Antimicrobico resistenza - The Lorenzini Foundation · Giovanni DI PERRI (Torino) Massimo GALLI ... indispensabile disporre di rapi

Antimicrobico resistenza:una emergenza in continuo

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Novembre 2017 3

INDICEGli autori, il board, il coordinamento del progetto 5

Sommario 7

Introduzione 9

Le domande sull’oggi 13

L’antibiotico resistenza in Europa 13

Le conseguenze 17

Il tema oggi 17

L’antibiotico resistenza in alcune realtà della medicina 18

La visione del medico veterinario 22

Il tema e le potenzialità attuali viste dal WHO, CDC, ECDC e Nazioni Europee 23

La stewardship 25

Valutazione del tema economico dell’antibiotico resistenza 30

Collegamento della persona con il mondo esterno 33

Alcune conclusioni 39

Le aree di intervento attivo 39

La risposta del Ministero della Salute italiano: il percorso disegnato e i risultati attesi nell’approccio italiano

40

C’è una strategia nazionale di contrasto all’AMR 42

Acronimi 47

Bibliografia 49

direttore responsabileGUIDO GENTILI

Allegato al numero 43del 28 novembre 2017

reg. Trib. Milano n. 679 del 7/10/98


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Gli autori

Giovanni DI PERRI (Torino) Massimo GALLI (Milano) Alberto LOMBARDI (Milano) Maurizio MEMO (Brescia e Milano) Francesco MENICHETTI (Pisa) Francesco Saverio MENNINI (Roma) Sergio PECORELLI (Houston, TX, USA) Andrea PERACINO (Milano) Giovanni RE (Torino) Pierluigi VIALE (Bologna) Claudio VISCOLI (Genova)

Il board del progetto

Giovanni DI PERRI Professore Ordinario e Direttore della Clinica di Malattie Infettive Università degli Studi di Torino Torino

Massimo GALLI Professore Ordinario Malattie Infettive Direttore della Clinica di Malattie Infettive e del Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “L. Sacco” Università degli Studi di Milano; Presidente della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali Milano

Alberto LOMBARDI Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation Milano

Maurizio MEMO Professore Ordinario di Farmacologia Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale Università di Brescia Brescia e Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation Milano

Francesco MENICHETTI Professore di Malattie Infettive Università di Pisa; Direttore Unità Operativa di Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Pisa

Francesco Saverio MENNINI Research Director Centre for Economic Evaluation andHTA (EEHTA) Faculty of Economics and Faculty of Science University of Rome Tor Vergata Faculty of Statistics University of Rome La Sapienza Roma

Sergio PECORELLI Giovanni Lorenzini Medical Foundation Houston, TX, USA

Andrea PERACINO Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation Milano

Giovanni RE Professore Ordinario in Farmacologia e Tossicologia Veterinaria Dipartimento di Scienze Veterinarie Università degli Studi di Torino Torino

Pierluigi VIALE Professore Ordinario Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Settore Scientifico Disciplinare: MED/17 Malattie Infettive Ospedale Sant’Orsola di Bologna Bologna

Claudio VISCOLI Direttore Clinica delle Malattie Infettive Università di Genova (DISSAL) Ospedale Policlinico San Martino Genova

Coordinamento del progetto

Emanuela Folco, Alberto Lombardi, Andrea PeracinoFondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation (Milano Houston, TX, USA)


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La Fondazione Giovanni Lorenzini (www.lorenzinifoundation.org), con sede in Italia a Milano e negli USA a Houston (Texas), è Ente Morale senza fini di lucro legalmente riconosciuto dallo Stato Italiano con DPR 243 del 30 marzo 1976, ed è registrata nel Board degli enti nonprofit riconosciuti dallo Stato del Texas (USA). Dal 1969 promuove la diffusione delle conoscenze bioscientifiche, biomediche, cliniche e di bioeconomia nell’ambito della Medicina translazionale, sia in Italia che all’estero. L’obiettivo primario della Fondazione è far sì che leprincipali acquisizioni della ricerca di base e clinica vengano rese disponibili e applicabili sia presso la comunità medica nazionale ed internazionale che presso i cittadini. Per questo la Fondazione mantiene e stabilisce collaborazioni e intese con le principali istituzioni accademiche del mondo, occupandosi anche di formazione e aggiornamento sulla proiezione, a favore del cittadino, della sostenibilità clinica ed economica del percorso medico. La Fondazione ha un ruolo riconosciuto internazionalmente di facilitatore indipendente e dipromotore di efficaci campagne di prevenzione nei confronti delle patologie a largo impattosociale. In prospettiva di soluzioni specifiche la Fondazione mette la sua ultraquarantennaleesperienza nel campo della comunicazione sulla salute a disposizione di organizzazioni nazionalie internazionali, come università, ospedali, società scientifiche, industria, mondo dell'economia e non ultimo il mondo regolatorio e di decisione politica.

Segreteria del progetto

Elena ColomboFondazione Giovanni Lorenzini Medical Science FoundationViale Piave, 35 20129 MilanoTel.: 02 29006267 Fax: 02 29007018Email: [email protected]: www.lorenzinifoundation.org


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L’ AMR (Antimicrobial Resistance), ossia ilfenomeno per ilquale i micror

ganismi soprattutto battericinon vengono più inibiti nellaloro crescita o uccisi da antibiotici a cui erano prima sensibili, rappresenta oggi un tema fondamentale di salute pubblica. A fronte di una rapida crescita della resistenza microbicaagli antibiotici sia dentro chefuori degli ospedali, con importanti effetti negativi sulla salute, lo sviluppo di nuovi antibiotici si è significativamente ridotto. L’uso degli antibioticiin veterinaria, negli allevamenti e in agricoltura hasignificativamente contribuito al fenomeno, e ponedomande anche in relazione alcontesto più ampio della protezione del sistema alimentare. Tutto ciò richiede analisi rigorose ed interventi mirati, perchénon venga perduta un’arma indispensabile alla protezione della salute: l’antibiotico. Le osservazioni sullo sviluppodell’antibiotico resistenza siinnestano su conoscenze eprospettive sempre più importanti, riguardanti soprattutto ilruolo del microbiomaumano e del rapporto tra flora umana “simbiotica” e agentiindesiderati. Il processo dellaresistenza all’antibiotico ha

modificato il modo di intendere il rapporto tra malattie infettive batteriche e, in parte,fungine e il microbioma umano, oggi rappresentato comeun vero organo, le cui funzioninon sono ancora completamente conosciute. Gli studi suimeccanismi cellulari e molecolari con cui i microrganismi sidifendono dagli antibiotici hanno identificato nuovi e possibilitarget su cui agire farmacologicamente. Ciononostante, la ricerca ha continuato, in emergenza, a focalizzarsi su vecchitarget e a seguire vecchie strategie. Per usare meglio sia i nuovi, sia i vecchi antibiotici, è inoltre indispensabile disporre di rapidi sistemi diagnostici, che limitino il più possibile l’usoempirico degli antibiotici, per

mettendo di passare il più rapidamente possibile a una terapia mirata a spettro ristretto, il più possibile priva dellacapacità di provocare dannicollaterali. Ciò si ottiene sviluppando metodiche innovative che permettano di identificare rapidamente l’agente causale e di fornire in poche orela valutazione della sensibilitàin vitro del germe identificato. Non meno importante è stabilire definitivamente chi è incampo medico lo specialistapiù adatto a gestire l’uso degliantibiotici, dargli i poteri necessari a svolgere il suo ruolo e diffondere a tutti i livelli (soprattutto quello dell’insegnamento universitario) la cultura del buon uso degli antibiotici. In questo percorso l’obiettivoè valutare le aree di coinvolgimento, partendo dalle ormaiben conosciute e quasi ridondanti sollecitazioni che ci vengono dalle organizzazioni internazionali e cercare di suggerire risposte adeguate ai seguenti temi: il significato attuale della antimicrobico resistenza la visione e le proposizioniistituite dagli organi internazionali di controllo e gestione il tema economico dell’antibiotico resistenza il collegamento della personacon il mondo esterno il percorso disegnato dal Ministero della Salute italiano. O

Sommario

L’AMR richiedeinterventi miratiper non perdereun’arma indispensabiledi protezionedella salute, ossia l’antibiotico, ma serve promuovere la cultura del buon uso


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D alla scopertadella penicillinanel 1928, gli antimicrobici salvavita, insieme

alle vaccinazioni e al frigorifero, hanno rivoluzionato ilmondo. La penicillina trova lasua affermazione durante la seconda guerra mondiale, unevento catastrofico che dà un forte impulso alla ricerca medica, specie in campo antimicrobico. Pressoché contemporaneamente emerge l’antibiotico resistenza, un fenomenomultifattoriale in cui un ruolo importante è ricoperto dall’utilizzo eccessivo e non appropriato degli antibiotici in diversi settori delle attività umane. Secondo una stima recentela resistenza agli antibioticicausa ogni anno nel mondocirca 700.000 decessi, ma èstato stimato che, se il tasso di resistenza mantenesse l’incremento ultimamente osservatonel 2050, i morti per infezioniantibiotico resistenti potrebbero arrivare a 10 milioni (1.The Review on Antimicrobial Resistance. Tackling drugresistant infections globally: Final report and recommendations 2016, https://amrrev i ew .o rg / s i t e s /de fau l t / f i les/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf).L’uso eccessivo ed inappropriato di antibiotici degli anni’50 prepara la strada all’emergenza di nuovi ceppi resistenti,mentre lo sviluppo di nuoviantibiotici betalattamici distoglie l’attenzione dal pericolo. Iprimi ceppi di Staphylococcusaureus meticillinoresistentevengono isolati in UK nel 1962e negli USA nel 1968 (2. LeeVentola, 2015). Via via quasi

tutti gli antibiotici sviluppatimostrano nel tempo una resistenza.A livello globale oggi si puòelencare: lo Staphylococcus aureus resistente alle penicillineantistafilococciche MRSA; i gramnegativi produttori di betalattamasi ad ampio spettro ESBL; gli enterobatteri resistenti ai carbapenemi (3. WHO. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance. Geneva, 2014, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf; 4. Glasner et alii, 2013; 5. Nordmann et alii, 2011).Questi ultimi antibiotici chehanno rappresentato per annila più efficace risorsa terapeutica per le infezioni causate dabatteri gramnegativi, sono oggi, come produttori di ESBL, ipatogeni antibiotico resistentimotivo di maggior preoccupazione. La perdita di efficacia deicarbapenemi, in particolare, lascia uno scarso margine di intervento terapeutico e richiede il ricorso a combinazioni di antibiotici e a molecole non

usate da molti anni e relativamente tossiche (colistina) o dilimitata efficacia (fosfomicina)(6. Poulakou et alii, 2014; 7.WHO. Global priority list of antibioticresistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. Geneva, 2017, http://www.who.int/medicines/publ icat ions/WHOPPLS h o r t _ S u m m a r y _ 2 5 F e b ET_NM_WHO.pdf?ua=1).Va inoltre ricordato che la resistenza agli antibiotici è fenomeno che può determinarsispontaneamente in natura come effetto di fattori selettiviche determinano l’affermarsidi ceppi portatori di mutazioni casuali conferenti resistenza o che l’acquisiscono pertrasferimento di geni di resistenza da batterio a batterio.Le resistenze agli antibioticiprecedono, dal punto di vistaevolutivo e per effetto delleselezioni di mutanti casuali, laloro stessa invenzione da parte dell’uomo. Vi sono molteplici evidenze a sostegno ditale affermazione: nel 2011furono pubblicati gli esiti diuno studio condotto all’interno di una cava nel sistema dicaverne del Carlsbad in NewMexico, una formazione geologica e un ecosistema rimastiisolati dalla superficie delmondo per 4 milioni di anni.Ceppi di molte delle speciebatteriche coltivate dal suolodella cava erano dotati di determinanti genetici di resistenza nei confronti di antibiotici, sia estrattivi sia sintetici, tuttora usati in patologiaumana, anche di recente sviluppo. Molti ceppi risultavanoaltresì multiresistenti (8.Bhullar et alii, 2012).

Introduzione

L’uso eccessivoe inappropriatodegli antibiotici causa ogni annonel mondo700.000 decessi,25mila in Europa,che potrebberoarrivare a quota10 milioni nel 2050


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L’AMR si traducenella inefficaciacompleta o parzialedell’antibiotico con una maggiore durata della terapia o del ricovero

Sempre nel 2011, campionibiologici estratti dal permafrost dello Yucon, rivelaronola presenza di batteri vecchi di30.000 anni che presentavano mutazioni idonee a renderliresistenti alla penicillina ederano capaci di produrre varitipi di betalattamasi, uno deisistemi di resistenza più raffinati nei confronti degli antibiotici moderni (9. D’Costa et alii,2011).La selezione dei batteri divenuti resistenti e la loro diffusionefino a sostituire ecologicamente i sensibili appare tuttavia essere conseguenza soprattuttodella pressione selettiva causata dall’uso eccessivo di antibiotici. La resistenza, quindi, appare strettamente collegata all’overuse (10. Centers for Disease Control and Prevention, Office of Infectious Disease. Antibiotic resistance threats in theUnited States, 2013, https://www.cdc.gov/drugresistance/threatreport2013/pdf/arthreats2013508.pdf; 11. Read et al,2014).L’antibiotico resistenza si traduce nell’inefficacia completa oparziale della terapia antibiotica, con maggiore durata di terapia e di ricovero, nella necessità di usare antibiotici piùtossici e/o costosi, nell’aumento dei costi e nella maggioreletalità. Delle 700.000 personeche muoiono ogni anno a causa dell’antibiotico resistenza,99.000 sono negli USA e25.000 in Europa, e questo significa un costo negli USA di 8miliardi di dollari e in Europadi 1.5 miliardi di Euro (12.Golkar et alii, 2014).A gennaio 2017 l’EuropeanCentre for Disease Control ECDC ha pubblicato il rapporto Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015 (13. ht

tps://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimicrobialresistanceeurope2015.pdf) con i dati forniti dallo European Antimicrobical Resistance SurveillanceNetwork EARSNet (14. https://ecdc.europa.eu/en/antimicrobialresistance/surveillanceanddiseasedata), che è la retedi sorveglianza coordinata dall’ECDC. Questa sorveglianzaraccoglie i dati relativi alla segnalazione di infezioni invasive(sangue e liquor) di alcuni patogeni selezionati per la loroimportanza clinica e microbiologica. I dati italiani provengono dalla sorveglianza dell’Anti

biotico Resistenza dell’Istituto Superiore di Sanità ARISS edal sistema di allerta su isolamenti microbici Micronet aessa associata.Un esempio di resistenza neiconfronti di alcuni ceppi è rappresentata dalla Figura 1 (15.Albiger et alii, 2015).I dati delineano lo scenariosulla diffusione delle resistenze agli antibiotici nel2015 e forniscono un quadrosulle tendenze osservate tra il2012 e il 2015 in 30 Paesi dell’Unione Europea UE e delloSpazio Economico Europeo SEE. In Europa, le percentuali di re

sistenza agli antibiotici, comeriportata dai centri collaboranti, sono molto diverse da paese a paese. In molti casi, è evidente un gradiente in diminuzione di percentuali di resistenza da SudEst verso NordO v e s t , c o n i p a e s isettentrionali (Scandinavia, Inghilterra) che riportano percentuali a volte molto più basse rispetto ai paesi del sudestdell’Europa (Italia, Grecia, paesi balcanici, Turchia). La Spagna è interessata dal fenomeno in modo pesante, mentre laFrancia assomiglia più al Nordche al Sud Europa. In generaleil rapporto sottolinea la preoccupante presenza di resistenze nei batteri gramnegativi. Continua, infatti, ad aumentare la resistenza in almenotre specie di batteri sotto sorveglianza: Escherichia coli eKlebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa. Queste trespecie, responsabili di infezioniurinarie, sepsi e altre infezionicorrelate all’assistenza, mostrano un aumento nelle percentuali di resistenza alle cefalosporine di 3a generazione, fluorochinoloni, aminoglicosidie carbapenemi, resistenze chesono spesso combinate tra loro generando batteri multiresistenti, causa di infezioni difficilmente trattabili.Nel 2015, la percentuale media di ceppi di Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi nei Paesi europei è dell’8,1% con una larghissima variabilità che va da 0 al 61,9%, mentre rimane ancora bassa(0,1%) per Escherichia coli. Laresistenza ai carbapenemi e lamultiresistenza risultano comuni anche per Acinetobacter.I trend relativi ai batteri grampositivi mostrano invece unasituazione diversa: negli ultimi


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Figura 1

Comparsa di Enterobatteriacee producenti carbapenemase in 38 paesi Europei. Maggio 2015

anni, la percentuale media diStaphylococcus aureus resistente alla meticillina MRSA hamostrato un trend di diminuzione a livello UE/EEA (dal18,8% nel 2012 al 16,8% nel2015), anche se la MRSA rimane una priorità di salute pubblica perché 8 Paesi su 30 hariportato percentuali superiorial 25%.Infine per gli enterococci si registra un aumento significativodella percentuale di resistenzaa vancomicina in Enterococcusfaecium.Un uso prudente degli antibiotici e la promozionedi strategie di controllodell’infezione – mirate su tutti i settori della sanità(ospedali, ambulatori estrutture a lunga degenza)– sono i principali inter

venti che devono essereattuati per prevenire la selezione e la trasmissionedi batteri resistenti agliantibiotici.Secondo la sorveglianza dell’Antibiotico Resistenza dell’Istituto Superiore di Sanità ARISS coordinata dal CNESPSe dal MIPI, in Italia la resistenza agli antibiotici si mantienepurtroppo tra le più elevate in Europa e quasi sempre al disopra della media europea.Nel quadriennio 20102013nelle specie gramnegative si èosservato un trend prevalentemente in aumento. Questoincremento è relativo soprattutto ai fluorochinoloni, cefalosporine di 3a generazione, eaminoglicosidi in Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. L’aumento è stato rilevato per

Pseudomonas aeruginosa nei confronti di piperacillina+tazobactam, ceftazidime, e aminoglicosidi. Drammatico è statol’aumento della resistenza aicarbapenemici in KlebsiellaPneumoniae che in 6 anni è aumentata da meno dell’1% nel2008 al 34% nel 2013. I dati diresistenza per i patogeni grampositivi sono invece tendenzialmente stabili, ma sempreelevati: in Streptococcus pneumoniae la non sensibilità allapenicillina (14% del 2013) è inleggero aumento rispetto gli anni precedenti, mentre la resistenza ai macrolidi (25% nel2013) è in leggero calo rispetto agli anni precedenti; inStaphilococcus aureus la resistenza alla meticillina (36% nel2013) è sostanzialmente stabile.


