ANTIDEPRESIVOS: RIESGO DE SUICIDIO

Juan Carlos Pérez Pons

Servicio Farmacia

Hospital Son Llatzer (Palma Mallorca)

17-11-2005

INDICEINDICE

SUICIDIO: Definición, etiología, SUICIDIO: Definición, etiología, factores, frecuencia.factores, frecuencia.

MEDICAMENTOS IMPLICADOSMEDICAMENTOS IMPLICADOS ¿VERDADERO/FALSO?¿VERDADERO/FALSO? AGENCIAS OFICIALESAGENCIAS OFICIALES CONCLUSIONESCONCLUSIONES

ANTIDEPRESIVOS: RIESGO DE SUICIDIOANTIDEPRESIVOS: RIESGO DE SUICIDIO

COMPORTAMIENTO SUICIDACOMPORTAMIENTO SUICIDA Hallazgos NeurobiológicosHallazgos Neurobiológicos. (Modelo Diátesis-Estrés). . (Modelo Diátesis-Estrés). Mann, Mann,

19981998

- hiperactividad NA (episodios agudos ttno psiquiat., - hiperactividad NA (episodios agudos ttno psiquiat., consumo alcohol/sedantes, enf médica aguda,etc.). Estresores consumo alcohol/sedantes, enf médica aguda,etc.). Estresores típicos.típicos.

- hipoactividad HTA1,2 (vulnerabilidad al comportamiento - hipoactividad HTA1,2 (vulnerabilidad al comportamiento suicida, independencia de los estresores, estabilidad en el tiempo.)suicida, independencia de los estresores, estabilidad en el tiempo.)

Características de la personalidadCaracterísticas de la personalidad. (Perspectiva . (Perspectiva cognitiva): cognitiva):

- - dificultad para la resolución de problemasdificultad para la resolución de problemas

- pensamiento dicotómico (todo/nada)- pensamiento dicotómico (todo/nada)

- poca flexibilidad cognitiva- poca flexibilidad cognitiva

- umbral bajo para el dolor emocional.- umbral bajo para el dolor emocional.

- soporte social limitado.- soporte social limitado.

- Elevadas situaciones de estrés vital.- Elevadas situaciones de estrés vital. GenéticaGenética. Herencia poligénica.. Herencia poligénica.

FACTORES RIESGOFACTORES RIESGO

1. Trastorno psiquiátrico.1. Trastorno psiquiátrico. 2. Factores demográficos.2. Factores demográficos. 3. Edad. 3. Edad. - Ancianos 4/1- Ancianos 4/1

- Adolescentes 200/1- Adolescentes 200/1

4. Enfermedades.4. Enfermedades. 5 ¿otros? ¿Antidepresivos?5 ¿otros? ¿Antidepresivos?

Por cada suicidio = 10-20 intentos suicidas

Predisponen: dolor físico o emocional intolerable, inescapable e interminable.

Age-standardised mortality rates Age-standardised mortality rates for for suicide and antidepressant-related suicide and antidepressant-related poisoning deaths and prescriptions per poisoning deaths and prescriptions per 100 population in England100 population in England

YearAge-standardised mortality rates per million

populationPrescriptions per 100

population

Suicide TCAs SSRIs All TCAs SSRIs

1993 98.2 8.6 0.2 22.4 17.5 4.6

1994 94.8 8.7 0.1 24.5 17.9 6.2

1995 95.6 8.7 0.4 27.4 18.3 8.7

1996 90.6 9.7 0.4 30.9 18.8 11.8

1997 92.8 9.4 0.6 34.7 19.3 15.1

1998 95.7 8.8 0.7 37.9 19.7 17.9

1999 95.1 8.0 1.1 41.2 19.7 21.2

2000 90.2 6.9 1.3 44.9 19.7 25.0

2001 84.9 5.8 1.8 49.3 19.8 29.3

2002 84.3 5.3 1.8 53.2 19.9 33.1

Note: Directly standardised to the European Standard PopulationBMC Public Health. 2004; 4: 63.

Rank[d],DhfDocs21

La alta incidencia de suicidios es debida a la toxicidad de los antidepresivos, pero no se descarta que ellos mismos hayan inducido o promovido el comportamiento suicida, debido tal vez a la mejoría inicial de la iniciativa y del retardo psicomotor antes que la mejoría del afecto.

Damluji & Ferguson, 1988

No encontró asociación administración fluoxetina y comportamiento suicida.

Fava & Rosenbaum, 1991

ArtículosArtículos

Ideación/comportamiento suicida Ideación/comportamiento suicida pueden aumentar tras el tto con pueden aumentar tras el tto con ATD. ATD. Teicher et al., 1990.Teicher et al., 1990.

