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Antidepresivos Tricíclicos y Litio

Adolfo Blanco Alzola

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Fármacos Antidepresivos

Situación de los ATC dentro de los diferentes grupos de AntidepresivosClasificación:

- Inhibidores de la Monoamino-oxidasa (IMAOs)

-Inhibidores Selectivos de la Recaptación neuronal de Serotonina (ISRS)

-Antidepresivos Heterocíclicos atípicos

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Antidepresivos Tricíclicos

El primer ATC fue descubierto de forma fortuita a finales de los 50Representantes principales del grupo:-Amitriptilina-Imipramina-Nortriptilina-Clomipramina

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Imipramina, Amitriptilina

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Mecanismo de acción⇓ la recaptación de noradrenalina y en menor medida serotonina por la neurona presináptica, aumentando la concentración de estas aminas en la sinapsis (acción inmediata)Periodo de latencia del efecto antidepresivo entre 2-4 semanasSe cree que la causa de este efecto se debe a la hiposensibilización de los receptores adrenérgicos (en especial los β2)

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Efectos sobre otros receptoresBloqueo de receptores α1-adrenérgicos:– hipotensión ortostática– vértigo– taquicardia refleja

Bloqueo de receptores histamínicos H1 y posiblemente H2: – sedación somnolencia, confusión, aumento de peso

Bloqueo de receptores muscarínicos, efectos anticolinérgicos: – midriasis, hipertensión ocular, trastornos de la

acomodación, sequedad de boca, estreñimiento, íleo, retención vesical

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Indicaciones Terapéuticas

Depresión mayor aguda con síntomas melancólicosPrevención de recaídas en depresiones unipolaresCrisis de angustiaTrastornos obsesivo-compulsivosAnsiedad fóbicaDolor neuropático

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FarmacocinéticaAbsorción oralExperimentan un importante fenómeno de primer paso hepático (30-70% de la dosis administrada)Se difunden ampliamente por el organismo y atraviesan con facilidad la barrera hemato-encefálicaUnión a proteínas plasmáticas: 75-95%Se metabolizan en el hígado y originan metabolitos activos (N-desalquilación y oxidación)

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Farmacocinética

Excreción urinariat 1/2:10-45 horasPico máximo plasmático: 2-8 horas (v. oral)La respuesta terapéutica es muy variable dependiendo de los factores genéticos (Metabolizadores lentos y rápidos)

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Sobredosis

Arritmias cardiacas: responsables de la alta letalidad por sobredosis, por trastornos de la conducción A-V e interventricular

Convulsiones

Hiperpirexia, taquicardia, hipotensión, delirio, síntomas anticolinérgicos

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Técnica de detecciónMuestra: suero o plasma (heparina, citrato, EDTA)

FPIA, técnica semicuantitativa

Analizador: Axsym, TDx

Intervalo de detección: 20-1000ng/ml

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Margen terapéutico

150-300 ng/ml

Nortriptilina 50-150 ng/ml (ventana terapéutica)

Niveles tóxicos: >500 ng/ml

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Interferencias analíticas

Sin interferencias significativas: error <10% con:– Anticoagulantes:

• EDTA, Citrato, Heparina

– Bilirrubina– Hemoglobina– Proteínas totales– Triglicéridos

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Especificidad

Reacciones cruzadas con otros AD heterocíclicos atípicos (mianserina) y con algunas fenotiazinas como la perfenazina (similitud estructural)La cuantificación exacta de la cantidad total de ATC, o de cada fármaco por separado debería ser confirmado por HPLC

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Interacciones Farmacológicas

Potencian su toxicidad:- IMAOs- Etanol, barbitúricos, analgésicos opiáceos- Anticonceptivos orales- Catecolaminas- Antihistamínicos H1

- Anticolinérgicos- Fenotiazinas

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Utilidad de la detección de concentraciones sanguíneas

Diagnóstico y seguimiento de sobredosis:- Es el 2º agente etiológico de las intoxicaciones agudas medicamentosas corresponde a los ATC.Monitorización:

- Diferencias interindividuales en el metabolismo (dif.de hasta 30 veces en las concentraciones plasmáticas para una misma dosis)

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Monitorización

Indicaciones Clínicas:-Sospecha de incumplimiento

-Ausencia de respuesta al tratamiento

-Efectos adversos graves o indeseables

-Pacientes de alto riesgo (ancianos, cardiópatas)

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Monitorización

Indicaciones Clínicas:-Pacientes que precisan la dosis mínima recomendada

-Riesgo de interacciones

-Utilización de dosis superiores al límite recomendado

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Litio

Fármacos antimaniacos,estabilizadores o reguladores del estado de ánimo

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Litio

Se comenzó a usar en psiquiatría en 1949 aunque se había utilizado para diversos fines desde hace mas de 100 añosSu principal indicación es el tratamiento de los episodios maniacos del trastorno bipolar y la prevención de la fase depresiva de estos trastornosTambién potencian el efecto antidepresivo de los ADT

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Mecanismo de acción

Altera el estado bioeléctrico de las membranasInhiben la actividad adenilciclasa ligada a catecolaminas, histamina y ADH (a niveles plasmáticos por encima de los terapéuticos)Interfiere en el ciclo y recambio de los fosfoinósitidos en el sistema nerviosoPeriodo de latencia de 7-10 días

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Farmacocinética

Absorción oral (la mas habitual), hay preparados de acción retardadaNo se une a proteínas plasmáticas y se concentra en la glándula tiroideaEn el LCR alcanza una concentración del 40 % de la plasmática

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Farmacocinética

Se elimina fundamentalmente por el riñón, 1% heces, 5% sudor y leche maternaVida media: 18-36 horasEl equilibrio estacionario se alcanza al cabo de 5-6 díasRango terapéutico: 0.6-1.5 mEq/l

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Efectos secundarios

Temblor AtaxiaPoliuriaPolidipsiaEnlentecimiento cognitivoHipotiroidismoInsuficiencia renal

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Intoxicación

Con niveles plasmáticos superiores a 2 mmol/l efectos adversos gravesConfusiónDisfasiaCoreoatetosis, mioclonias, hiperreflexiaDisartria

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Técnica analíticaMuestra: Suero, nunca: heparina de litio (tubo verde)Analizador: Fotómetro de llama, IL 943Fotometría de llama: átomos de Li, al aplicárseles energía térmica suficiente por una llama, se excitan y reemiten esa energía en forma de luz a una λ característica y específica (670 nm)

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Monitorización

Fármaco prototipo:- Gran variabilidad interindividual en las necesidades de dosificación - Margen terapéutico estrecho - Riesgo alto de intoxicación - Buena relación niveles-respuesta clínica y toxicidad

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Monitorización

Antes de iniciar un tratamiento con litio, se debe solicitar: - Historia clínica, médica y psiquiátrica - Pruebas de función renal - Pruebas de función tiroidea (TSH) - ECG - Fórmula y recuento sanguíneo

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Monitorización

Determinación cada 7 días hasta que se ajuste la dosis

Una vez alcanzados los niveles estables y dosis adecuadas, es necesario realizar controles periódicos de función renal y tiroidea al menos cada 6 y niveles séricos cada 3 ó 4 meses