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La sorveglianza ha confermato,inoltre, che i livelli di resistenza sono più alti al Centro e al Sud rispetto al Nord Italia, dato strettamente in relazione

con il maggior consumo di antibiotici registrato in queste aree geografiche. I cambiamenti nei dati italiani vanno interpretati con cautela a causa del

la variabilità dei laboratori partecipanti che negli ultimi due anni includono un maggior numero di laboratori del Sud Italia. O


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I n Europa, secondo i piùrecenti dati resi disponibili dallo European Centerfor Disease Prevention andControl (ECDC), l’AMR

risulta complessivamente in aumento in molti Paesi, anche se vi sono importanti differenze nelle proporzioni dei vari patogeni resistenti e nei trend osservati nei vari Stati Membri(13. European Centre for Disease

Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015, https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimic r o b i a l r e s i s t a n c e e u r ope 2015.pdf; 16. Annual Report ofthe European Antimicrobial Resistance Surveillance Network(EARSNet). Stockholm, ECDC,2017, https://ecdc.europa.eu/en/abou t us /par tne r sh ips and networks/diseaseandlaboratorynetworks/earsnet).Oltre 85 aziende produttrici di

farmaci, medicinali generici, biotecnologie e dispositivi diagnostici di 18 Paesi hannoadottato una Dichiarazione rivolta ai Governi indicandole misure chiave per facilitarelo sviluppo di terapie antibiotiche innovative.In Italia (Tabella 1), secondoquanto rilevato anche dalla sorveglianza dell’AMR curata dall’ISS ARISS, la resistenza agliantibiotici si mantiene tra le piùelevate d’Europa, quasi sempreal di sopra della media. O

Le domande sull’oggi

Tabella 1

Attività di sorveglianza dell’antibiotico resistenza in Europa: Italia Annual reportof the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARSNet) 2015

(13. https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimicrobialresistanceeurope2015.pdf) Number of reported isolates, 2000–2015

S. pneumoniae S. aureos E. coli Enterococci K. pneumoniae P. aeruginosa Acinetobacter

Year

Lab

s

Isol

ates

Lab

s

Isol

ates

Lab

s

Isol

ates

Lab

s

Isol

ates

Lab

s

Isol

ates

Lab

s

Isol

ates

Lab

s

Isol

ates

2000 37 118 51 473

2001 40 129 53 839 42 297

2002 51 300 53 1.343 17 618 49 602

2003 44 293 46 1.480 17 923 44 634

2004 37 271 42 1.225 14 645 40 576

2005 38 331 41 1.479 16 1.195 40 714 38 344

2006 34 269 38 1.164 13 910 35 650 32 321 12 183

2007 34 298 38 1.167 14 1.052 36 656 37 391 10 185

2008 27 194 30 939 14 957 31 580 27 331 11 168

2009 21 216 23 987 9 863 22 509 22 313 10 195

2010 33 323 35 1.886 23 2.623 35 1.106 34 739 23 517

2011 29 294 31 1.372 21 2.098 31 841 30 688 21 355

2012 32 293 42 1.772 42 3.555 42 949 38 984 42 777 27 249

2013 43 436 52 2.540 43 4.097 50 1.386 48 1.486 42 796 38 480

2014 42 284 46 2.270 38 3.802 47 1.421 45 1.352 37 760 31 483

2015 39 479 46 3.300 45 5.605 46 2.393 43 2.015 41 1.083 40 667

L’antibiotico resistenza in Europa


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Tabella 2

Frequenza di resistenze in isolamenti da emocolture in Europa e in Italia,Modificata da: Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network

(EARSNet) 2015(13. https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimicrobialresistanceeurope2015.pdf)

Italia 2015 (%) Media europea 2015 (%) Trend 201215

Klebsiella pneumoniae

Cefalosporine 3a generazione 55,9 30,3 >

Aminoglicosidi 34,0 22,5

Carbapenemi 33,5 8,1

Cefalosporine di 3a generazione + Aminoglicosidi + Fluorochinoloni

29,7 18,6

Fluorochinoloni 53,7 29,7

Escherichia coli

Cefalosporine 3a generazione 30,1 13,1 >

Fluorochinoloni 44,4 22,8 >

Aminoglicosidi 20,2 10,4

Cefalosporine di 3a generazione + Aminoglicosidi + Fluorochinoloni

14,6 5,3

Aminopenicilline 37,4 57,2

Carbapenemi 0,2 0,1 >

Pseudomonas aeruginosa

PiperacillinaTazobactam 29,5 18,1

Ceftazidime 21,7 13,3

Aminoglicosidi 17,2 13,3 >

Carbapenemi 23,0 17,8

Fluorochinoloni 24,6 19,3 >

Resistenza ad almeno tre antibiotici: PiperacillinaTazobactam, Ceftazidime, Fluorochinoloni, Aminoglicosidi, Carbapenemi

20,0 12,9 >

Acinetobacter species

Carbapenemi 78,3 Non riportata

Fluorochinoloni 81,6 Non riportata

Aminoglicosidi 74,7 Non riportata

Resistenza combinata (fluorochinoloni, aminoglicosidi, carbapenemi)

72,6 Non riportata

Staphylococcus aureus

Meticillina 34,1 16,8

Streptococcus pneumoniae

Penicillina 12,3 Non riportata

Macrolide Penicillina + Macrolide 24,5 Non riportata

Penicillina + Macrolide 5,8 Non riportata

Enterococcus faecalis

Gentamicina 47,8 31,3

Enterococcus faecium

Vancomicina 11,2 8,3 >


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Nel corso del World Economic Forum2016, le industrie farmaceutiche hanno firmato il 21 gennaio 2016 una Dichiarazionecomune sulla lotta all’antibioticoresistenza (17. https://amrreview.org/sites/default/f i les/Declarat ion_of_Support_for_Combating_AMR_Jan_2016.pdf). L’Industria mondialechiede incentivi adeguati, sostegno agli investimenti per la ricerca e lo sviluppo di nuoviprodotti e modelli innovativi di remunerazione che riducano il legame tra redditività di unantibiotico e il volume venduto e così ridurrela necessità di investimenti promozionali.Nella Dichiarazione, le aziende firmatariechiedono ai Governi di lavorare con loro persviluppare nuove e alternative strutture cheforniscano modelli di mercato più affidabili e sostenibili per gli antibiotici, e diimpegnare i fondi necessari per la loro attuazione. Viene richiesto di: fornire incentivi adeguati (uniti a garanzie per sostenere la salvaguardia degli antibiotici) alle imprese per investire in ricerca eper superare le sfide tecniche e scientificheconnesse allo sviluppo di antibiotici; garantire che, se del caso, il prezzo di antibiotici rifletta più adeguatamente i beneficiche ne derivano; ripensare l’attuale modello di remuneratività, allentando il legame tra la redditività diun antibiotico e il volume venduto; considerare come parte integrante deinuovi modelli di mercato la necessità diridurre l’attività promozionale da parte delleimprese.La Dichiarazione prevede inoltre l’impegno di ulteriori azioni sulla resistenza ai farmaci dai

suoi firmatari, in tre grandi aree: Ridurre lo sviluppo di resistenza al farmaco. Le imprese si impegnano a favorire unuso migliore e più appropriato di antibioticiesistenti, anche attraverso il lavoro che sostiene i principi di gestione responsabile stabiliti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel Piano d’azione globale sulla resistenza agli antimicrobici AMR, e tramite una migliore educazione dei medici. Questo supporto si estende a promuovere un uso più giudizioso degli antibiotici negli allevamenti, comeparte di un approccio One Health. Aumentare gli investimenti in ricercae sviluppo che soddisfi le esigenze di salutepubblica a livello mondiale. Riconoscendo lanecessità di incrementare la ricerca di antibiotici nuovi, diagnostica, vaccini e altri trattamenti alternativi, le imprese si impegnano ainiziative di collaborazione tra industria, mondo accademico ed enti pubblici per migliorarela ricerca scientifica. Migliorare l’accesso agli antibiotici dialta qualità per tutti. Alla luce delle lacuneche rimangono in un accesso globale ai nostriantibiotici e vaccini esistenti, e l’importanza di garantire che le nuove generazioni di prodottisiano a disposizione di tutti coloro che nehanno bisogno, i firmatari si impegnano a iniziative di sostegno volte a garantire l’accesso a prezzi accessibili agli antibiotici in tutte leparti del mondo, a tutti i livelli di reddito.La Dichiarazione di Davos verrà aggiornataogni due anni sulla base dell’evoluzione delle condizioni globali dei focolai resistenti agli antibiotici e delle priorità che si presenterannodi volta in volta.

Dichiarazione di Davos 2016


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Il tema oggi

Si può affermare che dalla notte dei tempi, batteri, miceti,protozoi e alghe siano stati indotti a produrre meccanismicapaci di indurre tolleranza, persistenza o resistenza: eludendo i sistemi di riconoscimento attraverso modifiche del target biologico dell’antimicrobico; riducendo obloccando l’affinità di legame tra antibiotico e microrganismo; attivandomeccanismi di inibizione odegradazione enzimaticadei meccanismi antimicrobici; inducendo pompe diefflusso per eliminarli rapidamente dal citosol ovvero alterando la permeabilità della cellula microbica; attivando pathway metabolici alternativia quelli bloccati dagli antimicrobici. L’acquisizione di geniestranei, capaci di sostenerefenotipi di resistenza è basatasui cosiddetti jumping genes,elementi genetici mobili, capaci di passare da un batterio all’altro, anche di specie differenti. La struttura più efficiente è rappresentata dai plasmidi, elementi genetici extracromosomici, in grado direplicarsi indipendentementedal DNA dell’ospite, all’interno dei quali possono accumularsi più strutture geneticheassociate a resistenza, generando così ceppi microbicimultiresistenti. Sebbene l’utilizzo degli antimicrobici in patologiaumana sia quantitativamenteminore rispetto a quanto avviene in ambito agricolo e zootecnico, esso avviene tutt’ora

con modalità troppo spessoscorrette sia nella medicina dicomunità che in ospedale. Unarecente indagine ha stimatoche il 12% delle visite ambulatoriali negli Stati Uniti esitanella prescrizione di antibioticie che la stessa risulta incongrua per indicazione, scelta,durata o posologia in più di unterzo dei casi (18. FlemingDutra et alii, 2016). Spostandocisul versante nosocomiale,uno studio di farmacoepidemiologia condotto in sei grandi ospedali statunitensi ha rivelato come il 60% dei pazienti al quarto giorno di ricovero siaesposto a un antibiotico, nel30% dei casi prescritto in assenza di segni o sintomi di infezione e in poco più del 50%con un corretto work out microbiologico precedente laprescrizione. Inoltre dopo 7296 ore di trattamento quasi il66% dei pazienti non era andato incontro ad alcuna variazione della terapia prescritta, fatto che testimonia come il datomicrobiologico e la risposta

clinica vengano spesso ignorate a favore di tempi di trattamento predefiniti e normalmente prolungati (19. Braykov et alii, 2014).Come detto precedentemente, secondo i dati del European Center for Diseases Control ogni anno 25.000 pazientimuoiono a causa di infezionida germi resistenti nell’UnioneEuropea, con un impegno finanziario vicino a 1,5 miliardidi Euro (10. Centers for Disease Control and Prevention, Office ofInfectious Disease. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013, https://www.cdc.gov/drugresistance/threatreport2013/pdf /ar threats 2013508.pdf). Allargando l’orizzonte, la stima arriva, come detto,a 700.000 decessi per annocorrelati a tali infezioni nelmondo, con previsioni a lungotermine preoccupanti:10.000.000 di decessi per annoa causa di infezioni da superbugs nel 2050, con incidenzemassimali nei paesi a ridotto livello socio sanitario (20. Hampton, 2015).A oggi i microrganismi che inrapporto ai patterns di resistenza, alle caratteristiche difitness epidemiologica e allapatogenicità si propongonocome una reale emergenza sono racchiusi nell’acronimo ESKAPE, coniato dalla SocietàAmericana di Malattie Infettivegià nel 2008 (21. Rice, 2008).Recentemente Lee Ventola (2.Lee Ventola, 2015) riassumevala comparsa nel tempo delleresistenze con una immagineefficace (Figura 2).Questi microrganismi, benchéappartenenti a specie diverse,sono accomunati dalla capacità

Le conseguenze

Nell’Unione europeasi registrano 25.000 decessi all’annoper le infezionida germi resistenticon un costodi 1,5 miliardi:a rischio i paesia ridotto livellosocio sanitario


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di sfuggire (escaping) in modomolto efficiente all’azione dipiù antimicrobici attraverso molteplici meccanismi di resistenza, mantenendo però eccellenti fitness epidemiologichee cliniche. L’acronimo ESKAPEderiva dalle iniziali di Enterococcus spp, Staphylococcus aureus,Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Enterobacter spp(22. Boucher et alii, 2009).Una stima dei Centers for Diseases Control – CDC statunitensi postula per il triennio20082011 un numero di casi

annuali di malattie sostenutidalla “gang” degli ESKAPE paria 130.000 con oltre 15.000decessi correlati (10. Centersfor Disease Control and Prevention, Office of Infectious Disease.Antibiotic resistance threats inthe United States, 2013, https://www.cdc.gov/drugresistance/threatreport2013/pdf/arthreats2013508.pdf). Purtroppo si tratta di considerazioni al ribasso, perché tra il 2011 e il 2017 alcune speciemicrobiche dotate di resistenza complessa hanno espanso ilproprio impatto epidemiologi

co, perché sono comparsi e sisono affermati fenotipi di resistenza ancor più difficili da gestire, e perché l’acronimoESKAPE non comprende altrespecie microbiche epidemiologicamente e clinicamente rilevanti, quali Clostridium difficile, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae e Candida spp.