Monitorizar en las primeras Monitorizar en las primeras semanas.semanas.

Empezar con dosis bajas en Empezar con dosis bajas en pacientes con alto riesgo suicida. pacientes con alto riesgo suicida. Montgomery & Pinder, 1987; Rotschild & Montgomery & Pinder, 1987; Rotschild & Locke, 1991; Kapur et al, 1992)Locke, 1991; Kapur et al, 1992)

2003: R.U. prohíbe <18 años ISRS 2003: R.U. prohíbe <18 años ISRS excepto fluoxetina. (MHRA)excepto fluoxetina. (MHRA)

Junio 2003: paroxetina X 3/placebo.Junio 2003: paroxetina X 3/placebo. Agosto 2003: venlafaxina. 2% ideas Agosto 2003: venlafaxina. 2% ideas

suicidas.suicidas. Septiembre 2004: comité asesor Septiembre 2004: comité asesor

recomendaciones FDA.recomendaciones FDA. Octubre 2004: estrategia FDA.Octubre 2004: estrategia FDA. Abril 2005: EMEA.Abril 2005: EMEA.

POLEMICAPOLEMICA

NOTICIAS EN PRENSANOTICIAS EN PRENSA FDA salpicada en la polémica de ocultación de datos. FDA salpicada en la polémica de ocultación de datos.

(Diario Médico 14-09-2004)(Diario Médico 14-09-2004) USA, vincula los atd al suicidio juvenil. (ABC 14-09-2004)USA, vincula los atd al suicidio juvenil. (ABC 14-09-2004) Antidepresivos deberán alertar sobre el riesgo de Antidepresivos deberán alertar sobre el riesgo de

suicidio al consumirlossuicidio al consumirlos ( EFE en Washington ) ( 2004-10-16) ( EFE en Washington ) ( 2004-10-16) ESTADOS UNIDOS RECONOCE QUE EL CONSUMO DE ESTADOS UNIDOS RECONOCE QUE EL CONSUMO DE

ANTIDEPRESIVOS EN NIÑOS Y JÓVENES SE HA ANTIDEPRESIVOS EN NIÑOS Y JÓVENES SE HA TRIPLICADO EN LOS ULTIMOS AÑOS, SIN CONOCER DEL TRIPLICADO EN LOS ULTIMOS AÑOS, SIN CONOCER DEL TODO SUS EFECTOS SECUNDARIOS (09-12-2004)TODO SUS EFECTOS SECUNDARIOS (09-12-2004)

RIESGO DE SUICIDIORIESGO DE SUICIDIOLa seguridad de los antidepresivos en adultos, a debateLa seguridad de los antidepresivos en adultos, a debate. . (El Mundo 18-02-05)(El Mundo 18-02-05)

SEROXATSEROXATUn trabajo reaviva la polémica sobre los antidepresivos Un trabajo reaviva la polémica sobre los antidepresivos y el riesgo de suicidioy el riesgo de suicidio. (El Mundo 22-08-05). (El Mundo 22-08-05)

EEUU | ADOLESCENTESEEUU | ADOLESCENTESLos antidepresivos incluirán una etiqueta negra sobre Los antidepresivos incluirán una etiqueta negra sobre sus riesgossus riesgosEFE(15-10-2005)EFE(15-10-2005)

Grupos de presión: asociaciones de defensa del consumidor y prensa influyen en las decisiones de la industria y de las agencias reguladoras.

USA-2002: 11 mill de recetas ATD <18 años (8%). 2,7 mill <12 años.

POLEMICAPOLEMICA 6 ISRS a revisión( citalopram, 6 ISRS a revisión( citalopram,

escitalopram, fluoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) y otros 3 (bupropion, sertralina) y otros 3 (bupropion, mirtazapina, venlafaxina). 24 mirtazapina, venlafaxina). 24 estudios (4400 pac)estudios (4400 pac)

Marzo 2004: FDA requiere a la Marzo 2004: FDA requiere a la industria que informe conductas industria que informe conductas suicidas.suicidas.

Sept 2004: todos ATD estudiados Sept 2004: todos ATD estudiados aumentan el riesgo de aumentan el riesgo de pensamientos y acciones suicidas pensamientos y acciones suicidas en pacientes pediátricos. en pacientes pediátricos. Advertencia a todos los ATD.Advertencia a todos los ATD.

Oct 2004: estrategia múltiple. Oct 2004: estrategia múltiple.

