Antigén-felismerő receptorok (BCR,

TCR)

ÁOK Immunológia

2013. 10. 09.

Dr Holub Marcsilla

Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Nem antigén- specifikus antigénreceptorok

Opszonizáló receptorok

Mintázat felismerő receptorok

(PRR-k)

Fc receptorok Komplement receptorok

SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS

T-sejt

T-sejt receptor

Antigén Bemutató Sejt

MHC

B-sejt

B-sejt receptor

Feldolgozott peptid

(lineáris epitóp)

Teljes molekul

a(konformác

iós epitóp)

B sejt receptor: BCR

B sejt

antitest

T sejt

specificitás = antigénreceptorok

T sejt receptor:TCR

Plazma sejt

Immunglobulin domén – Molekula család

IMMUNGLOBULIN

Janeway: Immunologie

Effektor régió

Affektor régió

BCR komplex

Naív B sejt

(IgM , IgD)

plazma sejt:IgG

IgM

IgE

IgA

IgD

osztályok

Figure 4-18

Figure 4-23

Figure 4-24IZOTÍPUS ALLOTÍPUS

IDIOTÍPUS

TCR :T-sejt receptor

Heterodimer: csak membránkötött forma

() ()

V V

C C

TCR receptor komplex

felismerés

jelátvitel

Az antigén a megfelelő antigénreceptorhoz köt

hipervariábilis complementarity

determining regions (CDRs)

hypervariábilis CDR

(complementarity determining

region)

T sejt receptor felismeri

A peptidet (CDR3)Az MHC molekula polimorf részét (CDR1 és CDR2)

CDR1 CDR2CDR3

Kb. 10 7 ~ 10 millió féle ag

Hány antigénre válaszolunk életünk során ?

Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi

antitestre illetve TCR-ra van szükségünk !Hány génünk van?

Az emberi genom 25-30 000 gént tartalmaz

Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest

és TCR 30 000 génből???

Susumu Tonegawa

Nobel-Díj 1987

SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS

Könnyű lánc Nehéz lánc

IgG

V: variable

D: diversity J: joining

constant

65 27 6

1V+1D+1J

átrendeződés

átrendeződés

H

Immunglobulin nehéz lánc

V

D

J

65

27

6

Gének száma 65 + 27 + 6 = 98

helyett

Kombinációk száma65 X 27 x 6 = 10530

Kappa: V(40)xJ(5) = 200Lambda: V(30) xJ(4) = 120

+ függetlenül átrendeződő könnyű lánc

10530 x 200 x 120 = 252 720 000

Nehéz lánc

Allélikus exklúzió

Variábilis Régió

Konstans Régió

IgM IgD

átrendeződés

átrendeződés

hn RNS

Poszttranszkripciós modifikáció

mRNS

polipeptid

Poszttranszlációs modifikáció

transzmembrán IgM

BCR

szekretált IgM

antitest

Transzmembrán régió kódja

Az β TCR méretben és szerkezetben is hasonló, mint az antitest Fab fragmentje

SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS: tímuszbanA T-sejt előalak DNS-e : TCR β lánc gén

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

2 1 1Egyik T-

limfocita DNS-e

4 3 4Másik T-limfocita

DNS-e

6 4 5Harmadik

T-limfocita DNS-e

123456123456123456

4 3 4 6 4 52 1 1

TCR β lánc kombináció:

2 + 1 + 1

TCR β lánc kombináció :

4 + 3 + 4

TCR β lánc kombináció :

6 + 4 + 5

+ emellett a TCR lánc is átrendeződik

V D J

Teoretikus Diverzitás

~1018~1013Junkcionális diverzitás

2160~5,8·106~2·106Kombinatórikus kapcsolódás

36601 3524 2006 000120

200Rekombináció

351361645joining (J)

30202500diversity (D)

41252~70403040variable (V)

[δ]-[γ]-[β]-[α]-Nehéz lánc

Könnyű lánc

TCRAntitest

42

Az átrendeződést RAG1/RAG2 enzim komplex végzi (rekombinázok)

RAG csak a fejlődő limfocitákban expresszálódik

A komplex felismer egy szignált: RSS (recombination signal sequence) és elvágja a DNS egyik szálát

RSS

Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

Artemis endonukleáz

P = palindroma szekvencia

Tdt =Terminal deoxynucleotidyl transferase:További (max. 15) nukleotidot ad hozzá (N)

Az antitestek sokféleségének kialakulása

1. Több V, D és J gén a csíravonal sejtekben

2. V-J és V-D-J kapcsolódások kombinációja

3. Junkcionális diverzitás

4. P-nukleotidok hozzáadása

5. N-nukleotidok hozzáadása

6. A nehéz és a könnyű láncok kombinációs kapcsolódása

7. Szomatikus hipermutáció

Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

A sokféleség veszélyei

• Saját-specifikus TCR és BCR is kialakulhat: autoimmunitás

• Az átrendeződéshez kromoszómatörés szükséges: limfoid tumorok

granulomák a bőrben, a nyálkahártyákon, és a belső szervekben

vírusos fertőzések után súlyos szövődmények, pl. Epstein-Barr-vírus (EBV) társított B-sejtes limfóma

SCID:RAG mutáció következtében

N Engl J Med 2008; 358:2030-2038May 8, 2008

.

Ege M et al. Blood 2005;105:4179-4186

Artemis mutáció miatt

SCID:

Artemis endonukleáz

SCID:IL-2R mutáció miatt