L’antibiotico resistenza in alcune realtà della medicina

L’aumento delle resistenze e laconseguente riduzione di efficacia delle terapie antibiotiche

Figura 2

Sviluppo dell’Antibiotico Resistenza: Linea temporale degli eventi chiaveModificata da: 2. Lee Ventola, 2015

anno di introduzione dell’antibiotico

resistenza antibiotica identificata

1940Penicillina-RStreptococcus

1943Penicillina-R

1959Tetraciclina-R

Shigella

1962Meticillina

Streptococcus

1965Penicillina-R

Pneumococcus

1968Eritromicina-R

Streptococco

1979Gentamicina-R

Enterococco

2003Daptomicina

1950Tetraciclina

1953Eritromicina

1960Meticillina

1967Gentamicina

1972Vancomicina



1985ImipenemCefazidime

1987Ceftazidine-R

Enterobacteriacee

1988Vancomicina-REneterococcus

1996Levofloxacina-RPneumococcus

1996Levofloxacina

1998Imipenem-R

Enterobacteriacee

2000XDR Tubercolosi

2000Linezolid

2001Linezolid-R

Staphilococcus



2002Vancomicina-RStaphilococcus

2004/2005PDR

AcinetobacterPseudomanas

2009Cetriaxone-R

Neisseria gonorrheaePDR

Enterobacteriacee

2010Ceftaroline

2011Ceftaroline-RStaphilococcus


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Non si possono curare le malattie ematologiche maligne senza il supporto degli antibiotici necessari anche per i trapianti d’organo

impatta fortemente soprattutto sulla terapia delle cosiddette “infezioni correlate allepratiche assistenziali”. Per pratiche assistenziali intendiamo le terapie mediche e chirurgiche che caratterizzano lamedicina moderna e che hanno migliorato la prognosi dimolte malattie un tempo pressoché incurabili. Oggi manteniamo in vita malati un tempodestinati a morte certa, maspesso lo facciamo usandoprocedure e terapie che indeboliscono le difese antiinfettive. Purtroppo queste infezioni,a torto spesso assimilate allefamigerate “infezioni ospedaliere”, sono solo in parteprevenibili con la buona pratica clinica. Almeno il 70% di esse è infatti incomprimibile nella sua incidenza, perché noncorrelata a cattive pratiche cliniche ma collegata, con nessodi causalità, all’invasività delle nuove procedure (soprattuttoin chirurgia e rianimazione) e all’effetto immunosoppressoredelle terapie mediche. Secondo uno studio di sorveglianzarecentemente pubblicato suJAMA (23. Harpaz et alii,2016), circa il 3% della popolazione adulta americana puòdefinirsi “immunodepresso”. Estrapolando questi dati alla popolazione adulta del nostro paese, potremmo stimareche in Italia vi siano circa1.500.000 persone che si possono definire “immunodepresse“, perché hanno ricevutonegli ultimi due anni una terapia definita dal medico curante“immunosoppressiva” o è stata loro comunicata una diagnosi di malattia che si associaad una riduzione delle difese antinfettive. Questa cifra ècertamente sottostimata, perché lo studio escludeva i gio

vani di età inferiore a 18 annied i pazienti ricoverati in Residenze Assistite (per definizione più fragili e più soggetti a contrarre malattie infettive). Sono moltissimi gli ambiti dove vengono usate terapie cheriducono le difese antinfettive:reumatologia, dermatologia, gastroenterologia, ma i più classici sono l’ematologia, l’oncologia, il trapianto di organi,la chirurgia protesica e le procedure usate in terapia intensiva o rianimazione. Fino a 5060 anni fa, una persona che si ammalava di leucemia non aveva alcuno scampo.Progressivamente, a partire

dagli anni ’60 si fa strada ilconcetto che è possibile provare a curare la leucemia, tentando di somministrare farmaci che distruggono le celluleleucemiche. Con queste terapie complesse si distruggono lecellule leucemiche (ancorchénon sempre tutte), ma si pagano prezzi altissimi in termini di effetti collaterali. I farmaci anti neoplastici distruggono tuttele cellule, anche quelle sane,anche quelle indispensabili perdifenderci dalle malattie infettive. La conseguenza è che sipuò guarire di leucemia ma si può morire di infezione. Il paradigma del paziente ematolo

gico a rischio infettivo è quelloche va incontro alla proceduradi trapianto di midollo osseoallogenico. Il 2530% di questipazienti va incontro a una sepsi batterica. Il1520% va incontro a un’infezione fungina. Oltre il 50% va incontro a unariattivazione virale endogenadi un virus persistente. La capacità di un batterio o un virus di causare una malattia infettiva non dipende quindi solo dalla sua “virulenza” ma èfunzione delle capacità di difesa dell’ospite. Il batterio piùinnocuo, che vive sulla nostrapelle o nel nostro intestino,può diventare un killer se riesce a penetrare all’interno delle nostre difese. Non si possono curare le malattieematologiche malignesenza il supporto degli antibiotici. Un altro esempio molto simileè quello legato al trapiantod’organo. Un intervento chirurgico che dura ore, altamente invasivo, in un paziente defedato da una malattia cardiacao epatica che sarebbe mortalesenza il trapianto e che ha duramente provato i suoi meccanismi di difesa ha un elevatorischio di infezione postchirurgica. Per di più il paziente,dopo il trapianto, deve assumere una terapia immunosoppressiva per prevenire il “rigetto” dell’organo trapiantato. La terapia immunosoppressiva controlla il “rigetto”, ma riduce anche la capacità di difesa, con conseguente rischiodi complicanze infettive. Come a tutti è noto, oggi noiusiamo organi artificiali: l’uomo bionico. Sostituiamo leanche o le ginocchia malate con protesi di metallo o ceramica. Sostituiamo le valvolecardiache malate con valvole


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artificiali di vari tipi di materialiplastici. Purtroppo queste protesi si possono infettare. L’infezione della protesi, e non solo quella legata a una contaminazione durante l’interventochirurgico (questa certamentee doverosamente prevenibile),ma anche quella che si verificaanche a distanza di anni dall’intervento, legata al contattocon la protesi di un batterio diper sé quasi innocuo, ma chesi è trovato a circolare per caso nel nostro sangue è unapossibilità, ancorché relativamente rara. Le infezioni protesiche si curano con gli antibiotici. Senza gli antibiotici le

infezioni protesiche non sicurano più. Un altro eclatante esempio èquello legato alla terapia intensiva in Rianimazione. Le procedure della terapia intensiva inRianimazione sono cruciali perla Medicina moderna e soprattutto per la Chirurgia. Certiinterventi chirurgici, specie quelli sull’addome, sul cuore o sull’encefalo, oggi routinari oquasi, ma sempre fortementeinvasivi, non sarebbero possibili se il malato non potesseper qualche giorno soggiornare in un ambiente ad altissimaintensità assistenziale, dove lesue funzioni vitali vengono

monitorate e sostenute 24 oresu 24 e dove, inconscio o fortemente sedato, viene fattorespirare con una macchinaartificiale che soffia aria e ossigeno attraverso una cannulache dalla bocca o dal naso arriva alla trachea. Lo stesso valeper le vittime di gravi traumi di qualunque natura, che vengono oggi mantenuti in vita grazie alle Rianimazioni. In questicasi il paziente viene tenuto invita attraverso l’uso di manovre invasive che creano dei “salti di barriera”. Le barriere cutanee e mucose, che sono le prime deputate a tenerefuori di noi ciò che deve starefuori, e cioè i microrganismifacenti parte della flora batterica e fungina dell’ambiente e della cute, e quelli della floraorale e genitale. Le infezioni interapia intensiva sono quindi il prezzo inevitabile da pagare per concedere al paziente disopravvivere a un tumore o aun grave incidente stradale.Certo, tutto si può migliorare,l’incidenza delle infezioni si può ridurre grazie all’applicazione di meticolose pratiche diigiene, razionalizzando l’uso degli antibiotici, mettendo un infermiere per paziente, ma ilfenomeno non potrà mai essere eliminato perché intrinsecamente legato alla procedura.Noi chiamiamo i microrganismi che causano infezione inmalati immunodepressi “patogeni opportunisti”, perchéapprofittano della riduzionedelle nostre difese per causareinfezione. Ecco quindi la drammaticità insita nel fenomenodelle resistenze agli antibiotici. Finché le complicanze che abbiamo sommariamente descritto sono dovute a germisensibili agli antibiotici le possiamo controllare. Se sono

L’antibiogramma è un test di laboratorio che ha lo scopo di esaminare la sensibilità di un microrganismo ai farmaci antimicrobici (antibiotici e antifungini). Questo esame, di semplice esecuzione quando si ha un campione biologico su cuieseguirlo, è molto importante per indirizzare la scelta delfarmaco verso quello più efficace, evitando di sceglierlo sulla base dell’abitudine (pratica che può facilitare la comparsa difarmacoresistenze).Esistono diverse tecniche per eseguire l’antibiogramma, mala più diffusa è il metodo Kirby Bauer o della diffusione su piastra. Con questa tecnica, una volta isolato e identificatoun microrganismo da un campione biologico, se ne prelevauna colonia con un tampone e lo si striscia su un terreno dicoltura adatto in modo uniforme, di modo che lo sia anchela crescita microbica. A questo punto si applicano sulla piastra alcuni dischi di carta bibula impregnati di antimicrobici aconcentrazioni note e si mette il tutto ad incubare per 1824ore a 35 gradi °C, per consentire la crescita dei germi. Terminato il periodo dell’incubazione si misura il diametrodegli aloni di inibizione della crescita che si sono formati attorno al disco per la diffusione del farmaco nel terreno dicoltura e le cui dimensioni sono proporzionali alla sensibilitàdel germe al farmaco: più è sensibile, più sarà grande il diametro. La diffusione fa sì che il farmaco si trovi a concentrazioni via via inferiori allontanandosi dal disco. Il diametro dell’alone viene quindi confrontato con tabelle standard, in cui ogni misura dà un indice di sensibilità: il germe potrà quindiessere definito sensibile (S), o resistente (R), oppure a sensibilità intermedia.

Cosa è l’antibiogramma?


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causate da germi resistentinon possiamo più controllarle.L’estrema conseguenza è chenon si potranno più praticaretrapianti o curare leucemie (per fare solo due esempi)senza fermare il fenomenodella perdita di efficacia degli antibiotici. Senza gli antibiotici, molte pratiche salvavita della medicina moderna tornano in discussione.

Il medico di fronte all’antibiotico resistenza La visione della dinamica attuale relativa al fenomeno dellaresistenza antibiotica varia evidentemente di prospettiva infunzione della posizioneche ogni medico (o altrooperatore sensibile) occupain quell’enorme sistemaaperto nel quale si generae si diffonde la resistenzaai farmaci antimicrobici. Sitratta infatti di un continuumche va dall’ambiente rurale, alla casa, alle scuole e agli altriambienti di congregazione, agliambulatori, agli ospedali finoalle aree di cura dei pazienti più critici. Un medico che lavora in ospedale a sua voltapuò percepire un orizzonte diverso in merito, in funzionedei problemi che vengono aporsi e delle risorse di cui dispone per affrontarli. Un medico infettivologo, ovveroresponsabile di un contesto dicura specificamente destinatoalla gestione delle malattie dainfezione, ha essenzialmente due prospettive, di cui una interna, relativa al reparto nelquale opera, e una secondaesterna, relativa al suo ruolo di consulente infettivologo inaltri reparti, nei quali le infezioni acquisiscono caratteri dispecificità in funzione della tipologia prevalente del pazien

te assistito. Paradossalmentele problematiche di resistenzabatterica agli antibiotici si presentano con maggiore frequenza, gravità e criticità neireparti in cui l’infettivologoopera come consulente, benché lo stesso reparto di malattie infettive rappresenti la risorsa strutturale e funzionaleove specifiche istanze trovanoaccoglienza. A prescindere daidati specifici relativi alla diffusione di particolari problematiche di resistenza antibiotica,già descritte in questo documento, la lettura attuale dellarealtà da parte dello specialistainfettivologo trae spunti interpretativi da un passato non più recente ormai, in cui il fenomeno della resistenza antibiotica correva in parallelo (e insostanziale equivalenza in ter

mini di domanda e offerta) alsuccesso della ricerca farmaceutica industriale nel proporre adeguate risposte in terminidi nuove disponibilità di strumenti terapeutici. I tempi di allora si caratterizzavano peruna popolazione la cui attesadi vita era di circa 10 anni inferiore a quella odierna, e inparticolare minore risultava ladurata della vita di quei numerosi pazienti che ieri come oggi sono definiti a rischio elevato di infezione, vale a dire: cardiopatici, diabetici,broncopatici, neoplastici, neurolesi, traumatizzati e altre numerose categorie che spessoriconoscono comunque un denominatore sinergico, ovverosia l’età avanzata. In pratica i10 anni in più che i tempi di oggi vengono indicati ad esse

La concentrazione minima inibente MIC (Minimum Inhibitory Concentration) è un termine usato in microbiologia per indicare la più bassa concentrazione di una sostanza antimicrobica capace di inibire la crescita di un batterio. Viene determinata in vitro saggiando una concentrazione standard di microorganismi con una serie di diluizioni scalari di antibiotico.Si procede allestendo una serie di provette in cui, in un terreno liquido scelto opportunamente, sono aggiunte dosi scalari dell’antibiotico in esame e quindi è inoculato il ceppo batterico in esame a concentrazione costante. Al termine del periodo di incubazione si rileva la presenza omeno della crescita batterica, ad esempio tramite torbidità. Tra le provette senza crescita batterica quella con minoreconcentrazione antibiotica indica il valore della minima concentrazione inibente per la coppia ceppo battericoantibiotico utilizzata.Il test può essere seguito dalla determinazione della minima concentrazione battericida/batteriostatica MBC (MinimumBactericidal Concentration). Dopo diluizione del brodo dellaMIC, si rileva se la coltura presenta o meno crescita: nel primo caso la coltura era solo inibita, (quindi l’azione dell’antibiotico è batteriostatica), nel secondo invece uccisa, che èquindi l’azione dell’antibiotico.

Cosa è la MIC?


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Necessario un network che analizzi l’uso dell’antibiotico dall’agroalimentarealla medicina generale e ospedaliera

re gestiti sono anni di vecchiaia. Se è vero che il progressoterapeutico in medicina ha reso disponibili in tutte le areefarmaci e soluzioni molto più efficaci (ed è anche grazie aqueste che siamo più longevi),è anche vero che in terminigenerali siamo chiamati oggi a curare pazienti piùvecchi e affetti da morbidità e comorbidità più gravi. In questi pazienti in cura perun’infezione, il contributo cheviene dalle varie forme di difesa dell’uomo è mediamenteminore rispetto a ciò che potevamo stimare nello stessoesercizio terapeutico in passato. Per cui diventano moltopiù importanti le proprietàdell’antibiotico, quali la sua potenza intrinseca, la sua capacità di raggiungere e permanerenella sede anatomica dell’infezione e le altre caratteristiche,come ad esempio il tipo dimeccanismo d’azione, che nepossano ridurre la vulnerabilità nei riguardi della selezionedi resistenza antibiotica.Ed è quindi possibile affermare che l’uso dell’antibiotico neipazienti variamente defedati eanziani è una pratica che ponelo stesso antibiotico in una posizione di vulnerabilità nei riguardi delle probabilità che lostesso determini un processodi selezione e quindi di diffusione di specie batteriche resistenti allo stesso farmaco espesso ad altri della stessa categoria. Il processo in parallelofra nuove resistenze e ricercaindustriale ha perso il suoequilibrio ormai più di 15 anniorsono, e in questo panoramadi pazienti più gravi e più anziani, è stata vista una progressiva erosione delle capacità di far fronte a una diffusione di

farmacoresistenza che nonsolo ha mostrato progressivitàe intensità, ma anche capacitàdi presentarsi sotto forme diverse, secondo meccanismiproteiformi oggi descritti indettaglio molecolare, ivi compresa la loro trasmissibilità anche attraverso le barriere dispecie. Sono aumentate le terapie polifarmacologiche, si è cercatodi modulare l’uso della terapia empirica (probabilistica, in assenza di identificazionedell’agente patogeno), si è fatto più spesso ricorso, in sintonia tra infettivologi e microbiologi, allo studio delle siner

gie in vitro (uso combinato deifarmaci che da soli non sarebbero attivi).Ma si trattava e si tratta di un piano inclinato, e l’impressionecomplessiva ritorna a enfatizzare l’importanza di considerare l’enorme vastità di quell’indefinito contesto ambientale in cui questi fenomeni si generano, si diffondono e mietono avario titolo le loro vittime. Gliinfettivologi si rendono contoad avere un ruolo a intervenire solo in uno degli ultimi passaggi del processo, e quindiconoscono i limiti dell’impattoche anche la più virtuosa delle azioni può determinare. Emer

ge la necessità di istituire una condizione di rete (network)che comprenda analisi e interventi a partire dalla base finoal vertice ultimo di questiaccadimenti, rivoluzionando di fatto, fra i diversiaspetti, anche la gestionedella terapia antibiotica,dall’uso agroalimentare aquello nella medicina generale fino a quello nosocomiale. Conoscenza, strumenti diagnostici, competenza,spazi operativi, nuovi farmaci (possibilmente con nuovi meccanismi d’azione che non “ereditino” la resistenza già presente) e nuove idee sono necessari per cambiare una pratica che non deve più rimanerela stessa.

