ANTIGOTOSOSFACULTAD DE MEDICINA

FARMACOLOGÍA CÁTEDRA III

UBA - 2015

LUCIANO FABRIZIO

ÁCIDO ÚRICO: Producto

final de oxidación de las bases

púricas ADENINA, GUANINA e

HIPOXANTINA.

ALANTOÍNA

XANTINO

OXIDASA

URATO OXIDASA

METABOLISMO DEL ÁCIDO ÚRICO

Nucleotidasas

Fosforilasas

de nucleotidos

INTRODUCCIÓN

EXCRECIÓN RENAL

GOTA:

Grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hiperuricemia y depósitos de cristales de urato

monosódico en membrana sinovial y otros tejidos, produciendo la activación de neutrófilos e inflamación.

Concentración de ácido úrico en plasma a partir de la cual éste se satura, y por lo tanto, puede precipitar

en los tejidos. Ocurre a partir de concentraciones de 6 – 7 mg/dL

HIPERURICEMIA:

CAUSAS DE HIPERURICEMIA

DE LA SÍNTESIS

-Aumento de recambio celular

-Alimentos con alto contenido de ácidos nucléicos

-Aumento de la Fosforribosil Pirofosfato,

-Déficit de la Hipoxantina Guanina Fosforribosil

Transferasa

DE LA EXCRECIÓN

-Aumento de reabsorción (diuréticos, DBT)

-Ácido Acetil Salicílico

-Transplante renal

-Insuficiencia renal

PATOGENIA

HIPERURICEMIA

ASINTOMÁTICA

ARTRITIS GOTOSA

AGUDA

Interacción entre los cristales de

urato depositados en el tejido y

los leucocitos

polimorfonucleares, activando

mecanismos inflmatorios

humorales y celulares.

Presencia de cifras elevadas de

uricemia sin asociarse a ninguna

manifestación clínica.

GOTA TOFACEA

CRÓNICA

Los tofos son granulomas que se

forman alrededor de los cristales de

urato monosódico. De localización

característica en primera articulación

metatarsofalángica, articulaciones de

las manos, tendón de aquiles y

superficies cutáneas.

PATOGENIA

La precipitación de cristales de urato

en las articulaciones, conduce a:

-Liberación de enzimas lisosómicas

-Liberación de proteasas

-Liberación de prostaglandinas

LESIÓN E INFLAMACIÓN TISULAR!!!

TRATAMIENTO

INHIBIDORES DE LA

SÍNTESIS

OBJETIVOS:

DISMINUCIÓN DEL PROCESO

INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO

REDUCCIÓN DE LA

HIPERURICEMIA

AUMENTO DE ELIMINACIÓN

(URICOSÚRICOS)

Ante un paciente con hiperuricemia, evaluar:

Excreción de ácido úrico < a 700 mg con fx renal normal URICOSÚRICOS

Excreción de ácido úrico > a 700 mg o fx renal anormal INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

PROBENECID

COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES

AINES

CONDUCTA ALIMENTARIA

AUMENTO DE DEGRADACIÓN

(URATO OXIDASA)RASBURICASE

TRATAMIENTO

INHIBIDORES DE LA

SÍNTESIS

OBJETIVOS:

DISMINUCIÓN DEL PROCESO

INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO

REDUCCIÓN DE LA

HIPERURICEMIA

AUMENTO DE ELIMINACIÓN

(URICOSÚRICOS)

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

PROBENECID

COLCHICINA

GLUCOCORTICOIDES

AINES

CONDUCTA ALIMENTARIA

AUMENTO DE DEGRADACIÓN

(URATO OXIDASA)RASBURICASE

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS

COLCHICINA

Acción específica sobre el acceso agudo de gota, SIN actuar sobre otro tipo de dolor

Se une a una fracción proteínica del sistema

microtubular, DESPOLIMERIZANDO LA

TUBULINA

Interferencia en procesos de diapedésis,

migración de gránulos o neutrófilos y fagocitosis.

-Reducción de respuesta inflamatoria a los

cristales

-Disminución de fagocitosis

-No se produce ácido láctico y el PH no

desciende

-No se induce la precipitación.

Mecanismo de Acción

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS

COLCHICINA

FARMACOCINÉTICA

-DOSIS TERAPÉUTICAS:

Dolor cólico, náuseas, vómitos y

diarrea con deshidratación

(marcan el tope de

dosificación!!!)

