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Intoxicación porIntoxicación porAntidepresivos Antidepresivos
TricíclicosTricíclicos
Pontificia Universidad Católica de ChilePontificia Universidad Católica de ChileFacultad de QuímicaFacultad de Química
Departamento de FarmaciaDepartamento de Farmacia
15 de Noviembre 2005
Hyun Sun Lee
Fernando López
Son un grupo de fármacos utilizados Son un grupo de fármacos utilizados para el tratamiento de la depresión y otras para el tratamiento de la depresión y otras patologías del sistema nervioso central.patologías del sistema nervioso central.
Entre ellos encontramos: Entre ellos encontramos:
-- Amitriptilina Amitriptilina - - NortriptilinaNortriptilina
-- Clomipramina Clomipramina - Protriptilina- Protriptilina
- - DesimipraminaDesimipramina - Trimipramina- Trimipramina
- Doxepina- Doxepina - Amoxapina- Amoxapina
- - ImipraminaImipramina - Maprotilina - Maprotilina ((*)*)
Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
((*) Tetraciclico*) Tetraciclico
Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
NCH3
CH3
Amitriptilina
Nortriptilina
N
N
CH3
CH3
Imipramina
Desipramina Clomipramina Maprotilina
NH
CH3
N
NH
CH3
NCl
NCH3
CH3
NH
CH3
Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
Lofepramina
O
N
CH3
CH3
Doxepina
N
NCH3
CH3 CH3
Trimipramina Protriptilina
N
O
Cl
N
HN
Amoxapina
N
N
CH3 O
Cl
NH
CH3
Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos TricíclicosSon utilizados en la clínica para el tratamiento de:Son utilizados en la clínica para el tratamiento de:• DepresiónDepresión• Neuropatías periféricasNeuropatías periféricas• Síndromes de dolor crónicosSíndromes de dolor crónicos• Enuresis nocturna Enuresis nocturna • Desorden de déficit atencionalDesorden de déficit atencional• Narcolepsias Narcolepsias • Trastorno de pánicoTrastorno de pánico• Trastorno obsesivo compulsivoTrastorno obsesivo compulsivo• BulimiaBulimia• Fobias socialesFobias sociales
Nyanda AM, Nunes MG, & Ramesh A: A simple high-performance liquid chromatography method for the quantitation of tricyclic antidepressant drugs in human plasma or serum. Clin Toxicol 2000; 38(6):631-636
Epidemiología de las Exposiciones a SustanciasEpidemiología de las Exposiciones a SustanciasTóxicas en Chile durante el año 2004 (CITUC)Tóxicas en Chile durante el año 2004 (CITUC)
•Intoxicaciones por medicamentos 53,6%Intoxicaciones por medicamentos 53,6%•Los medicamentos que afectan el Sistema Nervioso Los medicamentos que afectan el Sistema Nervioso
Central (SNC), constituyen la causa principal con el Central (SNC), constituyen la causa principal con el 39% de los casos39% de los casos
Intoxicaciones por Intoxicaciones por Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
Las causas que contribuyen a este gran número de Las causas que contribuyen a este gran número de intoxicaciones son:intoxicaciones son:
La amplia disponibilidad de estos medicamentos La amplia disponibilidad de estos medicamentos por pacientes depresivos con un alto riesgo de por pacientes depresivos con un alto riesgo de suicidio. suicidio.
La gravedad de los efectos cardiovasculares y del La gravedad de los efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central asociado con este tipo de sistema nervioso central asociado con este tipo de intoxicación. intoxicación.
La limitada eficacia de los tratamientos La limitada eficacia de los tratamientos disponibles. disponibles.
Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
FármacoFármacoDosis terapéutica Dosis terapéutica
diaria (mg)diaria (mg)
Amitriptilina Amitriptilina 50 - 30050 - 300
AmoxapinaAmoxapina 50 - 30050 - 300
ClomipraminaClomipramina 50 - 30050 - 300
DesipraminaDesipramina 50 - 30050 - 300
DoxepinaDoxepina 50 - 30050 - 300
ImipraminaImipramina 50 - 30050 - 300
LofepraminaLofepramina 140 – 210140 – 210
MaprotilinaMaprotilina 50 – 30050 – 300
NortriptilinaNortriptilina 30 – 10030 – 100
ProtriptilinaProtriptilina 15 – 6015 – 60
TrimipraminaTrimipramina 50 – 30050 – 300
* 10 – 20 mg / Kg, por via oral, de cualquier antidepresivo tricíclico se considera una intoxicación moderada a severa
Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
FármacoFármaco F (%)F (%) UPP (%)UPP (%) Vd (L/Kg)Vd (L/Kg) t 1/2 t 1/2 (hrs)(hrs)
Amitriptilina Amitriptilina 30 – 6030 – 60 96,496,4 5 – 225 – 22 3 – 403 – 40
AmoxapinaAmoxapina 60 – 6660 – 66 88
ClomipraminaClomipramina 33 – 7033 – 70 9797 7 – 227 – 22 19 – 8419 – 84
DesipraminaDesipramina 33 – 51 33 – 51 73 – 9273 – 92 20 – 4220 – 42 14 – 7614 – 76
DoxepinaDoxepina 13 – 4513 – 45 80 – 8580 – 85 9 – 339 – 33 8 – 248 – 24
ImipraminaImipramina 22 – 7722 – 77 76 – 9676 – 96 14 – 2114 – 21 9 – 299 – 29
LofepraminaLofepramina 1,5 – 2,51,5 – 2,5
MaprotilinaMaprotilina 8888 15 – 2815 – 28 4747
NortriptilinaNortriptilina 46 – 7046 – 70 88 – 9588 – 95 21 – 5721 – 57 18 – 9318 – 93
ProtriptilinaProtriptilina 77 – 9377 – 93 9292 15 – 3115 – 31 53 – 9053 – 90
TrimipraminaTrimipramina 9595 26 - 35 26 - 35 9 – 269 – 26
Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
ABSORCIÓN:ABSORCIÓN:
La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se absorben rápidamente en el intestino delgado, absorben rápidamente en el intestino delgado, pero puede ser retardada o prolongada debido a pero puede ser retardada o prolongada debido a los efectos anticolinérgicos.los efectos anticolinérgicos.
La concentración máxima plasmática se produce La concentración máxima plasmática se produce aproximadamente 1 a 2 horas después de la aproximadamente 1 a 2 horas después de la ingestión. ingestión.
Dale O & Hole A: Biphasic time-course of serum concentrations of clomipramine and desmethylclomipramine after a near-fatal overdose: report. Vet Hum Toxicol 1994; 36:309-310.
Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
DISTRIBUCIÓN:DISTRIBUCIÓN:
Las concentraciones tisulares de este tipo de Las concentraciones tisulares de este tipo de fármacos pueden ser mucho mayores que en el fármacos pueden ser mucho mayores que en el plasma. plasma.
Hurst HE & Jarboe CH: Clinical findings, elimination pharmacokinetics, and tissue drug concentrations following a fatal amitriptyline intoxication. Clin Toxicol 1981; 18:119-125.
Bailey DN & Shaw RF: Interpretation of blood and tissue concentrations in fatal self-ingested overdose involving amitriptyline: An update (1978-1979). J Anal Toxicol 1980; 4:232-236.
TejidoTejidoNivel en el tejido Nivel en el tejido
comparado con el plasmacomparado con el plasma
CerebroCerebro 40 veces mayor40 veces mayor
HígadoHígado 30 veces mayor30 veces mayor
Células miocárdicasCélulas miocárdicas 5 veces mayor5 veces mayor
Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
DISTRIBUCIÓN:DISTRIBUCIÓN:
La unión a proteínas en general es mayor al 85% La unión a proteínas en general es mayor al 85% Presentan un volumen de distribución grande de Presentan un volumen de distribución grande de
10 a 20 L / Kg10 a 20 L / Kg Existen evidencias que la unión a proteínas Existen evidencias que la unión a proteínas
plasmáticas es dependiente del pHplasmáticas es dependiente del pH
Dziukas LJ & Vohra J: Tricyclic antidepressant poisoning. Med J Aust 1991; 154:344-350.
Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
METABOLISMO:METABOLISMO: Presentan una vida media de 8 a 30 hrsPresentan una vida media de 8 a 30 hrs La mayoría de estos medicamentos presentan La mayoría de estos medicamentos presentan
metabolitos activos, los cuales presentan una metabolitos activos, los cuales presentan una toxicidad similar al fármaco original.toxicidad similar al fármaco original.
Son metabolizados por el CYP2D6Son metabolizados por el CYP2D6 El metabolismo ocurre por: - DesmetilaciónEl metabolismo ocurre por: - Desmetilación
- Hidroxilación- Hidroxilación
- Glucoronización- Glucoronización
DeVane CL: Cyclic antidepressants. In: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ et al (eds): Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 2nd ed, Applied Therapeutics, Inc, Spokane, WA, 1986, pp 852-907.
Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos
EXCRECION:EXCRECION:
Tienen una muy baja excreción renal inalterada Tienen una muy baja excreción renal inalterada Los metabolitos son excretados por la orina y bilis Los metabolitos son excretados por la orina y bilis Presentan circulación entero-hepática Presentan circulación entero-hepática La acidificación de la orina hasta pH 4 aumenta la La acidificación de la orina hasta pH 4 aumenta la
excreción de estos compuestos, sin embargo excreción de estos compuestos, sin embargo existe gran variación entre los pacientesexiste gran variación entre los pacientes
Karkkainen S & Neuvonen PJ: Pharmacokinetics of amitriptyline influenced by oral charcoal and urine pH. Int J Clin Pharmacol There Toxicol 1986; 24:326-332.