La visione del medicoveterinario

Un utilizzo non correttodegli agenti antimicrobiciin medicina veterinariapuò comportare un rischioper la salute animale, unaumento del potenziale rischio sanitario per gli allevatori ed essere responsabile di riduzioni delle produzioni e dell’efficienzadegli allevamenti. Dal 2014 è attivo il Piano dimonitoraggio previsto dallaDecisione 2013/652/EU; l’Italiane ha esteso il raggio d’azione,implementando anche alcunimonitoraggi volontari (Salmonella spp nelle stesse specie eunità epidemiologiche campionate al macello).Occorrono pertanto regole cogenti e azioni comuni:l’approccio integrato tra medicina umana deve diventare il principale obiettivo da perseguire.Pertanto è stata ben accoltal’iniziativa della Commissio


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ne UE che ha appena varato un nuovo pianod’azione. Le nuove regolecomunitarie impattano sullestrategie contro l’AMR eBruxelles ha annunciatol’adozione di un nuovo pianoUE contro le resistenze antimicrobiche. Nella sintesi delpiano si evidenzia l’approccioOne Health basato sulle sinergie in medicina umana e inmedicina veterinaria per unuso prudente dei medicinalinell’uomo e negli animali, soprattutto in quelli da produzione alimentare.Nella presentazione del piano,la Commissione ricorda perquanto riguarda l’uso sugli animali di avere approvato, nel2015 le proposte legislativesui medicinali veterinari e suimangimi medicati, giudicaticome «strumenti estremamente importanti per combattere la resistenza antimicrobica». L’Unione Europea, in quanto mercato per iprodotti agricoli tra i piùgrandi al mondo, intende svolgere un ruolo di rilievo nelpromuovere i suoi standard sulla resistenza antimicrobica, le sue misurenel settore della produzione alimentare e le suenorme per il benessereanimale. La modalità per imporsi come riferimento globale delle strategie sanitarie passa per gli accordi bilaterali dilibero scambio, e l’inserimento di disposizioni sulla resistenza antimicrobica è ormaiprassi corrente dellaCommissione in tutti inuovi accordi di liberoscambio.L’adozione dei regolamenti europei sui medicinaliveterinari e sui mangimi, che contemplano disposizioni

sull’uso prudente di antimicrobici, sarà vincolante, senzabisogno dei recepimenti nazionali, per tutti gli Stati membri,concorrendo all’armonizzazione delle misure unionali dicontrasto all’AMR.L’uniformità regolamentareagevolerà il supporto dellaCommissione agli Stati membri a fissare obiettivi misurabiliper la riduzione nell’uomo enegli animali da produzione alimentare, nonché a migliorarel’adeguatezza dell’uso di antimicrobici in entrambi i settori.Tali progressi saranno esaminati a intervalli regolari nell’ambito della rete One Healthsulla resistenza antimicrobicaal fine di orientare i singoliStati membri e di stabilire seoccorrono nuove azioni a livello di UE.

Il tema e le potenzialitàattuali viste dal WHO,CDC, ECDC e Nazioni Europee

Lo sviluppo di questo pianodeve essere guidato dalle nazioni e dagli stakeholders chiave, sviluppando una consulta

zione a diversi livelli di responsabilità. Un manuale veniva svil uppa to da l WHO incollaborazione con la Food andAgriculture Organization of the United Nations (FAO) e la WorldOrganisation for Animal Health(OIE), per assistere le nazioni apreparare e a ridefinire i loropiani nazionali. Intanto è apparso importantea livello internazionale condividere alcune definizioni in modo concreto (24. https://societaitalianamicrobiologia.files.wordpress.com/2017/07/amr_action_plan_2017_en.pdf).Nella definizione del programma di attenzione la resistenzaantimicrobica (AMR) (25.WHO. Antimicrobial resistance: A manual for developing nationalaction plans, 2016 Published bythe World Health Organizationand the Food and Agriculture Organization of the United Nationsand the World Organisation for Animal Health 2016, http://app s . w h o . i n t / i r i s / b i t s t r e am/10665/204470/1/9789241549530_eng.pdf) veniva definita una minaccia crescente che da pochi decenni sta impe

La 68a Assemblea Mondiale del WHO, nel maggio 2015 avanzava un’azione globale nei confronti della resistenza antimicrobica. Per raggiungere tale goal il piano globale di azione definiva cinque obiettivi: Migliorare la consapevolezza e la conoscenza sull’esistenza antimicrobica Rinforzare la conoscenza attraverso la sorveglianzae la ricerca Ridurre l’incidenza delle infezioni Ottimizzare l’uso degli agenti antimicrobici Sviluppare il supporto economico che tenga in considerazione il bisogno delle nazioni, dell’investimento necessario su nuove medicine, sui mezzi diagnostici,sui vaccini e su quanto si ritiene necessario.

Quale è il piano di azione globale del WHO nei confronti della resistenza antimicrobica?


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gnando il grande ambito delle infezioni causate da batteri, parassiti, virus e miceti. Il risultato è una progressiva riduzione di efficacia dei farmaci antibatterici, anti parassitari, antivirali eantifungini, rendendo il trattamento di questi pazienti difficoltoso, costosoe spesso impossibile. L’impatto pesa fondamentalmente sui pazienti vulnerabili come ri

sulta dal prolungamento di malattia e aumento di mortalità.L’impatto si amplia oltre allasalute umana, coinvolgendo ilmondo animale, con una proiezione di costi ancora incompletamente conosciuti (3.WHO. Antimicrobial Resistance:Global Report on Surveillance. Geneva, 2014, http://app s . w h o . i n t / i r i s / b i t s t r e am/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf).

Ne deriva l’importanza essenziale di unire gli Statimembri WHO, per assicurare una sinergia per sviluppare obiettivi e un piano globale di azione (26. http://www.who.int/antimicrobialresistance/globalactionplan/en/).Il proposito è di guidare le nazioni nel preparare i National Action Plans in linea con ilpiano di azione globale contribuendo ad affrontare nel mondo il tema dell’AMR. Il tema richiede un approccioOne Health in cui le azioni intutti i settori rilevanti sianosviluppate in modo sinergico per combattere con successola AMR. Lo scopo del piano di azioneglobale dell’AMR è: garantire,per quanto possibile, la continuità del trattamento efficacee la prevenzione delle malattie infettive con farmaci efficaci e sicuri che siano garantitidalla qualità, utilizzati in modoresponsabile e accessibili atutti quelli che ne hanno bisogno.Gli obiettivi strategici sono indirizzati a: migliorarela consapevolezza e lacomprensione della resistenza antimicrobica attraverso un’efficace comunicazione; rafforzare la conoscenza e l’evidenza attraverso la sorveglianza ela ricerca; ridurre l’incidenza dell’infezione attraverso efficaci misure di sanificazione, di igiene e diprevenzione dell’infezione;ottimizzare l’uso di farmaci antimicrobici nella salute umana e animale; sviluppare un modello economico per investimentisostenibili, che tenga conto delle esigenze di tutti ipaesi e che aumenti l’inve

Antimicrobials: include antibiotics, antivirals, antifungalsand antiprotozoals. They are active substances of syntheticor natural origin which kill or inhibit the growth of microorganisms. Used in everyday medicine (e.g. urinary tract infections, surgery and care of premature babies), they are vitalto preventing and treating infections in humans and animals.Antimicrobial resistance (AMR): is the ability of microorganisms, such as bacteria, to become increasingly resistant to an antimicrobial to which they were previously susceptible. AMR is a consequence of natural selection and geneticmutation. Such mutation is then passed on conferring resistance. This natural selection process is exacerbated by human factors such as inappropriate use of antimicrobials in human and veterinary medicine, poor hygiene conditions andpractices in healthcare settings or in the food chain facilitating the transmission of resistant microorganisms. Over time, this makes antimicrobials less effective and ultimatelyuseless.

La definizione dei due termini di base

Il riconoscimento che l’impatto principale della resistenza antimicrobica ha sulla salute umana, e che i fattori che contribuiscono e le relative conseguenze, tra cui quelle economiche, vanno oltre la salute, per cui esiste la necessità di unapproccio coerente, globale e integrato a livellomondiale, regionale e nazionale, in un approccio OneHealth e oltre, coinvolgendo diversi attori e settori come lamedicina umana e veterinaria, l’agricoltura, la finanza, l’ambiente e i consumatori (27. WHO. SixtyEighth World Health Assembly: Resolutions And Decisions AnnexesGeneva 2015, http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68REC1/A68_R1_REC1en.pdf).

One Health


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stimento in nuovi farmaci,strumenti diagnostici, vaccini e altri interventi (28.WHO. SixtyEighth World Health Assembly document A68/20,27 March 2015; Global ActionPlan on Antimicrobial Resistance.WHO 2015, http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_fi les/WHA68/A68_20en.pdf).

La stewardship

Il controllo delle resistenze antimicrobicheLe strategie per controllare l’evoluzione dei fenomenidi resistenza agli antimicrobici, richiedono più livellidi attuazione all’interno delleorganizzazioni sanitarie per

acuti, nelle strutture di lungodegenza e nella medicina dicomunità, associando all’esigenza scientifica i requisiti legati all’organizzazione. Taletema deve diventare unapriorità organizzativa esociale, con conseguentecoinvolgimento anche del mondo politico ed econo

Cosa ha sottolineato WHO Nel mondo più del 50% di tutte le medicinesono prescritte e dispensate in modo inappropriato, mentre il 50% dei pazienti non assume la terapia in modo corretto. I più comuni usi irrazionali dei farmaci sono: l’utilizzodi troppi medicinali per un singolo paziente (politerapia); l’uso inappropriatodegli antibiotici, spesso a un dosaggionon adeguato, per infezioni non di origine batterica; l’utilizzo della somministrazione intramuscolare quando sarebbe più appropriata la somministrazione per via orale; il non seguire le linee guida nella prescrizione; l’auto prescrizione inappropriata; l’utilizzo oltre il necessario degli antibiotici ha portato alfenomeno dell’antibiotico resistenza. Il fenomeno può essere arginato utilizzando lelinee guida, che aiutano non solo nella diagnosi ma anche nella prescrizione della terapiapiù adeguata (29. WHO. Promoting Rational Useof Medicines: Core Components WHO Policy Perspectives on Medicines, No. 005, September2002, http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh3011e/).

Interventi per migliorare la prescrizionedi antibiotici nei pazienti ricoveratiPiù del 50% dell’utilizzo degli antibiotici inospedale è inappropriato. Negli ospedali le infezioni causate dai batteri resistenti al trattamento antibiotico sono associate a una maggiore mortalità, morbilità e a una più lungaospedalizzazione, rispetto alle infezioni provocate da batteri sensibili agli antibiotici. Nello studio di Davey (30. Davey et alii, 2013), siè evidenziato che migliorare la prescrizione di

antibiotici per i pazienti ricoverati in ospedalecomporta una riduzione di antibiotico resistenza e di infezioni ospedaliere acquisite.

Get smart for healthcareDiversi studi indicano che il 3050% degliantibiotici prescritti in ospedale non sono necessari o sono inappropriati. Nonc’è dubbio che la sovraprescrizione o la prescrizione inappropriata innalza il livello diguardia verso l’antibiotico resistenza e l’infezione da Clostridium difficile. È stato dimostrato che la prescrizione corretta degli antibiotici in ospedale non solo diminuisce l’antibiotico resistenza e il trattamento verso il Clostridium difficile, ma accorcia anche i tempi di degenza, diminuendo i costi. Il Center for Disease Control CDC ha dato vita a una campagna per migliorare la prescrizione dal nomeGet Smart for Healthcare (31. http://www.cdc.gov/getsmart/healthcare/index.html).

OIE (World Organisation for Animal Health)Il problema dell’utilizzo non appropriato della terapia antibiotica e lo sviluppo di antibioticoresistenza, è un problema che interessa anchei veterinari. In questo senso le problematiche non si discostano da quelle evidenziate per il genere umano, e forse l’attenzione non è così alta per il mondoanimale. Anche in queste situazioni esistono delle responsabilità dei veterinari e anche leindustrie produttrici di antibiotici specifici per animali sono tenute a osservare delle regole(32. http://www.oie.int/index.php?id=169&L=0&htmfile=chapitre_antibio_use.htm; 33. http://www.oie.int/en/internationalstandardsetting/aquaticcode/accessonline/).

Ottimizzare l’utilizzo degli antibiotici nell’uomo e negli animali


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Ø supportare la ricerca nello sviluppo e nella validazione degli interventi che possono prevenire la formazione e la diffusione dell’AMR in diverse aree come quella ospedaliera, della comunità e nella zootecnia;Ø supportare la ricerca della comprensione della epidemiologia dell’AMR e in particolare nel percorso di trasmissione tra animali e umani e nel relativo impatto;Ø supportare la ricerca nello sviluppo di nuovi mezzi per una precoce (realtime) identificazione di patogeni resistenti nell’uomo e nell’animale, tenendo conto dell’opportunità della ITInformation Technology; Ø supportare la ricerca nelle nuove soluzioni eHealth per migliorare la pratica della prescrizione, il self management della salute, le attività di cura e migliorare la conoscenza sull’AMR;Ø supportare la ricerca nello sviluppo dei nuovi antimicrobici e di prodotti alternativi per l’uomo e l’animale riproponendo vecchi antimicrobici o nuove combinazioni terapeutiche;Ø supportare le SMEs Small and mediumsized enterprises nei loro programmi R&D indirizzati a nuovi approcci terapeutici o di prevenzione delle infezioni batteriche, insieme a EMA; Ø facilitare la condivisione dei dati della ricerca antimicrobica tra gli stakeholders in mododa favorire lo sviluppo di nuove linee medicinali; Ø supportare il consolidamento di un network di ricerca clinica europeo che acceleri lo sviluppo di studi clinici sui prodotti medicinali che consentano di ridurne i costi e migliorino il coordinamento della ricerca clinica;Ø supportare la ricerca e l’innovazione per promuovere l’uso di tecnologie digitaliche supportino lo sviluppo di nuovi terapeutici e le loro alternative;Ø continuare a supportare la ricerca nello sviluppo di nuovi vaccini preventivi perl’uomo e gli animali;Ø supportare l’aumento di conoscenza di base relativa alle barriere che influenzano negativamente la pratica vaccinale nell’uomo e nell’animale; Ø supportare la ricerca nello sviluppo di nuovi test diagnostici in particolare nei tests onesite nell’uomo e negli animali per guidare l’uso pratico degli antimicrobici; Ø supportare l’uso di soluzioni IT per la diagnosi di infezioni nell’umano e negli animali;Ø aumentare l’evidenza di base per comprendere i costi sociali e i benefici di differentistrategie di azione contro l’AMR;Ø supportare la ricerca nello sviluppo di nuovi modelli economici che incentivino lo sviluppo di nuove terapie, vaccini e mezzi diagnostici; Ø analizzare gli strumenti regolatori della EU e gli incentivi, in particolare nella legislazione per le orphan drugs e nella legislazione pediatrica EU, per lo sviluppo di nuovi antimicrobiciche correntemente non generano un ritorno di investimento; Ø incoraggiare gli Stati membri a esplorare i risultati e le raccomandazioni dei progettidi ricerca EU su nuovi modelli di economic business;Ø sviluppare o migliorare le metodologie HTA che possano combinare tecnologie da inserire nell’area dell’AMR per supportare la ricerca nel campo dei microrganismi resistenti;Ø esplorare metodologie di risk assessment, con il supporto di agenzie corrispondentiper valutare i rischi sulla salute nell’uomo e negli animali per la presenza di antimicrobici nell’ambiente; Ø supportare la ricerca per nuovi mezzi di monitoraggio degli antimicrobici e dei microorganismi resistenti nell’ambiente; Ø supportare lo sviluppo di tecnologie che consentano efficienti degradazioni di antimicrobici nelle acque di spurgo e nell’ambiente per ridurre la espansione dell’AMR.

L’impegno WHO


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mico, anche, eventualmente, con la promulgazione di una legge “adhoc” che fornisca anche risorse economiche. Il tema si innesta su una seriedi interventi che richiamano: O Idonee strategie di InfectionControl, particolarmente importanti nel contesto dellestrutture per acuti e nelle lungodegenze, finalizzati a limitarela trasmissione inter pazientidei patogeni resistenti.O Programmi di Antimicrobial

Riassunto da:(34. ECDC data and reports: Antimicrobial resistance and consumption, 2016, https://ecdc.europa.eu/en/publicationsdata/ summarylatestdataantibioticresistanceeu2016);(35. EMA: Latest figures on sales of veterinary antibiotics, October 2016,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2016/10/WC500214217.pdf);(1. The Review on Antimicrobial Resistance. Tackling drugresistant infections globally: Final report and recommendations 2016, Chaired byJim O'Neill, https://amrreview. org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf);(36. OECD. Antimicrobial Resistance – Policy insights, November 2016, https://www.oecd.org/health/healthsystems/ AMRPolicyInsightsNovember2016. pdf);(37. OECD. Health at a Glance: Europe 2016. State of Health in the EU, 2016,http://www.oecd.org/health/healthataglanceeurope23056088. htm);(38. The World Bank. DrugResistant Infections A threat to our economic future, March 2017,http://documents.worldbank.org/curated/en/323311493396993758/pdf/114679REVISEDv2DrugResistantInfectionsFinalReport. pdf);(39. EU. Evaluation of the EC Action Plan against the rising threats from antimicrobial resistance. Commission Staff Working Document. Brussels, 24.10.2016 SWD(2016) 347 final, http://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/amr_evaluation_201116_ evaluationactionplan. pdf).