POLEMICAPOLEMICA 24 estudios: 4 % 24 estudios: 4 %

niños/adolescentesniños/adolescentes RS >: inicio/ajuste.RS >: inicio/ajuste. No hubo muertes.No hubo muertes. Concluyen: mejor tto Concluyen: mejor tto

combinación (terapia combinación (terapia cognitiva+fluoxetina). 71%cognitiva+fluoxetina). 71%

Aún se pueden prescribir los 9 Aún se pueden prescribir los 9 medicamentos estudiados. medicamentos estudiados. Principios racionales de Principios racionales de prescripción.prescripción.

¿+ psicoterapia interpersonal ?¿+ psicoterapia interpersonal ?

ESTRATEGIA FDAESTRATEGIA FDA

Advertencia de “caja Advertencia de “caja negra” (black box negra” (black box warning).warning).

Diseñar guía de Diseñar guía de medicación para los medicación para los pacientes. (en desarrollo)pacientes. (en desarrollo)

Envasado por unidad de Envasado por unidad de uso (cantidad suficiente uso (cantidad suficiente para un tto)para un tto)

Todos los ATD que se estén desarrollando en este momento y en un futuro.

EVIDENCIAEVIDENCIA 1 % aumento de la prescripción ATD se asocia 1 % aumento de la prescripción ATD se asocia

con una disminución 0,23/100.000 suicidios en con una disminución 0,23/100.000 suicidios en adolescentes.adolescentes. Olfson M et al.Olfson M et al. Relationship between andidepressant medication Relationship between andidepressant medication treatment and suicide in adolescents. Arch Gen Psychiatry, 2003, Oct; 30(10): 978-982.treatment and suicide in adolescents. Arch Gen Psychiatry, 2003, Oct; 30(10): 978-982.

No hay diferencias entre tratados con No hay diferencias entre tratados con ISRS/ATD/no tratados.ISRS/ATD/no tratados. Khan A et al. Suicide rates in clinical trials of SSRIs, Khan A et al. Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA reports. Am Journal of Psychiatry. 2003, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA reports. Am Journal of Psychiatry. 2003, Abr; 160(4): 790-792.Abr; 160(4): 790-792.

Ensayos publicados ISRS eficaces. Ens Ensayos publicados ISRS eficaces. Ens publicados+ no publicados (exc fluoxetina) no publicados+ no publicados (exc fluoxetina) no son eficaces y sus riesgos superan los son eficaces y sus riesgos superan los beneficiosbeneficios. . Whittington CJ. Selective serotonine reptaje inhibitors in childhood Whittington CJ. Selective serotonine reptaje inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 13441-depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 13441-5.5.

No significación estadística que avale el RS No significación estadística que avale el RS (16.000 pac). Tto > 180 d reduce la ideación (16.000 pac). Tto > 180 d reduce la ideación suicida comparado con tto <55 d.suicida comparado con tto <55 d. Valuck RJ et al. Antidepressant Valuck RJ et al. Antidepressant treatment and risk of suicide attempt by adolescents with major depressive disorder: a propensity-adjusted treatment and risk of suicide attempt by adolescents with major depressive disorder: a propensity-adjusted retrospective cohort study. CNS Drugs. 2004;18(15):1119-32retrospective cohort study. CNS Drugs. 2004;18(15):1119-32

Casos-control (159.810 pac). Casos-control (159.810 pac). 1993-1999.1993-1999.

RS similar entre RS similar entre amitriptilina/fluoxetina/paroxamitriptilina/fluoxetina/paroxetina/dotiepina.etina/dotiepina.

RS> primer mes de tto. (9 d)RS> primer mes de tto. (9 d) RS > en paroxetina.RS > en paroxetina. Limitaciones: no entrevistas, Limitaciones: no entrevistas,

¿cumplimiento?, no hay ¿cumplimiento?, no hay grupo no expuesto.grupo no expuesto.

EVIDENCIAJick H et al. Antidepressants and the risk of Jick H et al. Antidepressants and the risk of suicidal behavihors. JAMA 2004;292:338-43.suicidal behavihors. JAMA 2004;292:338-43.

Disminución de las Disminución de las prescripciones 25%.prescripciones 25%.

¿metodología? No diseñados ¿metodología? No diseñados para el estudio de conductas para el estudio de conductas suicidas ni habían tenido en suicidas ni habían tenido en cuenta factores de riesgo.cuenta factores de riesgo.

No hay diferencia entre ISRS No hay diferencia entre ISRS y otros ATD.y otros ATD.