Mecanismo toxicológico de los Mecanismo toxicológico de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC)Antidepresivos Tricíclicos (ATC)
Los ATC ejercen un efecto depresor de la Los ATC ejercen un efecto depresor de la
membrana miocárdica por inhibición de los membrana miocárdica por inhibición de los
canales de sodio dependientes de voltajecanales de sodio dependientes de voltaje Bloquean canales de potasio prolongando Bloquean canales de potasio prolongando
duración de los potenciales de acción en la duración de los potenciales de acción en la
mayoría de las células cardiacas mayoría de las células cardiacas Bloquean la recaptación de Norepinefrina, Bloquean la recaptación de Norepinefrina,
Serotonina y Dopamina en las terminaciones Serotonina y Dopamina en las terminaciones
presinápticas centrales. presinápticas centrales.
Frommer DA, Kulig KW, & Marx JA: Tricyclic antidepressant overdose. JAMA 1987; 257:521-526.
Mecanismo toxicológico de los Mecanismo toxicológico de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC)Antidepresivos Tricíclicos (ATC)
Los ATC son antagonistas competitivos de los Los ATC son antagonistas competitivos de los
receptores colinérgicos muscarínicos, alfa receptores colinérgicos muscarínicos, alfa
adrenérgicos y receptores histamínicos. adrenérgicos y receptores histamínicos.
Frommer DA, Kulig KW, & Marx JA: Tricyclic antidepressant overdose. JAMA 1987; 257:521-526.
Manifestaciones de la Manifestaciones de la intoxicación por ATCintoxicación por ATC
Hantson PH, Benaissa ML, & Clemessy JL: Hyperthermia complicating tricyclic antidepressant (TCA) overdose, EAPCCT XVI Int Congress, Vienna, Austria, 1994.
CardiovascularesCardiovasculares Sistema nervioso Sistema nervioso central central
AnticolinérgicasAnticolinérgicas
- Taquicardia Sinusal - Taquicardia Sinusal
- Hipotensión- Hipotensión
- Arritmias graves- Arritmias graves
- Agitación - Agitación
- Delirio - Delirio
- Convulsiones- Convulsiones
- Coma- Coma
- Hipertermia - Hipertermia
- Midriasis - Midriasis
- Retención urinaria- Retención urinaria
- Disminución del - Disminución del
peristaltismoperistaltismo
Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial
MidriasisMidriasis Disminución del peristaltismo intestinalDisminución del peristaltismo intestinal ConfusiónConfusión ConvulsionesConvulsiones Prolongación QRSProlongación QRS Trastornos en la condición cardiacaTrastornos en la condición cardiaca Inhibición en la recaptación de aminas biológicasInhibición en la recaptación de aminas biológicas Bloqueo atrioventricularBloqueo atrioventricular ArritmiasArritmias
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
Diagnóstico clínicoDiagnóstico clínico
ElectrocardiogramaElectrocardiograma Gases arterialesGases arteriales ElectrolitosElectrolitos GlicemiaGlicemia Creatinina séricaCreatinina sérica Nivel sérico del ATCNivel sérico del ATC Determinación cuantitativa del ATC en orinaDeterminación cuantitativa del ATC en orina
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
Diagnóstico clínicoDiagnóstico clínico
ElectrocardiogramaElectrocardiograma
Tiempo QRS a 100 mseg intoxicacionesTiempo QRS a 100 mseg intoxicaciones
levesleves
Niveles séricos de ATC Niveles séricos de ATC
1ug/ml mínima intoxicación1ug/ml mínima intoxicación
3-5ug/ml a menudo letales3-5ug/ml a menudo letales
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
Duración del monotireoDuración del monotireo
Pacientes Asintomáticos con ECG normalPacientes Asintomáticos con ECG normal
6 horas6 horas
Pacientes sintomáticos con alteraciones mentales Pacientes sintomáticos con alteraciones mentales y cardíacasy cardíacas
12 horas12 horas
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
TratamientoTratamiento Ventilación con OVentilación con O22 100% 100%
Descontaminación gástrica por lavado gástricoDescontaminación gástrica por lavado gástrico
Carbón activado 1g/Kg peso, luego 0.5 g/Kg peso Carbón activado 1g/Kg peso, luego 0.5 g/Kg peso c/4horasc/4horas
Compromiso de Conciencia 25-50g Glucosa, 2 Compromiso de Conciencia 25-50g Glucosa, 2 g de Naloxona, 100 mg Tiamina (IV)g de Naloxona, 100 mg Tiamina (IV)
Convulsiones Diazepam 30-50 mgConvulsiones Diazepam 30-50 mg Fenobarbital 15-20 mgFenobarbital 15-20 mg Fenitoína 13 mgFenitoína 13 mg
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
TratamientoTratamiento
Reposición de VolumenReposición de Volumen
Solución glucosada 5-10%Solución glucosada 5-10%
Solución Lactato Ringer 10-30ml/Kg pesoSolución Lactato Ringer 10-30ml/Kg peso
Alcalinización sanguíneaAlcalinización sanguínea
NaHCONaHCO33 pH: 7.45-7.55 pH: 7.45-7.55
Vasopresores Norepinefrina Vasopresores Norepinefrina
Dopamina Dopamina
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
TratamientoTratamiento
Arritmias ventriculares LidocaínaArritmias ventriculares Lidocaína
FenitoínaFenitoína
HipertermiaHipertermia
Aplicación externa de hieloAplicación externa de hielo
Lavado gástrico con agua heladaLavado gástrico con agua helada
Evaluación psiquiátricaEvaluación psiquiátrica
Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.