Molti sono i programmi sviluppati e adottati dal Center for Disease Control che richiamano gli Health Care Practitioners HCPs indirizzando e aiutando a ridurre l’antibiotico resistenza,adottando un programma di amministrazione che migliora la diagnosi, il monitoraggio e lepratiche di prescrizione; ottimizzando i regimi terapeutici e prevenendo la trasmissione dell’infezione (10. Centers for Disease Control and Prevention, Office of Infectious Disease. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013, https://www.cdc.gov/drugresistance/threatreport2013/pdf/arthreats2013508.pdf); 40. Lushniak, 2014; 41. Lee Ventola, 2015).Un’ampia discussione è richiesta sui seguenti temi: adottare programmi di gestione degli antibiotici, migliorare le metodiche di prescrizione, ottimizzare i regimiterapeutici, migliorare la diagnosi e gli strumenti diagnostici, migliorare le metodologie di monitoraggio, prevenire la trasmissione delle infezioni batteriche.Gli HCPs, i ricercatori, i decisori politici e i rappresentanti delle industrie farmaceutichehanno infatti iniziato un percorso insieme, per combattere l’antibiotico resistenza. Anche se il successo richiederà un significativo investimento economico e di risorse umane, il costo di non far nulla sarebbe maggiore (42. Rossolini et alii, 2014).

L’impegno CDC

Non esistono vaccini contro ipatogeni multi farmaco resistente MDR, ma la vaccinazione estensiva della popolazione a rischio per patologieendemoepidemiche (ad esempio pneumococco ed influenza), comporta una riduzionedel rischio di sovrasaturare lestrutture di degenza, evitandoil fenomeno dell’overcrowdingche rappresenta un formidabile volano per la trasmissioneinterpersonale di ceppi microbici resistenti.

Stewardship, ossia di governo dell’utilizzo delle risorse farmacologiche.O Sviluppo di nuove molecolead attività antimicrobica. O Rivalutazione delle potenzialità terapeutiche di molecoledi generazioni precedenti.O Implementazione tecnologica della diagnostica microbiologica, finalizzata a ridurre il gap temporale tra raccolta deicampioni e referto, riducendocosì l’impatto dell’empirismoterapeutico.


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L’antimicrobial stewardshipIl concetto di governo dellaterapia antimicrobica definisce il principio della responsabilità prescrittiva di contesto e non solo individuale, ossia la necessità che la prescriz i one de l l a t e r ap i aantimicrobica rispetti sia la finalità di garantire al singolopaziente l’opzione più efficacema altresì abbia il minore impatto ecologico possibile. Ilconnubio tra le esigenze delsingolo medico e del singolomalato con quelle dell’ecosistema di cui fanno parte, rappresenta il substrato concettuale della antimicrobialstewardship AS. Essa devediventare non solo una componente essenziale della cultura medica ma altresì unostrumento indispensabile digoverno clinico e una realepriorità di salute pubblica. In più paesi del mondo, daalmeno un decennio sonoin corso campagne finalizzate a sensibilizzare medici, farmacisti, igienisti, amministratori e cittadini rispetto alla necessità di ottimizzare il governo della

terapia antimicrobica. Deltutto recentemente la SocietàAmericana di Malattie Infettiveha pubblicato un aggiornamento delle linee guida per l’implementazione di progetti di AS,correttamente definita come«una serie di interventi coordinati al fine di migliorare emisurare l’appropriatezza diutilizzo degli antimicrobici,promuovendo la selezione dischemi terapeutici validati, regimi posologici ottimali, modalità di somministrazione in linea con le caratteristiche cineticodinamiche degli antimicrobici, corrette durate ditrattamento» (43. Barlam etalii, 2016).

I cosiddetti“low hunging fruits”Alcune azioni irrinunciabili chedovrebbero rappresentare icorretti punti di partenza diogni programma di AS (44. Goff et alii, 2012) sono qui sotto rappresentati:O la razionalizzazione dellaprofilassi antimicrobica in chirurgia (per scelte di molecole,timing di somministrazione edurata di utilizzo);

O la creazione di grading diresponsabilità prescrittivaper specifiche molecole di elevato impatto ecologico e/o dialto costo;O la tracciatura delle ragionidella prescrizione di antibiotici;O la restrizione delle prescrizioni a fronte di condizioni di colonizzazione, azioneche sposa il concetto di trattare la malattia e non l’isolato;O il controllo delle prescrizioni in associazione, spesso ridondanti;O l’aderenza a procedure dideescalation terapeuticabasata su parametri microbiologici e clinici;O il corretto utilizzo delle indagini microbiologiche evitando campionamenti errati(ad esempio le emocolture solitarie) ovvero condotti in sitidi scarso rilievo clinico (spesso causa di prescrizioni incongrue, quali tamponi delle ulcere da pressione, urinocolturein infezioni delle vie urinarienon complicate).Essenziale infine è il coinvolgimento impegnato daparte del management della struttura assistenziale.La Direzione e l’Amministrazione ospedaliera devono fornire supporto tecnico, economico, logistico e sostenere l’autorevolezza delle azioni deicomponenti del team, assicurando la collaborazione e laresponsabilizzazione dei Direttori delle diverse Unità Operative nonché con la classemedica impegnata quotidianamente nella cura dei pazienti.

Tipologie di interventoNell’ambito dei programmi diAS si possono individuare differenti strategie d’interventocome quelle che richiamano:

I principi per il corretto utilizzo degli antibiotici sono:

• prescrivere il corretto composto precocemente, alla corretta dose giornaliera, secondo modalità di somministrazionecoerenti con le caratteristiche PK/PD e per la corretta durata;• eseguire un corretto work out microbiologico prima dellaprescrizione;• documentare in cartella clinica le ragioni della prescrizione, nonché dosi, modalità di somministrazione e durata;• rivalutare e aggiornare ogni 48 ore terapia e work out microbiologico nell’ottica di restringere lo spettro d’azione prima possibile;• evitare associazioni ridondanti per spettro d’azione;• considerare sempre la possibilità di shift a terapia orale; • rimanere sempre informati dell’evoluzione locale dei pattern di resistenza.


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O Strategie che confrontanoun percorso restrittivo rispetto a un percorso persuasivo,per cui valori positivi indicanomaggiore effetto dell’intervento Restrittivo e valori negativiun maggiore effetto dell'intervento Persuasivo (45. Davey etalii, 2017).O Strategie strutturali che richiedono l’introduzione disupporti decisionali informatici e l’introduzione di nuovetecnologie di laboratorio finalizzate in particolare a una velocizzazione dell’identificazione microbica e dei patterndi chemiosensibilità correlati.Un ulteriore miglioramento èstato ottenuto con lo sviluppodi piattaforme elettroniche di dati sanitari (Electronic health records EHR) collegati a sistemi di supporto clinico decisionale (Clinical decisionsupport system CDSS) (46.Forrest et alii, 2014). Gli EHRsono sistemi informatici, primariamente incentrati sui daticlinici del paziente (dati demografici, allergie, comorbosità, dati di laboratorio, isolamenti microbiologici, esami radiologici etc.) e finalizzati aguidare la gestione quotidianadel paziente ospedalizzato. Sebbene in alcuni casi gli EHR possano integrarsi con funzionalità di supporto decisionale(classico esempio è iVents nella piattaforma Epic) (47. Kullaret alii, 2013); queste ultime ingenere sono dei veri e proprisoftware che si integrano all’interno del sistema di gestione sanitaria (48. Giacobbe etalii, 2017).

L’integrazione di EHRcon i CDSS può favorire: La creazione di un elenco di farmaci che richiedano autorizzazione informatizzata pri

una terapia parenterale a unaorale.

Gli indicatori di risultatoIn questo ambito, la corniceimpostata dal CDC, ripresa danumerosi autori, comprendela valutazione di: O Incidenza ospedaliera diinfezione da Clostridiumdifficile la cui ottimizzazionenell’uso degli antimicrobici è significativamente associata a un relativo calo nel tasso di insorgenza; utile può risultare ilconfronto tra i diversi ospedaliper comprenderne le cause alla base della variabilità e darenuove indicazioni in merito alla creazione dei programmidell’AMR.O Incidenza di infezioni sostenute da patogeni tipicamente nosocomiali il cuimiglioramento è stimabile come calo delle Minimum Inhibitory Concentrations MICs, la minima concentrazione di antimicrobico capacedi inibire la crescita di un microrganismo, dei diversi agentiantibiotici dal valore basale,oppure come il passaggio di uno specifico patogeno da resistente a sensibile ad una determinata molecola nei test disuscettibilità.In una metanalisi comparsa suLancet Infectious Diseases (51. Baur et alii, 2017) viene considerato che i programmi distewardship hanno un ruolo essenziale nella battaglia control’antibiotico resistenza, con loscopo anche di ridurre a livello ospedaliero la diffusione dibatteri antibioticoresistentinell’ambito dei ricoverati. Perquesto motivo tali programmivanno implementati in mododi avere risultati sinergici nellosviluppo dei piani collegati dicontrollo.

La creazione di un elenco di farmaci che richiedano un’autorizzazione informatizzata può favorire precisi percorsi terapeutici

ma della loro dispensazione. Intal modo la richiesta e la relativa motivazione da parte delmedico prescrivente potranno essere visionate dallo specialista del team che potrà decidere se concedere l’approvazione o suggerire regimi terapeutici alternativi (49. Buising etalii, 2008). L’inserimento di linee guida e algoritmi decisionali compilabili ad hoc per ogni paziente (50.Pestotnik et alii, 1996). Un suggerimento rapido amezzo telematico su un’eventuale modifica della terapia antibiotica in atto da parte delteam di AS che mediante gli

EHR ha a disposizione tutti idati clinici e microbiologici relativi al tipo di infezione. Inquesto modo è possibile, quasiin tempo reale, suggerireeventuali modifiche terapeutiche (esempio: deescalation,modifica su antibiogramma). Identificazione di pazienti cherichiedano una rivalutazione intempi rapidi della terapia, adesempio nel caso di un peggioramento della funzionalità renale o per un eccessivo incremento dei livelli plasmatici diun farmaco (47. Kullar et alii, 2013). Identificazione precoce di pazienti che possono passare da


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Valutazione del temaeconomico dell’antibiotico resistenza

L’impatto epidemiologicolegato all’incremento della morbosità e della mortalitàche si associa alle infezionicausate da batteri antibioticoresistenti, richiama necessariamente una valutazione economica che non appare facile dacostruire. Nonostante stimeattendibili del vero burden epidemiologico non siano attualmente disponibili, una recente analisi effettuata per conto delGoverno Britannico ha calcolato che gli effetti dell’AMRcausano circa 50.000 decessiogni anno solo in Europa e negli Stati Uniti, a cui si aggiungono centinaia di migliaia di morti in altre aree del mondo.Nella stessa analisi è stato anche stimato che, in assenza diinterventi efficaci, il numero diinfezioni complicate da AMRpotrebbe aumentare notevolmente nei prossimi anni, arrivando, nel 2050, a provocarela morte di 10 milioni di persone l’anno (52. O’Neill, Reviewon Antimicrobial Resistance. Antimicrobial Resistance: Tackling acrisis for the health and wealth of nations. December 2014, https://amrreview.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf;53. PNCAR 20172020).L’impatto epidemiologico dell’AMR ha conseguenze direttesul piano economico, legate alla perdita di vite e di giornatelavorative e ad un maggioreutilizzo di risorse sanitarie peril prolungamento delle degenze, il maggiore utilizzo di procedure diagnostiche e di antibiotici spesso più costosi,

veterinaria, dell’allevamento e dell’agricoltura,con parametri combinati nonsolo di costo/risultato ma diinvestimento/beneficio proiettati sulla salute umana.L’antibiotico resistenza è unproblema estremante gravenegli US dove ogni anno vengono registrati 2 milioni di infezioni e 23 mila morti per talecausa. La maggior parte degliantibiotici è usata nell’area ambulatoriale con un contributoall’aumento dei costi per l’antibiotico resistenza. In tale situazione è molto difficile valutare il rapporto tra l’uso dell’antibiotico per difendere la salute, quando dall’altro si haun aumento dei costi dovuti alla resistenza: in queste relazioni la complicazione di rapporto viene cresciuta dall’eterogeneità degli antibiotici usati, dalla risposta batterica allapressione antibiotica, dalla distribuzione geografica della resistenza genetica, dall’impatto dell’antibiotico resistenza delleriserve microbiche non umane, e dall’impatto della resistenza batterica sul risultatoclinico. Ne deriva che una fondamentale associazione tra laprescrizione antibiotica ambulatoriale, la resistenza antibiotica e l’aumento dei costi diprescrizione antibiotica, implica alla fine un costo socialedell’antibiotico resistenza(SCAR) attribuibile a ciascunaprescrizione ambulatoriale di antibiotico. Questo costo rappresenta un valore nascostoalla nostra conoscenza chenon è stimato nella prescrizione (54. Michaelidis et alii,2016).L’Office of Health Economics diLondra calcolava il costo/beneficio in termini di Net PresentValue NPV di un nuovo anti

Ogni anno negli Stati Uniti vengono registrati 2 milioni di infezioni e 23.000 decessi a causa dell’antibioticoresistenza

quando disponibili. Nel Rapporto O’Neill è stato stimatoche, entro il 2050, l’AMR potrebbe portare, nei Paesi dell’OCSE, ad una perdita economica cumulativa compresa trai 20 e i 35 miliardi di dollari(53. PNCAR 20172020).I parametri da prendere inconsiderazione nella valutazione economica di unprogramma di governancecomprendono molti elementiche esorbitano spesso oggi dauna conoscenza programmatica di base. Costi di realizzazione del programma stesso Costi di degenza dei pa

zienti sottoposti a terapia antibiotica Costi legati a morbilità emortalità dei pazienti stessi Costi dei farmaci antimicrobici ADR correlate all’uso deifarmaci antimicrobici Length of Stay dei pazienti sottoposti a terapia antibiotica Tassi di riospedalizzazione nei trenta giorni successivi alla dimissione.Tali dati poi dovrebbero innestarsi sull’area più ampia dell’uso dell’antimicrobico o dell’uso dell’antibiotico nell’area


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biotico è solo di 50 milioni didollari, nei confronti di circa 1miliardo di dollari spesi per trattare il dolore neuromuscolare (55. Bartlett et alii, 2013).Nel 2006 alcune patologie come la sepsi e la polmonite, facenti parte del healthcare acquired infection HAI vennero trovati avere provocatola morte di 50.000 americanie il costo per il sistema sanitario di 8 miliardi di dollari. Siaggiunga al costo del trattamento terapeutico il più lungo permanere nell’ambitoospedaliero, il maggiore impegno dei medici, e il più lungoperiodo di recupero, quandoquesto c’è. Il prolungamentodi questo periodo in ospedalepuò andare da 6,4 giorni a12,7 con l’aggiunta di circa otto milioni di giornate di ricovero (2. Lee Ventola, 2015). I costi medici stimati per paziente, nel lavoro citato, conuna infezione antibiotico resistente, vanno da $ 18,588 a$ 29,069. Il costo economicototale sulla economia americana provocato dalle infezioni con antibiotico resistenza,è di $20 miliardi di costi sanitari (costi diretti) e di $35miliardi di perdita di produttività (costi indiretti). Senzacontare il costo sulla famiglia,e i costi sanitari intangibili edi costi a carico del sistemaprevidenziale.

Gli outcomes economiciL’impatto economico è legato alla perdita di vite e di giornatelavorative e al maggior utilizzodi risorse sanitarie (es. durata della degenza, esami diagnostici, farmaci), ed è stato analogamente dimostrato per varie tipologie di infezione (es. infezioni del sito chirurgico) e dipatogeni resistenti (es. MRSA).

Un recente studio (56. Menniniet al, 2017) è andato ad analizzare l’impatto delle infezioniospedaliere in Italia. Le infezioni ospedalierecorrelate all’assistenza sono state individuate selezionando tutti i ricoveriacuti in regime ordinario,con data di dimissione tra il 1 gennaio 2006 ed il 31 dicembre 2014, che presentavano in diagnosi principale osecondaria uno dei codici diclassificazione internazionaledelle malattie (ICD 9 CM) seguenti: 996.6 Infezione e reazione infiammatoria da altre protesi, impianti e innesti interni;998.51 Sieroma infetto postoperatorio; 998.59 Altra infezione postoperatoria; 999.3 Altre infezioni da cure mediche, non classificate altrove.La valorizzazione teorica deiricoveri è stata stimata sullabase dell’ipotesi che ogni ricovero venisse remunerato secondo i valori delle tariffe diriferimento nazionali (Decreto Ministeriale 12/09/2006 e Decreto Ministeriale 18/10/2012). Pertanto, i valori riportati noncoincidono con i costi effettivamente sostenuti per l’assistenza ospedaliera. Per l’individuazione delle giornate oltresoglia per il calcolo della remunerazione teorica sono state utilizzate le soglie dei Diagnosis Related Groups DRGspecifiche presenti sui tariffari.Poiché il valore teorico del ri

Il costo economico totale sull’economia americana prodottodalle infezioni è pari a 55 miliardi di dollari tra costi diretti e indiretti

In particolare è da evidenziare che: La proporzione diMRSA, anche se non inaumento, resta notevolmente elevata in Italia,che è ancora tra i pochiPaesi Europei con tassi diMRSA superiori al 25%.

