AntibiAntibiyyotiotiklerkler& &

Etki MekanizmalarıEtki Mekanizmaları

Doç. Dr. Cahit AKGÜLDoç. Dr. Cahit AKGÜLÇanakkale Çanakkale OnsekizOnsekiz Mart Üniversitesi Mart Üniversitesi

Fen Edebiyat Fakültesi Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü, Biyokimya ABDKimya Bölümü, Biyokimya ABD

Yaşa

yan

Yaş

Modern sağlık araçlarının yaşam süresine etkisi

19 yy

1935

19551985

Antibiyotik - TanımlarESKİ: Çeşitli mikroorganizmalar tarafından

üretilen ve düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer mikroorganizmaların

büyümesini engelleyen kimyasallar

YENİ: Mikroorganizmalarca üretilen veya yarı/total kimyasal sentez yoluyla elde edilmiş, düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer

mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar

Fleming ve Penisilin

Mikrorganizmalar antibiyotik üretirPenisilin, 1928

(Nobel Tıp Ödülü, 1945)

İdeal bir antimikrobiyal ilacın özellikleri

•Mikroorganizmalara karşı seçici toksisite

•Mikrobisidal etki

•Kolay çözünür

•Uzun süre bozunmadan vücutta kalabilen

•Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olmayan

•Enfeksiyon bölgesine kolay ulaştırılabilen

•Uygun fiyat

•Konakçının sağlığını olumsuz etkilemeyen (alerji vb)

İdeal ilaç yok

Kontrol

Tetrasiklin(Bakteriyostatik)

Penisilin (bakterisidal)

İlaçuygulama

Canl

ı bak

teri

say

ısı

Zaman (saat)

Antibiyotikler•Doğal olarak üretilen antimikrobiyal maddeler

–Bakteri, küf ve mantarların metabolik ürünleri

–Besin maddeleri ve yaşam alanı için üreticiye avantaj

sağlarlar

–Antibiyotik üreten bakteriler: Streptomyces, Bacillus vs.

–Küfler: Penicillium, Cephalosporium vs.

•Sentetik antibiyotikler: analoglar veya türevler

Minimum toksisite &

Özgül hedef

Özgül olarak mikrobiyal mekanizmalar hedef

alınırken, insan hücrelerine olumsuz etkileri

olmamalı.

Seçici toksisite(potansiyel hedefler)

– Hücre duvarı

– Nükleik asit sentezi

– Protein sentezi

– Hücre membranı

– Metabolik yollar (Örnek: Folik asit sentezi)

Protein Sentezi

50S Altbiriminietkileyenler

30S Altbiriminietkileyenler

Hücre Membranı

Hücre Duvarı

DNA + RNA

Folik asit sentezi

Folik asit metabolizmasının inhibisyonuSülfonamidlerTrimetoprim

Replikasyon/transkripsiyon

inhibisyonu

Giraz inhibisyonu

RNA Polimeraz inhibisyonu

Kinolonlar, rifampin

Sentez ve tamirin inhibisyonuPenisilinler

SefalosporinlerVankomisinBasitrasin

MonobaktamlarFosfomisin

KloramfenikolEritromisinKlindamisin

Linezolid

AminoglikozitlerTetrasiklinlerStreptomisin

Amikasin

Polimiksinler

Hücre duvarı sentezi inhibitörleri(seçici toksisite yüksek!!!)

β-Laktam Antibiyotikleri

– Penisilinler

– Sefalosporinler

– Karbapenemler

– Monobaktamlar

Beta-laktamhalka yapısı

Hücre duvarı sentezi inhibisyonu (β-laktamlar)

Bakterisidal

– Penisilin ve sefalosporinler

Glikan moleküllerinin çapraz bağlanmasını

sağlayan transpeptidaz enzimlerine bağlanarak

(yarışmalı) inhibe ederler.

Hücre duvarı sentezi inhibitörleri(β-laktam olmayanlar)

– Vankomisin

Peptidoglikan zincirinin uzamasını engeller

* Gram (+) koklara karşı aktifken, (-) lere aktif

değildir (dış membranı geçebilecek kadar küçük

değil)

– Sikloserin – temel peptidoglikan altbirimlerinin

oluşumunu engeller

Penisilin• Üretici: Küf mantarı (Penicillium chrysogenum)

• Geniş grup

– Doğal (penisilin G ve V)

– Yarısentetik (Ampisilin, Karbenisilin)

– Amoksisilin (Ampisilin analoğu)

• Yapı

– Tiazolidin halkası

– Beta-laktam halkası

– Değişken yan zincirler (R grupları)

R grubu aktivitede belirleyicidir.