-DOSIS ALTAS:

Depleción de la médula ósea,

hematuria, clindruria,

convulsiones, aumento de

cretinquinasa y parálisis.

Potencia los simpaticomiméticos

(HTA)

A: ORAL o IV (flebitis local)

D: nula unión a proteínas

M: desacetilación en el hígado

VIDA MEDIA: 20 MINUTOS (se duplica en la insuficiencia renal)

E:10 – 36% por vía renal sin biotransformarse

REACCIONES ADVERSAS

-Detención de la reproducción celular

- Inhibición de la liberación de histamina

-Inhibición de la secreción de insulina

-Mejora la circulación hepática en pacientes con

cirrosis biliar primaria.

OTRAS ACCIONES

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS

COLCHICINA

Administrar 1mg por vía oral y continuar

con 0,5 -1,2 mg cada 1 o 2 horas HASTA:

-Desaparición del dolor

-Aparición de diarrea

-Dosis total de 6mg en el día

No repetir el esquema antes de los 3 días

DOSIFICACIÓN

Método RápidoMétodo Lento

-4mg el primer día

-3mg el segundo día

-2mg el tercer día

-Continuar con 1 mg/día

PROFILAXIS

0,5 mg, 2-3 veces por semana

DEBE EMPLEARSE BAJO ESTRICTO CONTROL MÉDICO

ANTIINFLAMATORIOS

AINES

CLÁSICOS (INDOMETACINA – NAPROXENO – DICLOFENAC)

COXIB (CELOCOXIB – ETORICOXIB)

Útiles para la supresión de síntomas de un ataque agudo, y como profilaxis

GLUCORTICOIDES

Proporcionan un rápido alivio del ataque agudo de gota

EN EL PROCESO INFLAMATORIO DE GOTA AGUDA GENERALMENTE SE UTILIZA

LA ASOCIACIÓN DE COLCHICINA+AINE (INDOMETACINA o DICLOFENAC)

TRATAMIENTO

INHIBIDORES DE LA

SÍNTESIS

OBJETIVOS:

DISMINUCIÓN DEL PROCESO

INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO

REDUCCIÓN DE LA

HIPERURICEMIA

AUMENTO DE ELIMINACIÓN

(URICOSÚRICOS)

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

PROBENECID

COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES

AINES

CONDUCTA ALIMENTARIA

AUMENTO DE DEGRADACIÓN

(URATO OXIDASA)RASBURICASE

Excreción de ácido úrico > a 700 mg y/o función renal anormal INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO

ALOPURINOL

HIPOXANTINA XANTINA ÁCIDO ÚRICO

XANTINO OXIDASA

ALOPURINOL OXIPURINOL

ES UN ANÁLOGO DE LA HIPOXANTINA

XANTINO OXIDASA: oxidación de

hipoxantina a xantina y de xantina a ácido

úrico.

MECANISMO DE ACCIÓN:

- Concentraciones bajas: actúa como

sustrato, inhibición COMPETITIVA de la

xantino oxidasa

- Concentraciones altas: inhibición NO

COMPETITIVA de la xantino oxidasa

Alopurinol, se oxida a OXIPURINOL (a través de la

xantino oxidasa)

ANÁLOGO DE LA XANTINA

Actúa como inhibidor NO COMPETITIVO de la xantino

oxidasa

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO

ALOPURINOL

A: rápida por vía ORAL

D: nula unión a proteínas

M: biotransformación a OXIPURINOL

Vida media de 1 a 1,6 horas (alopurinol)

Vida media de 20 horas (oxipurinol)

E:renal (reducir la dosis en insuficiencia

renal)

FARMACOCINÉTICA

REACCIONES

ADVERSAS

Frecuentes:

-Hipersensibilidad: erupciones máculopapulosas

acompañadas con fiebre y síndrome seudogripal

-Intolerancia digestiva

Raramente:

-Leucopenia

-Ictericia transitoria

Al comienzo del tratamiento puede observarse aumento de la frecuencia de ataques

agudos de gota (movilización de los uratos de las articulaciones), prevenible con

COLCHICINA y/o AINES

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO

ALOPURINOL

-Eliminación diaria de ácido úrico mayor a 700 mg/día

-Clearence de Creatinina inferior a 80ml/min

-Presencia de tofos

-Nefrolitiasis úrica

-Falta de control con uricosúricos

-Prevención de nefritis en tratamientos antineoplásicos con gran destrucción tumoral

Contraindicado en mujeres que amamantan y en niños

MERCAPTOPURINA (6-MP): comparten la misma vía de degradación (oxidación por la xantino oxidasa).