La proporzione diVRE, che si era ridotta inmodo consistente negli anni precedenti, è tornataad aumentare ed è nuovamente superiore allamedia europea. Estremamente elevata risulta la resistenza aicarbapenemi in Acinetobacter. Molto elevati sono i livelli di antibioticoresistenza degli Enterobatteri (Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli) ai principali farmaci di prima scelta per questi patogeni.

I farmaci di seconda linea, cui è necessario fare ricorso in presenza di infezioni causate dabatteri resistenti sono spesso più costosi e più tossici, conpossibile ulteriore impatto sanitario ed economico.

In Klebsiella pneumoniae siè osservato un drammatico aumento della resistenza ai carbapenemi,passata da meno dell’1% nel 2008 a oltre il 33% nel2015.


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covero non cambia in funzionedella durata della degenza, sequesta rimane entro il valoresoglia DRG specifico, la valorizzazione dell’insorgenza delleinfezioni durante il ricoveronon può essere effettuata puntualmente, ma può essere stimata sulla base di determinateipotesi. L’analisi è stata effettuata seguendo un ben definitoapproccio nella stima dell’impatto economico delle infezioni ospedaliere, che consistenello stimare il valore dellegiornate di degenza aggiuntiveimputabili alle infezioni. Legiornate eccedenti sono statecalcolate come differenza trala durata di degenza media,DRG specifica, dei ricoveri con e senza insorgenza di infezioni. La valorizzazione è avvenutaapplicando la spesa mediagiornaliera, per i DRG considerati, osservata a livello nazionale, calcolata come rap

porto tra la somma del valoredei ricoveri e la somma dellegiornate di degenza.I risultati dell’analisi fanno notare, inizialmente, come nelperiodo 20062014, si registrano mediamente 21.500 ricoveri acuti in regime ordinariol’anno, in cui compare uno deicodici ICD 9 CM relativo adinfezioni; nel 59,8% dei casi ilcodice di infezione è registratoin diagnosi principale, mentrenel 39,2% dei casi è presente inalmeno uno dei cinque campidi diagnosi secondaria. Vedianche Figura 3.La prevalenza rispetto al numero totale di dimissioni daregime ordinario per acuti èpari a circa 3 ricoveri ogni1.000, mentre sale a 8 ricoveriogni 1.000 ricoveri con DRGchirurgico.Le infezioni più frequenti sonoquelle relative ad “Infezione e reazione infiammatoria da protesi, impianti e innesti interni”

che sommano il 57,5% del totale, seguite dalle “Altre infezioni postoperatorie” (34,5%)e da “Sieroma infetto postoperatorio” (7,2%), il restante0,8% è relativo ad “Altre infezioni da cure mediche”. Tra leinfezioni da protesi, impiantied innesti interni, la più frequente è relativa alle protesiarticolari (18,1% del totale), seguita dagli impianti vascolari (9,6%), cardiaci (8,9%) e ortopedici (8,7%).L’andamento temporale dei ricoveri con infezione mostraun trend in leggero aumentotra il 2006 ed il 2014, nonostante il numero di ricoveriacuti in regime ordinario a livello nazionale abbia subitouna forte riduzione passandoda 8,5 milioni del 2006 a 6,5milioni del 2014 (Rapporti Annuali SDO – Ministero dellaSalute). Ciò ha comportato un aumento della prevalenza delleinfezioni selezionate dal 2,4per 1.000 ricoveri nel 2006 al3,2 per 1.000 nel 2014.Le infezioni ospedaliere, identificate tramite i codici di diagnosi ICD 9 CM selezionati, compaiono incirca 3 casi ogni 1.000 ricoveri acuti in regime ordinario in Italia.Il valore teorico dei ricoveriselezionati ammonta a circa€ 155 milioni annui, corrispondente allo 0,7% del valore totale dei ricoveri acuti in regime ordinario. La natura dellaremunerazione a DRG, nonconsente di scorporare la reale spesa aggiuntiva relativa alleinfezioni, in quanto la tariffa dirimborso non cambia se la durata della degenza rientra nella soglia fissata dal Ministero della Salute.Sintetizzando le informazionidesunte dall’approccio, relativa

Figura 3

Proporzione di ricoveri con presenza di infezioni sul totaledei ricoveri acuti in regime ordinario.

Valori per 1.000. Italia 20062014

Anno di dimissione

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

2,4 2,5 2,62,7 2,8

2,9 3,0 3,13,2

3,5

3,0

2,0

1,5

1,0

0,5

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2,5

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Le infezioni contratte negli ospedali italianihanno un impatto sul bilancio del servizio sanitariocompreso tra i 72e 96 milioni di euro

alla valorizzazione economica,la spesa media annua relativaall’insorgenza di infezioniospedaliere risulta essere pari a € 68,9 milioni. Applicandoalle giornate di degenza aggiuntive, non il valore mediodi rimborso, ma il costo pergiornata di ricovero solitamente riportato in letteratura(€ 600 e € 800), si ottieneun costo medio annuo imputabile ad infezioni compreso tra € 72,1 milioni e€ 96,2 milioni.È stata, inoltre, effettuata unaanalisi relativa alle infezionipostoperatorie a seguito di intervento chirurgico per le 6patologie specifiche (Diverticolite, Appendicite, Colecistite, Calcolosi della colecisti, Ernia, Laparocele). L’analisi haevidenziato un impatto notevole sia in termini di aumentodelle giornate di degenza econseguentemente della spesa,sia in termini di mortalità intraospedaliera. Sulla base deicirca 1,7 milioni di interventiconsiderati, infatti, le infezioni postoperatorie si verificanocon un’incidenza di 3 casi ogni1.000, e pertanto l’aumentomedio della degenza è paria circa 12 giornate.Valorizzando l’incremento della degenza con il costo medioper giornata di ricovero, solitamente riportato in letteratura, il costo medio per ricovero, imputabile all’insorgenza diinfezione postoperatoria ammonta a € 9.416, che proiettato a tutti i casi di infezione individuati corrisponde aduna spesa evitabile di circa€ 49,2 milioni.L’insorgenza di infezionipostoperatorie, inoltre, è associata ad un aumentostatisticamente significativo del rischio di mortalità

intraospedaliera (OR agg3,17 p value <0,001).

Collegamento dellapersona con il mondo esterno

L’impatto che l’impiego di antimicrobici nel settore zootecnico ha sul rischio di trasmissione di batteri resistenti sull’uomo, in particolare attraverso il consumo di alimenti di origine animale, necessita di ulteriori approfondimenti. Il meccanismo è, infatti, poco documentato e, in particolare, l’entità del rischio per la salute umana non è stata ancora quantificata (57. https://www.cdc.gov/

drugresistance/pdf/tatfarreportrecommendation18.pdf).Il legame esistente tra ilsettore veterinario e il settore umano viene analizzatoa livello europeo congiuntamente dalla European FoodSafety Authority EFSA e dall’European Centre for DiseasePrevention and Control ECDC. I Summary reports onantimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria fromhumans, animals and food (58. https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/4380) riassumono, per il settore veterinario, i dati forniti dagli Statimembri in attuazione delle mi

sure di sorveglianza delle zoonosi, degli agenti zoonotici edei focolai di tossinfezioni alimentari. Nel 2015, inoltre, è stato elaborato il primo report (59. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_lib r a r y / R e p o r t / 2 0 1 5 / 0 1 /WC500181485.pdf) congiuntoda EFSA/ECDC/EMA “Firstjoint report on the integratedanalysis of the consumption ofantimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from humans and foodproducing animals” che, attraverso un’analisi integrata,ha esplorato l’associazione trail consumo di antibiotici nell’uomo e negli animali da allevamento a scopo alimentare, ela corrispondente resistenzanei batteri. Viene ora sempre più accettato che l’aumento della AMR per i batteri cheinteressano gli esseri umani e gli animali negli ultimidecenni è influenzata principalmente da un aumentare dell’uso di antimicrobici per una varietà di scopi, compresi gli usi terapeutici e non terapeuticinella produzione animale.Studi europei (EFSA e ECDC)sul legame tra settore veterinario e settore umano e suimonitoraggi annuali relativi all’AMR, «mostrano una persistenza di percentuali elevate diresistenza ai più comuni antibiotici nei batteri zoonotici, sia nell’uomo che negli animali» (vedi anche Figura 4).Inoltre, diversi ceppi di Salmonella risultano resistenti a piùantimicrobici (multiresistenzache include, in alcuni casi, lecefalosporine a spettro esteso). Diffusa è anche la multiresistenza in ceppi di Escherichia coli isolati nelle principali


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specie zootecniche allevate inItalia (nell’uomo 31,8%, neipolli da carne 56%, nei tacchini73% e nei suini da ingrasso37,9%).Emergente è anche la resistenza alla colistina, che si riscontra anche negli Escherichia coli commensali. Sono stati osservati, inoltre, elevati livelli di resistenza ai fluorochinoloci inisolati di Camplylobacter jejuni,specialmente da polli da carnee da tacchini da carne, con unconseguente tasso di resistenza elevato ai fluorochinoloniciin isolati di Camplylobacter jejuni che causano infezioni umane.Nota positiva, in Italia non siriscontrano Escherichia coli resistenti ai carbapanemi nelle

produzioni zootecniche monitorate. “Rarissimi”, infine, gliisolati di Escherichia coli conepidemiological cut off elevati alla tigeciclina (2mg/L) riscontrati nel 2014 e solo in caso diresistenze alla tetraciclina conMIC Minimal Inhibitory Concentration molto elevate.La resistenza antimicrobica è un fenomeno antico enaturalmente presente nei batteri. Ma l’uso di farmaci antimicrobici in ambito sanitario,agricolo o industriale esercita una pressione di selezioneche può favorire la sopravvivenza di ceppi (o geni) resistenti su soggetti suscettibili,portando a un aumento relativo dei batteri resistenti all’interno delle comunità microbi

che. È stato osservato che neipaesi in cui l’uso di particolarisostanze (es. fluorochinoloni)sono vietate nella produzioneanimale, esistono bassi livelli di resistenza a questi antimicrobici nelle popolazioni del bestiame. Il tasso di emergenzadi AMR negli ecosistemi comel’intestino umano o animale èprobabilmente altamente dipendente dalla quantità di antimicrobici utilizzati, insieme alladurata e alla frequenza dell’esposizione.Nella produzione animale,l’uso prolungato di antimicrobici come i promotori dicrescita AGP a livelli subterapeutici nei grandi gruppi dianimali sono noti per favorirel’emergenza della resistenza. A

Figura 4

Uso degli antibiotici nell’acquacoltura in Norvegia dal 1975 al 2012Modificata da: 60. Asche F. Green growth in fisheries and aquaculture production and trade.Contribution to OECD synthesis report on green growth, Aggiornata da G. Re, 2017,

https://www.oecd.org/tad/fisheries/greengrowthfisheriesaquacultureproductiontradereport.pdf

60

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)Antibiotici somministrati ai pesci

Produzione di pesci

InizioCampagnevaccinali

Figura 4. Impatto delle profilassi vaccinali sulle produzioni zootecniche. Studio esemplificativo attuato in Norvegia dal 1975 al 2012 sulle produzioni zootecniche negli allevamenti di salmonidi (una delle principali tipologie di allevamentonei paesi nordici). Un accurato lavoro di implementazione dei piani di profilassi vaccinale ha permesso unasignificativa e duratura diminuzione dell’uso di antibiotici. Allo stesso tempo le produzioni non hanno subitoinflessioni bensì sono aumentate.


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causa dell’interdipendenza e dell’interconnessione tra percorsi epidemiologici tra gli esseri umani, gli animali e l’ambiente, l’importanza relativadei fattori che influenzanol’emersione e la diffusione dell’AMR nella produzione animale è una sfida significativa eprobabilmente rimarrà per uncerto tempo.Il cibo è probabilmente quantitativamente il percorso di trasmissione potenziale più importante dal bestiame all’uomo, anche se non mancanoprove dirette che colleganol’emergenza di AMR nell’uomoal consumo di alimenti. C’è unrischio teorico di diffusionedell’AMR a causa della natura sempre più globale del commercio alimentare e del movimento umano. Ciò significache i ceppi di batteri resistentipotrebbero raggiungere rapidamente parti del mondo incui non erano mai stati presenti. I sistemi agricoli delleeconomie emergenti, comeCina e India, sono cambiati radicalmente negli ultimi anni, diventando sempre più importanti per soddisfare le crescenti richieste nazionali e globali per le proteine animali. Ciò è probabile che accrescerà il verificarsi e la diffusione dimalattie infettive in questi sistemi, portando così ad aumentare l’AMU e quindi la resistenza.È chiaro che l’uso dell’antimicrobico sia nell’umano chenell’animale possono contribuire alla contaminazione dell’ambiente anche se la raccoltadi dati significativi è impegnativa. Le relazioni tra diversi tipidi sistemi agricoli e l’AMU e l’emergere e la diffusione dell’AMR determinano ampia discussione in questi tempi, ma

c’è ancora una notevole mancanza di conoscenza del ruoloche i sistemi agricoli sostenibilipossono svolgere nella lottacontro l’AMR. L’aspetto piùimportante è che la ricerca futura deve coinvolgere un approccio interdisciplinare(ad esempio, Unico), integrando le scienze agricole,mediche, ambientali e sociali e soprattutto riconoscendo l’importanza delcomportamento umano.

L’approccio geneticoal One Health Lo sviluppo della conoscenza dell’antibiotico e il monitoraggio dell’antibiotico resistenza, sempre di più sono chiamati ariconoscere il potere della rivoluzione genomica. Anche sele prime sequenze genomichesono state sviluppate a livellobatterico, sono pochi i mezzi bioinformatici sviluppati perraccogliere e collegare la crescita incessante della informa

Il microbiota umano è l’insieme di microorganismi simbionti che convivono con l’organismo umano senza danneggiarlo. Il microbioma è l’insieme del patrimonio genetico del microbiota.Fin dall’inizio dell’evoluzione della vita cellulare (3,8 milioni di anni fa), la biosfera era dominata dai batteri, da archeobatteri e dai microbi eucariotici. Oggi in tutti i vertebrati alberga una grande quantità di microrganismi, e circa il 20% delle piccole proteine nel nostro sangue sono un prodotto del microbiota, che risente in modo incisivo delle modifiche deglistili di vita e delle pratiche mediche. Insomma una parte degliospiti microscopici sono evoluti con noi e giuocano un ruolo principale nella nostra fisiologia e nel nostro metabolismo, mentre un’altra parte è completamente intrusiva. I vertebrati sono ecosistemi e il microbiota e i relativi prodotti metabolici, influenzano lo sviluppo e la funzione di molti, se non tutti gli organi e sistemi. Il microbiota intestinale influenza l’estrazione metabolica dienergia dagli alimenti e contemporaneamente il riassorbimento di steroidi sessuali, che a loro volta influenzano la plasticità della comunità dei microrganismi. Si considera che il microbiota intestinale possa proteggere dalla colonizzazione di patogeni e viene ritenuto capace digiuocare un ruolo importante sui risultati sulla salute umana dell’azione di agenti infiammatori, antibiotici e vaccini.Sempre maggiore è l’attenzione all’attività del microbiota alterato, in quanto legato a condizioni infiammatorie (irritable bowel syndrome IBS e inflammatory bowel disease IBD), o ad alterazioni funzionali (obesità e diabete mellito tipo 2).Le cellule batteriche ospitate nel tratto gastro intestinaleumano sorpassano di dieci volte le cellule ospiti e i geni deibatteri intestinali superano il numero di geni dei loro ospitidi un fattore superiore a 100 volte (61. Tremaroli et al, 2012;62. Rook et alii, 2017).

Microbiota e Microbioma


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zione associata ai patogeni.Ancora molto c’è da fare percollegare tra loro gli studi sullagenetica e sulla genomica della resistenza antibiotica e comepotere meglio valutare l’impat

to dell’antibiotico resistenzasulle popolazioni, l’ecologia ela clinica. Molto c’è da aspettarsi dallo sviluppo dei mezzidi conoscenza come peresempio quello del Comprehen

sive Antibiotic Research Database – CARD (63. McArthur etalii, 2013).Lo sviluppo degli studi sul tema sta portando ad una raccolta crescente di geni in una

Tabella 3

Un approccio to One Health(dalle raccomandazioni della Food and Agriculture Organization of the United Nations)

(66. Wall et alii, 2016)

O L’entità del trasferimento di geni di resistenza tra i batteri dell’ambiente intestinale umano e deglianimali dovrebbe essere indagata per quantificare l’impatto di AMU (antimicrobial use) su batteri epopolazioni.