Beta-laktam halkasının kırılması ilacı etkisiz hale

dönüştürür

Penisilinlerin kimyasal yapısı

Penisilinaz (β-Laktamaz)

Penisilinaz

Penisilin Penisiloik asit

β-laktam halkasıTiazolidin halkası

AugmentinAugmentin; ; amoksisilinamoksisilin + + klavulanikklavulanik asit asit

KlavulanikKlavulanik asit asit laktamazlaralaktamazlara bağlanırken, bağlanırken, amoksisilinamoksisilin

Penisilin Bağlayıcı Proteinleri (PBP) etkinsizleştirir.Penisilin Bağlayıcı Proteinleri (PBP) etkinsizleştirir.

Protein sentezinin inhibisyonuProkaryotlar (70S) ve ökaryotlar (80S) farklı ribozom yapılarına sahiptirler ve prokaryot ribozomlarına özgü

antibiyotikler kullanılabilir• Aminoglikozitler

– 30S ribozoma bağlanırlar– mRNA nın yanlış okunmasına neden olurlar

• Tetrasiklinler– tRNA nın ribozomlara tutunmasını engellerler

• Kloramfenikol– 50S ribozoma bağlanırlar– Peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler

2009 Nobel Kimya Ödülü2009 Nobel Kimya Ödülü

Ribozomların yapısını ve fonksiyonunu ayrıntılı şekilde

aydınlatan ve bu çalışmalarıyla yeni antibiyotiklerin

keşfine olanak sağlayan 3 araştırmacıya verilmiştir

Venkatraman Ramakrishnan

Thomas A. Steitz Ada E. Yonath

• Geniş spektrum

• Örnekler

– Aminoglikozitler: Streptomisin, neomisin,

gentamisin, kanamisin, amikasin, tobramisin

– Tetrasiklinler

– Makrolidler: Eritromisin

– Kloramfenikol

Protein sentezi inhibitörleri

Aminoglikozitler• Streptomyces bakterileri tarafından sentezlenirler

Gentamisin (aminoglikozit)

bakterisidal

30S altbirimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder.

Tetrasiklinler• Protein sentezi inhibitörü

• 30S altbirimine bağlanır ve aminoaçil-tRNA nın

ribozoma bağlanışı engellenir.

• Geniş spektrum, ucuz

• Bazı yan etkiler

Makrolidler - Eritromisin

• Protein sentezi inhibitörü

• 50S altbirimine bağlanır

• Peptit bağı oluşumunu engeller

• Geniş spektrum

• Penisilin alerjisi olanlarda penisiline alternatif

• Cerrahiden önce profilaktik ilaç olarak yaygın

kullanım

Kloramfenikol

• Protein sentezi inhibitörü

• Geniş spektrum

• Tifo ateşi, beyin abselerinin tedavisi

• Yan etkilerinden dolayı düşük kullanım –

aplastik anemi

Aminoglikozit Tetrasiklinler

Eritromisin Kloramfenikol

Lakton halkası

Polimiksinler ve kolistin

Membran yapılarını bozarlar

Gram (-) basillere karşı etkilidirler

Ciddi yan etkiler

Deri ve göz enfeksiyonlarında kullanılır

Plazma membran yapılarını bozanlar

Deterjan özelliğine sahip bazı antibiyotik ve

antiseptikler, sitoplazma geçirgenliğini

değiştirerek [arttırarak] hücre için yaşamsal

önemi olan bileşiklerin dışarı sızmasına neden

olarak bakterisidal etki oluştururlar.