AMINOPENICILINAS (ampicilina, amoxicilina): pueden producir un rash entre sus reacciones adversas,

aumentando su frecuencia al administrarse con Alopurinol.

INTERACCIOIÓN CON OTROS FÁRMACOS

INIDACIONES

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO

FEBUXOSTAT (ácido 2-(3ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-5-tiazolecaboxílico)

A: por vía ORAL

M: glucuronidación (20-40%) y oxidación

(2-8%)

Vida media de 1 a 16 horas

E:renal (solo un 1-6% en forma activa)

FARMACOCINÉTICA

REACCIONES

ADVERSAS

-Accidentes dolorosos de gota en las primeras

semanas, requiriendo profilaxis (COLCHICINA)

-Alteración de pruebas hepáticas

-Diarrea

-Cefalea

-Vómitos

-Dolores osteomusculares

INHIBICIÓN DE LA XANTINOOXIDASA MEDIANTE

FIJACIÓN AL CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA

Se forman complejos muy estables, difíciles de reactivar

(acción prolongada)

Reducción de los niveles de ácido úrico en unas 2

semanas, con valores inferiores a 6mg/dL en meses

TRATAMIENTO

INHIBIDORES DE LA

SÍNTESIS

OBJETIVOS:

DISMINUCIÓN DEL PROCESO

INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO

REDUCCIÓN DE LA

HIPERURICEMIA

AUMENTO DE ELIMINACIÓN

(URICOSÚRICOS)

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

PROBENECID

COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES

AINES

CONDUCTA ALIMENTARIA

AUMENTO DE DEGRADACIÓN

(URATO OXIDASA)RASBURICASE

URATO OXIDASA

RASBURICASE – Fasturtec ®

USO CLÍNICO:

Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda para

prevenir insuficiencia renal aguda en pacientes con

neoplasia hematológica maligna, con elevada carga

tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al

inicio de la quimioterapia.

Es una enzima recombinante urato-oxidasa,

obtenida a partir de una cepa de Saccharomyces

cerevisiae genéticamente modificada.

Cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico

a alantoína, un producto hidrosoluble.

NO INHIBE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO!!

URATO OXIDASA

RASBURICASE – Tratamiento profiláctico en SLT

Solo debe utilizarse antes y durante el inicio de la

quimioterapia, dado que actualmente no existen

suficientes datos como para recomendar ciclos múltiples

de tratamiento.

La duración del tratamiento podrá variar entre 5 y 7 días.

Administración: intravenosa 0,20 mg/kg/día.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo

Deficiencia de G6PDH y otros trastornos

metabólicos celulares que causan anemia

hemolítica.

INTOXICACIÓN

Se debe monitorizar la aparición de

hemólisis e iniciar medidas generales

de soporte, ya que no se ha identificado

ningún antídoto específico.

Utilizada en Argentina hace pocos años

Rasburicase versus allopurinol in the

treatment of hyperuricaemia in tumour

lysis syndrome - An Pediatr.2010;72:103-10

- Vol. 72 Núm.2 (Asociación Española de

pediatria) - 2010

Conclusiones: este estudio demuestra un control más rápido y

niveles significativamente menores de ácido úrico tras

tratamiento con rasburicasa comparado con alopurinol en el

sindrome de lisis tumoral, así como niveles más bajos de

creatinina y menor necesidad de hemodiálisis.

