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Terapia antitrombotica – Come misurarla?
Anticoagulanti orali diretti (DOAC)
Giovedì 17.10.2019, Ospedale San Giovanni Bellinzona
My disclosures
Contributo per le formazione di coagulazione (2016-oggi), www.coagulazione.ch• Axonlab
• Bayer*
• Bristol-Myers Squibb
• CSL Behring*
• Daiichi Sankyo
• Mitsubishi Tanabe Pharma
• Novo Nordisk*
• Octapharma
• Roche*
• Shire
• SOBI
* Onoraria
Agenda
• È un’occasione persa
• DOAC?
• Misurazione (laboratorio)
• Importanza per il clinico
Agenda
• È un’occasione persa
• DOAC?
• Misurazione (laboratorio)
• Importanza per il clinico
Anticoagulanti orali
Antagonisti della vitamina K • Marcoumar® Phenprocoumon
• Sintrom® Acenocoumarol
Inibitore orale della trombina (fattore della coagulazione IIa)
• Dabigatran (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim)
Inibitori orali del fattore della coagulazione Xa
• Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer)
• Apixaban (Eliquis®, BMS-Pfizer)
• Edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo)
Anticoagulanti orali
Antagonisti della vitamina K • Marcoumar® Phenprocoumon
• Sintrom® Acenocoumarol
Inibitore orale della trombina (fattore della coagulazione IIa)
• Dabigatran (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim)
Inibitori orali del fattore della coagulazione Xa
• Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer)
• Apixaban (Eliquis®, BMS-Pfizer)
• Edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo)
DOAC – omologati in CH
TVP profilassi TVP/EP FA
solo ortopedia
Rivaroxaban ✔ ✔* ✔
Apixaban ✔ ✔* ✔
Edoxaban ✗ ✔** ✔
Dabigatran ✗ ✔** ✔
NON omologati per TVP profilassi in medicina interna e chirurgia generale
*eventualmente ridurre dosaggio dopo 6-12 mesi di terapia
**Dopo ≥ 5 giorni di eparina o EBPM
DOAC
DOAC – farmacocinetica
Keller CJASN 2018
Agenda
• È un’occasione persa
• DOAC?
• Misurazione (laboratorio)
• Importanza per il clinico
DOAC – test ‘normali’ della coagulazione
Plasma
citrato
Attivatore
+ fosfolipidi
+ calcio
Fibrina
12
9 3
6
Coagulometro con metodo ottico: Quick, aPTT, tempo di trombina, fibrinogeno
DOAC – test ‘normali’ della coagulazione
Patel BJH 2019
Tempo di trombina
aPTT Quick
Apixaban ✗ (✓ picco) (✓ picco)
Dabigatran ✔✔✔ (✓ picco) (✓ picco)
Edoxaban ✗ (✓ picco) ✔
(picco)dipende dalreagente
Rivaroxaban ✗ (✓ picco) ✔
(picco)dipende dalreagente
Laboratorio
Samama Thromb Hemostasis 2010; Douxfils Thromb Res 2012
DOAC – POCT (Point-of-care testing)
Fontana Thromb Res 2017
Concentrazione picco di rivaroxaban impatta suROTEM® (EXTEM) e CoaguChek® XS
DOAC ‘gold standard’: HPLC + tandem MS
Wikipedia
Cromatografia liquida ad alta prestazione + spettrometria di massa
DOAC (anti-Xa) – test specifico
DOAC (anti-Xa) – test specifico
Un calibratore per ogni farmaco
Test cromogenico vs HPLC-MS
Ebner J Amer Heart Assoc 2018
Test cromogenico vs HPLC-MS
Studt JTH 2017
Correlazione stabile in un intervallo da 50 a 200 ug/L, però.....
DOAC – quando misurare
Keller CJASN 2018
peak
trough
Agenda
• È un’occasione persa
• DOAC?
• Misurazione (laboratorio)
• Importanza per il clinico
Gerber personal communication
Cannegieter NEJM 1995; Fuster JACC 2006 (ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines)
Antagonisti della vitamina K
Valvole meccaniche Fibrillazione atriale
Von Segesser European Association for Cardio-Thoracic Sugery
Valvole meccaniche
Reilly JACC 2014, Connolly NEJM 2009
DOAC – Dabigatran (RE-LY trial)
Reilly JACC 2014, Connolly NEJM 2009
DOAC – Dabigatran (RE-LY trial)
Ruff Lancet 2015; Giugliano NEJM 2013, Yin Circulation 2018
DOAC – Edoxaban (ENGAGE AF-TIMI 48)
FDA
DOAC – Apixaban
Bhagirath Thieme Open Access 2018, Connolly NEJM 2011
DOAC – Apixaban (AVERROES)
Testa JTH 2018; Testa JTH 2019; Krause Thromb Res 2016; Wada Circulation Journal 2018
DOAC – Real-world Data
START/START2 (registro laboratoristico) per pazienti con fibrillazione atriale. Misurazione nello ‘steady-state’• n>500 (apixaban, dabigatran, rivaroxaban)• I pazienti con eventi tromboembolici hanno trough level bassi• I pazienti con sanguinamenti hanno peak level alti
Rivaroxaban per TVP/EP: Sanguinamenti donne > uomini
Pazienti con fibrillazione atriale e stroke• Rivaroxaban peak alto: elevato rischio per emorragie• Apixaban trough alto: elevato rischio per emorragie
MAS Study NCT03803579 (n=4000 pazienti con fibrillazione atriale)
ICSH recommendations Gosselin Thromb Haemost 2018
EMA Product Characteristics Pradaxa, Xarelto, Eliquis , Lixiana 2017/2019, Pradaxa Package Insert. 2016; Mueck Clin Pharmacokinet2014 , Weitz Thromb Haemost 2010, Ruff Lancet 2015; Verhamme Thromb Haemost 2016.
Quando misurare
• Monitoring: no; misurazione: sì
• Sanguinamento sotto DOAC
• Trombosi sotto DOAC
• Chirurgia urgente (soprattutto se assunzione <24h e/o CCr < 50ml/min)
• Sospetto di overdose
• Interazioni farmacologiche
• Malassorbimento
• ? Paziente anziano, insufficienza renale, peso estremo
• ? Steady state
Conclusioni
• Si può misurare i DOAC (valori bassi <50 sono problematici senza HPLC-MS)
• L’interpretazione dei risultati ottenuti non è facile (variabilità inter- e intraindividuale)
• L’intervallo terapeutico dei DOAC non è conosciuto, ma si sa +/- quale concentrazione aspettarsi
• Fondue (Gerber)
SAVE THE DATE
Coagulopatie acquisite (HIT, cirrosi, emofilia acquisita)
Giovedì 02.04.2020, ore 15-18
Aula Magna, Ospedale Civico, Lugano
www.coagulazione.ch