Kolistin (Polimiksin E)

Polimiksin B1

• Rifamisinler (rifampisin/rifampin)

– RNA sentezi inhibisyonu

– Antituberküloz aktivitesi

• Kinolonlar ve florokinolonlar

– Siprofloksasin

– DNA Giraz inhibisyonu

– İdrar yolu enfeksiyonları

Nükleik asit sentezi inhibitörleri(seçici toksisite düşük)

R: genellikle piperazin

F: Flor (florokinolonlar)

Kinolon antibiyotikleri - Yapı

Folik asit sentezi

Sülfonamidler

– PABA (para-aminobenzoik asit) analogları

– Yarışmalı enzim inhibisyonu

– DNA, RNA, amino asit metabolizması inhibisyonu

Seçicilik: İnsan hücreleri folik asidi ortamdan hazır alabilir,

Bakteriler ise ortamdaki folik asidi hücre duvarındn

geçiremez ve kendilerinin sentezlemesi gerekir

Sülfonamidler enzimin aktif merkezine bağlanmak üzere PABA (para-aminobenzoik asit) ile yarışır

Normal metabolik yol

Sülfonilamid Trimetoprim

Antimikrobiyal direnci

• Bir antimikrobiyalin daha önce etki

edebildiği bir mikroba karşı etkinliğini

kısmen veya tamamen kaybetme durumu

1. Antibiyotik modifikasyonu: Bazı bakteriler antibiyotiği kesen

veya modifiye eden enzimlere sahiptirler (Penisilinaz)

2. Girişin engellenmesi: Membran antibiyotiğe geçirgen değildir

(imipenem)

3. Antibiyotik girişinden daha hızlı dışarı atılır (tetrasiklin)

4. Hedefte değişiklik: Hedef yapısındaki değişiklikden dolayı

antibiyotik istenen hedefine bağlanamaz

5. Antibiyotiğe dirençli alternatif hedef (genellikle enzim)

üretilmesi (MRSA da alternatif penisilin bağlanma proteini

oluşumu (PBP2a))

Antibiyotik Direnç Mekanizmaları

Direnç Mekanizmaları

Hawkey, P. M BMJ 1998;317:657-660

Penisilinler,Sefalosporinler

Tetrasiklin

Streptococcus pneumoniae

penisilin direnci

MRSA penisilin bağlanma proteiniPBP2A

Imipenem dirençliPseudomonas aeruginosae

1

2-34

5

PlazmidlerBakteriyel DNA

Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olan bazı faktörler

• Antimikrobiyalin optimum dozunun altında dozlara

maruz kalma

• Gereksiz kullanım

• Direnç geni taşıyan mikroorganizmalara maruz

kalma

Konjugasyon

• Bakteriler konjugasyonla gen değişimi

gerçekleştirebilirler.

• İki organizma arasında sitoplazmik köprü

vasıtasıyla genetik materyal değişimi

• Birbiriyle ilişkili olmayan bakteri türleri

arasında da olabilir

Uygun olmayan antibiyotik kullanımı• Reçetelendirmede hata

• Antibiyotiklerin viral

enfeksiyonlarda kullanımı

• Doktor kontrolü olmadan satılan

antibiyotikler

• Dirençli mikroorganizmaların

hijyen eksikliğinden dolayı

hastanelerde yayılması

Uygun olmayan antibiyotik kullanımı

• Hatalı duyarlılık testleri

• Gıda hammaddelerinde antibiyotik kullanımı

• Antibiyotik üretiminden kaynaklanan hatalar ve

son kullanım tarihi geçmiş antibiyotik kullanımı

Tedavi için uygun ilacın bulunması

• Enfeksiyon ajanının tespiti

• Duyarlılık testi yapılması

• MIC (Minimum İnhibitör konsantrsayonu)

belirlenmesi

Antimikrobiyallere direnç gelişimiyle mücadele

• Yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi

• Direnç oluşumlarının yerel ve uluslararası takibi

• Antimikrobiyal kullanımını sınırlandırma

• Dar spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı

• Antimikrobiyal karışımlarının kullanımı

Sonuç olarak• Antibiyotikler modern yaşamın bir parçası

• Enfeksiyonlarla baş etmenin vazgeçilmez öğeleri

• Gereksiz ve aşırı kullanımdan kaynaklanan sorunlar (direnç)

• Daha etkili, daha düşük toksisiteli, daha özgül yeni

moleküllere duyulan sürekli ihtiyaç

• İlaç endüstrilerinin yüksek bütçeler ayırdıkları bir alan

(Satışlar açısından 2. büyük terapötik kategori)

• Kimyagerlerin önemli katkılarının (sentez, modifikasyon,

izolasyon, teşhis, saflaştırma vb.) olabileceği bir

araştırma alanı