Upload
phungliem
View
221
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
16.4.2015
1
ANTIDEPRESIVI
Pojam depresije
• Pojam depresije se najčešće odnosi na depresiju (poremećaj) raspoloženja
• Svake godine u svetu oboli oko 100 miliona ljudi
• Česta bolest celokupne “zdrave” populacije
• Samo jedna trećina pacijenata pozitivno reaguje na antidepresive i oporavi se od bolesti
• 15% ljudi koji boluju od depresije izvrši samoubistvo !!!
16.4.2015
2
Emocionalni
Simptomi depresije:
nedostatak samopouzdanja
pesimizam
osećaj krivice
suicidne misli
Biološki
poremećaj sna
gubitak apetita
DOPAMIN
NORADRENALIN
SEROTONIN
HO
NH2
HO
HN
CH3
HO
OH
HO
NH
NH2HO
16.4.2015
3
MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJEdepresija je posledica deficita neurotransmitera na funkcionalno
važnim receptorima u mozgu
Sinteza neurotransmitera
Deponovanje neurotransmitera
Vezikula
Oslobadjanje neurotransmitera
Vezivanje za autoreceptor
Vezivanje za receptor
Preuzimanje neurotransmitera/enzimska degradacija
Prenos signala između dve nervne ćelije
Molekularni mehanizmi nepoznati !
enzimi
vezikule
Prekursori neurotransm
enzimi
autoreceptor
Biološki
Hipoteza receptorske osetljivosti
Permisivna hipoteza
Hormonska hipoteza
16.4.2015
4
Inhibitori monoaminooksidaze
Neselektivni Selektivni inhibitoripreuzimanja monoamina
Triciklični Druga/treća generacija
Antidepresivi
Inhibitori preuzimanja neurotransmitera
N
N
CH3
CH3
Imipramin
dihidrodibenzazepin(iminodibenzil)
NCH3
CH3Amitriptilin
dibenzociklohepten
X
NCH3
CH3
1
56
11
Doksepin (X=O)
dibenzoksepin
NH
CH3
Protriptilin
dibenzocikloheptrien
16.4.2015
5
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI TIPA SEKUNDARNIH AMINA
FARMAKOKINETIKA
- brza i dobra apsorpcija posle oralne primene
- visoka bioraspoloživost
- N-demetilovanje i aromatična hidroksilacija
- početak delovanja posle 2-3 nedelje ili duže
MEHANIZAM DELOVANJA
- afinitet za inhibiciju NE transportera
- nishodna regulacija noradrenergičkih receptora kao rezultat hiperosetljivosti
SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA
- terapija drugog izbora, uzan terapeutsko-toksični odnos
- brojni ozbiljni neželjeni efekti („pet lekova u jednom“)
- blokada muskarinskih receptora, α1-adrenergičkih receptora, H1-receptora i Na-kanala
- inhibicija Na-kanala (poremećaji ventrikularnog i provođenja u CNS)
- metabolizam pod dejstvom CYP enzima, mogućnost brojnih interakcija
- vezivanje za proteine (interakcije)
16.4.2015
6
N
NH
CH3
DESIPRAMIN
O
NN
NH
Cl
AMOKSAPIN
Loksapin (3 amin)-antipsihotik
10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin
10,11-dihidro-5-[3-(metilamino)propil]-5H-dibenz[b,f]azepin
2-hloro-11-(1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oksazepin
značajno dejstvo na D2 receptore, manje snažan inhibitor NE u poređenju sa ostalim TCA8-hidroksi metabolit aktivan kao antidepresiv i blokator D2najkraće t1/2 (8 h)
NH
CH3
PROTRIPTILIN
NH
CH3
9
10
MAPROTILIN
N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin
5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten
N-metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propanamin
dibenzociklooktadien, rigidni biciklični sistemmetaboliti: N-demetilmaprotilin i maprotilin–N-oksidantiholinergični i KVS efekti
16.4.2015
7
ANTIDEPRESIVI TIPA SEKUNDARNIH AMINA BEZ TRICIKLIČNE STRUKTURE
REBOKSETIN
(2R)-rel-2-[(R)-(2-etoksifenoksi)fenilmetil] morfolin
efikasan i selektivan ligand za NE transportni proteinracemat (R,R i S,S-reboksetin)bez afiniteta prema drugim receptorima (kombinacije sa SSRI i MAO inhibitorima)ne metaboliše pod dejstvom CYP2D6 i CYP2C19primarni metabolit O-dezetilreboksetin(bez stereoselektivnog metabolizma)
FENOKSIFENILPROPILAMINI
NIZOKSETIN
16.4.2015
8
SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA
Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), neurotransmiter i neuromodulator CNS-a.
Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija.....
Biosinteza serotonina
Serotonin: 5-hidroksitriptamin; 5-HT; 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol
L-triptofan 5-hidroksi-L-triptofan 5-hidroksitriptamin
oksidacija dekarboksilacija
16.4.2015
9
N
H
NH2HO
MAO
N
H
CHO
HO
Acetiltransferaza
N
H
NHAcHO [O]
N
H
COOH
HO
O-metilovanje
N
H
NH2MeO
N
H
NHAcMeO
Melatonin
Acetiltransferaza
5-hidroksiindol-3-acetaldehid
5-hidroksiindol-3-sirćetna kiselina (85%)
N-acetilserotonin
Redukcija (15%)
Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-HT receptori.
Sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora (5-HT1 - 5-HT7)
Podtipovi receptora (npr. 5-HT1A, 5-HT1B).
Do sada je opisano u literaturi više od 22 podtipa serotoninskih receptora.
Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora deluju antidepresivno.
16.4.2015
10
5-HT1A-CNS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost)5-HT1B-CNS: presinaptička inhibicija,
-vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija5-HT1D-CNS: pokretljivost, anksioznost,
-vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija5-HT2A-CNS: ekscitacija, učenje, anksioznost
-glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija-trombociti: agregacija
5-HT2B-stomak: kontrakcija5-HT2C-CNS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti5-HT3-CNS, PNS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza5-HT4-GIT: gastrointestinalna pokretljivost
-CNS: nervna ekscitacija, učenje, memorija5-HT5A-CNS: nepoznat5-HT6-oslobadjanje glutamata i acetilholina5-HT7-CNS, GIT, krvni sudovi-nepoznat
N
H
Br
N
CH3
CH3
Norzimelidin (akt)
ZIMELIDIN
(Z)-3-(4-bromfenil)-N,N-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin
derivat antihistaminika feniramina (diaril alilamin)3-piridil, halogen u C4 fenilnog prstena(E) zimelidin – inhibitor preuzimanja 5-HT i NEpovučen sa tržišta (autoimuno oboljenje, povećan broj suicida)
16.4.2015
11
MEHANIZAM DELOVANJA SELEKTIVNIH INHIBITORA PREUZIMANJA SEROTONINA
- Inhibicija serotoninskih transportera (70-80 %)
- Kompenzatorni odgovor na nivou receptora i transportera
- Mali afinitet za α1, α2 , H1 i muskarinske receptore
FARMAKOKINETIKA
- Dobra apsorpcija posle oralne primene
- Visoko lipofilna jedinjenja, vezana za proteine plazme
- Obimni metabolizam pod dejstvom CYP izoformi (aktivni N-demetilovanimetaboliti)
NEŽELJENA DEJSTVA
- Mnogo manje izražena
INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA
- „serotoninski sindrom“, TCA, antihistaminik ciproheptadin i drugi
serotoninski antagonisti, CYP2D6 substrati, lekovi koji utiču na
hepatične mikrozomalne enzime, lekovi koji se vezuju za proteine
plazme, a imaju uzan terapijski indeks
16.4.2015
12
FENOKSIFENILALKILAMINI
Norfluoksetin
Akt.p
FLUOKSETIN
PAROKSETIN
(3S, trans)- 3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi)metil] - 4-(4-fluorofenil) piperidin
N-metil-γ[4-(trifluorometil)fenoksi]benzenpropanamin
β-arilaminracemat (S izomer selektivniji za SERT)u manjoj meri podleže O-dealkilovanju (neaktivnip-trifluorometilfenol)
80 % oralne doze se oksiduje u katehol, O-metilacija iliO-glukuronidacija
CITALOPRAM
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril
racemska smeša, S izomer, hidrobromidN-demetilcitalopram – 50% aktivnosti
ESCITALOPRAM
hidroksioksalatCN
O
F
N
CH3
CH3
16.4.2015
13
ANTIDEPRESIVI SA STRUKTUROM ARIL I ARILOKSIALKILAMINA
X NSpacer X = CH2X = O
R
Minimalni strukturni zahtevi:
- Prisustvo aromatičnog ciklusa i alifatičnog azota koji su razdvojeni
spacerom u obliku alifatičnog niza od oko 3-4 atoma.