O Le dinamiche e le interazioni dei geni e dei microbi all’interno del microbiota, o di aree diecosistemi microbici, dovrebbero essere studiati per meglio riconoscere e comprendere il trasferimentodella resistenza all’interno di questi sistemi.

O Occorre utilizzare approcci standardizzati per creare database di geni di resistenza e elementimobili che codificano tratti di resistenza e le informazioni devono essere condivise liberamente, comepropone il progetto UE COMPARE (67. COMPARE, Project Plan, http://www.compareeurope.eu).

O Studi farmacodinamici e farmacocinetici sono tenuti a valutare come interagiscono gli antimicrobicicon le popolazioni microbiche, in particolare nel contesto del trattamento delle infezioni, al fine dimigliorare l’efficacia della terapia e ridurre al minimo il rischio di emergenza di AMR.

O Studi coinvolgenti campionamenti prima, durante e post sistemico della esposizione antimicrobicadel bestiame come degli esseri umani nei confronti degli ambienti (fognature anche) che frequentano.

O Approcci con l’uso della chimica metagenomica e analitica in combinazione con la bioinformaticasono necessari.

O L’associazione tra AMU nelle aziende agricole e AMR per i batteri alimentari, così come il rapporto traAMR e bestiame e l’incidenza di infezioni resistenti nell’uomo, devono essere quantificati come priorità.

O Al fine di migliorare la raccolta dei dati c’è bisogno di infrastrutture robuste e capacità attualmentemancante in molti paesi per monitorare e indagare AMU e AMR.

O La sorveglianza per AMR dovrebbe includere più enfasi sull’epigenetica (utilizzando molecoletecniche e bioinformatica) per consentire la tracciabilità e l’origine dell’emergenza.

O Il trattamento dell’acqua è un importante punto di controllo per una pressione di selezione eesposizione umana / animale.

O Sviluppo di sostanze altamente biodegradabili come le antimicrobiche dovrebbero essere prioritarieper ridurre la pressione ambientale di contaminazione con residui antimicrobici.

O Attività di igiene epidemiologica devono essere applicate in tutta l’agricoltura e nei sistemi e settorialimentari laddove possibile per ridurre l’esposizione umana a agenti patogeni resistenti.

O Un approccio One Health è essenziale per migliorare l’efficienza della ricerca AMR, dellasorveglianza, della prevenzione e del controllo integrando la osservazione sugli animali, sui sistemi sanitari ele istituzioni umane.

O Un approccio One Health richiede un approfondimento, e una comprensione globale interdisciplinaredei sistemi alimentari, dei conducenti del comportamento umano all’interno di questi sistemi e dei fattoriche influenzano, come la società che usa il bestiame.


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determinata area che vienedenominata resistoma cioè laraccolta di geni intrinseci o daresistenza acquisita, come geniprotoresistenti e geni di resistenza criptica o silente. Questi studi aiutano a costruire una

comprensione della evoluzionedella resistenza antibiotica (64.Crofts et alii, 2017).Vi è una crescente proposta disviluppare questo studio inuna molto precoce fase preclinica. Anche se questo percor

so può rappresentare un tempo, e un costo, esso è un potenziale e sostanziale valore. E questo può aiutare a identificare in anticipo l’esito del processo di sviluppo (65. Sommeret alii, 2017). O


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Le aree di intervento attivo

Le variabiliOggi, il problema della medicina (e del medico) è quello di capire perché le linee guidanon funzionano su tutti i pazienti. In linea generale, le variabili sono tre: la diagnosi,la terapia e il paziente. Nelcaso delle malattie infettive,c’è una quarta variabile: ilbatterio. Per la sua natura intrinseca, la sua storia antica ela semplice finalità esistenziale,oggi rappresenta l’ostacolo piùcomplicato. Per capire comeconvivere con batteri “per noipatogeni” occorre cambiarestrategia, raggiungere compromessi e interrompere unaescalation continua di “nuovemolecole” (da parte nostra) e“nuove resistenze” (da parteloro). Il caso dell’Acido Clavulanico è esemplificativo. I tempi sono maturi per individuare una strategia di intervento, coordinata e condivisada Istituzioni sovranazionali,che sia indirizzata al raggiungimento dell’obiettivo finale: impedire gli effetti patogeni di alcuni ceppi batterici sull’uomo. Per ottenere questo esistonoalmeno due possibilità: 1)estinguere la specie; 2) farlasopravvivere ma non a spese della salute dell’uomo.Nel primo caso, più teorico che pratico, occorre intervenire con farmaci potenti, mirati esoprattutto “battericidi”. Lastrategia di intervento necessita del coinvolgimento internazionale (globale) e di una tempistica comune. Occorre evitare la sopravvivenza di focolai quindi l’azione deve essere rapida e interessare tutto lo spazio vita

le (e vivente) del pianeta. È la filosofia del “take no prisoners”; d’altra parte, l’estinzionedi una specie vivente è un fenomeno assolutamente comune nella storia della Natura quindi non deve meravigliare. Il secondo caso prevede la sopravvivenza della specie batterica patogena ma si impedisceche i suoi effetti ricadano sull’uomo. L’obiettivo è quello di proteggere l’uomo. Il batterio non è interessato a far del malealla specie umana, per lui l’importante è semplicemente“duplicarsi” indipendentemente da chi ne fa le spese. Qui interviene l’immunofarmacologia con un cambio radicale del target del farmaco: si passa dalla azione “antibiotica” (cheinevitabilmente porta a selezione) al potenziamento delle difese immunitarie.

L’uomo rafforza le propriedifeseQuesto nuovo approccio hapotenzialmente enormi implicazioni nella riduzione dello svi

luppo di “farmacoresistenza”. Agli inizi del secolo scorso, la ricerca sulle strategie terapeutiche per le malattie infettive si fondava sul recupero delle difese immunitarie, di cui si sapeva ben poco. La penicillina di Fleming era in controtendenza rispetto al modo di pensare dell’establishment scientifico dell’epoca e questo è stato uno dei motivi per cui la sua scoperta non è stata subito capita e valorizzata. Ci son voluti 20 anni euna guerra mondiale per recuperare quelle intuizioni. Forse occorre trarre qualche insegnamento da quella esperienza.Oggi l’immunofarmacologia,che include anche i vaccini,rappresenta la frontiera più innovativa e promettente dellaFarmacologia.

L’identificazione delle cause dell’infezione Il campo della ricerca e innovazione si sta indirizzando sempre più verso la messa apunto di sistemi che in tempimolto ridotti (da meno diun’ora a poche ore) identificano la causa della infezione e nedefiniscono le principali resistenze ai farmaci antimicrobici.Questa importante informazione viene garantita con i metodi microbiologici tradizionalisolo dopo 23 giorni, periodonel quale il paziente vienespesso trattato con una terapia empirica. L’applicazionedelle conoscenze e delle tecnologie di biologia molecolarenella diagnostica è mirata allatipizzazione dei batteri e l’individuazione dei geni di resistenza agli antibiotici. Come riportato nella “European One Health Action Plan again

Alcune conclusioni

Il campo della ricerca e dell’innovazione si sta concentrando su sistemi in grado di individuare in poche ore (anche una) le cause dell’infezione definendo anche le resistenze ai farmaci antimicrobici


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L’immunofarmacologia ha l’obiettivo di passaredall’azione antibiotica al potenziamentodelle difese immunitarie

st Antimicrobial Resistance (AMR) 2017” (68. https://ec.europa.eu/hea l th /amr/s i tes /amr/ f i l e s /amr_action_plan_2017_en.pdf), una delle azioni previste dal progetto è il supporto allo sviluppo e validazione di tecnologie rapide e poco costose mirate al riconoscimento di batteri resistenti. In questa attività progettuale e operativa sonocoinvolti non solo i centri di ricerca di diagnostica molecolaree i centri di validazione deiprodotti ma anche le Agenzieregolatorie che devono definire i criteri di approvazione e lavalutazione del rapporto costo/beneficio. La diagnostica molecolare piùinnovativa si basa su tecnologie di PCR, spettrometriadi massa, microarrays, microfluidica e wholegenome sequencing. Sebbenel’applicazione di queste metodiche abbia dimostrato la capacità di identificare geni di resistenza, resta da verificare lariproducibilità e i margini d’errore. Altro aspetto critico è lacorrelazione tra espressionegenica e fenotipo batterico. Ilcosto ancora elevato rende infine discutibile la loro applicazione di routine nella pratica clinica. D’altra parte, va sottolineata la potenzialità straordinaria dei test di amplificazione molecolare multiparametrica o del Clinical ArrayTechnology che rappresentano solo alcuni degli esempi dicombinazione tecnologica assolutamente robotizzata e informatizzata mirata alla identificazione di panel di fattori diresistenza agli antibiotici in batteri grampositivi e gramnegativi di origine nosocomialee comunitaria, con particolare riferimento ad Acinetobacterbaumannii panresistenti, Ente

robacteriaceae producenti betalattamasi a spettro esteso e/o resistenti ai fluorochinoloni.L’identificazione rapida delceppo responsabile dell’infezione e della sua sensibilità agliantibiotici è certamente unainformazione fondamentaleper la definizione della terapiafarmacologica. Un esempio ormai riconosciuto dalla Comunità medica a seguito di diverse metanalisi è rappresentatodai test molecolari per identificare la resistenza dei micobatteri tubercolari alla rifampicinae all’isoniazide. L’applicazionedi questi test di diagnosticamolecolare è costeffective.

Nella valutazione del rapportocosto/beneficio viene tuttavia sempre più preso in considerazione il fattore della contaminazione. L’utilizzo di test molecolari rapidi per identificare i pazienti infetti da Stafilococco aureo meticillinoresistente MRSAin uno screening generalizzato di tutti i pazienti da ricoverare,può infatti ridurre la trasmissione degli MRSA nei reparti con pazienti ad alto rischio, con un evidente favorevole rapportocosto/beneficio. Nel 2016, l’FDA, sulla base dei risultati di due studi clinici, haautorizzato la commercializzazione di un test di supporto per

il controllo delle infezioni cherileva marcatori genetici specifici associati ai batteri resistentiai carbapenemi. La resistenza ai carbapenemi continua ad aumentare in tutta Europa e l’Italia è, insieme alla Grecia, il Paese in larga parte responsabile di questo aumento, che riguarda soprattutto i ceppi di Klebsiellapneumoniae; ma anche l’Acinetobacter mostra una resistenza ai carbapenemi vicina all’80%.L’aspetto limitante e allo stesso tempo stimolante della diagnostica molecolare è l’incapacità di rilevare fenotipi batterici con nuovi profili di resistenza. Sebbene sia relativamente semplice identificare il geneche codifica per una variantedell’enzima transpeptidasi conuna minore affinità per i farmaci betalattamici, non si puòescludere la comparsa di nuove strategie di protezione deibatteri che coinvolgono altrisistemi biologici e altri geni.Questa è la sfida che il mondodei batteri ci propone continuamente.

La risposta del Ministero della Salute italiano:il percorso disegnato e i risultati attesi nell’approccio italiano

Alla fine del mese di giugno del2017 il Ministero della Saluteitaliano concludeva un documento intitolato “Piano Nazionale di Contrasto dell’Antibiotico Resistenza(PNCAR) 20172020” preparato insieme al Gruppo di Lavoro sull’AMR, con la partecipazione del Ministero della Salute, dell’Agenzia Italiana delFarmaco AIFA, l’Istituto Superiore di Sanità ISS, rappresentanti delle Regioni e delleSocietà scientifiche che hannolavorato anche in base alle in


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Il PNCAR20172020 adottatonel nostro Paeseprevede la definizionesu base nazionale di programmi formativia tutti i livelli

dicazioni WHO ed in base alleconclusioni del Consiglio d’Europa del 17 giugno 2016.Il Piano veniva ufficialmente inviato all’inizio di settembre2017 alla Presidenza del Consiglio dei Ministri e alla Conferenza delle Regioni per esseremesso all’ordine del giornodella prima riunione utile della Conferenza. Il Piano veniva ufficialmente pubblicato presso ilMinistero della Salute il 10 novembre 2017 e verrà sicuramente ulteriormente aggiornato.Si riportano qui alcune delle linee fondamentali dei temitrattati per dare anche il segnale e il dove il Ministro dellaSalute sta producendo nellosviluppo di un piano pluriennale di attenzione alla Antibiotico resistenza, in strettocontatto con gli altri paesieuropei. Il documento del Ministeroparte riferendosi a quanto descritto precedentemente (52.O’Neill, Review on AntimicrobialResistance. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for thehealth and wealth of nations. December 2014, https://amrrev iew.org/s i tes /defau l t / f i l es /AMR%20Review%20Paper%20%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf).Secondo il documento, l’impatto epidemiologico si riflette in un aumento dellamorbosità e della mortalità associate alle infezionicausate da patogeni resistenti rispetto a quelle causate da patogeni sensibili, che èstato ampiamente documentato per vari tipi di infezioni (es. polmoniti, infezioni batteriemiche) e per vari tipi di patogeniresistenti (es. Staphylococcus aureus resistente alla meticilli

na MRSA, Pseudomonas aeruginosa multi farmaco resistente MDR). Inoltre, in seguito alfallimento terapeutico o almancato isolamento dei portatori all’interno delle strutture assistenziali, i pazienti rimangono contagiosi per un tempopiù lungo, aumentando il rischio di diffondere microrganismi resistenti. Trattandosispesso di pazienti fragili e/o incondizioni di istituzionalizzazione, la contagiosità rappresenta un ulteriore e importante elemento di attenzione.Secondo il documento l’impatto economico è legatoalla perdita di vite e di giornate

lavorative e al maggior utilizzo di risorse sanitarie (es. duratadella degenza, esami diagnostici, farmaci), ed è stato analogamente dimostrato per varie tipologie di infezione (es. infezioni del sito chirurgico) e dipatogeni resistenti (es. MRSA).I farmaci di seconda linea, cui ènecessario fare ricorso in presenza di infezioni causate dabatteri resistenti sono spessopiù costosi e più tossici, con possibile ulteriore impatto sanitario ed economico.Il Piano costituisce un documento di indirizzo per ilcontrasto all’AMR a livello nazionale, regionale e locale.

Gli obiettivi del MinSalin ambito umanoe veterinario Il PNCAR 20172020, primoadottato dal nostro Paese, vede tra i suoi principali contenuti, azioni relative alla formazione, promuovendola pertutti gli attori coinvolti, inun approccio omnicomprensivo, attraverso la definizione a livello nazionale diprogrammi formativi a tutti ilivelli. Qui di seguito sono riportati in forma schematica alcuni degli elementi fondamentali del Piano.

Gli obiettivi generali dellastrategia di programma delPNCAR 20172020 sono: ridurre il tasso delleinfezioni da microrganismi resistenti agli antibiotici; ridurre il tasso di infezioni associate all’assistenza sanitaria ospedaliera e comunitaria.

Le principali azioni darealizzare come: sorveglianza, prevenzione e controllo delleinfezioni da microrganismi resistenti, nell’ambitosanitario umano e veterinario; uso appropriato e sorveglianza del consumodi antibiotici, con una riduzione dell’impiego entroil 2020 superiore al 10% inambito territoriale e oltreil 5% in ambito ospedaliero, e un taglio oltre il 30%nel settore veterinario (rispetto ai livelli 2016);


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potenziamento dei servizidiagnostici di microbiologia, con tutte le regioni attrezzate alla sorveglianza e un numero di laboratori adeguato a seconda dellapopolazione; formazione degli operatori sanitari, educazionedella popolazione e ricercamirata.

Si riportano qui alcuni momenti critici nella produzione di programmi concreti di contrasto all’AMR in Italia con riflesso europeo.

Assicurare l’avvio, il mantenimento nel tempo e il monitoraggio della strategia nazionale con:

Obiettivi a breve termine (20172018) Assicurare il contributo delle diverse istituzioni centrali (Ministero della Salute, ISS, AIFA, AGENAS, Centri di Referenza Nazionali/Laboratori Nazionali di Riferimento e altre che verranno eventualmente individuate) e regionali (Conferenza delle Regioni, Tavoli tecnici interregionali) alla implementazione e al coordinamento delle attività previste dal Piano; Definire e reperire le risorse necessarie; Assicurare il monitoraggio del Piano e il suo aggiornamento periodico.

Obiettivi a lungo termine (20172020) Garantire che tutte le Regioni, in tutti i contesti appropriati, abbiano avviato programmi dicontrasto dell’AMR secondo le indicazioni del Piano; Promuovere l’intersettorialità delle azioni di contrasto dell’AMR tra gli Assessorati regionali coinvolti nella gestione della tematica e, a livello locale, nelle Aziende Sanitarie, in particolare tra medicina umana e veterinaria, tra i diversi servizi, sia preventivi che assistenziali a livello ospedaliero e territoriale, includendo anche il settore zootecnico e quello degli animali da compagnia.

