ANTIPSIHOTICI (NEUROLEPTICI)

Smanjuju broj hospitalizacija,

Biološke osnove SCH

Podela

• Fenotijazini: Alifatični, Piperidini, Piperazini

• Tioksanteni

• Butirofenoni

• Neuroleptici različite hemijske strukture

Korelacije terapijskih efikasnosti antipsihotika i njihovih afiniteta vezivanja za D1

(gornja slika) ili D2 (donja slika) receptora

AFINITETI NEUROLEPTIKA ZA

RAZLIČITE RECEPTORE

Nervni putevi zahvaćeni u SCh

Nervni putevi i simptomi SCh

Izgled pacijenta u SCh

Antipsihotici

Antipsihotici – tipični i

atipični

DEJSTVA NEUROLEPTIKA

▪ Antipsihotičko (Neuroleptički sindrom)

▪ Diskinetičko (Parkinsonizam, akatizija)

▪ Anti ACh

▪ Anti NOR

▪ Antiemetičko

▪ Antitermoregulatorno

▪ Endokrinološko

▪ CNS Depresivno

INDIKACIJE▪ SCH – dugo lečenje

▪ Akutne psihoze

▪ Manija (blaže samo Li+)

▪ Psihotična stanja sa Organskim poremećajima

▪ Ciljni simptomi – Borbenost, Hiperaktivnost, Negativizam, Halucinacije, Nesanica, Anoreksija, Oslabljena Memorija i/ili Rasuđivanje i Orjentacija

▪ Povraćanje

▪ Preoperativna priprema

▪ Neurutično štucanje

▪ Psihotičke Depresije ((Tioridazin, Olanzepin)

NEŽELJENI EFEKTI

• Somnolencija, Letargija, Krvne diskrazije (leukopenija, eozinofilija, agranulocitoza), Holestaza, Otežana Ejakulacija (Hlorpromazin, Mezoridazin).

• Tardivna Diskinezija

• Parkinsonoidni sindrom

• Konvulzije (Klozapin, Hlorpromazin) 2-5%,

• Amenoreja, Libido, Impotencija, Neplodnost

TOKSIČNE ALERGIJSKE REAKCIJE

• Agranulocitoza

• Očni depoziti (kornea, sočivo – Hlorpromazin),

• Retinitis pigmentoza – Tioridazin (Braon vid)

• Kardiotoksičnost.

• Maligni Neuroleptički sindrom

PREDOZIRANJE

▪ Retko fatalno sem Mezoridazinom ili Tioridazinom, pospanost, koma, konvulzije, hipotenzija, hipotermija (u početku hiper), opasne su ventrikularne aritmije QT produžen.

▪ TH: lavaža želudca, aktivni ugalj, nadoknada tečnosti (hipotenzija) ili NOR ili DOP bolje nego ADR (blokada α1 pa β vazodilatatorni efekt prevlada), konvulzije (Diazepam, Fenitoin).

POREĐENJEFENOTIAZINI

▪ Alifatični – jako sedativno

▪ Piperazini – slabo sedativno, jak Ekstrapiramidni (dobri za atipične i povučene)

▪ Piperidini – jak Anti ACh eff.

▪ Danas češće oni sa jakim dejstvom (Flufenazin, Trifluperazin)

▪ Lek birati po reaktivnosti na lek (Iskustvo)

TIOKSANTENI

▪ Slični fenotiazinima, neželjeni efekti slični ali ređi.

BUTIROFENONI

▪ Slični piperazinskim fenotiazinima, svi Neuroleptički sindrom i Antiemetičko dejstvo

▪ IND – SCH, Organske psihoze, Manična faza, Neurolept Analgezija

▪ Neželjeni efekti: Ekstrapiramidni sindrom, Oštećenja jetre, depresija Kostne srži,

Manična faza bipolarne psihoze

Mehanizam delovanja litijuma

Mehanizam delovanja litijuma

Akutno kod NOR i DOP:

▪ Ubrzava presinaptičku razgradnju kateholamina

▪ Inhibira oslobađanje NTS

▪ Smanjuje osetljivost postsinaptičkih receptora

Kod hronične upotrebe:

▪ Blokira nastanak preosetljivosti DOP receptora

Li+ je sličan Na+

Mehanizam delovanja litijuma

Efekt na druge glasnike:

Blokira metabolizam IP;

▪ Pre TH Li+ - aktivnost IP2 zavisnog puta može biti

izrazito povišena u toku manične faze

Li+ dejstvom na G protein razvezuje receptor

Mehanizam delovanja litijuma

▪Novija teorija:▪Li+ ↓obrt PI

▪→rana redukcija MIOINOZITOLA u mozgu čoveka

▪→kaskadno intracelularno delovanje na specifične

izoforme PROTEIN KINAZE C

▪promena NEUROPLASTIČNOSTI

▪u osnovi DUGOTRAJNE STABILIZACIJE AFEKTA.

Klinička farmakologija litijuma

Li+ se koristi u terapiji:

Bipolarnih afektivnih poremećaja

▪Remisija – 60-80%;

▪Održavanje efekta 60% uspeh

▪Kombinovana TH

▪Depresivna faza

Klinička farmakologija litijuma

Li+ se koristi u terapiji:

▪Rekurentnih endogenih depresija sa cikličnim ritmom

▪Shizo-afektivnih poremećaja

▪Unipolarna depresija koja ne reaguje

Valproat – antimanijski efekt. Ograničenje-nauzeja

Karbamazepin: alternativa Li+

Klinička farmakologija litijuma

Doziranje Li+:

▪0.5meq/dan→conc 0.6-1.4 meq/L nakon 7 dana (ako su

bubrezi OK).

▪300mg LiCO3 ima 8 meq Li+.

▪Većina pacijenata prima 1200-1800mg/dan (u više doza uz

obrok, jer draži želudac).

Održavanje TH: 0.6-0.9 meq/L.

Doziranje Li+:

Praćenje terapije:

ND- nova doza Li+

PD- prethodna doza Li+

ŽConc- željena koncentracija Li+u krvi

PConc- prethodna koncentracija Li+u krvi

Farmakokinetika i neželjena dejstva litijuma

▪Diuretici i NSAIL - ↓klirens Li+ za 25%

▪U trudnoći ↑ klirens Li+

Neželjena dejstva: predoziranje kada Li+ >2 meq/L

▪Nauzeja,

▪Tremor, horeoatetoza, disartrija, hiperaktivnost, afazija, mentalna

konfuzija (odmah prekinuti).

▪↓Funkcije tireoideje,

▪Nefrogeni D. Insipidus

▪Hronični intersticijalni nefritis sa nefrotskim sindromom,

Kontraindikacija – sick sinus sindrom

DOPAMINSKA HIPOTEZA

U Prilog pojačane DOP aktivnosti govore:

▪ 1. Većina antipsihotika snažno blokira D2 rec.

▪ 2. Lekovi koji ↑DOP aktivnost mogu agravirati ili de novo SCH (Levo dopa, Amfetamin, Apomorfin)

▪ 3. Postmortem ↑broj DOP rec.

▪ 4. PET ↑broj DOP rec. lečeni i ne lečeni

▪ 5. Uspešan tretman SCH → promene količine HVA (likvor, urin, plazma)

▪ Svi antipsihotici u početku ↑HVA (zbog blokade D2 rec.), nakon 2-3 nedelje ↓HVA na normalu ili niže.

DOPAMINSKA HIPOTEZA

▪ Nedostaci

▪ Antipsihotici samo delimično uspešni.

▪ Fenciklidin – Antagonist NMDA ali sličnije simptome

SCH nego DOP agonista

▪ Klasični antipsihotici samo za 50 puta > afinitet za D2 rec

nego za D1 ili 3 rec.

▪ Atipični antipsihotici – mali afinitet za D2 rec.

DOPAMINSKI PUTEVI

• 1. Mezolimbičko Mezokortikalni (ponašanje)

• 2. Nigro Strijatni (koordinacija voljnih pokreta)

• 3. Tubero infundibularni (D = PIF)

• 4. Medulo Periventrikularni (Eating behaviour,

Bulimija)

• 5. Incerto Hipotalamički (f nepoznata)

DOPAMINSKI RECEPTORI

• D1;5 ↑AC i cAMP; D2; 3; 4 ↓AC i cAMP