- X može biti i polarna grupa
- R elektronegativne osobine.
- Ovaj strukturni uslov je karakterističan, ali nije selektivan za inhibitore preuzimanja serotonina, dopamina i noradrenalina.
SERTRALIN
[(1S,4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin]-hidrohlorid
16.4.2015
14
METABOLIZAM SERTRALINA
CYP
NH2H
H
Cl
Cl
Demetilsertralin
CYP ili MAO
H
Cl
Cl
O
CYP
MAO
Sertralin keton
UGT
NH
H
Cl
Cl
CH3
O
OH
COOH
OH
OH
OH O
Sertralin N-karbamoilglukuronid
FLUVOKSAMIN
(E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil)fenil]pentan-1-on O-(2-aminoetil) oksim
UV-B – fotoizomerizacija u farmakološki neaktivan Z-izomer
sličan mehanizam kao ostali inhibitori, manja efikasnost
O-demetilovanje (alkohol), oksidacija do kiseline, oksidativna deaminacija,
9 metabolita bez farmakološke aktivnosti)
E-izomer2-aminoetiloksimskog etra
16.4.2015
15
INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I SEROTONINA
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI TIPA 3° AMINA
MEHANIZAM DELOVANJA
- Dvojna aktivnost-blokada transportera za NE i serotonin
- Metaboliti (2° amini)
- Nishodna regulacija NE i 5-HT receptora
NEŽELJENI EFEKTI I INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA
- Više izraženi antiholinergički, antihistaminski i α1 adrenergički neželjeni
efekti, povećana kardiotoksičnost
- „Serotoninski sindrom“, inhibitori MAO, lekovi koji se vezuju za proteine
plazme, lekovi sa uzanim terapeutskim indeksom, antiholinergici
NCH3
CH3AMITRIPTILIN
3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin
Izraženo antiholinergično i sedativno dejstvo
16.4.2015
16
BIOTRANSFORMACIJA
AMITRIPTILINA
AmitriptilinN
CH3
CH3
NCH3
CH3
HO
10
NCH3
CH3
O
OHOOC
OH
OHHO
NH
CH3
NCH3O
CH3
NH
CH3
HO
10
[O]
[O]
demetilovanje
N-oksidacija glukuronidacija
akt
Akt NORA
nortriptilin
N
N
CH3
CH3
10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]azepin-5-propanamin
5-(3-dimetilaminopropil)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
IMIPRAMIN
X
NCH3
CH3
1
56
11
DOKSEPIN O (Z)
11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oksepin
Z-izomer (inhibicija preuzimanja serotonina)E-izomer (inhibicija preuzimanja NE)85:15, u korist E-izomeraN-demetildoksepin (inhibicija preuzimanja NE), aktivniji Z-N-demetillovani metabolit
hidrohlorid, pamoatimipramin-SERT, N-demetilimipramin (desipramin)-NET2- i 10-hidroksilovani derivati
16.4.2015
17
N
NCH3
CH3
ClKLOMIPRAMIN
N
NCH3
CH3 CH3
TRIMIPRAMIN
5-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11 dihidro--5H-dibenz [b,f] azepin
3-hlor-10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz [b,f] azepin-5-propanamin
Stereoselektivni metabolizam: (-) oblik do 2-hidroksi metabolita, (+) se prevodi u N-demetilovani metabolit
β - arilamin ???N-demetilklomipramin inhibira preuzimanje NEklomipramin vs. fluoksetin
KLOMIPRAMIN
CYP2D6
N
Cl
NH3C
CH3
O
N-oksid
+N
Cl
NH3C
CH3
OH
Glukuronidi
2-Hidroksi
N
Cl
NH3C
H Dezmetil
N
Cl
NH3C
CH3
+
HO
8-Hidroksi
CYP2D6
16.4.2015
18
LOFEPRAMIN
N
N
CH3 O
Cl
metabolizmom nastaje desipramin
1-(4-hlorfenil)-2-[[3-(10,11 –dihidro-5H-dibenz [b,f] azepin-5-il) propil] metilamino] etanon
p-hlorfenacil grupa
oralna bioraspoloživost < 10%, slična efikasnost kao imipramin i amitriptilin samanje neželjenih efekata
INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I SEROTONINAKOJI NEMAJU TRICIKLIČNU STRUKTURU
VENLAFAKSIN
DEZVENLAFAKSIN