Assicurare l’uso corretto degli antibiotici in ambito umano con:

Obiettivi a breve termine (20172018) Armonizzare e rendere omogenee a livello nazionale le strategie per l’uso appropriato di antibiotici in ambito umano, integrandole con quelle di controllo delle infezioni correlate all’assistenza, a livello ospedaliero, residenziale e comunitario, tenendo conto delle indicazioni dell’ECDC e di altre linee guida nazionali/internazionali di riferimento; Rendere specifici e sostenibili i programmi di antimicrobial stewardship nei diversi ambiti assistenziali; Migliorare le conoscenze e il livello di consapevolezza sull’uso appropriato di antibiotici in tutti gli ambiti assistenziali e per tutte le figure assistenziali (vedere capitolo sulla formazione); Promuovere nei cittadini la consapevolezza dell’importanza di un uso responsabile di antibiotici (vedere capitolo sulla comunicazione); Assicurare meccanismi di governo dei nuovi antibiotici al momento della loro introduzione sul mercato.

C’è una strategianazionale di contrastodell’AMR

Per questi obiettivi il piano disegna una strategia nazionale di contrasto all’AMRche si articola in alcune sintesicostruttive. Il contrasto dell’AMR deve necessariamentepartire dalla conoscenza delledimensioni del problema, percui sono necessari strumenti

validati per valutare i trend delfenomeno e verificare l’impatto di eventuali misure di controllo. Pertanto, la sorveglianza dell’AMR è un punto chiave di tutte le Strategie raccomandate percombatterla (per esempioda EU, WHO, FAO, OIE)e di tutti i Piani di Azioneelaborati in altri Paesi. Il PNCAR 20172020 dedica ampio spazio al settore veterina


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Obiettivi a medio/lungo termine (20172020) Migliorare e adeguare costantemente alle evidenze scientifiche disponibili le indicazioni nazionali sull’uso appropriato di antibiotici per la profilassi e il trattamento delle infezioni, che tengano conto della epidemiologia delle antibioticoresistenze in comunità, strutture residenziali peranziani, ospedale; Promuovere e supportare la prescrizione appropriata anche mediante potenziamento della diagnostica microbiologica per le infezioni da patogeni antibioticoresistenti; Promuovere interventi utili a ridurre il fenomeno dell’utilizzo di antibiotici “avanzati” a domicilio; Armonizzare e rendere omogenee a livello nazionale le strategie di intervento su temi prioritari (infezioni delle alte vie respiratorie, infezioni urinarie, utilizzo inappropriato di fluorochinoloni, ecc).

Assicurare l’uso corretto uso degli antimicrobici in ambito veterinario con:

Obiettivi a breve termine (20172018) Armonizzare e rendere omogenee a livello nazionale le strategie per la corretta gestione degli allevamenti di animali da reddito e per il corretto uso degli antimicrobici negli animali dacompagnia al fine di ridurre le prescrizioni di antimicrobici e prevenire il rischio di antibioticoresistenza; Migliorare e promuovere le conoscenze e il livello di consapevolezza in merito al fenomenodella resistenza agli antimicrobici e promuovere la consapevolezza dell’importanza di un usoresponsabile degli antimicrobici.

Obiettivi a lungo termine (20172020) Promuovere il dialogo con l’industria farmaceutica per una proficua collaborazione verso ilraggiungimento degli obiettivi del piano; Fornire indicazioni circa i trattamenti preventivi e l’impiego dei test di sensibilità, primariamente per l’uso prudente dei CIAs; Promuovere il coinvolgimento delle Associazioni di categoria e delle Organizzazioni professionali.

rio, tracciando uno stato dell’arte e arrivando a individuare le strategie e gli obiettivi da raggiungere. Centrale il contenimento degli antibiotici negli animali allevati, come la sorveglianza e il monitoraggio delle resistenze, da collegare ai dati prodotti dal settore umano. L’impegno attuativo ricade principalmente sul Ministero della Salute, ma anche sulle istituzioni nazionali coinvolte e sulle regioni.La corretta gestione del medicinale veterinario si realizza è scritto nel Piano con l’adozione di un sistema informatizzato pertracciare il percorso pro

duttivo e distributivo deimedicinali veterinari. Ladematerializzazione della ricetta veterinaria rientra in questocontesto ed è prevista dalla Legge Europea 2017 in seconda lettura al Senato.La relazione tra impiego di antibiotici e sviluppo delle resistenze (AMR) nel settore zootecnico, così come il rischio ditrasmissione di batteri resistenti all’uomo, sono dimostrati. Meno conosciuti edocumentati sono, invece, imeccanismi di trasmissione, in particolare attraverso il consumo di alimenti di origineanimale e l’entità del rischio

che necessitano quindi di ulteriori approfondimenti.Nel governo nazionale delle strategie antiAMR sono previste azioni di intersettorialità fra le articolazioni regionali, fra medicina umana e veterinaria e, a lungo termine, dicoinvolgimento anche del settore degli animali da compagnia.Il controllo e la prevenzionedell’AMR e delle InfezioniCorrelate all’Assistenza ICA sono riconosciuti come priorità di sanità pubblica e inseritinel Piano Nazionale della Prevenzione 20142018, che fadella riduzione del fenomeno


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È fondamentale la formazione di tuttigli operatori inclusii cittadini, l’adesione ai programmi europei e un efficace piano di comunicazione

dell’AMR il proprio obiettivocentrale tramite una correttagestione dei farmaci tantonell’uomo che negli animali.Per quanto concerne la formazione, il PNCAR si propone di promuoverla per tuttigli attori coinvolti, in unapproccio omnicomprensivo, attraverso la definizione alivello nazionale di programmiformativi basati sull’organizzazione di corsi ECM e la creazione di un sito web dedicato.Ma sono anche previsti interventi nei diversi ambiti dellaformazione di base, con l’istituzione entro il 2020 di una collaborazione specifica traMinSal e MIUR per inserire neicurricula formativi dei corsi di laurea e di specializzazionedell’area sanitaria la tematicadell’antibiotico resistenza.

gressi nelle azioni di contrastodell’AMR, fissando delle percentuali di riduzione dei consumi (orizzonte al 2020 sui valori del 2016), che nel settore veterinario prevedono: riduzione di oltre il 30% del consumo di antibiotici (ATCVet group ESVAC Protocol); riduzione di oltre il 30% del consumo di antibiotici (ATCVet group ESVAC Protocol) nelleformulazioni farmaceuticheper via orale (premiscele, polveri e soluzioni orali); riduzione di oltre il 10% del consumodi Critically Important Antimicrobials CIA (ATCVet groupESVAC Protocol); riduzione a

livelli di 5mg/PCU del consumo della colistina. I consumivengono calcolati in mg di sostanza attiva/kg biomassa/anno.In questo importante percorso che vede il Ministero dellaSalute impegnato in una revisione radicale dell’approccio italiano ad affrontare la terapiaantibiotica in stretta collaborazione con i paesi della Europa,sono strettamente impegnatigli operatori medici e veterinari nelle rispettive aree di intervento, e viene sempre piùrichiesto l’aiuto scientifico emetodologico degli espertidella salute a tutti i livelli sottola guida delle Società Scientifi

che di prima e seconda linea diintervento, impegnate in questo percorso di salute.La necessità di formazionee aggiornamento continuodei medici di una conoscenza e una coscienza deimeccanismi di resistenza,richiama la stretta collaborazione del Sistema Sanitario Nazionale che nonpuò non avere la strettacollaborazione del Ministero dell’Università e del Ministero dell’Economia.

Si riportano qui alcuni momenti critici nella produzione di programmi concreti dicontrasto all’AMR in Europa con riflesso sull’ItaliaMolto recentemente, fine di ottobre 2017, è stata pubblicata un’opinione scientifica di ECDC, EFSA, ed EMA indirizzata a identificare una lista di indicatori utilizzabili per la sorveglianza della resistenza antimicrobica e il consumo antimicrobico nell’uomo e negli animali. Gli indicatori caratterizzati in primari e secondari vengono identificati e proiettati in AMC (Antimicrobial Consumption) e AMR negli umani, AMC e AMR negli animali legati alla produzione di alimenti. La AMC è vista come il maggiore driver di AMR negli uomini e negli animali. Vedi Tabella 4.Gli indicatori primari anche se non coprono tutti gli aspetti di AMC e AMR, possono essere usati come marcatori della situazione generale di uno stato membro europeo.Gli indicatori secondari sono disegnati per apportare informazione su specifici temi che sono considerati di importanza per la salute pubblica, e siconcentrano su aree ristrette.Gli indicatori proposti dovrebbero consentire a ogni Stato

È fondamentale un percorso essenziale di comunicazione per promuovere: la formazione di tutti glioperatori inclusi i cittadini; lo scambio di conoscenzasulla impostazione e il risultato della ricerca e lavalutazione dell’efficaciacon una adesione ai programmi europei; la comunicazione cherappresenta in tutto il piano l’aspetto essenziale dicollegamento e adesionedegli operatori.

Il PNCAR individua alcuni indicatori di sorveglianza del consumo degli antibioticisia in campo umano (ospedaliero e territoriale) che veterinario. Gli indicatoriservono a monitorare i pro


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Tabella 4

Breve riassunto degli obiettivi del piano di ECDC, EFSA ed EMA(69. http://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/scientific_output/documents/5017.pdf. EFSA Journal 2017;15(10):5017)

Area Indicatore primario

PrimoIndicatoresecondario

Secondo Indicatore secondario

TerzoIndicatore secondario

AMC negli umani Consumo totale di antimicrobici per sistema, espressi e definiti come DDD per 1.000 abitanti/giorno nell’ospedale e nellacomunità

Rapporto di consumo di penicilline a largo spettro, cefalosporine,macrolidi (esclusa laeritromicina) e fluorochinoloni, nei confronti del consumo delle penicilline a spettro ristretto, cefalosporine ed eritromicina nella comunità

La proporzione della totale AMC in ospedale di glicopeptidi,3a e 4a generazione di cefalosporine, monobactamici, carbapenem, fluorochinoloni, polimixine, piperacilline e inibitori enzimatici, linezolid, tedizolid, edaptomicina, espressa in DDD per 1.000 abitanti/giorno in health care settings

AMR negli umani La proporzione dello Staphylococcus aureus (MRSA) meticillino resistente e della 3a generazione della Escherichia coli cefalosporina resistente (3GCR Escherichia coli) espresse in forma numerica

La proporzione della Klebsiella pneumoniae con resistenza combinata nei confronti di amminoglucosidi, fluorochinoloni,e 3a generazione di cefalosporine selezionate in mododa riflettere la AMRnel settore ospedaliero

La proporzione di Streptococcus pneumoniae penicillinoresistente e macrolidi resistenti interessati nelle infezioni acquisite nelle comunità

La proporzione della Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente, considerata una minaccia emergente

AMC in animali legati alla produzionedi alimenti

La vendita totale di antimicrobici per la veterinaria in milligrammi di ingrediente attivo per kg di bestiame sacrificato, espressi in mg/PCU

Le vendite di cefalosporine di 3a e 4a generazione, espresse in mg/PCU

Le vendite di chinoloni, con la percentuale di fluorochinoloni, espresse in mg/PCU

Le vendite di polimixine, espresse in mg/PCU

AMR in animali legati alla produzionedi alimenti

Proporzione di isolati di Escherichia Coli da polli, tacchini, maiali, vitelli, (vederela decisione 2013/652/EU)espressa in PCU


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Membro (MS) di agire nei confronti della loro AMR e di proporre dei target per diminuireil rischio di AMR. I criteri selezionati dagli esperti per AMCsono: la proporzione di re

sistenza, l’impatto dellaresistenza, l’uso non adeguato che riflettono l’effettopotenziale delle misure distewardship. I criteri rispettivamente selezionati per AMR

La storia della introduzione di nuovi antibiotici confina nel tempo con la comparsa di una resistenza a volte drammatica per il significato terapeutico di detti strumenti della medicina (vedi Figura 2). Abbiamo tentato in questo documento di riassumere molte, anche se non tutte, le iniziative e ipercorsi che negli ultimi tempi sono stati disegnati e proposti per superare la “triste” storia dell’antimicrobico resistenza. La comparsa di lavori scientifici recenti, la posizione degli organi di controllo come WHO, ECDC, EFSA, EMA, etc. hanno più volte richiamato e richiamano l’attenzionesu una serie di temi che sono stati ripresi più volte in questo documento. Ogni settimana esce piùdi una proposta autorevole o esce più di un lavoro scientifico che meritano attenzione da partedegli esperti che lavorano in questo campo. Recentemente l’ECDC ha pubblicato una guida importante su come prevenire e controllare la azione di resistenze antimicrobiche nel sistema della salute (70. Magiorakos et alii, 2017).Abbiamo cercato di rispondere alle quasi ridondanti sollecitazioni che ci vengono dalle organizzazioni internazionali e abbiamo cercato delle risposte alle cinque domande del sommario: Il significato attuale della antimicrobico resistenza; La visione e le proposizioni istituite dagli organi internazionali di controllo e gestione; Il tema economico dell’antibiotico resistenza; Il collegamento dellapersona con il mondo esterno; Il percorso disegnato dal Ministero della Salute italiano.Abbiamo visto che vi sono altre domande, ma le risposte che riceviamo sono ormai sempre lestesse. Usare l’antimicrobico quando serve, se serve, e per quanto serve. Pensiamo cheuna riflessione su questo tema possa aiutare a trovare insieme, tutti insieme, una risposta costruttiva per avere non un problema ma una soluzione vera al problema della antimicrobico resistenza. O

sono: l’incidenza delle infezioni, l’impatto delle infezioni, la trasmissibilità dauomo che riflette la potenzialità delle misure di controllodelle infezioni adottate.


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Acronimi

ATCVet: Sistema di classificazioneanatomico, terapeutico e chimicoper i medicinali veterinari

ADR: Adverse Drug Reaction

AGENAS: Agenzia Nazionale per i ServiziSanitari Regionali

AGP: Antibiotic Growth Promoter

AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco

AMC: Antimicrobial Consumption

AMR: Antimicrobico Resistenza

AMU: Antimicrobial Use

ARISS: Sistema di sorveglianza dell’antibiotico resistenza dell’IstitutoSuperiore di Sanità

AS: Antimicrobial Stewardship

CARD: Conprehensive Antibiotic Research

CDC: Centers for Disease Controland Prevention

CDI: Chlostridium Difficile Infection

CDSS: Clinical Decision Support System

CE: Commissione Europea

CIAs: Central Intelligence Agencias

CNESPS: Centro nazionale di epidemiologia, sorveglianza e promozione della salute ISS

CSR: Conferenza StatoRegioni

DDD: Defined Daily Dose

DNA: Acido Desossiribonucleico

DRG: Diagnosis Related Groups

EARSNet: European AntimicrobialResistance Surveillance Network

ECDC: European Centerfor Disease Prevention and Control

ECM: Educazione Continua in Medicina

EEA: European Economic Area

EFSA: European Food Safety Authority

EHR: Electronic Health Records

EMA: European Medicines Agency

EPIC: European Platform for IntelligentCities

ESBL: ExtendedSpectrum BetaLactamase

ESKAPE: Deriva dalle iniziali diEnterococcus spp, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp

ESVAC: European Surveillanceof Veterinary Antimicrobial Consumption

EU: Unione Europea

FAO: Food and Agriculture Organization of the United Nations

HAInet: Health Care Associated Infections–network

HCPs: Health Care Practitioners

IBS: Irritable Bowel Syndrome

IBD: Inflammatory Bowel Disease

ICA: Assistenza Correlata alle Infezioni

ICD: International Classificationof Diseases

ISS: Istituto Superiore di Sanità


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IT: Information Technology

MBC: Concentrazione Minima Battericida

MCI: Minimum Inhibitory Concentration

MDR: Multi Drug Resistant

MinSal: Ministero della Salute

MIPI: Dipartimento Malattie Infettive, Parassitarie e Immunomediate

MIUR: Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca

MRSA: Staphylococcus aureus MeticillinoResistente

MS: Member State

NET: Net Present Value

OCSE: Organizzazioneper la Cooperazione e lo Sviluppo Economico

OIE: World Organization for Animal Health

OMS: Organizzazione Mondiale della Sanità

OR: Odds Ratio

PCU: Population Correction Unit

PK/PD: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

PNCAR: Piano Nazionale di Contrastodell’AntimicrobicoResistenza

R&D: Research Development

SCAR: Costo Sociale dell’AntibioticoResistenza

SDO: Schede di Dimissione Ospedaliera

SEE: Spazio Economico Europeo

SME: Smallsize and Mediumsize Enterprise

UE: Unione Europea

VRE: VancomicinRresistant Enterococci

WEF: World Economic Forum

WHA: World Health Assembly

WHO: World Health Organization

3GCR: ThirdGeneration CephalosporinResistant


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Antimicrobico resistenza - The Lorenzini Foundation · Giovanni DI PERRI (Torino) Massimo GALLI ... indispensabile disporre di rapi