una cabeza hidrofílica.
• Se comportan como detergentes catiónicos que desorganizan lasuperficie externa de la membrana celular modificando suspropiedades osmóticas por la alteración de los sistemas detransporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva.
• Tienen una mala absorción cuando se administran oralmente y unaimportante nefro y neurotóxicidad cuando se administran por víaparenteral.
• Sólo se utilizan tópicamente como ungüentos o como solucionesoftálmicas u óticas.
• Pobre actividad contra muchas bacterias Gram-positivas
Mecanismo de acción de los antibióticos sobre las
bacterias
Mecanismo de acción antibacteriana Antibiótico
Inhibición de la síntesis de pared celular Penicilinas, cefalosporinas, bacitracina,
cicloserina, vancomicina
Alteración de la permeabilidad y/o
transporte de la membrana celular
Anfotericina B, nistatina, polimixinas
Inhibición de la síntesis proteíca Cloramfenicol, eritromicinas,
lincosaminas, tetraciclinas,
aminoglucósidos,.
Inhibición de la síntesis de ácidos
nucleícos.
Ácido nalixídico, novobiocina,
sulfonamidas, trimetroprim, rifampicina.
Resistencia bacteriana
1. Resistencia intrínseca (natural)
• Streptomyces tiene genes responsables de la resistencia al antibiótico
que producen
• En el caso de las bacterias Gram-negativas, la membrana externa es una
barrera contra los antibióticos, además de la falta de sistemas transporte
para el antibiótico o del sitio blanco
2. Resistencia adquirida
1. Mutación
• La velocidad de mutación bacteriana es de 10-8.
• Una mutante puede establecerse en una sola generación en 15 minutos de
generación
2. Adquisición de genes
• Adquisición de genes de resistencia de otros organismos
2. Resistencia adquirida
2. Adquisición de genes de resistencia
• Conjugación
• Transducción
• Transformación
Resistencia bacteriana
ConjugaciónTransducciónTransformación
1. Inactivación enzimática
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Aminoglucosidos
• Cloramfenicol
• Eritromicina
2. Modificación de la permeabilidad de la membrana celular
• Cefalosporinas
• Quinolonas
3. Disminución de la concentración intracelular (bombas de eflujo)
• Tetraciclinas
4. Modificación de las proteínas blanco
• Aminoglicosidos
• Penicilinas
• Cefalosporinas
Mecanismos de resistencia bacteriana
1. Inactivación enzimática
Acción de las beta-lactamasas
2. Modificación de la permeabilidad de la membrana
celular
Alteración de los canales de la
membrana externa
Alteración de las proteínas
transportadoras de la membrana interna
3. Modificación de la concentración intracelular
(Bombas de eflujo)
Bombas de eflujo
4. Modificación del sitio blanco
Modificación de sitio blanco