DULOKSETIN(+)-(S)-N-Metil-γ-(1-naftiloksi)-2-tiofenpropilamin
Analog fluoksetina
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil]cikloheksanol
metoksifeniletilamin
16.4.2015
19
OH
O
H
S
NHCH3
1
2
3
4
5
6
7
8
O
H
S
NHCH3
OHO
H
S
NHCH3
OH
Glukuronidi, sulfati, O-metilovani konjugati
O
H
S
NH2
N-dezmetilduloksetin(aktivan metabolit)
2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolinS(-) 5 x aktivniji
O
OC2H5
O
NH
∗VILOKSAZIN
O
OC2H5
O
NH
O
O
HN
OC2H5
neaktivanderivat
Viloksazin
Bez antiholinergičnih efekata, ne inhibira MAO, bezneželjenih dejstava TCA
16.4.2015
20
OC2H5
OO
NH
N-metilovanje
OC2H5
OO
N
CH3
OC2H5
OO
NH
HO OC2H5
OO
NN-metilovanje
HOCH3
CH-oksidacija
Akt.
BIOTRANSFORMACIJA VILOKSAZINA
NazivIC50 Odnos selektivnosti IC50
5-HT NA DA NA/5-HT DA/5-HT
Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0
Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0
Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6
Norzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0
Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0
Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0
Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0
Desipramin 3,4 0,0056 21,0 0,0016 6,2
Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0
Nortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5
Paroksetin 0,0011 0,35 - 35 -
Stepen selektivnosti tricikličnih antidepresiva i inhibitora preuzimanja biogenih amina: serotonina (5-HT) noradrenalina (NA) i dopamina (DA)
16.4.2015
21
Netipični antidepresiv, derivat aminoketona
Inhibitor preuzimanja dopamina (2x više) i noradrenalina, nikotinski antagonista.
Ustanovljeno je da bupropion deluje i na serotoninergički sistem.Koristi se u odvikavanju od pušenja (od 1997.).Ne daje se sa MAO inhibitorima, levodopom i agonistima dopaminergičkih receptora.
BUPROPION
(±)-2-(terc-butilamino)-3'-hlorpropiofenon
1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon
INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I DOPAMINA
Sprečava N-dealkilaciju do metabolita sasimpatomimetskom aktivnošću
R,R-hidroksibupropion
S,S-hidroksibupropion
(+)-treo-hidrobupropion
(+)-eritro-hidrobupropionR,S-hidrobupropion
Bupropion
BIOTRANSFORMACIJA BUPROPIONA
Redukcija-hidroksibupropion
R,R-hidroksibupropion
16.4.2015
22
MIANSERIN (TETRACIKLIČAN)
S(+)-izomer mianserina je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer; R(+)-izomer ima izraženiju α-adrenergičku aktivnost.
Agonista 5-HT1 i 5-HT2 receptora bez antiholinergičke aktivnosti.
1, 2, 3, 4, 10, 14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino [1,2-a] azepin
*
NORADRENERGIČKI I SPECIFIČNI SEROTONERGIČKI ANTIDEPRESIVI
N
N
N
H3C MIRTAZAPIN
blokira centralne presinaptičke α2 adrenergičke receptore
snažni agonista 5-HT2 i 5-HT3 receptora
antiholinergične osobine, sedativni efekat (antagonista H1),
ortostatska hipotenzija (umereni antagonista perifernih α1
adrenergičkih receptora)
bioraspoloživost oko 50 %
N-demetilovanje – metabolit sa slabom farmakološkom
aktivnošću
16.4.2015
23
INHIBITORI MONOAMINO OKSIDAZE
(MAO INHIBITORI)
R CH
H
NH2
FAD
R CH NH2-H+
R CH NHH2O
R C + NH3
H
O
Biološka uloga monoamino oksidaze
�MAOA u noradrenergičnim i dopaminskim neuronima (noradrenalin, adrenalin, serotonin, melatonin)
�MAOB u serotoninergičkim neuronima (tiramin, feniletilamin, feniletanolamin i benzilamin)
�Obe izoforme enzima su uključene u metabolizam dopamina i triptamina.
