ANTICONVULSIVANTES

André Campiolo Boin4º ano Medicina - FAMEMA

Objetivo do tratamento

O objetivo do tratamento da epilepsia é propiciar a melhor qualidade de vida possível para o paciente,

pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mínimo de efeitos adversos.

Decisão para iniciar o tratamento

• Risco de recorrência de crises

•Consequências da continuação de crises para o paciente

•Eficácia e efeitos adversos do fármaco escolhido para o tratamento.

Mecanismo de Açao DrogasAnticonvulsivantes

Principais mecanismos de ação das drogas anticonvulsivantes:

1. Potencializa a ação do GABA 2. Inibição da função dos canais de sódio e cálcio3. Ações antagonistas em receptores excitatórios

Inibição da função dos canais de sódio e cálcio

Canais de Sódio

•Responsáveis pela despolarização durante o potencial de ação. •Inibição do disparo de alta freqüência dependentes do Sódio.•Agem quando o canal está aberto•Exerce pouco ou nenhum efeito sobre o disparo de baixa freqüência

Inibição da função dos canais de sódio e cálcio

•Limita a capacidade de um neurônio disparar em altas frequências => efeitos sobre crises parciais• Tratamento de crises tônico-clônicas e parciais

Ex: Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato, Valproato, Zonisamida.

Inibição da função dos canais de sódio e cálcio

Canais de Cálcio

•Também conhecidos como Canais lentos de Cálcio, responsáveis pela excitação das fibras nervosas. Existem dois tipos: canais T e canais L. •O bloqueio ocorre nos canais T •É um agente primário no tratamento das crises de ausência, pode exacerbar outras formasEx: Etossuximida e Valproato

Inibição da função dos canais de sódio e cálcio

Potencializa a ação do GABA

•O GABA (acido gama-aminobutírico) é o mais importante neurotransmissor inibitório das vias supra-espinhais do SNC. A matéria prima para sua produção é o glutamato que quando descarboxilado pela enzima glutamato descarboxilase gera o GABA

•O GABA atua em dois tipos distintos de receptores: GABA a e GABA b

Potencializa a ação do GABA•O receptor GABA a consiste num canal regulado por Iigante, que possui Iocalização pós sináptica e medeia inibição pós sináptica rápida através do aumenta da permeabilidade ao íon cloreto hiperpolarizando a célula, reduzindo assim a sua excitabilidade •0 receptor GABA b possui Iocalização pré e pós-sináptica e exerce seu e efeito ao inibir os canais de cálcio regulados por voltagem

Potencializa a ação do GABA

• 1º anticonvulsivante orgânico eficaz

• Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais

• Absorção oral completa, mas lenta

• 40% liga-se as proteínas plasmáticas

Potencializa a ação do GABA1. Ativação do GABA a: benzodiazepínicos

(clonazepam) e barbitúricos (fenobarbital) e topiramato

2. Aumento da liberação de GABA: gabapentina3. Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e

vigabatrina4. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e

diminuição da captação neuronal de GABA: tiagabina

*Podem ser utilizados em todos os tipos de crises

Potencializa a ação do GABA

Ações antagonistas em receptores excitatórios

•O glutamato é o mais importante neurotransmissor excitatório do SNC e seus receptores NMDA e AMPA modulam um canal de cálcio específico e sua atividade excessiva associa-se a convulsões