PronósticoPronóstico
Superada las 24 horas sin aparición de Superada las 24 horas sin aparición de complicaciones (hipoxia, acidosis, hipertermias, complicaciones (hipoxia, acidosis, hipertermias,
alteraciones del complejo QRS) la evaluación alteraciones del complejo QRS) la evaluación suele ser favorable.suele ser favorable.
Caso clínicoCaso clínico
Adolescente 15 años, intoxicación voluntaria con Adolescente 15 años, intoxicación voluntaria con AmitriptilinaAmitriptilina
Signos vitales iniciales: Signos vitales iniciales:
Presión: 60-40 mmHgPresión: 60-40 mmHg Pulso 160 latidos/minPulso 160 latidos/min Frec. Respiratoria: 4/minFrec. Respiratoria: 4/min Compromiso de concienciaCompromiso de conciencia
Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition
Caso clínicoCaso clínico
Intervenciones prehospitalariasIntervenciones prehospitalarias
Ventilación 100% OVentilación 100% O22
Infusión Solución Lactato Ringer, 50 g Dextrosa, Infusión Solución Lactato Ringer, 50 g Dextrosa, 100 mg Tiamina100 mg Tiamina
Signos vitales al ingresar al HospitalSignos vitales al ingresar al Hospital
Presión: 84-52 mmHgPresión: 84-52 mmHg Pulso 150 latidos/minPulso 150 latidos/min Frec. Respiratoria: 20/minFrec. Respiratoria: 20/min Tº 37.1ºCTº 37.1ºC
Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition
Caso clínicoCaso clínico
Exámenes de LaboratorioExámenes de Laboratorio
[Na[Na++] 139 meq/L] 139 meq/L [K[K++] 3.6 meq/L] 3.6 meq/L [NaHCO[NaHCO33] 18 meq/L] 18 meq/L BUN 18 mg/dLBUN 18 mg/dL Creatinina 1.0 mg/dLCreatinina 1.0 mg/dL Glucosa 120 mg/LGlucosa 120 mg/L
Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition
Caso clínicoCaso clínico
A los pocos minutos del ingreso hospitalario A los pocos minutos del ingreso hospitalario presenta convulsiones e hipotensiónpresenta convulsiones e hipotensión
IntervencionesIntervenciones
HiperventilaciónHiperventilación 2 Litros de solución Lactato Ringer2 Litros de solución Lactato Ringer Norepinefrina 2ug/minNorepinefrina 2ug/min NaHCONaHCO33 88 meq IV 88 meq IV Lavado gástrico y 60g carbón activadoLavado gástrico y 60g carbón activado
Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition
Caso clínicoCaso clínico
EvoluciónEvolución
2 horas normalización de la presión2 horas normalización de la presión 6 horas respiración espontánea6 horas respiración espontánea 18 horas sin síntomas18 horas sin síntomas
Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition
ConclusionesConclusiones
Los ATC se encuentran en la segunda causa de Los ATC se encuentran en la segunda causa de intoxicaciones por medicamentos que afectan el intoxicaciones por medicamentos que afectan el SNCSNC
Altas cifras de intoxicaciones por ATC debido a la Altas cifras de intoxicaciones por ATC debido a la amplia disponibilidad a ellos e intentos de suicidioamplia disponibilidad a ellos e intentos de suicidio
Para prevenir el número de intoxicaciones por Para prevenir el número de intoxicaciones por ATC es necesario tener un mayor control en la ATC es necesario tener un mayor control en la adquisición a estas sustancias y evitar el uso adquisición a estas sustancias y evitar el uso combinado con otros depresores del SNC para combinado con otros depresores del SNC para evitar exacerbar la toxicidad.evitar exacerbar la toxicidad.