Beneficios superan los Beneficios superan los riesgos. Revisión USA/UE riesgos. Revisión USA/UE 1960-2005. 1960-2005. Licinio & Wong. Depression, Licinio & Wong. Depression, antidepressants and suicidality: a critical appraisal. Feb antidepressants and suicidality: a critical appraisal. Feb 2005Nature Rewies. Drug Discovey. 4(2):165-712005Nature Rewies. Drug Discovey. 4(2):165-71

¿EVIDENCIA?

*¿Qué es una etiqueta negra de advertencia? *¿Qué causó la sospecha de la FDA? *¿La FDA ha prohibido que los niños y adolescentes tomen antidepresivos? *¿Pueden los antidepresivos ayudar a los niños y adolescentes con depresión? *Los antidepresivos, ¿aumentan el riesgo de suicidio? *¿Qué otros factores, además de la depresión, aumentan el riesgo de suicidio? *Hablar acerca de las señales del suicidio ¿aumenta la posibilidad de que un niño o niña se haga daño? *¿Cómo puedo estar seguro de que mi hijo tiene depresión? *¿Cómo debe ser el tratamiento? *¿Cómo puedo ayudar a controlar el riesgo del suicidio en mi hijo? *¿Qué otros tratamientos para la depresión en niños y adolescentes existen además de la medicación? *¿Desaparecerá la depresión de mi hijo sin tratamiento? *¿Puede mi hijo seguir tomando un antidepresivo que ahora es recetado? *¿Cómo puedo proteger a mi hijo con depresión?

EMEA 2005EMEA 2005

Fluoxetina, fluvoxamina, Fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, escitalopram, venlafaxina, mianserina, reboxetina y mianserina, reboxetina y mirtazapina. Ab 2005mirtazapina. Ab 2005

+ milnacipram (Sep 2005)+ milnacipram (Sep 2005) + atomoxetina (Sep 2005)+ atomoxetina (Sep 2005)

EMEA 2005EMEA 2005

EMEA 2005EMEA 2005

AvisoAviso Contestación AGEMED: Cualquier medicamento puede estar en ensayo Contestación AGEMED: Cualquier medicamento puede estar en ensayo

clínico, comercializado o no,lo lógico es que el promotor, los clínico, comercializado o no,lo lógico es que el promotor, los investigadores y los comités de seguimiento tengan en cuenta los investigadores y los comités de seguimiento tengan en cuenta los nuevos riesgos emergentes que van apareciendo. Nuestras notas nuevos riesgos emergentes que van apareciendo. Nuestras notas informativas se distribuyen dentro de la Agencia y a todas las CCAA y informativas se distribuyen dentro de la Agencia y a todas las CCAA y Sociedades científicas implicadas, por lo tanto, todos los involucrados Sociedades científicas implicadas, por lo tanto, todos los involucrados en los EC tienen la información y el promotor debe tomar medidas si la en los EC tienen la información y el promotor debe tomar medidas si la nueva información de seguridad afecta al desarrollo del ensayo en nueva información de seguridad afecta al desarrollo del ensayo en marcha.marcha.

Nuestras notas informativas se orientan fundamentalmente a la Nuestras notas informativas se orientan fundamentalmente a la práctica habitual y por lo tanto a su uso en las indicaciones práctica habitual y por lo tanto a su uso en las indicaciones autorizadas, en el caso de que se refieran a EC así se menciona. Como autorizadas, en el caso de que se refieran a EC así se menciona. Como sabes es habitual el caso de que información de seguridad procedente sabes es habitual el caso de que información de seguridad procedente de ensayos clínicos afecte a las condiciones de autorización de de ensayos clínicos afecte a las condiciones de autorización de medicamentos comercializados.medicamentos comercializados.

Contestación del Laboratorio: La promotora Lilly convoco el mismo día de Septiembre a todos los investigadores del estudio de ATX sobre  ATX y riesgo de suicidio. Al mismo tiempo nos mando información por escrito y se ha modificado el consentimiento informado, además de a los pacientes que estaban ya en el estudio, a los que se les informo y si quieren continuar firmaran un adedum con la nueva anotación. Además les hemos comentado que estén alerta a sentimientos de tristeza, llanto, ideas suicidas etc. Tienen un tf de contacto las 24 horas del día que pueden utilizar ante cualquier incidencia

PRINCIPIOS RACIONALES DE PRINCIPIOS RACIONALES DE PRESCRIPCIÓN (OMH)PRESCRIPCIÓN (OMH) Terapia combinada: fluox+CBT+IPTTerapia combinada: fluox+CBT+IPT SSRI en depresión moderada/severa (13-18 SSRI en depresión moderada/severa (13-18

años). Alguna evidencia.años). Alguna evidencia. < 13 años, poca evidencia.< 13 años, poca evidencia. Informar padres/familia y paciente.Informar padres/familia y paciente. Primeras 4 sem: monitorizar c/7d.Primeras 4 sem: monitorizar c/7d. 5-8 sem: seguimiento c/15d5-8 sem: seguimiento c/15d >8 sem: seguimiento c/30d.>8 sem: seguimiento c/30d. Cambio dosis: monitorizar.Cambio dosis: monitorizar. Educación sobre la aparición de síntomas.Educación sobre la aparición de síntomas. Médico: plan de crisis.Médico: plan de crisis. No suspender los ttos actuales.No suspender los ttos actuales.