RASBURICASE

No hay datos clínicos disponibles de:

-Embarazo y lactancia

-Uso secuencial junto con Alopurinol

-Metabolismo de Rasburicase

Efficacy and cost of single-

dose rasburicase in prevention and

treatment of adult tumour lysis syndrome:

a meta-analysis. - 2013 Aug;

Rasburicase for tophaceous gout not

treatable with allopurinol: an exploratory

study. - Richette P, Brière C, Hoenen-Clavert

V, Loeuille D, Bardin T. J Rheumatol. 2007

Oct;

TRATAMIENTO

INHIBIDORES DE LA

SÍNTESIS

OBJETIVOS:

DISMINUCIÓN DEL PROCESO

INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO

REDUCCIÓN DE LA

HIPERURICEMIA

AUMENTO DE ELIMINACIÓN

(URICOSÚRICOS)

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

PROBENECID

COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES

AINES

CONDUCTA ALIMENTARIA

AUMENTO DE DEGRADACIÓN

(URATO OXIDASA)RASBURICASE

Excreción de ácido úrico < a 700 mg y función renal normal URICOSÚRICOS

URICOSÚRICOS

PROBENECID – SULFINPIRAZONA - BENZBROMARONA

-Inhiben competitivamente el transportador de

ácidos a nivel del TCP, aumentando la

excreción de ácido úrico.

-Deben llegar a la luz tubular para ejercer su

acción, disminuyendo su eficacia en casos de

función renal disminuida.

-No tienen efecto en la gota aguda.

-Inhiben tanto la reabsorción como la

secreción. (Transportador bidireccional)

DISMINUCIÓN DE LA REABSORCIÓN DE

ÁCIDO ÚRICO EN EL TCP:

-A dosis baja predomina la competencia por la

secreción (HIPERURICEMIA)

-A dosis altas predomina la competencia por

la reabsorción (Aumento de excreción)

URICOSÚRICOS

PROBENECID – SULFINPIRAZONA - BENZBROMARONA

Para evitar la formación de cálculos es conveniente conseguir flujos altos

de orina. (ABUNDANTE AGUA)

Pueden desencadenar inicialmente ataques agudos de gota, pudiéndose

evitar con Colchicina o antiinflamatorios.

CONTRAINDICACIONES

-Pacientes con cálculos

renales

-Insuficiencia renal

-Litiasis renal

-SALICILATOS

-BARBITÚRICOS

-TIAZIDAS (exc. la Benzodiarona)

-ÁCIDO LÁCTICO

-ETANOL

Todos compiten por la secreción de ácido

úrico, produciendo HIPERURICEMIA

INTERACCIONES

URICOSÚRICOS

PROBENECID – SULFINPIRAZONA - BENZBROMARONADIFERENCIAS

PROBENECID SULFINPIRAZONA BENZBROMARONA

Disminución de

uricemia (%)

30 30 60

Duración de acción

(horas)

24 8 48 – 72

Dosis de

mantenimiento (mg)

1500 300 40-80

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

NO posee efecto antiinflamatorio, no se comercializa en Argentina

Puede utilizarse en pacientes con función renal disminuida. Compite

solamente por la reabsorción de ácido úrico. Puede inhibir la

síntesis de ácido úrico en concentraciones supraterapéuticas. No se

comercializa en Argentina.

PROBENECID Actualmente es el único que se comercializa. Se utiliza como

segunda línea para el tratamiento de la gota.

TRATAMIENTO

INHIBIDORES DE LA

SÍNTESIS

OBJETIVOS:

DISMINUCIÓN DEL PROCESO

INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO

REDUCCIÓN DE LA

HIPERURICEMIA

AUMENTO DE ELIMINACIÓN

(URICOSÚRICOS)

Ante un paciente con hiperuricemia, evaluar:

Excreción de ácido úrico < a 700 mg con fx renal normal URICOSÚRICOS

Excreción de ácido úrico > a 700 mg o fx renal anormal INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

SULFINPIRAZONA

BENZBROMARONA

PROBENECID

COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES

AINES

CONDUCTA

ALIMENTARIA

AUMENTO DE DEGRADACIÓN

(URATO OXIDASA)RASBURICASE

ALIMENTOS

PROHIBIDOS

ALIMENTOS

RESTRINGIDOS

- Verduras ricas en purina

(espinaca, remolacha, puerros)

- Algunos lácteos (leche entera)

- Dulces

- Salsas (mayonesas)

-Pescados y mariscos

- Visceras (hígado, riñones,

corazón y mollejas)

- Grasas

- Bebidas con alcohol

- Café

ALIMENTOS

PERMITIDOS

- Verduras y hortalizas

- Cereales

- Pollo

- Carne magra

- Legumbres

- Abundante agua

ALIMENTACIÓN

FIN…