MAO INHIBITORI
Hidrazini(fenelzin)
Nehidrazini(tranilcipromin)
MAO INHIBITORI
selektivni neselektivni
reverzibilni ireverzibilni
16.4.2015
24
IREVERZIBILNI I NESELEKTIVNI INHIBITORI MAO
N
OHN
NH
CH3
CH3
IPRONIAZID IZOKARBOKSAZID
� Hepatotoksični Kardiotoksični KumulativnostInterakcije sa lekovima kao što su: petidin, levodopa, amfetamin, efedrin, TCA i
inhibitori preuzimanja serotonina.
5-metil-3-izoksazol karboksilna kiselina 2-benzilhidrazid
Uvođenje supstituenata u položaj C1 i C2 ciklopopana dovodi po pojave stereoizomerije i stereoselektivne MAO inhibitorne aktivnosti.
NH2
(2-fenetil) hidrazinFENELZIN TRANILCIPROMIN
(1R,2S)-rel-2-fenilciklopropanamin
Produžena, ireverzibilna inhibicija MAO-A i MAO-BI substrat i inhibitor MAOMetaboliti: fenilsirćetna ip-hidroksifenilsirćetna kiselinaNeaktivni acetilovani metabolit
Ireverzbilni dugodelujući MAO inhibitorCiklopropilni analog amfetaminaHidroksilacija Ar prstena i N-acetilovanje
16.4.2015
25
IREVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO ENZIMA
PARGILIN (MAO-B)
N -Benzil-N -metil-2-propinilamin
Propargilamini: pargilin, hlorogilin, selegilin (inski 3° amini, derivati 2-propinilamina)
SELEGILIN (MAO-B)
HLOROGILIN (MAO-A)
Metamfetaminska struktura!
Antiparkinsonik.L(-)-N,α-dimetil-N-2-propinilfenetilamin
CH3
N
CH3
CCH
CH3
HN
CH3N-dealkilovanje
Selegilin Metamfetamin
N-dealkilovanjeCH3
NH2
Amfetamin
BIOTRANSFORMACIJA SELEGILINA
Amfetaminski metaboliti selegilina primarno odgovorni za insomniju i neke druge neželjene efekte (ortostatska hipotenzija, halucinacije)Selegilin ne ispoljava hepatotoksičnost, a hipotenzivni efekat je značajno izražen.
16.4.2015
26
Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera
∗
CH3
N
CH3
CCH
∗
CH3
HN
CH3
∗
CH3
NH2
Formula i naziv Aktivnost Odnos
Selegilin
MAO-B inhibicija(-) >>(+)
Metamfetamin amfetaminski efekti (-) < (+) l
Amfetamin amfetaminski efekti(-) <<(+) l
L stereoizomeri nisu psihoaktivni !
N
N
NH
HN O
O
R
H
H3C
H3C N
N
NH
HN O
O
R
H
H3C
H3C
C
N R
CH3
HC C CH
N
CH3
R
N
N
NH
HN O
O
R
H3C
H3C
N
CH3
R
Oksidovani propargilamin
MEHANIZAM INHIBICIJE
stabilan dienski N5 proizvod
Građenje jake kovalentne veze u položaju N5 FAD-koenzima
Alenska struktura
5
16.4.2015
27
REVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO-A ENZIMA
NH
O
N
O
Cl MOKLOBEMID
BIOTRANSFORMACIJA MOKLOBEMIDA
-oksidacijaaCl
O
HN
N O
Cl
O
HN
N O
OH
[O]
Cl
O
HN COOH
ClHN
ON O
HO ClHN
ON O
O[O]
-oksidacijaa
Akt.
4-hlor-N -[2-(4-morfolinil)etil] benzamid
Inhibicija MAO-A (80%)Inhibicija MAO-B (20-30 %)Kratkotrajna (max 24 h) inhibicija
ONH
H3CO
Br
BROFAROMIN (MAOA)
N
O
CH3
O
HO
O CF3
N
O
H3CO
O
OH
TOLOKSATON (MAOA)
Selektivnost: befloksaton > brofaromin > moklobemid
BEFLOKSATON (MAOA)
U različitim fazama kliničkih ispitivanja derivati dihidrobenzofurana, oksazolidina, morfolina, piperidina …
4-(7-bromo-5-metoksibenzofuran-2-il) piperidinNije komercijalno dostupan