TORDIA (tto de la depresión TORDIA (tto de la depresión refractaria en adolescentes). 3 refractaria en adolescentes). 3 ATD, solos o + terapia cognitiva.ATD, solos o + terapia cognitiva.

TASA (tto adolescentes que TASA (tto adolescentes que intentaron suicidarse). ATD + intentaron suicidarse). ATD + ayuda/manejo crisis (terapia ayuda/manejo crisis (terapia cognitiva)cognitiva)

Información etapa prolongada. > Información etapa prolongada. > 12 sem12 sem

DIRECTIVAS FUTURAS

Prevenir la ocurrencia de la ideación suicida/ ofrecer respuestas alternativas para la resolución de problemas.

Intervención terapéutica/comportamiento suicida:

- enseñar al paciente a utilizar alternativas.- reconocer eventos discretos que lo

impulsan. Desafortunadamente, la evaluación de RS,

ocurre cuando ya se ha hecho un intento autolítico.

CONCLUSIONES

Fluoxetina aprobado en depresión Fluoxetina aprobado en depresión pacientes pediátricos.pacientes pediátricos.

Sertralina, fluvoxamina y clomipramina Sertralina, fluvoxamina y clomipramina aprobados para TOC en niños y jóvenes.aprobados para TOC en niños y jóvenes.

Aprox 30-40 % responden a medicación Aprox 30-40 % responden a medicación alternativa. Necesidad clínica individual.alternativa. Necesidad clínica individual.

Monitorizar. Evaluar respuesta 6-8 sem.Monitorizar. Evaluar respuesta 6-8 sem. RS pequeño, pero…………RS pequeño, pero………… ¿Adultos?¿Adultos?

CONCLUSIONES

ADULTOSADULTOS Metanálisis (477 ensayos/placebo, 40.000 Metanálisis (477 ensayos/placebo, 40.000

pac). No demostró ISRS aumentan el RS pac). No demostró ISRS aumentan el RS pero sí una asociación con conductas pero sí una asociación con conductas autolesivas. autolesivas. Gunnell et al. BMJ. Feb 2005.Gunnell et al. BMJ. Feb 2005.

Metanálisis (702 ensayos/placebo, 87.000 Metanálisis (702 ensayos/placebo, 87.000 pac). Incremento de RS tanto en los ISRS pac). Incremento de RS tanto en los ISRS como en los otros ATD. como en los otros ATD. Fergusson D et al. BMJ Feb 2005.Fergusson D et al. BMJ Feb 2005.

Metanálisis (16 ensayos no pub, 1500 pac) Metanálisis (16 ensayos no pub, 1500 pac) x7 RS en ttos paroxetina/placebo. x7 RS en ttos paroxetina/placebo. Aursnes et al. Aursnes et al. BMC Med Aug 2005.BMC Med Aug 2005.

FDA alert (7/2005): venlafaxina también en FDA alert (7/2005): venlafaxina también en adultos.adultos.

ADULTOSADULTOS

Existe un riesgo poco frecuente pero serio Existe un riesgo poco frecuente pero serio asociado a ISRS.asociado a ISRS.

Los pacientes tratados serán mas Los pacientes tratados serán mas propensos a hablar de sus pensamientos propensos a hablar de sus pensamientos suicidas o comentarle a alguien sobre sus suicidas o comentarle a alguien sobre sus intentos de suicidios.intentos de suicidios.

Dr. Fassoer: “ Como médico, me Dr. Fassoer: “ Como médico, me preocupan los pacientes que tienen preocupan los pacientes que tienen pensamientos suicidas y no hablan de pensamientos suicidas y no hablan de ellos”ellos”

  

Cuando una Cuando una puerta se cierra,puerta se cierra, otra se abre;otra se abre; pero hay veces pero hay veces que nos que nos quedamos tanto quedamos tanto tiempo mirando tiempo mirando a una cerrada a una cerrada que no nos deja que no nos deja ver todas las ver todas las demás que SÍ demás que SÍ estánestán abiertas abiertas para nosotros.para nosotros.