Antigén receptorok

Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

B sejt receptor

B sejtek

antitest= immunglobulin

( or )

nehézlánc

könnyű lánc

Immunoglobulin-domén

heavy chain (H)

light chain (L)

heavy chain (H)

light chain (L)

Immunoglobulin szerkezet

Fc region

IgG

A nehéz lánc az effektor funkciót határozza meg

vagy vagy vagy vagy

• hízósejtekhez és bazofilekhez kötődik (allergia)• nyálkahártya

felszíneken

• osztályváltást követően dominál

• a B sejtek felszínén (B sejt receptor része)

• monomer formában a B sejteken

• a primer immunválaszban

• erős komplement aktiváció

Effektorfunkció

B sejt

(IgM és IgD)

plazma sejt:

szecernált immunoglobulinok

plazmasejtek

Alacsony affinitású IgMNagy affinitású IgG

IgM

NC

B sejt receptor

B sejt

Alternatív splicing

Alternatív RNS érés révén keletkeznek a transzmembrán és szecernált immunoglobulin molekulák

B sejt receptor komplex

IgM és IGDJelátviteli egység

Pre-B sejt receptor

ITAM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif

(ITIM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif)

A BCR keresztkötése az ITAM-ok src kinázok általi foszforilációját okozza

A Syk kötődik a foszforilált ITAM-okhoz és aktiválódik

A Syk további kinázokat foszforilál és aktivál

B sejt aktiváció

T sejtek

T sejt receptor complex

Figure 3-12

Figure 3-1 part 2 of 2

T sejt receptor komplex

• Humán genom: ~ 21 000 gén

• Ha egy gén egy fehérjét kódol, hogyan tud az immunrendszer specifikus felismerő struktúrát létrehozni minden lehetséges környezeti antigénre/epitópra (~107)?

Szomatikus génátrendeződés

Susumi Tonegawa, Nobel Prize 1987

B

T sejtek

TCR génátrendeződés (thymus)

Kombinációk 40 X 5 30 X 4 65 X 27 X 6

200 + 120 10,530

320 10,530X = 3,369,600

V(D)J:

H/L:

Szerencsés véletlen folytán a transzpozon terminális szekvenciái megfelelő lokalizációba kerültek, mely lehetővé tette az intramolekuláris szomatikus rekombinációt

A porcos halaktól kezdve megfigyelhető

Az immunrendzer evolúciójaAz immunrendzer evolúciója

V(D)J rekombinációRecombinase Activator Gene Products,

RAG1 and RAG2

Figure 2-18V(D)J rekombináció

Recombinase Activator Gene Products, RAG1 and RAG2

P nukleotidok hozzáadása N-nukleotidok hozzáadása

Junkcionális diverzitás – ennek van e legjelentősebb hozzájárulása az antigén receptorok diverzitásához

1) Nukleotid hozzáadása

2) Nukleotid deléció

3) Néhány D szegmens 3 leolvasási kerettel olvasható

V D J

Junkció

Antigén receptorok diverzitásának kialakulási mechanizmusai

1) Csíravonal diverzitás

2) Kombinatorikus diverzitás (V x [D] x J)

(H x L)

3) Junkcionális diverzitásV(D

)J r

ekom

biná

ció

Post

-V(D

)J r

ekom

biná

ció

4) Receptor editing (átszerkesztés) és revízió

5) Szomatikus hipermutáció

A rekombináció egyidejűleg csak egy allélon folyik. Az egyik allélnem-produktív rekombinációja esetén a másik allél rendeződik át.

Az első allél funkcionális gént eredményező átrendeződése megakadályozza a második allél átrendeződését

Allélikus exklúzió - egy Ig per B-sejt

Receptor editing (csontvelő) Receptor revízió (perifériás nyirokszervek)

Deamination

Cytosine Uracil

AID

Neuberger M, BCI’2004

Szomatikus hipermutáció (affinitás érés során)

hibagenerálás javítás, mutációk

Izotípusváltás aktivált B sejtekben

Izotípus váltás

• Irreverzibilis

• Csak miután az adott B sejt találkozott antigénjével• Mechanizmusa nem teljesen ismert

– AID enzim szerepe

– DNS repair enzimek szerepe

– helper T sejtek szerepe

Osztályváltás (perifériás nyirokszervek

V(D)J rekombináció (csontvelő)

B sejtek

Omenn syndroma (Rag mutáció)

Kiméra antitestek

V - egérbőlC - emberből

Humanizált

hipervariábilis régió egérből,a többi rész emberi

Teljesen humán

Három különböző rekombináns antitest típus

Az antitestek humán terápiás felhasználása

Bayry J et al. (2007) Monoclonal antibody and intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases: rationale and mechanisms of action Nat Clin Pract Rheumatol 3: 262–272

Intravénás immunglobulin (IVIG) terápia

1. Antitesttermelés hiánya esetén

2. Fertőzések esetén

3. Autoimmun és gyulladásos betegségek esetén