DROGA EFEITO NO INFLUXO IÔNICO EFEITO NO GABA EFEITO NO

GLUTAMATO

Carbamazepina Bloqueia canais de Na - -

Benzodiazepínicos - Aumenta fluxo de Cl mediado pelo GABA -

Etossuximida Bloqueia canais de Ca tipo T - -

Felbamato - - Bloqueia ativação NMDA

Gabapentina - Aumenta liberação de GABA -

Lamotrigina Bloqueia canais de Na - -

Fenobarbital - Aumenta fluxo de Cl mediado pelo GABA -

Fenitoína Bloqueia canais de Na - -

PrimidonaPossivelmente bloqueia canais de Na

Aumenta fluxo de Cl mediado pelo GABA -

Topiramato Bloqueia canais de Na Ativa GABAa Bloqueia receptores

AMPA/KA

ValproatoBloqueia canais de Na e canais Ca tipo T

Aumenta síntese de GABA e inibe sua degradação

Possivelmente diminui a síntese de glutamato

Inibição da função dos canais de sódio e cálcio

TIPO DE CRISE ANTICONVULSIVANTES CONVENCIONAIS

ANTICONVULSIVANTES NOVOS

Parciais simples Carbamazepina, Fenitoína, Valproato

Gabapentina, Lamotrigina, Levetiracetam, Tiagabina, Topiramato, Zonisamida

Parciais complexas Carbamazepina, Fenitoína, Valproato

Gabapentina, Lamotrigina, Levetiracetam, Tiagabina, Topiramato, Zonisamida

Parciais com crises tônico-clônicas secundariamente generalizadas

Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Valproato

Gabapentina, Lamotrigina, Levetiracetam, Tiagabina, Topiramato, Zonisamida

Ausência

Etossuximida, Valproato (1ª escolha caso crises tônico-clônicas estiverem presentes)

Mioclônicas Valproato Lamotrigina, Topiramato

Tônico-clônicasCarbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona, Valproato

Lamotrigina, Topiramato

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - EPILEPSIA.

Metodologia• Revisão da literatura•Medline/Pubmed•palavras-chave “epilepsy” [Mesh] AND “drug therapy” [Mesh] AND “anticonvulsants” [Mesh]•Tipo de estudo: metanálises e ensaios clínicos randomizados, controlados , publicados até 31/01/2010•Limites : somente em língua inglesa e apartir de 2004 = 236 artigos• Critérios de seleção = 67 artigos, usando livros e artigos não indexados

Guidelines

Discrepâncias significativas entre eles

•Academia Americana de Neurologia (AAN)•National Institute for Clinical Excellence (NICE)•Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN) •ILAE treatment guidelines

Epilepsia focal

•Adultos - carbamazepina, fenitoína e ácido valproico• Crianças – carbamazepina•Idosos - lamotrigina e gabapentina•Adultos e crianças com crises TCG, crianças com crises de ausência, epilepsia rolândica e epilepsia mioclônica juvenil - nenhuma evidência alcançou níveis A ou B.

Crises parciais

Oxcarbazepina X FenitoínaResultados foram controversosOxcabazepina: tempo para suspensão do tratamento e tempo para incidência de uma primeira criseFenitoína: remissão de crises, de 6 a 12 mesesFaltam estudos que comparem com a Carbamazepina droga de escolha.

Crises generalizadas

Primeira escolha: ácido Valpróico melhor eficácia, efeito adverso, tolerabilidade individual e facilidade de administraçãoSegunda escolha: etossuximida, em ECR apresentou mesma eficácia que o ac. ValpróicoTerceira escolha: lamotrigina

Esquema terapeutico

Em caso de falha do primeiro fármaco, deve-se tentar sempre fazer a substituição gradual por outro, de primeira escolha, mantendo a monoterapia. Em caso de falha na segunda tentativa de tratamento em monoterapia, pode-se tentar a combinação de doisfármacos anticonvulsivantes.

CARBAMAZEPINA

Indicações

•Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem generalização secundária

•Crises TCG em pacientes com mais de 1 ano de idade.

CLOBAZAM

Indicações•Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratárias•Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais)

ETOSSUXIMIDA

Indicações

•Tratamento de crises de ausência em pacientes com ou mais de 3 anos de idade•Tratamento adjuvante de mioclonias negativas, crises astáticas e certos tipos de epilepsias mioclônicas.

FENITOÍNA

Indicações

•Tratamento de crises TCG, focais complexas, ou combinação de ambas, em crianças, adolescentes e adultos•Prevenção e tratamento de crises epilépticas durante ou após procedimento neurocirúrgico

FENOBARBITAL

Indicação

•Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de qualquer idade, inclusive recém-nascidos.

GABAPENTINA

Indicação

•Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com mais de 3 anos de idade.

PRIMIDONA

Indicação

•Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratários ou intolerantes aos fármacos de primeira linha

TOPIRAMATOIndicações:

•Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de idade com intolerância ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha•Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes mais de 2 anos de idade.

LAMOTRIGINA

Indicações:•Monoterapia para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira linha•Monoterapia para crises primariamente generalizadas em pacientes com mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira linha

LAMOTRIGINA

•Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade

•Terapia adjuvante para crises generalizadas da síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais de 2 anos de idade.

VIGABATRINA

Indicações

•Monoterapia no tratamento de espasmos infantis

•Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes de qualquer idade.

ÁCIDO VALPROICO E VALPROATO DE SÓDIO

Indicação

•Monoterapia e terapia adjunta de pacientes com mais de 10 anos de idade e com qualquer forma de epilepsia

Obrigado !